专利名称：噻嗪或嗪衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及新颖噻嗪(或噁嗪)衍生物，及其制备的方法，这些衍生物可用于局部缺血的脑病和/或大脑神经细胞恶液质的预防和治疗。
脑内出血或血液栓塞引起的血液流动不调使做为神经细胞活动能量来源的葡萄糖和氧等的短缺，并在局部缺血损伤位点引起神经细胞坏死。曾用例如氟桂嗪(flunarizine)。二氢氯化物来治疗这种局部缺血脑病，该药能增加大脑血液流动和促进向局部缺血位点提供葡萄糖和氧等。
另外，最近已证实钙参与局部缺血中的细胞损伤，并且通过抑制钙流入神经细胞可防止局部缺血中的细胞损伤(cf.Trends in pharmacological Scicnce，1989，10，397)。因此，非常需要发展一种钙拮抗剂，它能直接作用在大脑细胞上。
本发明的目的是提供新颖的化合物，它们在大脑组织中具有优秀的钙拮抗活性，并且能用于局部缺血脑病和/或大脑神经细胞恶液质的预防和治疗。
本发明的新颖化合物是下式(Ⅰ)的噻嗪(或噁嗪)衍生物
其中R1和R2均为氢原子，或与苯环一起形成萘环;R3和R4均为氢原子，或其中一个是卤原子，另一个是氢原子;X是硫原子或氧原子;R5和R6是同样的或不同的，为ⅰ)氢原子，ⅱ)低级烷基，ⅲ)环烷基，ⅳ)取代的苯基，ⅴ)萘基，ⅵ)由一个已取代或未取代苯基所取代的低级烷基，或ⅶ)含硫单杂环基;z1和z2中一个是氧原子，另一个是二个氢原子;A为低级亚烷基;R7和R8是同样的或不同的，为ⅰ)氢原子，ⅱ)低级烷基，ⅲ)低级链烯基，ⅳ)低级炔基)，或ⅴ)由取代或未取代的苯基所取代的低级烷基，或二个与邻近的氮原子一起形成含氮单杂环基;假如R1和R2均为氢原子，Z2是氧原子，R5和R6中一个是取代的苯基，萘基，或含硫单杂环基，或其药学上可接受的盐。
在式(Ⅰ)的化合物中，低级烷基，低级亚烷基和低级烷氧基指含1到6个碳原子，较佳为1到4个碳原子的烷基，亚烷基和烷氧基。低级链烯基和炔基指含2到6个碳原子，较佳为2到4个碳原子的链烯基或炔基。环烷基指含3到8个碳原子，较佳为5到6个碳原子的环烷基。含硫单杂环包括如噻吩基，取代的苯基包括由一或二个取代基取代的苯基，取代基是从卤原子，三卤代(低级)烷基，低级烷基和低级烷氧基如卤代苯基，二卤代苯基，三卤代(低级)烷基苯基，低级烷基苯基，低级烷氧基苯基，或二(低级烷氧基)苯基中选出的。含氮单杂环基包括如咪唑基，吗啉基，吡咯烷基，哌啶基和哌嗪基。
较佳的化合物是式[Ⅰ]的化合物，其中R3和R4均为氧原子，R5和R6中的一个是氢原子，另一个是卤代苯基，一个三卤代(低级)烷基苯基;A是亚甲基或乙烯基;X是硫原子;R7和R8是同样的或不同的，各为低级烷基。
本发明的化合物[Ⅰ]可通过以下方法制备。
(a)方法A
制备化合物[Ⅰ]，通过使下式的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和Z1如上所定义，或其盐与下式化合物反应其中Y1和Y2是相同的或不同的，每个是反应性残基，A和Z2如上所定义，以得到下式的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、A、Z1、Z2和Y1如上所定义，然后使上述化合物[Ⅳ]与下式的胺化合物反应
其中R7和R8如上所定义，或其盐。
(b)方法B制备式[Ⅰ]的化合物，通过使式[Ⅱ]的化合物或其盐与下式的化合物反应
其中Y3是反应性残基，Z2、A、R7和R8如上所定义。
(c)方法C制备式[Ⅰ]的化合物，其中A是乙烯基，Z1是二个氢原子，Z2是氧原子，通过使式[Ⅱ]化合物或其盐与下式的丙烯酸化合物反应
其中Y2如上所定义，以得到下式的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和X如上所定义，然后使上述化合物[Ⅷ]与胺化合物[Ⅴ]反应。
(d)方法D制备化合物[Ⅰ]，其中至少R7和R8中的一个是低级烷基，低级链烯基，低级炔基或由取代的或未取代的苯基所取代的低级烷基，通过使下式的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、A、Z1和Z2如上所定义，R71为氢原子，低级烷基，低级链烯基，低级炔基，或由已取代或未取代的苯基所取代的低级烷基，或其盐与下式化合物反应
其中R81是低级烷基，低级链烯基，低级炔基，或由取代的或未取代的苯基所取代的低级烷基，Y4是反应性残基。
在上述反应中，式[Ⅱ]，[Ⅴ]和[Ⅵ]中的起始化合物和式[Ⅰ-a]的化合物可以游离形式或以传统酸加成盐形式运用，如无机酸盐或有机酸盐，反应性残基Y1、Y2、Y3和Y4包括如卤原子(如氯原子，溴原子等)，低级烷基磺酰基氧基，或低级烷基苯基磺酰基氧基。
化合物[Ⅱ]和化合物[Ⅲ]，化合物[Ⅳ]或丙烯酸化合物[Ⅶ]之间的缩合反应，以及化合物[Ⅰ-a]和化合物[Ⅸ]之间缩合反应可在碱存在下在合适的溶剂中进行，这些反应在冷却温度到提升温度之间进行，较佳为0℃到100℃。
化合物[Ⅳ]式化合物[Ⅷ]和胺化合物[Ⅴ]之间的反应在碱的存在或不存在下在合适的溶剂或没有溶剂的情况下进行。该反应在冷却温度到提升温度之间进行，较佳为0℃到100℃。
上述反应中用的碱包括任何常规碱，较佳为三(低级烷基)胺，N-低级烷基吗啉，N，N-二(低级烷基)苯胺，吡啶，碱金属碳酸氢盐，碱金属碳酸盐，及其类似物。
上述反应中用的溶剂包括任何常规惰性溶剂，较佳为丙酮，甲苯，四氢呋喃，二氧杂环己烷，二氯甲烷，氯仿，二甲基甲酰胺，二甲亚砜，甲醇，乙醇及其类似物。
当Z1是二个氢原子时，上述反应不发生外消旋化的，此时，当起始化合物是使用一个光学活性化合物时，其中Z1是二个氢原子时，获得一个光学活性化合物[Ⅰ]。
另外，化合物[Ⅰ]可任意地经受光学拆分，以得到每一个光学活性化合物[Ⅰ]。拆分试剂可以是任何常规拆分试剂，进一步包括光学活性3-[(5-氯代-硝基苯基)硫代]-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸。例如，使外消旋的化合物[Ⅰ]与拆分试剂反应形成非对映体盐，根据每种异构体在溶剂中的溶解度的区别将盐分成每个同分异构体，接着用碱性物质处理。
本发明所需的化合物[Ⅰ]可以游离形式或以药学上可接受的盐形式运用。药学上可接受的盐包括无机酸盐(如氯化氢，溴化氢，硫酸盐等)，或有机酸加成盐(如草酸盐，反丁烯二酸盐，马来酸盐等)。
本发明的化合物[Ⅰ]也包括光学同分异构体，由于噻嗪或噁嗪环的二位上的不对称碳原子，也包括同分异构体的混合物。
