专利名称：一种扎托布洛芬的新的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物合成工艺技术领域，尤其涉及本发明涉及一条操作简单，绿色环 保，适合于工业化大生产的有机合成方法，具体的说是涉及一种扎托布洛芬的新的制备方法。
背景技术：
扎托布洛芬的化学名10，11-二氢-α-甲基-10-氧二苯并[b，f]噻菔_2_乙酸， 主要作用机制为在花生四烯酸代谢中通过阻碍环氧合酶而抑制前列腺素合成，其他为抑制 白细胞游走及抑制溶酶体酶的游离而起到膜稳定作用。前列腺素合成抑制作用，选择性地 强烈抑制细胞的前列腺素生成(活体外)，抑制胃组织的前列腺素合成作用较消炎痛弱，轻 度抑制尿中前列腺素的排泄。(1)镇痛作用对多种疼痛模型有镇痛作用。特别是对于缓 激肽所致的疼痛反应，显示了较强的镇痛效果，约为消炎痛、普拉洛芬、二氯苯胺苯乙酸钠、 酮洛芬、甲灭酸、氯索洛芬钠的3 28倍。(2)抗炎作用对急性、亚急性及慢性的各种炎 症模型具有抗炎作用。另外对慢性风湿性关节炎病理模型-佐剂关节炎模型(大鼠)也有 治疗效果。用于下列疾病及症状的消炎镇痛1.慢性风湿性关节炎，变形性关节炎，腰痛，肩关节周围炎，颈肩腕综合症2.手术后，外伤及拔牙后的消炎、镇痛。用法用量通常，成人1次80mg(扎托布洛芬)，1日3次口服。临时使用时，1次 80 160mg (扎托布洛芬)。结构式为
<formula>formula see original document page 3</formula>分子式=C17H14O3S分子量298.36据国内外文献报导扎托布洛芬的合成主要有以下8条路线1、以邻氯苯乙酮为起始原料经缩合、重排、水解、环合、酰化、酯化、水解等8部反
应制备扎托布洛芬。<formula>formula see original document page 4</formula>2、以路线1中合成的10，11-二氢二苯并[b，f]]硫杂卓-10-酮和2-溴丙酰氯为 原料，在Lweis酸催化下经付克反应制得2-(2_溴丙酮)-10，11-二氢二苯并[b，f]]硫杂 卓- ο-酮，再经缩酮化、羟化、磺酰化、重排、水解而得扎托布洛芬。
CH3
2) φο CpCyr-3、以路线1中合成的10，11-二氢二苯并[b，f]]硫杂卓-10-酮和2-溴丙酰氯为 原料，在Lweis酸催化下经付克反应制得2-(2_溴丙酮)-10，11-二氢二苯并[b，f]]硫杂 卓- ο-酮，在经缩酮、重排、水解而得扎托布洛芬。
<formula>formula see original document page 4</formula>4、以邻氯苯乙酸甲酯与乙酰氯为起始原料经酰化、缩合、酯化、还原、溴代、氰化、 环合、水解等反应制得扎托布洛芬。5、以邻氯苯乙酸甲酯与乙酰氯为起始原料经酰化、缩酮化、酯化、还原、溴代、氰
化、水解、环合等反应制得扎托布洛芬。<formula>formula see original document page 5</formula>6、以邻氯苯乙酸甲酯与丙酰氯为起始原料经酰化、碘代、缩酮化、重排、水解、环合 等反应制得扎托布洛芬。7、以邻氯苯乙酸甲酯与丙酰氯为起始原料经酰化、酯化、溴代、缩酮化、重排、水 解、环合等反应制得扎托布洛芬。8、以邻氯苯乙酸甲酯与丙酰氯为起始原料经酰化、酯化、溴代、缩酮化、羟化、磺酰 化、重排、水解、环合等反应制得扎托布洛芬。<formula>formula see original document page 5</formula>
第1，2，3条路线均是以邻氯苯乙酮为起始原料经缩合、重排、水解环合成母环10， 11-二氢二苯并[b，f]硫杂卓-10-酮，再引入异丙酸；4，5，6，7，8条路线则是以邻氯苯乙酸 甲酯为起始原料先引入侧链后再环合，上述8条路线多反应时间长，后处理操作繁杂。
发明内容
