专利名称：一种(s)(-)-氨磺必利d-(-)-酒石酸盐的合成方法
技术领域：
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种(S)(-)-氨磺必利D-(-)-酒石酸盐的合 成方法。(R，S) (-)_氨磺必利系第二代苯酰胺类抗精神病药；用于治疗精神分裂症和抑郁 症，与其他抗精神病药相比有一定优势，疗效好，副作用小。本药具双重作用，既可治疗精神 分裂症病人的急性阳性症状，又可治疗病人的阴性症状，锥体外系副作用较低，耐受性好。(S) (-)_氨磺必利治疗效果与消旋物相比具有更高的安全性，副作用更小，剂量较 低。因此临床应用前景更好，美国专利US 6，187，807阐述了它的一种合成方法，该方法以 2-甲氧基-4-氨基-5-巯基苯甲酸为原料，先以硫酸二乙酯作为乙基化试剂，生成2-甲氧 基-4-氨基-5-乙硫基苯甲酸，进一步氧化得2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸，然 后使用氯甲酸乙酯和⑶(-)-l-乙基-2-氨甲基吡咯，混合酸酐法反应得到⑶(-)_氨磺 必利，最后与D-(-)_酒石酸成盐制得(S) (-)_氨磺必利D-(-)_酒石酸盐，该方法有一定 局限性，在混合酸酐法反应中，涉及使用毒性大的光气化原料氯甲酸乙酯，并且合成溶剂量 大，废液较多。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明提供了一种合成(S) (-)_氨磺必利D-(-)_酒 石酸盐的全新方法。由于2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸已有工业化产品，所以本 发明的合成方法以市场易得的2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸为起始原料。本发明(S) (-)_氨磺必利D-(-)_酒石酸的新合成方法采用以下合成路线 以2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸为原料，经酯化、缩合、成盐三步反应制 得产品，合成步骤可描述如下(a) 2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸与低级醇反应得到其低级醇的酯；
背景技术：
(b)所得低级醇酯与(S) (-)-l-乙基-2-氨甲基吡咯反应，得(S) (-)_氨磺必利；(c) (S) (-)_氨磺必利与D-(-)_酒石酸作用得(S) (-)_氨磺必利D-(-)_酒石酸。所述步骤(1)中，所述的低级醇选自Cl C6的直链或支链饱和烷基醇，优选Cl C3直链烷基醇，进一步优选为甲醇或乙醇，最优选为甲醇；反应在催化或不催化条件下进 行，优选在催化条件下进行，优选浓硫酸；反应可以在25°C 回流温度下进行，优选回流； 反应完毕，优选调节PH为碱性。所述步骤(1)优选包括以下步骤(a)甲醇、浓硫酸、2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸混合，加热至回流，保 温反应4-8小时，优选6小时；2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸甲醇浓硫酸= 1 3 5 0. 1 0. 5(b)反应毕，调 PH 为 7. 0-9.0，优选 8.0 ；(c)搅拌1 3小时，过滤，滤饼在50_70°C干燥得酯化物。所述步骤(b)中，调节pH的碱优选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢 钠、碳酸氢钾的水溶液，优选碳酸钠的水溶液，优选浓度范围5 15%，进一步优选为10%; 优选在冷却条件下进行，优选温度为0-10°C;所述步骤(c)中，优选在5°C下搅拌，所得滤饼 在干燥前优选以冰水洗涤。所述步骤(2)，所述的反应在有溶剂存在或没有溶剂存在的条件下进行，优选在 溶剂中进行；溶剂选自低级醇、低级多元醇、非质子极性溶剂，优选低级多元醇；低级醇为 Cl C6的直链或支链饱和烷基醇，优选Cl C3直链烷基醇，进一步优选为甲醇或乙醇，最 优选为乙醇；低级多元醇优选为丙三醇、丙二醇、乙二醇，最优选为丙三醇；所述的非质子 极性溶剂优选为丙酮、乙腈；最优选为丙三醇。