本发明的化合物[Ⅰ]或其药学上可接受的盐可给恒温动物，包括人口服或非肠道使用，也可用于常规药学制剂，如片剂，颗粒剂，胶囊剂，粉剂，注射液，及其类似物。
本发明化合物[Ⅰ]或其药学上可接受的盐的剂量根据给药途径，年龄、重量和病人状态、疾病的程度及其类似物来决定剂量，但经常在每天0.1到100毫克/公斤范围之内，较佳约每天3到30毫克/公斤。
起始化合物[Ⅱ]包括下式新颖化合物
其中X1是硫原子或氧原子;R51和R61是同样的或不同的，各为ⅰ)氢原子，ⅱ)低级烷基，ⅲ)环烷基，ⅳ)取代的苯基，ⅴ)萘基，ⅵ)由取代或未取代苯基所取代的低级烷基，或ⅶ)含硫单杂环基;Z11为氧原子，或二个氢原子;假如Z11是二个氢原子，R51和R61都是氢原子时，X1是硫原子，由下面方法制备。
制备化合物[Ⅱ-a]，其中Z11为氧原子，可以通过使下式化合物
其中X1如上所定义，与下式化合物反应
其中Y5是卤原子，Y6是卤原子或低级烷氧基，R51和R61如上所定义，在碱的存在或不存在下(如乙酸钠，氢氧化钾等)，当获得下式的化合物时
其中R51、R61、X′和Y5如上所定义，上述化合物[Ⅻ]进一步在碱存在下(如碳酸钾等)经受环合反应。
制备化合物[Ⅱ-a]，其中Z11是氧原子，R51和R61中的一个是氢原子，另一个是取代苯基，萘基，由取代或未取代苯基所取代的低级烷基，或一个含硫单杂环基，通过卤化下式化合物
其中X1如上所定义，然后使所得3-卤代化合物与从取代苯，萘和含硫单杂环化合物中选出的化合物在路易斯酸(如四氯化锡等)存在下反应，或使化合物[ⅩⅢ]与取代或未取代苯甲醛化合物在碱存在下反应(如甲氧基钠等)，接着用催化剂催化还原(如钯炭等)。
另外，其中Z11是二个氢原子的化合物[Ⅱ-a]可以通过在还原剂的存在下还原其中Z11是氧原子的相应化合物[Ⅱ-a]而制备(如碱金属氢硼化物，乙硼烷等)。
根据上述公开的步骤，另一个起始化合物[Ⅱ]也可从相应的取代或未取代2-氨基(硫代)苯酚或相应取代或未取代1-氨基-2-萘酚(或萘硫酚)制得。
(活性)测试了本发明化合物的活性。
实验1抗钙进入大脑突触体(synaptosome)的活性根据The Journal of Physiology，1989，387，415-423页上公开的步骤从鼠的大脑皮层制备大脑突触体悬浮液。在悬浮液中加入荧光剂(参见以下的“注”)及测试药物的溶液，并进一步加入氯化钾以去极化。在500nm测量混合物的荧光强度，同时用一设备相互照射波长为340nm和380nm的波长(CAF-100，由Nippon Bunko K.K制造)以测量细胞内钙含量。抑制钙进入突触体的测试药的活性根据峰值的荧光强度的特定变化率(△R)而计算，按照以下等式。做为对照，用二甲亚砜替代测试药。
钙进入的抑制率(%)＝(1- (治疗组中的平均(△R)))/(对照组中的平均(△R)) )×100其中R＝340nm处的荧光强度/380nm处的荧光强度。荧光剂＝1-(2-(5'-羟基噁唑-2'-基)-6-氨基苯并呋喃-5-氧基)-2-(2'-氨基-5'-甲基苯氧基)己烷-N，N，N′，N'-四乙酸五乙酰氧基甲基酯(商标Fura 2-MA，由Dojin Ken Kyusho制造)。
结果当下表1中所示的化合物用作测试药物，浓度为10-5M时，这些化合物显示如表1中所示的钙进入的抑制活性。
实验2保护由氰化钾引起的大脑缺氧症的活性给老鼠口服测试药物。处理后1小时，将氰化钾(2.4毫克/千克)注入尾巴静脉，测量存活时间(秒)。根据用药组和对照组中平均存活时间，用下面方程式计算延长存活时间的比率。在对照组中，用蒸馏水代替测试药物。
延长存活时间的比率(%)＝( (治疗组中平均存活时间)/(对照组中平均存活时间) -1)×100结果当下面表2中所表示的化合物以10毫克/千克的剂量作为测试药物给药时，这些化合物表现出如表2A和2B中所显示的存活时间延长比率。
表2B
本发明的化合物[Ⅰ]可抑制钙进入大脑突触体，并表示出卓越的中枢钙拮抗活性和/或在大脑血管中卓越的钙拮抗活性，可用于由于大脑血液流动失调引起的大脑疾病在急性和慢性阶段的治疗和预防，如蛛网膜下出血，大脑梗塞等。本发明的化合物[Ⅰ]还具有保护大脑神经细胞的活性。例如，当连结四根血管，每天二次剂量为1.5毫克/千克共四天给短暂大脑局部缺血大鼠腹膜内给药2-(4-氯代苯基)-4-(二乙基氨基)乙酰-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪时，与非用药组对比它使海马CA1区域锥体细胞数增加约90%。因此本发明的化合物[Ⅰ]可有效地用于大脑神经细胞恶液质后遗症的预防，治疗和改善，如意识上的疾病(如嗜眠，迷睡，昏迷，木僵，意识模糊等)，运动源麻痹(帕金森神经机能障碍)，大脑神经病(如排尿困难等)，说话和语言障碍(如分节发音障碍，失语症，语义性失语等)，神经过敏上的疾病(如疼痛，联常见，热敏感失常等)，心理上的障碍(如痴呆，幻觉，谵妄，漂泊癖，忧郁症，神经机能症，情绪失禁等)，及其类似疾病，进一步地用于预防复发，也可以用于预防症状的加重和恶化。另外，本发明的化合物[Ⅰ]对心脏和循环器官表现出很小活性，因此具有直接作用在大脑细胞上的特征。另外，本发明的化合物[Ⅰ]具有低毒性和高的安全性。例如，当给小鼠口服剂量为500毫克/体重剂量的本发明化合物，如2-(4-氯代苯基)-4-(二乙基氨基)乙酰-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪草酸盐，3-(4-氯代苯基)-1-(二乙基氨基)乙酰-2，3-二氢-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪-2[3H]-酮草酸盐时，7天后也无小鼠死亡。
实施例本发明的化合物通过以下实施例来加以进一步说明，但并不受限制。
实施例1(1)在2-(4-氟代苯基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪(4.0克)，氢硼化钠(2.91克)和四氢呋喃(100毫升)的混合物中，在室温搅拌滴加入三氟化硼物醚复合体(12.5毫升)，混合物回流1.5小时。冷却后，在混合物中滴加入10%盐酸(35毫升)，把混合物进一步回流1小时。将反应混合物倒入冰水中，用碳酸钾使之成碱性，用乙酸乙酯萃取。洗涤、干燥并蒸馏乙酸乙酯层以去除溶剂。残余物从异丙醚中重结晶，得到晶体2-(4-氟代苯基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪(3.45克，产率91%)。