本发明的目的是为了寻找可替代现有路线的一条操作简单、成本较低、绿色环保、 适合于工业花生产的合成路线。本发明通过如下路线实施选择了以5-(1_丙酰基)_2_苯硫基苯乙酸为起始原料，经重排、水解、环合制备扎 托布洛芬。(a)、以5-(1_丙酰基)_2_苯硫基苯乙酸为起始原料，将中间体I 5_(1_丙酰 基)-2_苯硫基苯乙酸、碘、原甲酸三乙酯、氧化亚铜加入到三口反应瓶中于55°C搅拌反应2小时。降至室温，加入25%硫代硫酸钠水溶液，搅拌4小时，用乙酸乙酯提取，合并提取液， 水洗，干燥，减压回收溶剂，残余物中加入溶剂，碱溶液，回流反应5小时，用盐酸中和后，乙 酸乙酯提取，提取液水洗，干燥，减压浓缩，得到白色固体，即中间体II。(b)、将中间体II、多聚磷酸及二氯甲烷加入到三口反应瓶中于33 53°C反应1 小时，倒入冰水中，分出二氯甲烷层，依次用NaHC03水溶液、盐水洗涤，干燥，减压浓缩溶剂 至1/4量，加入正己烷，析出结晶，过滤得淡黄色结晶性固体，得到扎托布洛芬粗品。(d)、将扎托布洛芬粗品加入有机溶剂，加热回流溶解后，加入适量活性炭脱色，趁 热过滤，滤液加入正己烷至有结晶析出，冷冻，过滤，干燥得类白色固体，得到扎托布洛芬， 即化合物I。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这 些实施例的范围。实施例1(a)、以5-(1_丙酰基)_2_苯硫基苯乙酸为起始原料，将中间体I 5_(1_丙酰 基)-2_苯硫基苯乙酸llOOg、碘1900g、原甲酸三乙酯9000ml、氧化亚铜41. 5g加入到三口 反应瓶中于55°C搅拌反应2小时。降至室温，加入25%硫代硫酸钠水溶液，搅拌4小时，用 乙酸乙酯提取，合并提取液，水洗，干燥，减压回收溶剂，残余物中加入甲醇3000ml，5N氢氧 化钠溶液2000ml，回流反应5小时，用盐酸中和后，乙酸乙酯提取，提取液水洗，干燥，减压 浓缩，得到白色固体921g(收率77.8% )，即中间体II。(b)、将中间体II921g、多聚磷酸3500g及二氯甲烷5900ml加入到三口反应瓶中于 33 53°C反应1小时，倒入冰水中，分出二氯甲烷层，依次用NaHC03水溶液9000ml、盐 水2000ml洗涤，干燥，减压浓缩溶剂至1/4量，加入正己烷2380ml，析出结晶，过滤得淡黄色 结晶性固体742. 8g，得到扎托布洛芬粗品。(d)、将742. 8g扎托布洛芬粗品加入甲醇15000ml，加热回流溶解后，加入适量活 性炭脱色，趁热过滤，滤液加入正己烷至有结晶析出，冷冻，过滤，干燥得类白色固体，得到 扎托布洛芬628g，即化合物I。实施例2(a)、以5-(1_丙酰基)_2_苯硫基苯乙酸为起始原料，将中间体I 5_(1_丙酰 基)-2_苯硫基苯乙酸llOOg、碘1900g、原甲酸三乙酯9000ml、氧化亚铜41. 5g加入到三口 反应瓶中于55°C搅拌反应2小时。降至室温，加入25%硫代硫酸钠水溶液，搅拌4小时，用
扎托洛芬
6乙酸乙酯提取，合并提取液，水洗，干燥，减压回收溶剂，残余物中加入乙醇3000ml，5N氢氧 化钾溶液2000ml，回流反应5小时，用盐酸中和后，乙酸乙酯提取，提取液水洗，干燥，减压 浓缩，得到白色固体926g(收率78. 2% )，即中间体II。(b)、将中间体II926g、多聚磷酸3500g及二氯甲烷5900ml加入到三口反应瓶中于 33 53°C反应1小时，倒入冰水中，分出二氯甲烷层，依次用NaHC03水溶液9000ml、盐 水2000ml洗涤，干燥，减压浓缩溶剂至1/4量，加入正己烷2380ml，析出结晶，过滤得淡黄色 结晶性固体744. 7g，得到扎托布洛芬粗品。(d)、将744. 7g扎托布洛芬粗品加入乙醇15000ml，加热回流溶解后，加入适量活 性炭脱色，趁热过滤，滤液加入正己烷至有结晶析出，冷冻，过滤，干燥得类白色固体，得到 扎托布洛芬631g，即化合物I。
权利要求