所述步骤(2)优选包括以下步骤(a)丙三醇、(S) (-)-l-乙基-2-氨甲基吡咯、酯化物混合，加热至70-110°C，保温 反应8-18小时，优选10小时；(b)降至0_5°C搅拌1 5小时；(c)过滤，滤饼在50_7(TC下干燥，得⑶(-)_氨磺必利。所述步骤(3)，所述的反应在有溶剂存在或没有溶剂存在的条件下进行，优选在溶 剂中进行；溶剂选自Cl C6的直链或支链饱和烷基醇，优选Cl C3直链烷基醇，进一步 优选为甲醇或乙醇，最优选为乙醇。所述步骤(3)优选包括以下步骤(a)⑶㈠_氨磺必利溶解于乙醇中；(b)加入D-㈠-酒石酸搅拌1 3小时，优选2小时；(c)过滤，滤饼在50_70°C下干燥，得(S)(-)-氨磺必利D-(-)-酒石酸。所述步骤(b)中，优选将D-(-)_酒石酸预溶于乙醇中，再加入步骤(a)所得溶液 中。本发明的有益效果在于1.工艺操作简便可行，条件温和；其中酯化，缩合、成盐反应为经典反应；操作较 专利US 6，187，807的混合酸酐法缩合、成盐更简便，条件温和；2.溶剂用量少且可回收套用；酯化，缩合、成盐溶剂均可回收套用，而文献US6，187，807混合酸酐法缩合反应溶剂难回收套用，特别是溶剂丙酮用量较大；3.避免了 US 6，187，807高毒性光气化原料氯甲酸乙酯的使用，全部原料均无毒 或低毒。4.总收率高，成本低。本发明三步收率达50%以上，文献US 6，187，807收率约 47%。
具体实施例方式下面通过具体的实施例对本发明的合成方法进一步说明，但不作为对本发明的限 制。实施例1在三口瓶中，依次加入甲醇300g，浓硫酸10g，2_甲氧基_4_氨基_5_乙磺酰基苯 甲酸100g，升温至回流反应6小时，降至室温有大量固体析出。在冰水冷却下，滴加10%碳 酸钠溶液调PH，PH为8时，用冰水冷却搅拌1小时，过滤滤饼用自来水洗涤，滤饼在60°C干 燥得到类白色固体，即为酯化物。收率93%，熔点155 165°C ；在三口瓶中，依次加入丙三醇60g，(S) (-)-l-乙基-2-氨甲基吡咯54g，酯化物 90g ；加毕搅拌均勻，升温至80-90°C反应12小时，反应完毕，降至0-5°C搅拌3小时，抽滤 (母液单独收集)，滤饼用少量冷乙醇洗涤，抽干，滤饼用乙醇重结晶，干燥得得(S)(-)-氨 磺必利，收率86% ；将40g(⑶(-)_氨磺必利溶于200ml乙醇中，然后加入预溶于20ml乙醇的16g D-(-)-酒石酸溶液，加入晶种后产生结晶，得到的晶体用乙醇洗涤，然后干燥，用乙醇重结 晶得到(幻-(-)-4-氨基4-[(1-乙基吡咯啉-2-基)]甲基)-5-(乙基磺酰基)-2-甲氧 基苯甲酰胺D-(-)-酒石酸，S卩(S) (-)_氨磺必利D-(-)_酒石酸盐。收率为63%，熔点为 98_108°C，[a ]D2CI = 7. 5° (c = 0. 05, water) ；ee > 98%实施例2在三口瓶中，依次加入甲醇400g，浓硫酸15g，2_甲氧基_4_氨基_5_乙磺酰基苯 甲酸100g，升温至回流反应8小时，降至室温有大量固体析出。在冰水冷却下，滴加10% 碳酸钠溶液调PH，PH为7. 5时，用冰水冷却搅拌1. 5小时，过滤滤饼用自来水洗涤，滤饼在 60°C下，干燥得到类白色固体，即为酯化物。收率94. 5%，熔点155 165°C ；在三口瓶中，依次加入丙三醇60g，(S) (-)-l-乙基-2-氨甲基吡咯54g，酯化物 90g ；加毕搅拌均勻，升温至90-100°C反应9小时，反应完毕，降至0-5°C搅拌3小时，抽滤 (母液单独收集)，滤饼用少量冷乙醇洗涤，抽干，滤饼用乙醇重结晶，干燥得得(S)(-)-氨 磺必利，收率89% ；将40g(⑶(-)_氨磺必利溶于200ml乙醇中，然后加入预溶于20ml乙醇的16g D-(-)-酒石酸溶液，加入晶种后产生结晶，得到的晶体用乙醇洗涤，然后干燥，用乙醇重结 晶得到(幻-(-)-4-氨基4-[(1-乙基吡咯啉-2-基)]甲基)-5-(乙基磺酰基)-2-甲氧 基苯甲酰胺D-(-)-酒石酸，S卩(S) (-)_氨磺必利D-(-)_酒石酸盐。收率为61%，熔点为 98_108°C，[a ]D2CI = 7. 5° (c = 0. 