熔点 134-135.5℃(2)在含上面获得的化合物(2.60克)和三乙胺(3.6毫升)的二氯甲烷(45毫升)的溶液中，在冰冷却下滴加入含氯乙酰氯(1.70毫升)的二氯甲烷(5毫升)溶液，在室温搅拌混合物1小时。蒸馏去溶剂后，在残余物中加入乙酸乙酯和水，并用水洗涤乙酸乙酯层，干燥并蒸馏去溶剂。残余物在异丙醚中重结晶，获得4-氯代乙酰-2-(4-氟代苯基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪(3.02克，产率89%)。
熔点122-123.5℃(3)在含上述获得化合物(1.20克)的四氢呋喃(15毫升)溶液中加入含15%二甲胺的甲醇(15毫升)溶液，混合物在室温下搅拌20小时。蒸馏去溶剂，在残余物中加入乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液。将乙酸乙酯层洗涤，干燥和蒸馏以去除溶剂。残余物溶解于乙醇-乙醚中，加入相同量的草酸。所得沉淀物在乙醇-乙醚中重结晶，获得4-(二甲基氨基)乙酰基-2-(4-氟代苯基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪草酸盐(1.45克，产率93%)。
熔点 171.5-172.5℃。
实施例2到17(1)相应起始物质以实施例1-(1)中所描述的方法同样处理，以得到表3和表4中所示的化合物。
表3
表4
(2)上述(1)中获得的化合物或相应的化合物与氯乙酰氯以实施例1-(2)中描述的同样方式起反应，得到表5和表6中所示的化合物。
表5
表6(续)
(3)上述(2)的化合物或实施例1-(2)中的化合物与相应胺化合物以实施例1-(3)描述的同样方式进行反应，得到表7到9中所表示的化合物。
表7
表8
表9
实施例18(1)在含2-(4-氯代苯基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪(9.62克)，碳酸氢钠(6.0克)，二氯甲烷(100毫升)及水(50毫升)的混合物中，边搅拌边滴加入含丙烯酰氯(5.0克)的二氯甲烷(20毫升)溶液，在冰冷却下在约30分钟内完成。混合物在室温被搅拌3小时。有机层被洗涤并干燥。溶剂蒸发后，用正己烷洗涤所得结晶，得到2-(4-氯代苯基)-4-丙烯酰基-3，4-二氢-1，4-苯并噻嗪(10.76克，产率93%)。
熔点122-124℃。
(2)在含上述获得的化合物(2.21克)的乙醇(50毫升)悬浮液中加入含31%二甲胺的乙醇(20毫升)溶液，在室温搅拌混合物1小时。蒸馏去溶剂，在残余物中加入氯化氢-乙醇。蒸馏去乙醇，残余物在乙醇-乙醚中重结晶，得到2-(4-氯代苯基)-4[3-(二甲基胺基)丙酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪氢氯化物(2.13克，产率77%)。
熔点188-190℃实施例19相应的起始物质以实施例18-(2)中描述的同样方法处理，得到表10中所示的化合物。
表10
实施例20在冰冷却条件下，在2-(4-氯代苯基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪(0.52克)和N，N-二甲基苯胺(0.97克)的二氯甲烷(15毫升)的溶液中加入二甲基氨基乙酰氯氢氯化物(0.63克)，在同样温度下搅拌混合物2.5小时。在反应混合物中，加入碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。洗涤氯仿层，干燥并蒸馏去溶剂。用盐酸处理残余物，所得盐从乙醇-乙醚中重结晶，得到2-(4-氯代苯基)-4-(二甲基氨基)乙酰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪氢氯化物(0.63克，产率86%)。
熔点 253-255℃(dcc)实施例212-(4-氯代苯基)-4-(N-甲基氨基乙酰基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪(1.80克)，烯丙基溴(0.52毫升)，碳酸钾(2.25克)和二甲基甲酰胺(20毫升)的混合物在室温被搅拌3.5小时。将反应混合物倒入水中，混合物用乙酸乙酯萃取。溶剂蒸发后，通过硅胶柱层析法(溶剂氯仿∶甲醇＝40∶1)纯化残余物。获得的酱色状物溶于乙醚中，然后加入1.1当量的草酸。获得的沉淀用醚洗涤，并干燥，得到粉末状的4-(N-烯丙基-N-甲基氨基乙酰基)-2-(4-氯代苯基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪草酸盐。
质谱(m/z)374，372(M )IRνNujolmax(cm-1)1720，1680实施例222-(4-氯代苯基)-4-(N-甲基氨基乙酰基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪和2-丙炔基溴以实施例21描述的方法同样处理，得到4-[N(2-丙炔基)-N-甲基氨基乙酰基)-2-(4-氯代苯基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪草酸盐。
熔点169.5-171℃(dec.)(从乙醇-乙醚中重结晶)实施例23(1)在2-(4-氯代苯基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪(1.08克)，乙酸乙酯(20毫升)和碳酸氢钠水溶液(20毫升)的混合物中，在边搅拌边置于冰冷却的条件下，滴加入含4-溴代丁酰氯(0.97克)的乙酸乙酯(5毫升)溶液。洗涤乙酸乙酯层，干燥并蒸馏以去除溶剂。残余物在乙酸乙酯-正己烷中重结晶，得到4-(4-溴代丁酰基)-2-(4-氯代苯基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪(1.58克，产率93%)。
熔点91-92℃(2)在含上述化合物(1.19克)的四氢呋喃(5毫升)溶液中加入含20%二甲胺的四氢呋喃(5毫升)溶液，在室温搅拌混合物5小时。反应完成后，蒸馏去除溶剂，在残余物中加入乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液。洗涤乙酸乙酯层，干燥并蒸馏去除溶剂。油状残余物溶解于乙醇中，加入草酸(0.22克)。所得沉淀物从乙醇-乙醚中重结晶，得到2-(4-氯代苯基)-4-[4-(二甲基氨基)丁酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪草酸盐(1.03克，产率76%)。