一种结构式如下的扎托布洛芬的新的制备方法，包括以下步骤(a)、以5-(1-丙酰基)-2-苯硫基苯乙酸为起始原料，将中间体I 5-(1-丙酰基)-2-苯硫基苯乙酸、碘、原甲酸三乙酯、氧化亚铜加入到三口反应瓶中于55℃搅拌反应2小时。降至室温，加入25％硫代硫酸钠水溶液，搅拌4小时，用乙酸乙酯提取，合并提取液，水洗，干燥，减压回收溶剂，残余物中加入溶剂，碱溶液，回流反应5小时，用盐酸中和后，乙酸乙酯提取，提取液水洗，干燥，减压浓缩，得到白色固体，即中间体II。(b)、将中间体II、多聚磷酸及二氯甲烷加入到三口反应瓶中于33～53℃反应1小时，倒入冰水中，分出二氯甲烷层，依次用NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥，减压浓缩溶剂至1/4量，加入正己烷，析出结晶，过滤得淡黄色结晶性固体，得到扎托布洛芬粗品。(d)、将扎托布洛芬粗品加入有机溶剂，加热回流溶解后，加入适量活性炭脱色，趁热过滤，滤液加入正己烷至有结晶析出，冷冻，过滤，干燥得类白色固体，得到扎托布洛芬，即化合物I。F2009100678860C0000011.tif,F2009100678860C0000012.tif
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(a)中所用的溶剂为甲醇、乙醇，异丙醇。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(a)所用的碱为氢氧化钠，氢氧化钾。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(a)中反应温度为35 65°C，反应时 间为4 24小时。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(b)中氯化钠的浓度为5 50%。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(c)中所用溶剂为无水甲醇，或乙醇。
全文摘要
本发明公开了一种扎托布洛芬的新的制备方法，本路线操作简单，绿色环保，适合于工业化大生产的有机合成方法，能够实现产业化。扎托布洛芬是一种具有消炎、阵痛、解热作用的非甾体抗炎药。
文档编号C07D337/14GK101812049SQ20091006788
公开日2010年8月25日 申请日期2009年2月19日 优先权日2009年2月19日
发明者严洁, 黄欣 申请人:严洁
技术领域：
本发明涉及药物合成工艺技术领域，尤其涉及本发明涉及一条操作简单，绿色环 保，适合于工业化大生产的有机合成方法，具体的说是涉及一种扎托布洛芬的新的制备方法。
背景技术：
扎托布洛芬的化学名10，11-二氢-α-甲基-10-氧二苯并[b，f]噻菔_2_乙酸， 主要作用机制为在花生四烯酸代谢中通过阻碍环氧合酶而抑制前列腺素合成，其他为抑制 白细胞游走及抑制溶酶体酶的游离而起到膜稳定作用。前列腺素合成抑制作用，选择性地 强烈抑制细胞的前列腺素生成(活体外)，抑制胃组织的前列腺素合成作用较消炎痛弱，轻 度抑制尿中前列腺素的排泄。(1)镇痛作用对多种疼痛模型有镇痛作用。特别是对于缓 激肽所致的疼痛反应，显示了较强的镇痛效果，约为消炎痛、普拉洛芬、二氯苯胺苯乙酸钠、 酮洛芬、甲灭酸、氯索洛芬钠的3 28倍。(2)抗炎作用对急性、亚急性及慢性的各种炎 症模型具有抗炎作用。另外对慢性风湿性关节炎病理模型-佐剂关节炎模型(大鼠)也有 治疗效果。用于下列疾病及症状的消炎镇痛1.慢性风湿性关节炎，变形性关节炎，腰痛，肩关节周围炎，颈肩腕综合症2.手术后，外伤及拔牙后的消炎、镇痛。用法用量通常，成人1次80mg(扎托布洛芬)，1日3次口服。临时使用时，1次 80 160mg (扎托布洛芬)。结构式为
<formula>formula see original document page 3</formula>分子式=C17H14O3S分子量298.36据国内外文献报导扎托布洛芬的合成主要有以下8条路线1、以邻氯苯乙酮为起始原料经缩合、重排、水解、环合、酰化、酯化、水解等8部反
应制备扎托布洛芬。<formula>formula see original document page 4</formula>2、以路线1中合成的10，11-二氢二苯并[b，f]]硫杂卓-10-酮和2-溴丙酰氯为 原料，在Lweis酸催化下经付克反应制得2-(2_溴丙酮)-10，11-二氢二苯并[b，f]]硫杂 卓- ο-酮，再经缩酮化、羟化、磺酰化、重排、水解而得扎托布洛芬。