05, water) ；ee > 98%实施例3在三口瓶中，依次加入乙醇350g，浓硫酸12g，2_甲氧基_4_氨基_5_乙磺酰基苯甲酸100g，升温至回流反应6小时，降至室温有大量固体析出。在冰水冷却下，滴加10%碳 酸钠溶液调PH，PH为8. 5时，用冰水冷却搅拌1小时，过滤滤饼用自来水洗涤，滤饼在60°C 下，干燥得到类白色固体，即为酯化物。收率91%;在三口瓶中，依次加入乙二醇60g，(S) (-)-l-乙基-2-氨甲基吡咯54g，酯化物 90g ；加毕搅拌均勻，升温至70-80°C反应16小时，反应完毕，降至0-5°C搅拌3小时，抽滤 (母液单独收集)，滤饼用少量冷乙醇洗涤，抽干，滤饼用乙醇重结晶，干燥得得(S)(-)-氨 磺必利，收率90. 5% ；将40g(⑶(-)_氨磺必利溶于200ml乙醇中，然后加入预溶于20ml乙醇的16g D-(-)-酒石酸溶液，加入晶种后产生结晶，得到的晶体用乙醇洗涤，然后干燥，用乙醇重结 晶得到(幻-(-)-4-氨基4-[(1-乙基吡咯啉-2-基)]甲基)-5-(乙基磺酰基)-2-甲氧 基苯甲酰胺D-(-)-酒石酸，S卩(S) (-)_氨磺必利D-(-)_酒石酸盐。收率为63. 5%，熔点为 98_108°C，[a ]D2CI = 7. 5° (c = 0. 05, water) ；ee > 98%实施例4在三口瓶中，依次加入甲醇450g，浓硫酸30g，2_甲氧基_4_氨基_5_乙磺酰基苯 甲酸100g，升温至回流反应6小时，降至室温有大量固体析出。在冰水冷却下，滴加15%碳 酸钠溶液调PH，PH为8. 5时，用冰水冷却搅拌2小时，过滤滤饼用自来水洗涤，滤饼在60°C 下，干燥得到类白色固体，即为酯化物。收率95%，熔点155 165°C ；在三口瓶中，依次加入丙三醇60g，(S) (-)-l-乙基-2-氨甲基吡咯54g，酯化物 90g ；加毕搅拌均勻，升温至100-105°C反应16小时，反应完毕，降至0_5°C搅拌3. 5小时， 抽滤(母液单独收集)，滤饼用少量冷乙醇洗涤，抽干，滤饼用乙醇重结晶，干燥得得(S) (-)-氨磺必利，收率92% ；将40g(⑶(-)_氨磺必利溶于200ml乙醇中，然后加入预溶于20ml乙醇的16g D-(-)-酒石酸溶液，加入晶种后产生结晶，得到的晶体用乙醇洗涤，然后干燥，用乙醇重结 晶得到(幻-(-)-4-氨基4-[(1-乙基吡咯啉-2-基)]甲基)-5-(乙基磺酰基)-2-甲氧 基苯甲酰胺D-(-)-酒石酸，S卩(S) (-)_氨磺必利D-(-)_酒石酸盐。收率为62. 5%，熔点为 98_108°C，[a ]D2CI = 7. 5° (c = 0. 05, water) ；ee > 98%实施例5在三口瓶中，依次加入甲醇400g，浓硫酸20g，2_甲氧基_4_氨基_5_乙磺酰基苯 甲酸100g，升温至回流反应6小时，降至室温有大量固体析出。在冰水冷却下，滴加10%碳 酸钠溶液调PH，PH为8. 5时，用冰水冷却搅拌2小时，过滤滤饼用自来水洗涤，滤饼在60°C 下，干燥得到类白色固体，即为酯化物。收率92%，熔点155 165°C ；在三口瓶中，依次加入丙三醇70g，(S) (-)-l-乙基-2-氨甲基吡咯54g，酯化物 90g ；加毕搅拌均勻，升温至95-100°C反应13小时，反应完毕，降至0_5°C搅拌3小时，抽滤 (母液单独收集)，滤饼用少量冷乙醇洗涤，抽干，滤饼用乙醇重结晶，干燥得得(S)(-)-氨 磺必利，收率88. 5% ；将40g(⑶(-)_氨磺必利溶于200ml乙醇中，然后加入预溶于20ml乙醇的16g D-(-)-酒石酸溶液，加入晶种后产生结晶，得到的晶体用乙醇洗涤，然后干燥，用乙醇重结 晶得到(幻-(-)-4-氨基4-[(1-乙基吡咯啉-2-基)]甲基)-5-(乙基磺酰基)-2-甲氧 基苯甲酰胺D-(-)-酒石酸，S卩(S) (-)_氨磺必利D-(-)_酒石酸盐。
收率为 63. 8%，熔点为 98_108°C，[a ]D2CI = 7. 5° (c = 0. 05, water) ；ee>98%,
权利要求
一种(S)( ) 氨磺必利D ( ) 酒石酸盐的合成方法，其特征在于包括以下步骤(1)2 甲氧基 4 氨基 5 乙磺酰基苯甲酸与低级醇反应得到其低级醇的酯；(2)所得低级醇酯与(S)( ) 1 乙基 2 氨甲基吡咯反应，得(S)( ) 氨磺必利；(3)(S)( ) 氨磺必利与D ( ) 酒石酸作用得(S)( ) 氨磺必利D ( ) 酒石酸。