熔点170-170.5℃(dec.)实施例24在含1-氨基-2-萘硫醇(27.81克)的乙醇(500毫升)溶液中，于室温加入氢硼化钠(11.35克)。搅拌混合物20分钟，滴加入乙酸(200毫升)，进一步加入乙酸钠(24.6克)。在混合物中再滴加入2-溴代-4-氯代苯基乙甲脂(46.8克)，在氩气下于室温搅拌混合物过夜。反应混合物倒入冰水中，过滤分离所得沉淀，洗涤，干燥并从四氢呋喃-正己烷中重结晶，得到晶体3-(4-氯代苯基)-1H-苯并-[2，1-b][1，4]噻嗪-2(3H)-酮(44.45克，产率82.6%)。
熔点235.5-237.5℃。
实施例25到31
相应起始化合物以实施例24描述的同样方法处理，得到表11中所示的化合物。
表11
＊1)从四氢呋喃-己烷中重结晶＊2)从四氢呋喃-异丙醚中重结晶实施例32在冰冷却条件下，在1-氨基-2-萘酚(9，4克)，N，N-二甲基苯胺(17.87克)和四氢呋喃(160毫升)的混合物中滴加入2-溴代-4-氯代苯基乙酰氯(18.97克)，搅拌混合物1小时。在反应混合物中加入乙酸乙酯，洗涤乙酸乙酯层，干燥并蒸馏去除溶剂。所得油溶于丙酮(500毫升)中，加入碳酸钾(40.8克)，混合物回流2小时，蒸馏去丙酮。在残余物中加入水，过滤分离沉淀物，洗涤，干燥，并从四氢呋喃中重结晶，得到3-(4-氯代苯基)-1H-苯并[2，1-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮(13.29克，产率72.8%)。
熔点230.5-232℃实施例331-氨基-2-萘酸和溴乙酰氯以实施例32中描述的同样方式进行反应，得到1H-苯并[2，1-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮。
熔点219-220.5℃(从四氢呋喃中重结晶)。
实施例34在含3-(4-氯代苯基)-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪-2(3H)-酮(38.45克)和氢硼化钠(22.32克)的四氢呋喃(1.0升)溶液中，于室温边搅拌边滴加入三氟化硼醚合物复合体(100毫升)，混合物回流2小时。冷却后，在混合物中按序加入甲醇(200毫升)，10%盐酸(300毫升)和浓盐酸(150毫升)，混合物进一步回流4小时。反应混合物中加入冰水，用碳酸钾使溶液呈碱性，并用乙酸乙酯萃取，洗涤乙酸乙酯层，干燥并蒸馏以去除溶剂。残余物从四氢呋喃-正己烷中重结晶，得到3-(4-氯代苯基)-2，3-二氢-1H-苯并[2，1-yb][1，4]噻嗪晶体(32.3克，产率88%)。
熔点185-186.5℃。
实施例35到44实施例25到33中获得的化合物以实施例34中描述的方法同样处理，得到表12中所示的化合物。
表12
＊1)从四氢呋喃-己烷中重结晶＊2)从乙酸乙酯-正己烷中重结晶＊3)从乙醇中重结晶注实施例44的化合物已在Journal of the Chemical Society Vol.121，第647页上公开。
实例45(1)在含3-(4-氯苯基)-2，3-二氢-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪(14.09g)及三乙胺(13.7g)的二氯甲烷悬浮液(300ml)中于冰冷却条件下滴入氯乙酰氯(10.2g)，将此混合物在室温中搅拌一小时后，清洗、干燥、蒸馏此反应混合物以除去溶剂。将残余物从异丙醚中结晶以得到1-氯乙酰基-3-(4-氯苯基)-2，3-二氢-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪(15.45g，得率88%)。
熔点172-174℃(2)在如上获得的化合物及碘化钠的四氢呋喃悬浮液(100ml)中加入二乙胺(80ml)。将此混合物在室温下混合2小时后，蒸馏出溶剂和二乙胺并在残渣中加入乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液。清洗、干燥并浓缩乙酸乙酯层而得到油液状3-(4-氯苯基)-1-(二乙胺基)乙酰-2，3-二氢-1H-萘并(2，1-b)(1，4)噻嗪(17.08)。将此产物溶解于乙醇中并在其中加入一个当量的富马酸，产生的沉淀物从1%的丙酮水液中重结晶以得到3-(4-氯苯)-1-(二乙胺基)乙酰-2，3-二氢-1H-萘并(2，1-b)(1，4)-噻嗪富马酸盐(17.45g，得率81%)。
熔点164.5-166℃实例46-54(1)将实例35-44中获得的组合物和氯乙酰氯按实例45-(1)所述方式进行反应以得到组合物如表13所示。
表13
＊2)从乙酸乙酯正己烷中重结晶＊3)从乙醇中重结晶＊4)从异丙醚中重结晶(2)将(1)中所获的产物和相应的胺化合物以实例45-(2)中所述方式进行反应而得到如表14、15所示的组合物。
表14
表15
＊5)从乙醇-二乙醚中重结晶实例55-65将实例34、35、40A、40B、41-43中所获的产物与相应的胺化合物以实例45所述方式进行反应而得到如表16所示的化合物。
表16
＊6)从甲醇-二乙基醚中重结晶＊7)从甲醇中重结晶实例66在3-(4-氯苯基)-2，3-二氢，-1H-萘并(2-1-b)(1，4)噻嗪(0.62g)，N，N-二甲基苯胺(2ml)及二氯甲烷(15ml)的混合液中，于冰块冷却条件下分批加入二甲基胺乙酰氯氯化氢(1.26g)。将此混合液在室温下搅拌两小时后加入NaHCO3液，并将此混合物用氯仿萃取。氯仿层被清洗、干燥和蒸馏以除去溶剂。残渣则用硅胶柱层析法(CHCl3∶甲醇＝30∶1)提纯而得到3-(4-氯苯基)-1-(二甲胺基)乙酰基-2，3-二氢-1H-萘并(2，1-b)(1，4)噻嗪(0.36g，45%)酱色状物。
如上获得的化合物溶于醚中并在其中加入1当量的草酸。获得的沉淀物过滤分开并从甲醇-二乙基醚中重结晶而得到3-(4-氯苯基)-1-(二甲基胺基)乙酰-2，3-二氢-1H-萘并(2，1-b)(1，4)-噻嗪草酸盐。
熔点216-218℃(分解)实例67(1)于冰块冷却条件下在3-(4-氯苯基)-2，3-二氢-1H-萘并(2，1-b)(1，4)噻嗪(1.50g)，NaHCO3(1.0g)、二氯甲烷(30ml)和水(15ml)中边搅拌边滴入丙烯酰氯(0.90克)的二氯甲烷液(10ml)。将此混合液在室温下搅拌三小时，然后将有机层分开、清洗、干燥并蒸馏而除去溶剂。残渣则在硅胶上层析法(甲苯-丙酮＝50∶1)而得到3-(4-氯苯)-1-而烯基-2，3-二氢-1H-萘并(2，1-b)(1，4)噻嗪(1.37g，78%)的粉末。
质谱(m/z)365(M )IRνNujolmax(cm-1)1660，1620.