CH3
2) φο CpCyr-3、以路线1中合成的10，11-二氢二苯并[b，f]]硫杂卓-10-酮和2-溴丙酰氯为 原料，在Lweis酸催化下经付克反应制得2-(2_溴丙酮)-10，11-二氢二苯并[b，f]]硫杂 卓- ο-酮，在经缩酮、重排、水解而得扎托布洛芬。
<formula>formula see original document page 4</formula>4、以邻氯苯乙酸甲酯与乙酰氯为起始原料经酰化、缩合、酯化、还原、溴代、氰化、 环合、水解等反应制得扎托布洛芬。5、以邻氯苯乙酸甲酯与乙酰氯为起始原料经酰化、缩酮化、酯化、还原、溴代、氰
化、水解、环合等反应制得扎托布洛芬。<formula>formula see original document page 5</formula>6、以邻氯苯乙酸甲酯与丙酰氯为起始原料经酰化、碘代、缩酮化、重排、水解、环合 等反应制得扎托布洛芬。7、以邻氯苯乙酸甲酯与丙酰氯为起始原料经酰化、酯化、溴代、缩酮化、重排、水 解、环合等反应制得扎托布洛芬。8、以邻氯苯乙酸甲酯与丙酰氯为起始原料经酰化、酯化、溴代、缩酮化、羟化、磺酰 化、重排、水解、环合等反应制得扎托布洛芬。<formula>formula see original document page 5</formula>
第1，2，3条路线均是以邻氯苯乙酮为起始原料经缩合、重排、水解环合成母环10， 11-二氢二苯并[b，f]硫杂卓-10-酮，再引入异丙酸；4，5，6，7，8条路线则是以邻氯苯乙酸 甲酯为起始原料先引入侧链后再环合，上述8条路线多反应时间长，后处理操作繁杂。
发明内容
本发明的目的是为了寻找可替代现有路线的一条操作简单、成本较低、绿色环保、 适合于工业花生产的合成路线。本发明通过如下路线实施选择了以5-(1_丙酰基)_2_苯硫基苯乙酸为起始原料，经重排、水解、环合制备扎 托布洛芬。(a)、以5-(1_丙酰基)_2_苯硫基苯乙酸为起始原料，将中间体I 5_(1_丙酰 基)-2_苯硫基苯乙酸、碘、原甲酸三乙酯、氧化亚铜加入到三口反应瓶中于55°C搅拌反应2小时。降至室温，加入25%硫代硫酸钠水溶液，搅拌4小时，用乙酸乙酯提取，合并提取液， 水洗，干燥，减压回收溶剂，残余物中加入溶剂，碱溶液，回流反应5小时，用盐酸中和后，乙 酸乙酯提取，提取液水洗，干燥，减压浓缩，得到白色固体，即中间体II。(b)、将中间体II、多聚磷酸及二氯甲烷加入到三口反应瓶中于33 53°C反应1 小时，倒入冰水中，分出二氯甲烷层，依次用NaHC03水溶液、盐水洗涤，干燥，减压浓缩溶剂 至1/4量，加入正己烷，析出结晶，过滤得淡黄色结晶性固体，得到扎托布洛芬粗品。(d)、将扎托布洛芬粗品加入有机溶剂，加热回流溶解后，加入适量活性炭脱色，趁 热过滤，滤液加入正己烷至有结晶析出，冷冻，过滤，干燥得类白色固体，得到扎托布洛芬， 即化合物I。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这 些实施例的范围。实施例1(a)、以5-(1_丙酰基)_2_苯硫基苯乙酸为起始原料，将中间体I 5_(1_丙酰 基)-2_苯硫基苯乙酸llOOg、碘1900g、原甲酸三乙酯9000ml、氧化亚铜41. 5g加入到三口 反应瓶中于55°C搅拌反应2小时。降至室温，加入25%硫代硫酸钠水溶液，搅拌4小时，用 乙酸乙酯提取，合并提取液，水洗，干燥，减压回收溶剂，残余物中加入甲醇3000ml，5N氢氧 化钠溶液2000ml，回流反应5小时，用盐酸中和后，乙酸乙酯提取，提取液水洗，干燥，减压 浓缩，得到白色固体921g(收率77.8% )，即中间体II。(b)、将中间体II921g、多聚磷酸3500g及二氯甲烷5900ml加入到三口反应瓶中于 33 53°C反应1小时，倒入冰水中，分出二氯甲烷层，依次用NaHC03水溶液9000ml、盐 水2000ml洗涤，干燥，减压浓缩溶剂至1/4量，加入正己烷2380ml，析出结晶，过滤得淡黄色 结晶性固体742. 8g，得到扎托布洛芬粗品。(d)、将742. 8g扎托布洛芬粗品加入甲醇15000ml，加热回流溶解后，加入适量活 性炭脱色，趁热过滤，滤液加入正己烷至有结晶析出，冷冻，过滤，干燥得类白色固体，得到 扎托布洛芬628g，即化合物I。实施例2(a)、以5-(1_丙酰基)_2_苯硫基苯乙酸为起始原料，将中间体I 5_(1_丙酰 基)-2_苯硫基苯乙酸llOOg、碘1900g、原甲酸三乙酯9000ml、氧化亚铜41. 5g加入到三口 反应瓶中于55°C搅拌反应2小时。降至室温，加入25%硫代硫酸钠水溶液，搅拌4小时，用