2.权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤(1)中，所述的低级醇选自Cl C6的直链或支链饱和烷基醇，优选Cl C3直链烷基醇，进一步优选为甲醇或乙醇，最优选 为甲醇；反应在催化或不催化条件下进行，优选在催化条件下进行，优选浓硫酸；反应可以 在25°C 回流温度下进行，优选回流；反应完毕，优选调节pH为碱性。
3.权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述步骤(1)中包括以下步骤(a)甲醇、浓硫酸、2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸混合，加热至回流，保温反应 4-8小时；2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸甲醇浓硫酸=1 3 5 0. 1 0. 5 ；(b)反应毕，调PH为7.0-9. 0，优选8. 0 ；(C)0-10°C搅拌1 3小时，过滤，滤饼在50-70°C干燥得酯化物。
4.权利要求3所述的合成方法，其特征在于所述步骤(b)中，调节pH的碱优选自氢 氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾的水溶液，优选碳酸钠的水溶液，进 一步优选为5 15%碳酸钠的水溶液，最优选为10%，优选在冷却条件下进行，优选温度为 O-IO0C ；所述步骤(C)中，优选在5°C下搅拌，所得滤饼在干燥前优选以冰水洗涤。
5.权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤(2)，所述的反应在有溶剂存在 或没有溶剂存在的条件下进行，优选在溶剂中进行；溶剂选自低级醇、低级多元醇、非质子极性溶剂，优选低级多元醇；低级醇为Cl C6的 直链或支链饱和烷基醇，优选Cl C3直链烷基醇，进一步优选为甲醇或乙醇，最优选为乙 醇；低级多元醇优选为丙三醇、丙二醇、乙二醇，最优选为丙三醇；所述的非质子极性溶剂 优选为丙酮、乙腈；最优选为丙三醇。
6.权利要求5所述的合成方法，其特征在于所述步骤(2)包括以下步骤(a)丙三醇、⑶㈠-1-乙基-2-氨甲基吡咯、酯化物混合，加热至70-1IO0C，保温反应 8-18小时，优选10小时；(b)降至0-5°C搅拌1 5小时；(c)过滤，滤饼在50-70°C下干燥，得(S)(-)_氨磺必利。
7.权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤(3)，所述的反应在有溶剂存在 或没有溶剂存在的条件下进行，优选在溶剂中进行；溶剂选自Cl C6的直链或支链饱和烷 基醇，优选Cl C3直链烷基醇，进一步优选为甲醇或乙醇，最优选为乙醇。
8.权利要求7所述的合成方法，其特征在于所述步骤(3)包括以下步骤(a)(S) (-)_氨磺必利溶解于乙醇中；(b)加入D-(-)_酒石酸，搅拌1 3小时，优选2小时；(c)过滤，滤饼在50-70°C下干燥，得(S)(-)_氨磺必利D-(-)_酒石酸。
9.权利要求8所述的合成方法，其特征在于所述步骤(b)中，优选将D-(-)_酒石酸 预溶于乙醇中，再加入步骤(a)所得溶液中。
全文摘要
本发明涉及(S)(-)-氨磺必利D-(-)-酒石酸盐的合成方法，包括如下步骤(1)2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸与低级醇反应得到其低级醇的酯；(2)所得低级醇酯与(S)(-)-1-乙基-2-氨甲基吡咯反应，得(S)(-)-氨磺必利；(3)(S)(-)-氨磺必利与D-(-)-酒石酸作用得(S)(-)-氨磺必利D-(-)-酒石酸。本发明工艺具有操作简便、条件温和、总收率高的优点，而且溶剂用量少且可回收套用，全部原料均无毒或低毒。
文档编号C07D207/09GK101898991SQ20091006906
公开日2010年12月1日 申请日期2009年5月31日 优先权日2009年5月31日
发明者朱占元, 杨国军, 黄春森 申请人:江苏天士力帝益药业有限公司
技术领域：