(2)在如上获得的化合物(1.33g)的四氢呋喃(10ml)悬浮液中滴入含17%的二甲胺的甲醇液(15ml)，将此混合液在室温下搅拌一小时后，蒸馏去溶剂而得到3-(4-氯苯-1-[3-(二甲胺基)丙酰基)-2，3-二氢-1H-萘并[2，1-b][1，4]-噻嗪(1.39g)酱色液。
将如上获得的化合物溶于乙醚中并在其中加入一当量草酸，所得的沉淀物过滤分离并从甲醇中重结晶而得到3-(4-氯苯基)-1-[3-(二甲胺基)丙酰基]-2，3-二氢-1H-萘并[2，1-b][1，4]-噻嗪草酸盐。
熔点217-219℃(分解)实例69-70将相应的反应起始物以实例24同样方式处理而得到如表17所示之化合物。
表17
＊1)从四氢呋喃-正己烷中重结晶＊8)从四氢呋喃-二异丙醚中重结晶实例71(1)将1H-萘并[2，1-b][1，4]-噻嗪-2(3H)-酮(5.17g)，4-氯苯甲醛(5.62g)、甲醇钠盐(soduim methoxide)(1.73g)及二甲基甲酰胺回流4.5小时，冷却后将反应混合物放入水中，所获的沉淀物过滤分离，清洗、干燥而后从四氢呋喃-正己烷中重结晶而得到3-(4-亚苄基)-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪-2(3H)-酮(4.28g)。
熔点277-279℃(2)将如上获得的组合物(4.0g)、活性炭上的10%钯(2.0克)、四氢呋喃(200ml)及乙醇(40ml)之混合物在氢气中、大气压力下搅拌3小时，反应完成后，过滤除去10%钯-炭，蒸馏除去溶剂，残渣则由乙酸乙酯-正-己烷重结晶而得到3-(4-氯苯基)1H-萘并[2，1-b][1，4]-噻嗪-2(3H)-酮(3.20g)。
熔点185-186℃实例72在1-氨基-2-萘酚(16.9g)、N，N-二甲苯胺(19.3g)及四氢呋喃(200ml)混合物中于冰块冷却条件下滴入氯乙酰氯，将此混合物在同样温度下搅拌一小时。反应混合物中加入乙酸乙酯，然后清洗干燥、蒸馏该乙酸乙酯层以除去溶剂。将所得油液溶于丙酮(500ml)中并在其中加入碳酸钾(75g)，然后将此混合物回流2小时，蒸馏除去丙酮。将水加入残余物中，沉淀物则过滤分离，清洗、干燥并从四氯呋喃中重结晶而得到1H萘并[2-1-b][1，4]噁嗪(oxazin)-2(3H)-酮(13.1g)。
熔点219-220.5℃实例73(1)在3-(4-氯苯基)-1H-萘并[2，1-b][1，4]-噻嗪-2(3H)-酮(10.0g)及含96%氢氧化钠(1.96g)的二甲基亚砜(150ml)中冰冷却条件下加入1-溴-3氯丙烷(6.78g)，将混合液在室温下搅拌过夜。将反应混合液注入水中，此混合物用乙酸乙酯萃取。将此乙酸乙酯层清洗并蒸馏以除去溶剂。残渣则用硅胶柱层析法提纯(洗脱剂;正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，接着从甲醇重结晶而得到3-(4-氯苯基)-1-(3-氯丙基基)-1H-萘并[2，1-b][1，4]-噻嗪-2(3H)-酮(8.04g)。
熔点110-112.5℃(2)将如上获得的化合物(1.0g)、二乙胺(3.72g)、磺化钠(1.5g)、碳酸钾(1.8g)及丙酮(50ml)之混合物回流过夜。将反应混合物蒸馏除去溶剂，在残渣中加入水，而后此混合液用乙酸乙酯萃取。萃取物蒸馏以除去溶剂，残渣则用硅胶柱层析法提纯(洗脱剂;氯仿∶甲醇＝20∶1)以得到3-(4-氯苯基)-1-[3-(二乙胺)丙基]-1H-萘并[2-1-b][1，4]噻嗪-2(3H)-酮油状物。
将如上获得的化合物与醚构成的溶液中加入-当量草酸，所得沉淀物过滤分离并从甲醇一二乙基醚中重结晶而得到3-(4-氯苯)-1-[3-(二甲胺基)丙基]-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪-2(3H)-酮草酸盐(0.75g)。
熔点190.5-192.5℃(分解)。
实例74-75(1)将实例24所获的化合物以实例73相同方式处理而得到如表18所示的化合物。
表18
＊3)从乙醇中重结晶＊5)从乙醇-二乙基醚中重结晶实例76将3-(3-三氟甲苯基)-1H-萘并[2，1-b][1，4]-噻嗪-2(3-H)-酮(18.0g)、碳酸钾(24.2g)、3-(二甲胺基)丙基氢氯化物(9.5g)、丙酮(400ml)及水(4ml)之混合液回流48小时，将不溶物过滤掉而丙酮则蒸馏除去。而后在残余物加入乙醇(200ml)及10%的盐酸(100ml)，将此混合液回流1小时。乙醇被蒸馏且不溶物过滤掉之后，所得之混合液用NaHCO3碱化并用乙酸乙酯萃取。萃取物则蒸馏以除去溶剂得到1-[3-(二甲胺基)-丙基]-3-(3-三氟甲苯基)-1H-萘并[2，1-b][1，4]-噻嗪-2(3H)-酮(油状物)，
质谱(m/z)444(M )在如上获得的组合物与醚构成的溶液中加入一当量草酸，所得沉淀物过滤分离并从乙醇-二乙基醚中重结晶而得到1-[3-(二甲胺基)丙基]-3-(3-三氟甲苯基)-1H-萘并[2，1-b][1，4]-噻嗪-2(3H)-酮草酸盐(16.23g)。
熔点130-133℃实例77-87将实例24、25B、26、28-29、69-72中所获之化合物以实例76之同样方式处理而得到如表19-21所示的化合物。
表19
＊3)由乙醇中重结昌＊5)由乙醇-二乙基醚中重结晶＊6)由甲醇-二乙基醚中重结晶＊7)由甲醇中重结晶＊9)由乙酸乙酯中重结晶。
表20
＊3)从乙醇中重结晶表21
＊5)从乙醇-二甲基醚中重结晶实例88在3-(4-氯苯基)-1-[3-(甲氨基)丙基]-1H-萘并[2，1-b][1，4]-噻嗪-2(3H)-酮(1.79g)、碳酸钾(2.18g)、丙酮(50ml)的混合液中于冰块冷却条件下加入烯丙基溴(0.65克)，并将此混合液于室温下搅抖过夜。不溶物则过滤掉、丙酮蒸馏掉，油状残余液则用硅胶柱层析法(洗脱剂，氯仿∶甲醇＝20∶1)提纯而得到1-[3-(N-烯丙萘-N-甲胺基)丙基]-3-(4-氯苯基)-1H-萘并[2，1-b][1，4]-噻嗪-2(3H)-酮(油状物)。
在如上获得的化合物醚溶液中加入一当量草酸，将所得的沉淀物过滤分离并从乙醇-二乙基醚中重结晶而得到1-[3-(N-烯丙基-N-甲胺)丙基-3-(4-氯苯基)-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪-2(3H)-酮草酸盐(1.52g)。
熔点172.5-175.5℃(分解)实例89将实例74所获的组合物如实例88所述方式处理而得到3-(4-氯苯基)-1-｛3-[N-甲基-N-(2-丙炔基)胺]丙基｝-1H-萘并[2，1-b][1，4]-噻嗪-2(3H)-酮。
草酸盐熔点166-169℃(分解，由乙醇-二甲基醚中重结晶)实例90(1)在(±)-12-(4-氯苯基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯噻嗪(10.01g)，0.038摩尔)的吡啶液(150ml)中加入(S)-N-(2-萘磺酰)脯氨酰氯(18.57g、0.057摩尔)，将此混合液在室温下搅拌4小时。反应混合物中加入乙酸乙酯，将混合液用5%盐酸、水、NaHCO3液、水及盐水顺序清洗，而后将乙酸乙酯层分离，用硫酸钠干燥、蒸馏以除去溶剂。所得酱色液用于硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1-3∶1)。首先流出的成分为(R)-2-(4-氯苯)-4-[(S)-N-(2-萘磺酰)脯氨酰]3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪(10.75g，51%)的晶体。