扎托洛芬
6乙酸乙酯提取，合并提取液，水洗，干燥，减压回收溶剂，残余物中加入乙醇3000ml，5N氢氧 化钾溶液2000ml，回流反应5小时，用盐酸中和后，乙酸乙酯提取，提取液水洗，干燥，减压 浓缩，得到白色固体926g(收率78. 2% )，即中间体II。(b)、将中间体II926g、多聚磷酸3500g及二氯甲烷5900ml加入到三口反应瓶中于 33 53°C反应1小时，倒入冰水中，分出二氯甲烷层，依次用NaHC03水溶液9000ml、盐 水2000ml洗涤，干燥，减压浓缩溶剂至1/4量，加入正己烷2380ml，析出结晶，过滤得淡黄色 结晶性固体744. 7g，得到扎托布洛芬粗品。(d)、将744. 7g扎托布洛芬粗品加入乙醇15000ml，加热回流溶解后，加入适量活 性炭脱色，趁热过滤，滤液加入正己烷至有结晶析出，冷冻，过滤，干燥得类白色固体，得到 扎托布洛芬631g，即化合物I。
权利要求
一种结构式如下的扎托布洛芬的新的制备方法，包括以下步骤(a)、以5-(1-丙酰基)-2-苯硫基苯乙酸为起始原料，将中间体I 5-(1-丙酰基)-2-苯硫基苯乙酸、碘、原甲酸三乙酯、氧化亚铜加入到三口反应瓶中于55℃搅拌反应2小时。降至室温，加入25％硫代硫酸钠水溶液，搅拌4小时，用乙酸乙酯提取，合并提取液，水洗，干燥，减压回收溶剂，残余物中加入溶剂，碱溶液，回流反应5小时，用盐酸中和后，乙酸乙酯提取，提取液水洗，干燥，减压浓缩，得到白色固体，即中间体II。(b)、将中间体II、多聚磷酸及二氯甲烷加入到三口反应瓶中于33～53℃反应1小时，倒入冰水中，分出二氯甲烷层，依次用NaHCO3水溶液、盐水洗涤，干燥，减压浓缩溶剂至1/4量，加入正己烷，析出结晶，过滤得淡黄色结晶性固体，得到扎托布洛芬粗品。(d)、将扎托布洛芬粗品加入有机溶剂，加热回流溶解后，加入适量活性炭脱色，趁热过滤，滤液加入正己烷至有结晶析出，冷冻，过滤，干燥得类白色固体，得到扎托布洛芬，即化合物I。F2009100678860C0000011.tif,F2009100678860C0000012.tif
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(a)中所用的溶剂为甲醇、乙醇，异丙醇。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(a)所用的碱为氢氧化钠，氢氧化钾。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(a)中反应温度为35 65°C，反应时 间为4 24小时。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(b)中氯化钠的浓度为5 50%。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(c)中所用溶剂为无水甲醇，或乙醇。
全文摘要
本发明公开了一种扎托布洛芬的新的制备方法，本路线操作简单，绿色环保，适合于工业化大生产的有机合成方法，能够实现产业化。扎托布洛芬是一种具有消炎、阵痛、解热作用的非甾体抗炎药。
文档编号C07D337/14GK101812049SQ20091006788
公开日2010年8月25日 申请日期2009年2月19日 优先权日2009年2月19日
发明者严洁, 黄欣 申请人:严洁
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