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种(S)(-)-氨磺必利D-(-)-酒石酸盐的合 成方法。(R，S) (-)_氨磺必利系第二代苯酰胺类抗精神病药；用于治疗精神分裂症和抑郁 症，与其他抗精神病药相比有一定优势，疗效好，副作用小。本药具双重作用，既可治疗精神 分裂症病人的急性阳性症状，又可治疗病人的阴性症状，锥体外系副作用较低，耐受性好。(S) (-)_氨磺必利治疗效果与消旋物相比具有更高的安全性，副作用更小，剂量较 低。因此临床应用前景更好，美国专利US 6，187，807阐述了它的一种合成方法，该方法以 2-甲氧基-4-氨基-5-巯基苯甲酸为原料，先以硫酸二乙酯作为乙基化试剂，生成2-甲氧 基-4-氨基-5-乙硫基苯甲酸，进一步氧化得2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸，然 后使用氯甲酸乙酯和⑶(-)-l-乙基-2-氨甲基吡咯，混合酸酐法反应得到⑶(-)_氨磺 必利，最后与D-(-)_酒石酸成盐制得(S) (-)_氨磺必利D-(-)_酒石酸盐，该方法有一定 局限性，在混合酸酐法反应中，涉及使用毒性大的光气化原料氯甲酸乙酯，并且合成溶剂量 大，废液较多。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明提供了一种合成(S) (-)_氨磺必利D-(-)_酒 石酸盐的全新方法。由于2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸已有工业化产品，所以本 发明的合成方法以市场易得的2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸为起始原料。本发明(S) (-)_氨磺必利D-(-)_酒石酸的新合成方法采用以下合成路线 以2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸为原料，经酯化、缩合、成盐三步反应制 得产品，合成步骤可描述如下(a) 2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸与低级醇反应得到其低级醇的酯；
背景技术：
(b)所得低级醇酯与(S) (-)-l-乙基-2-氨甲基吡咯反应，得(S) (-)_氨磺必利；(c) (S) (-)_氨磺必利与D-(-)_酒石酸作用得(S) (-)_氨磺必利D-(-)_酒石酸。所述步骤(1)中，所述的低级醇选自Cl C6的直链或支链饱和烷基醇，优选Cl C3直链烷基醇，进一步优选为甲醇或乙醇，最优选为甲醇；反应在催化或不催化条件下进 行，优选在催化条件下进行，优选浓硫酸；反应可以在25°C 回流温度下进行，优选回流； 反应完毕，优选调节PH为碱性。所述步骤(1)优选包括以下步骤(a)甲醇、浓硫酸、2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸混合，加热至回流，保 温反应4-8小时，优选6小时；2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸甲醇浓硫酸= 1 3 5 0. 1 0. 5(b)反应毕，调 PH 为 7. 0-9.0，优选 8.0 ；(c)搅拌1 3小时，过滤，滤饼在50_70°C干燥得酯化物。所述步骤(b)中，调节pH的碱优选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢 钠、碳酸氢钾的水溶液，优选碳酸钠的水溶液，优选浓度范围5 15%，进一步优选为10%; 优选在冷却条件下进行，优选温度为0-10°C;所述步骤(c)中，优选在5°C下搅拌，所得滤饼 在干燥前优选以冰水洗涤。所述步骤(2)，所述的反应在有溶剂存在或没有溶剂存在的条件下进行，优选在 溶剂中进行；溶剂选自低级醇、低级多元醇、非质子极性溶剂，优选低级多元醇；低级醇为 Cl C6的直链或支链饱和烷基醇，优选Cl C3直链烷基醇，进一步优选为甲醇或乙醇，最 优选为乙醇；低级多元醇优选为丙三醇、丙二醇、乙二醇，最优选为丙三醇；所述的非质子 极性溶剂优选为丙酮、乙腈；最优选为丙三醇。