熔点147-151℃此外，接着所获的流分为(S)-2-(4-氯苯基)-4-[(S)-N-(2-萘磺酰)脯氨酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪(7.58g，36%)的晶体。
熔点171-174.5℃(2)将(R)-2-(4-氯苯基)-4-[(S)-N-(2-萘磺酰基)脯氨酰基]3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪(9.40g、0.017摩尔)悬浮于乙醇液(10∶1，188ml)中，在其中加入66%的KOH(11.2g，0.172摩尔)，而后将此混合物回流半小时，将此反应混合液倾入冰水中并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水和盐水清洗，用硫酸钠干燥、蒸馏除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱层析法(CHCl3)提纯，然后从乙酸乙酯-己烷重结晶两次而得到(R)-( )-2-(4-氯苯基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯噻嗪(2.61g，58%)。
熔点151-153℃[α]20D 38.0°(C＝1.0，CHCl3)以如上相同方式处理(S)-2-(4-氯苯)-4-[(S)-N-(2-萘磺酰)脯氨酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪(7.26g，0.0132摩尔)而得到(S)-(-)-2-(4-氯萃)-3，4-二氢-2H-1，4-萃并噻嗪(2.45g，71%)。
熔点 151.-152.5℃[α]20D-38.4°(C＝1.0，CHCl3)(3)在(R)-( )-2-(4-氯苯基)-3，4-二氢-2H-1，4苯并噻嗪(1.30g，0.05mole)及二甲胺(1.66ml，0.012mole)的二氯甲烷(16ml)液中于冰块冷却条件下滴入氯乙酰氯(0.79ml，0.01mole)的二氯甲烷液(4)中，室温下搅拌45分。将溶剂蒸馏掉后，在残余物中加入乙酸乙酯和水，乙酸乙酯层用NaHCO3液、水、盐水清洗，用硫酸钠干燥，蒸馏而除去溶剂，得到(R)-4-氯乙酰基-2-(4-氯苯基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪(1.84g)酱色状物。
如上获得的化合物、二乙胺(8ml)、碘化钠(1.49g，0.01mole)及四氢呋喃(24ml)的混合液室温下搅拌30分钟，蒸馏除去挥发物质。在残余物中加入乙酸乙酯及NaHCO3水溶液，乙酸乙酯层用水、盐水清洗，用硫酸钠干燥、蒸馏以除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱层析法(CHCl3二甲醇＝50∶1)提纯而得到(R)-( )-2-(4-氯苯基)-4-二乙胺乙酰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪(1.74g，94%)的酱色状物。质谱(m/z)3.76，374(M )草酸盐(由乙醇重结晶)熔点133-135℃[α]20D 111.9°(C＝1.0，H2O)按上述方式处理(S)-(-)-2-(4-氯苯基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪(1.30g，0.005mole)而得到(S)-(-)-2-(4-氯苯基)-4-二乙氨乙酰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪(1.72g，92%)的酱色状物。质谱(m/z)3.76，374(M )草酸盐(从乙醇中重结晶)熔点 133-135℃(分解)[α]20D-112.6°(C＝1.0，H2O)实例91将(±)-2-(4-氯苯基)-4-二乙氨乙酰-3，4-二氯-2H-1，4-苯并噻嗪(68.54g，0.183mole)及(2S，3S)-3-[(5-氯-2-硝基苯基)硫代]-2-羟基-3-(4-甲氧苯基)丙酸(70.16g，0.183mole)溶解于乙酸乙酯(1升)中，浓缩此混合液至500ml然后置放。所得沉淀物过滤分离并从乙酸乙酯中重结晶两次，得到(R)-异构体盐(30.80g)晶体。
熔点153-154℃如上获得的化合物用二乙基醚-NaHCO3水溶液处理以转变为游离基。产物用HCl-乙醇处理得到氢氯化物。此产物由乙醇-二乙基醚重结晶得到(R)-( )-2-(4-氯苯基)-4-二乙氨乙酰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪氢氯化物(12.88g，17%)的晶体。
熔点211.5-212.5℃[α]20D 128.6°(C＝1.0，H2O)按上述方式，但以(2R，3R)-3-[(5-氯-2-硝基苯)硫代]-2-羟基-3-(4-甲氧基苯)丙酸作为拆分剂，获得(S)-(-)-2-(4-氯苯基)-4-二乙氨乙酰-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪氢氯化物。
熔点211-212.5℃[α]20D-126.5°(C＝1.0，H2O)实例92(1)将3-(4-氯苯基)-2，3-二氢-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪(25.0g，0.080mole)，(S)-N-(2-萘磺酰)脯氨酰氯(25.96g，0.080mole)及苯(800ml)的混合液在60℃搅拌24小时，不溶物则过滤除去，在滤液中加入乙酸乙酯，此混合物则用5%氢氯化物、水、NaHCO3溶液、水、盐水顺序清洗，乙酸乙酯层则用硫酸钠干燥蒸馏除去溶剂。残余物经硅胶柱层析色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)处理。第一次流出物为(R)-3-(4-氯苯)-1-[(S)-N-(2-萘磺酰基脯氨酰]-2，3-二氢-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪(11.97g，25%)的酱色液。
质谱(m/z)600，598(M )IRνneatmaxcm-11680此外，接着的流出物为(S)-3-(4-氯苯)-1-[(S)-N-(2-萘磺酰)脯氨酰]-2，3-二氢-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪(12.13g，25.3%)的晶体、熔点204-205℃。
(2)将(R)-3-(4-氯苯基)-1-[(S)-N-(2-萘磺酰)脯氨酰基]-2，3-二氯-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪(11.50g，0.019mole)，86%KOH(15.0g，0.227mole)及乙醇水液(10∶1，共230ml)混合液在氩中回流一小时。反应混合物浇入冰水中，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层则用水、盐水清洗、用硫酸钠干燥、蒸馏除去溶剂。残余物用硅胶柱层析法(CHCl3)提纯，然后由乙酸乙酯-己烷重结晶而得到(R)-( )-3-(4-氯苯基)-2，3-二氢-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪(3.74g，63g)熔点205-206℃。20D 121.7°(c＝1.0，CHCl3)。