所述步骤(2)优选包括以下步骤(a)丙三醇、(S) (-)-l-乙基-2-氨甲基吡咯、酯化物混合，加热至70-110°C，保温 反应8-18小时，优选10小时；(b)降至0_5°C搅拌1 5小时；(c)过滤，滤饼在50_7(TC下干燥，得⑶(-)_氨磺必利。所述步骤(3)，所述的反应在有溶剂存在或没有溶剂存在的条件下进行，优选在溶 剂中进行；溶剂选自Cl C6的直链或支链饱和烷基醇，优选Cl C3直链烷基醇，进一步 优选为甲醇或乙醇，最优选为乙醇。所述步骤(3)优选包括以下步骤(a)⑶㈠_氨磺必利溶解于乙醇中；(b)加入D-㈠-酒石酸搅拌1 3小时，优选2小时；(c)过滤，滤饼在50_70°C下干燥，得(S)(-)-氨磺必利D-(-)-酒石酸。所述步骤(b)中，优选将D-(-)_酒石酸预溶于乙醇中，再加入步骤(a)所得溶液 中。本发明的有益效果在于1.工艺操作简便可行，条件温和；其中酯化，缩合、成盐反应为经典反应；操作较 专利US 6，187，807的混合酸酐法缩合、成盐更简便，条件温和；2.溶剂用量少且可回收套用；酯化，缩合、成盐溶剂均可回收套用，而文献US6，187，807混合酸酐法缩合反应溶剂难回收套用，特别是溶剂丙酮用量较大；3.避免了 US 6，187，807高毒性光气化原料氯甲酸乙酯的使用，全部原料均无毒 或低毒。4.总收率高，成本低。本发明三步收率达50%以上，文献US 6，187，807收率约 47%。
具体实施例方式下面通过具体的实施例对本发明的合成方法进一步说明，但不作为对本发明的限 制。实施例1在三口瓶中，依次加入甲醇300g，浓硫酸10g，2_甲氧基_4_氨基_5_乙磺酰基苯 甲酸100g，升温至回流反应6小时，降至室温有大量固体析出。在冰水冷却下，滴加10%碳 酸钠溶液调PH，PH为8时，用冰水冷却搅拌1小时，过滤滤饼用自来水洗涤，滤饼在60°C干 燥得到类白色固体，即为酯化物。收率93%，熔点155 165°C ；在三口瓶中，依次加入丙三醇60g，(S) (-)-l-乙基-2-氨甲基吡咯54g，酯化物 90g ；加毕搅拌均勻，升温至80-90°C反应12小时，反应完毕，降至0-5°C搅拌3小时，抽滤 (母液单独收集)，滤饼用少量冷乙醇洗涤，抽干，滤饼用乙醇重结晶，干燥得得(S)(-)-氨 磺必利，收率86% ；将40g(⑶(-)_氨磺必利溶于200ml乙醇中，然后加入预溶于20ml乙醇的16g D-(-)-酒石酸溶液，加入晶种后产生结晶，得到的晶体用乙醇洗涤，然后干燥，用乙醇重结 晶得到(幻-(-)-4-氨基4-[(1-乙基吡咯啉-2-基)]甲基)-5-(乙基磺酰基)-2-甲氧 基苯甲酰胺D-(-)-酒石酸，S卩(S) (-)_氨磺必利D-(-)_酒石酸盐。收率为63%，熔点为 98_108°C，[a ]D2CI = 7. 5° (c = 0. 05, water) ；ee > 98%实施例2在三口瓶中，依次加入甲醇400g，浓硫酸15g，2_甲氧基_4_氨基_5_乙磺酰基苯 甲酸100g，升温至回流反应8小时，降至室温有大量固体析出。在冰水冷却下，滴加10% 碳酸钠溶液调PH，PH为7. 5时，用冰水冷却搅拌1. 5小时，过滤滤饼用自来水洗涤，滤饼在 60°C下，干燥得到类白色固体，即为酯化物。收率94. 5%，熔点155 165°C ；在三口瓶中，依次加入丙三醇60g，(S) (-)-l-乙基-2-氨甲基吡咯54g，酯化物 90g ；加毕搅拌均勻，升温至90-100°C反应9小时，反应完毕，降至0-5°C搅拌3小时，抽滤 (母液单独收集)，滤饼用少量冷乙醇洗涤，抽干，滤饼用乙醇重结晶，干燥得得(S)(-)-氨 磺必利，收率89% ；将40g(⑶(-)_氨磺必利溶于200ml乙醇中，然后加入预溶于20ml乙醇的16g D-(-)-酒石酸溶液，加入晶种后产生结晶，得到的晶体用乙醇洗涤，然后干燥，用乙醇重结 晶得到(幻-(-)-4-氨基4-[(1-乙基吡咯啉-2-基)]甲基)-5-(乙基磺酰基)-2-甲氧 基苯甲酰胺D-(-)-酒石酸，S卩(S) (-)_氨磺必利D-(-)_酒石酸盐。收率为61%，熔点为 98_108°C，[a ]D2CI = 7. 5° (c = 0. 05, water) ；ee > 98%实施例3在三口瓶中，依次加入乙醇350g，浓硫酸12g，2_甲氧基_4_氨基_5_乙磺酰基苯甲酸100g，升温至回流反应6小时，降至室温有大量固体析出。在冰水冷却下，滴加10%碳 酸钠溶液调PH，PH为8. 5时，用冰水冷却搅拌1小时，过滤滤饼用自来水洗涤，滤饼在60°C 下，干燥得到类白色固体，即为酯化物。收率91%;在三口瓶中，依次加入乙二醇60g，(S) (-)-l-乙基-2-氨甲基吡咯54g，酯化物 90g ；加毕搅拌均勻，升温至70-80°C反应16小时，反应完毕，降至0-5°C搅拌3小时，抽滤 (母液单独收集)，滤饼用少量冷乙醇洗涤，抽干，滤饼用乙醇重结晶，干燥得得(S)(-)-氨 磺必利，收率90. 5% ；将40g(⑶(-)_氨磺必利溶于200ml乙醇中，然后加入预溶于20ml乙醇的16g D-(-)-酒石酸溶液，加入晶种后产生结晶，得到的晶体用乙醇洗涤，然后干燥，用乙醇重结 晶得到(幻-(-)-4-氨基4-[(1-乙基吡咯啉-2-基)]甲基)-5-(乙基磺酰基)-2-甲氧 基苯甲酰胺D-(-)-酒石酸，S卩(S) (-)_氨磺必利D-(-)_酒石酸盐。收率为63. 5%，熔点为 98_108°C，[a ]D2CI = 7. 5° (c = 0. 05, water) ；ee > 98%实施例4在三口瓶中，依次加入甲醇450g，浓硫酸30g，2_甲氧基_4_氨基_5_乙磺酰基苯 甲酸100g，升温至回流反应6小时，降至室温有大量固体析出。在冰水冷却下，滴加15%碳 酸钠溶液调PH，PH为8. 5时，用冰水冷却搅拌2小时，过滤滤饼用自来水洗涤，滤饼在60°C 下，干燥得到类白色固体，即为酯化物。收率95%，熔点155 165°C ；在三口瓶中，依次加入丙三醇60g，(S) (-)-l-乙基-2-氨甲基吡咯54g，酯化物 90g ；加毕搅拌均勻，升温至100-105°C反应16小时，反应完毕，降至0_5°C搅拌3. 5小时， 抽滤(母液单独收集)，滤饼用少量冷乙醇洗涤，抽干，滤饼用乙醇重结晶，干燥得得(S) (-)-氨磺必利，收率92% ；将40g(⑶(-)_氨磺必利溶于200ml乙醇中，然后加入预溶于20ml乙醇的16g D-(-)-酒石酸溶液，加入晶种后产生结晶，得到的晶体用乙醇洗涤，然后干燥，用乙醇重结 晶得到(幻-(-)-4-氨基4-[(1-乙基吡咯啉-2-基)]甲基)-5-(乙基磺酰基)-2-甲氧 基苯甲酰胺D-(-)-酒石酸，S卩(S) (-)_氨磺必利D-(-)_酒石酸盐。收率为62. 5%，熔点为 98_108°C，[a ]D2CI = 7. 5° (c = 0. 05, water) ；ee > 98%实施例5在三口瓶中，依次加入甲醇400g，浓硫酸20g，2_甲氧基_4_氨基_5_乙磺酰基苯 甲酸100g，升温至回流反应6小时，降至室温有大量固体析出。在冰水冷却下，滴加10%碳 酸钠溶液调PH，PH为8. 5时，用冰水冷却搅拌2小时，过滤滤饼用自来水洗涤，滤饼在60°C 下，干燥得到类白色固体，即为酯化物。收率92%，熔点155 165°C ；在三口瓶中，依次加入丙三醇70g，(S) (-)-l-乙基-2-氨甲基吡咯54g，酯化物 90g ；加毕搅拌均勻，升温至95-100°C反应13小时，反应完毕，降至0_5°C搅拌3小时，抽滤 (母液单独收集)，滤饼用少量冷乙醇洗涤，抽干，滤饼用乙醇重结晶，干燥得得(S)(-)-氨 磺必利，收率88. 5% ；将40g(⑶(-)_氨磺必利溶于200ml乙醇中，然后加入预溶于20ml乙醇的16g D-(-)-酒石酸溶液，加入晶种后产生结晶，得到的晶体用乙醇洗涤，然后干燥，用乙醇重结 晶得到(幻-(-)-4-氨基4-[(1-乙基吡咯啉-2-基)]甲基)-5-(乙基磺酰基)-2-甲氧 基苯甲酰胺D-(-)-酒石酸，S卩(S) (-)_氨磺必利D-(-)_酒石酸盐。
收率为 63. 8%，熔点为 98_108°C，[a ]D2CI = 7. 5° (c = 0. 05, water) ；ee>98%,
权利要求
一种(S)( ) 氨磺必利D ( ) 酒石酸盐的合成方法，其特征在于包括以下步骤(1)2 甲氧基 4 氨基 5 乙磺酰基苯甲酸与低级醇反应得到其低级醇的酯；(2)所得低级醇酯与(S)( ) 1 乙基 2 氨甲基吡咯反应，得(S)( ) 氨磺必利；(3)(S)( ) 氨磺必利与D ( ) 酒石酸作用得(S)( ) 氨磺必利D ( ) 酒石酸。