以同上方式处理(S)-3-(4-氯苯)-1-[(S)-N-(2-萘磺酰基)脯氨酰]-2，3-二氢-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪(11.50g、0.019mole)而得到(S)-(-)-3-(4-氯苯基)-2，3-二氢-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪(3.09g，52%)。
熔点206-207℃。20D 121.1°(c＝1.0，CHCl3)(3)在(R)-( )-3-(4-氯苯基)-2，3-二氢-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪(2.0g，0.0064mole)及三乙胺(2，1ml，0.015mole)的二氯甲烷悬浮液(30ml)中于冰块冷却条件下滴入氯乙酰氯1.0ml，0.0126mole)的二氯甲烷(5ml)液，混合物在室温下搅拌45分钟。蒸馏掉挥发物质后，在残余液中加入乙酸乙酯和水，乙酸乙酯层用NaHCO3液、水和盐水清洗，用硫酸钠干燥并蒸馏除去溶剂。此残余物用硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)提纯以得到(R)-1-氯乙酰基-3-(4-氯苯基)-2，3-二氢-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪(2.40g，96%)的酱色状物。
如上获得的化合物(1.20g，0.0031mole)、碘化钠(0.93g，0.0062mole)及合10%二甲胺的四氢呋喃(25ml)的混合液在室温下搅拌5.5小时，溶剂蒸馏去掉。在残余物中加入乙酸乙酯及NaHCO3液，乙酸乙酯层用水、盐水清洗，用硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。残余物用硅胶柱层析法(CHCl3∶甲醇＝50∶1)提纯而得到(R)-( )-3-(4-氯苯基)-1-二甲胺乙酰基-2，3-二氢-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪(1.15g，9.4%)的酱色状物，质谱(m/z398，396(M )草酸盐(从甲醇-二乙基醚中重结晶)熔点215.5-216.5℃(分解)[α]20D 297.0°(c＝1.0，DMF)如上述方式，对(S)-(-)-3-(4-氯苯基)-2，3-二氢-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪(0.98g，0.0031mole)处理得到(S)-(-)-3-(4-氯苯)-1-二甲胺乙酰基-2，3-二氢-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪(1.19g，95.0%)的酱色状物、质谱(m/z398，396(M )。
草酸盐(在甲醇-二乙基醚中重结晶)熔点215-216.5℃(分解)[α]20D 296.6°(c＝1.0，DMF)实例93将相应反应起始物以实例92的方式处理，获得((R)-( )-及(S)-(-)-3-(4-氯苯基)-1-二乙胺乙酰-2，3-二氢-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪草酸。
(R)-( )-异构体(草酸盐从丙酮中重结晶)熔点137-140℃[α]20D 322.7°(c＝1.0，甲醇)(S)-(-)-异构体(草酸盐从丙酮中重结晶)熔点138-140.5℃[α]20D 321.7°(c＝1.0，甲醇)实例94(±)-1-二甲胺丙酰-3-(3-三氟甲苯)-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪-2(3H)-酮(7.53g，0.0169摩尔)及(2R，3R)-3-[(5-氯-2-硝基苯基)硫代]-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(6.50g，0.0169摩尔)溶解于乙酸乙酯中，浓缩混合物并在其中加入二乙基醚，放置过夜。所得沉淀物过滤分开并从乙酸乙酯中重结晶两次得到( )-异构件盐(3.04g，22%)的晶体。熔点147-148℃将如上获得的化合物(2.80g)在二乙基醚-NaHCO水液中搅拌。此二乙基醚层用水清洗、干燥、蒸馏除去溶剂而得( )-1-二甲胺丙基-3-(3-三氟甲基苯)-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪-2(3H)-酮(1.42g，94%)的油状物。
质谱(m/z)444(M )
IRνneatmaxcm-11670[α]20D 80.1°(c＝1.0CHCl3)草酸盐熔点101-104℃[α]20D 115.9°(c＝1.0，甲醇)以如上方式，但用(2S，3S)-3-[(5-氯-2-硝基苯)硫代]-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸作为拆分剂，从而获得(-)-1-二甲胺丙基-3-(3-三氟甲基苯基)-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪-酮油状物。
质量(m/z)444(M )IRνneatmaxcm-11670[α]20D 80.5°(c＝1.0，CHCl)草酸盐熔点102-106℃[α]20D-118.6°(c＝1.0，甲醇)[反应起始物的制备]参考实例1在2-氨基苯硫酚(12.6g)及乙酸钠(23.6g)的乙醇悬浮液(150ml)中加入2-溴-4-氟苯乙酸甲酯(23.6g)，室温搅拌此混合物过夜。蒸馏除去溶剂后将水加入至残余物中，得到的沉淀物过滤分离，清洗，干燥而后由四氢呋喃-己烷中重结晶，得到2-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯噻嗪(21.7g)晶体。熔点216-219℃。
参考实例2-4按参考实例1中所述方式处理相应起始反应物得到如表22所示的化合物。
表22
参考实例5在2-氨基-5-氯苯硫酚(0.49g)的乙醇(30ml)液中加入96%的KOH(1.63g)，蒸馏此混合液以除去乙醇。所得固体悬浮于甲苯(70ml)中，在其中加入2-溴-4-氯苯乙酸甲脂(7.38g)，将混合物回流过夜。反应混合液被浓缩，所得沉淀物过滤分离，清洗、干燥然后由四氢呋喃-正-己烷中重结晶而得到7-氯-2-(4-氯苯基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪(6.58g)的晶体。
熔点230-233.5℃。
参考实例6于0-5℃下，在2-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪(9.38g)及噻吩(7.91g)的二氯甲烷(250ml)液中分批加入氯化锡(12.2g)。在同样温度下搅拌45分钟后，将此混合液倾入冰水中并分离有机层。水层则用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层与上述有机层合并并蒸馏除去溶剂。所得固体物从乙醇中重结晶，得到3-氧代-2-(2-噻吩基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪(8.17g)晶体。
熔点 174-177℃