2.权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤(1)中，所述的低级醇选自Cl C6的直链或支链饱和烷基醇，优选Cl C3直链烷基醇，进一步优选为甲醇或乙醇，最优选 为甲醇；反应在催化或不催化条件下进行，优选在催化条件下进行，优选浓硫酸；反应可以 在25°C 回流温度下进行，优选回流；反应完毕，优选调节pH为碱性。
3.权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述步骤(1)中包括以下步骤(a)甲醇、浓硫酸、2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸混合，加热至回流，保温反应 4-8小时；2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸甲醇浓硫酸=1 3 5 0. 1 0. 5 ；(b)反应毕，调PH为7.0-9. 0，优选8. 0 ；(C)0-10°C搅拌1 3小时，过滤，滤饼在50-70°C干燥得酯化物。
4.权利要求3所述的合成方法，其特征在于所述步骤(b)中，调节pH的碱优选自氢 氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾的水溶液，优选碳酸钠的水溶液，进 一步优选为5 15%碳酸钠的水溶液，最优选为10%，优选在冷却条件下进行，优选温度为 O-IO0C ；所述步骤(C)中，优选在5°C下搅拌，所得滤饼在干燥前优选以冰水洗涤。
5.权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤(2)，所述的反应在有溶剂存在 或没有溶剂存在的条件下进行，优选在溶剂中进行；溶剂选自低级醇、低级多元醇、非质子极性溶剂，优选低级多元醇；低级醇为Cl C6的 直链或支链饱和烷基醇，优选Cl C3直链烷基醇，进一步优选为甲醇或乙醇，最优选为乙 醇；低级多元醇优选为丙三醇、丙二醇、乙二醇，最优选为丙三醇；所述的非质子极性溶剂 优选为丙酮、乙腈；最优选为丙三醇。
6.权利要求5所述的合成方法，其特征在于所述步骤(2)包括以下步骤(a)丙三醇、⑶㈠-1-乙基-2-氨甲基吡咯、酯化物混合，加热至70-1IO0C，保温反应 8-18小时，优选10小时；(b)降至0-5°C搅拌1 5小时；(c)过滤，滤饼在50-70°C下干燥，得(S)(-)_氨磺必利。
7.权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤(3)，所述的反应在有溶剂存在 或没有溶剂存在的条件下进行，优选在溶剂中进行；溶剂选自Cl C6的直链或支链饱和烷 基醇，优选Cl C3直链烷基醇，进一步优选为甲醇或乙醇，最优选为乙醇。
8.权利要求7所述的合成方法，其特征在于所述步骤(3)包括以下步骤(a)(S) (-)_氨磺必利溶解于乙醇中；(b)加入D-(-)_酒石酸，搅拌1 3小时，优选2小时；(c)过滤，滤饼在50-70°C下干燥，得(S)(-)_氨磺必利D-(-)_酒石酸。
9.权利要求8所述的合成方法，其特征在于所述步骤(b)中，优选将D-(-)_酒石酸 预溶于乙醇中，再加入步骤(a)所得溶液中。
全文摘要
本发明涉及(S)(-)-氨磺必利D-(-)-酒石酸盐的合成方法，包括如下步骤(1)2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸与低级醇反应得到其低级醇的酯；(2)所得低级醇酯与(S)(-)-1-乙基-2-氨甲基吡咯反应，得(S)(-)-氨磺必利；(3)(S)(-)-氨磺必利与D-(-)-酒石酸作用得(S)(-)-氨磺必利D-(-)-酒石酸。本发明工艺具有操作简便、条件温和、总收率高的优点，而且溶剂用量少且可回收套用，全部原料均无毒或低毒。
文档编号C07D207/09GK101898991SQ20091006906
公开日2010年12月1日 申请日期2009年5月31日 优先权日2009年5月31日
发明者朱占元, 杨国军, 黄春森 申请人:江苏天士力帝益药业有限公司
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