参考实例7以参考实例6相同方式处理相应起始反应物得到如表23所示组合物表23
参考实例8在2-氨苯酚(13.5g)的乙酸乙酯(150ml)液中加入NaHCO3(15g)水溶液(300ml)，在此混合液中于冰块冷却条件下滴入滴入含2-溴-4-氯苯乙酰氯(32.2g)的甲苯液，同时剧烈搅拌。室温搅拌混合物一小时后，蒸馏除去有机层中的溶剂，将残余物溶于丙酮。在该溶液中加入碳酸钾(20克)混合物在室温搅拌过夜，蒸去溶剂，并在残余物中加入水。此混合物用乙酸乙酯萃取。清洗乙酸乙酯层、干燥、蒸馏除去溶剂，该残余物由乙酸乙酯-正己烷重结晶，得到2-(4-氯苯)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪(24.0g)晶体。熔点180.5-181.5℃。
权利要求
1.一种下式[Ⅰ]的噻嗪或噁嗪衍生物
其中R1和R2均为氢原子，或与苯环一起形成萘环；R3和R4均为氢原子，或其中一个是卤原子，另一个是氢原子；X是硫原子或氧原子；R5和R6是同样的或不同的，为i)氢原子，ii)低级烷基，iii)环烷基，iv)取代的苯基，v)萘基，vi)由一个已取代或未取代苯基所取代的低级烷基，或vii)含硫单杂环基；Z1和Z2中一个是氧原子，另一个是二个氢原子；A为低级亚烷基；R7和R8是同样的或不同的，为i)氢原子，ii)低级烷基，iii)低级链烯基，iv)低级炔基，或v)由取代或未取代的苯基所取代的低级烷基，或二个与邻近的氮原子一起形成含氮单杂环基；假如R1和R2均为氢原子，Z2是氧原子，R5和R6中一个是取代的苯基，萘基，或含硫单杂环基，或其药学上合格的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R3和R4为氢原子，R5和R6是同样的，或不同的，各为ⅰ)氢原子，ⅱ)低级烷基，ⅲ)环烷基，ⅳ)具有1或2个取代基的苯基，取代基选自卤原子，三卤代(低级)烷基和低级烷基，ⅴ)萘基，或ⅵ)噻吩基;R7和R8是同样的或不同的，各为ⅰ)氢原子，ⅱ)低级烷基，ⅲ)低级链烯基，或ⅳ)低级炔基，或二个与邻近氮原子一起形成含氮单杂环基，该含氮单杂环基选自吗啉基，吡咯烷基和哌啶基;假如R1和R2二个均是氢原子，Z2是氧原子，其中一个R5和R6是ⅰ)具有1个或2个取代基的苯基，取代基取自卤原子，三卤代(低级)烷基和低级烷基，ⅱ)萘基或ⅲ)噻吩基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R5和R6中一个是氢原子，另一个是ⅰ)环烷基，ⅱ)具有1或2个取代基的苯基，取代基选自卤原子，三卤代(低级)烷基和低级烷基，ⅲ)萘基，或ⅳ)卤代苯基一取代低级烷基;和R7和R8可是同样的或不同的，各为ⅰ)氢原子，ⅱ)低级烷基，ⅲ)低级链烯基，ⅳ)低级炔基，或以由二(低级)烷氧基-苯基取代的低级烷基，或二个与邻近氮原子形成含氮单杂环基，这些基团选自吗啉基，吡咯烷基，哌啶基，咪唑基;假如当R1和R2均为氢原子时，Z2是氧原子，R5和R6中的一个是ⅰ)具有1或2个取代基的苯基，取代基选自卤原子，三卤代(低级)烷基和低级烷基，或ⅱ)萘基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R3和R4均是氢原子;R5和R6中一个是氢原子，另一个是ⅰ)环烷基，ⅱ)具有1或2个取代基的苯基，取代基选自卤原子，三卤代(低级)烷基和低烷基，或ⅲ)萘基;R7和R8是同样的或不同的，各为ⅰ)氢原子，ⅱ)低级烷基，ⅲ)低级链烯基，或ⅳ)低级炔基，或二个与邻近氮原子一起形成哌啶基;假如R1和R2均为氢原子，Z2是氧原子，R5和R6中一个是ⅰ)一种具有1或2个取代基的苯基，取代基选自卤原子，三卤代(低级)烷基和低级烷基，或ⅱ)萘基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中X是硫原子。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R5和R6中一个是氢原子，另一个是卤代苯基或三卤代(低级)烷基苯基，R7和R8是同样的或不同的，各为低级烷基。
7.根据权利要求5所述的化合物，其中R5和R6中一个是氢原子，另一个是氯代苯基或三氟代甲基苯基，R7和R8均为甲基或乙基。
8.2-(4-氯代苯基)-4-(二乙基氨基)乙酰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪或其药学上可接受的盐。
9.3-(4-氯代苯基)-1-(二乙基氨基)乙酰基-2，3-二氢-1H-苯并[2，1-b][1，4]噻嗪或其药学上可接受的盐。
10.1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-(3-三氟代甲基苯基)-1H-苯并[2，1-b][1，4]噻嗪-2(3H)-酮或其药学上可接受的盐。
11.一种药物组合物，其特征在于它包括有效量的式[Ⅰ]的噻嗪或噁嗪衍生物，如权利要求1所描述，及其与常规药学上可接受的载体或稀释剂的混合物。
12.一种制备下式[Ⅰ]的噻嗪或噁嗪衍生物的方法
其中R1和R2均为氢原子，或与苯环一起形成萘环;R3和R4均为氢原子，或其中一个是卤原子，另一个是氢原子;X是硫原子或氧原子;R5和R6是同样的或不同的，为ⅰ)氢原子，ⅱ)低级烷基，ⅲ)环烷基，ⅳ)取代的苯基，ⅴ)萘基，ⅵ)由一个已取代或未取代苯基所取代的低级烷基，或ⅶ)含硫单杂环基;Z1和Z2中一个是氧原子，另一个是二个氢原子;A为低级亚烷基;R7和R8是同样的或不同的，为ⅰ)氢原子，ⅱ)低级烷基，ⅲ)低级链烯基，ⅳ)低级炔基，或ⅴ)由取代或未取代的苯基所取代的低级烷基，或二个与邻近的氮原子一起形成含氮单杂环基;假如R1和R2均为氢原子，Z2是氧原子，R5和R6中一个是取代的苯基，萘基，或含硫单杂环基，或其药学上可接受的药，其特征在于它包括以下步骤(a)使下式的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和Z1如上所定义，或其盐与下式的化合物反应其中Y1和Y2是相同的或不同的，各为反应性残基，A和Z2如上所定义，得到下式的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、A、Z1、Z2和Y1如上所定义，然后使上述化合物[Ⅳ]与下或的胺化合物反应
其中R7和R8如上所定义，或其盐，或(b)使式(Ⅱ)的化合物或其盐与下式化合物反应
其中Y3是反应性残基，Z2、A、R7和R8如上所定义，或(c)当化合物[Ⅰ]其中A是乙烯基，Z1是二个氢原子，Z2是氧原子时，使式[Ⅱ]化合物或其盐与下式的丙烯酸化合物反应其中Y2如上所定义，以得到下式的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和X如上所定义，然后使上述化合物[Ⅷ]与胺化合物[Ⅴ]或其盐反应，或(d)当化合物[Ⅰ]其中R7和R8中至少一个是低级烷基，低级链烯基，低级炔基，或由取代或未取代的苯基取代的低级烷基时，使下式化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、A、Z1和Z2如上所定义，R71是氢原子，低级烷基，低级链烯基，低级炔基，或由取代或未取代苯基取代的低级烷基，或其盐，与下式化合物反应其中R81是低级烷基，低级链烯基，低级炔基，或由取代或未取代苯基取代的低级烷基，Y4是反应性残基，任意地接着将游离形式的化合物[Ⅰ]转变成其药学上合格的盐。
13.下式的化合物
其中X1是硫原子或氧原子;R51和R61是同样的或不同的，各为ⅰ)氢原子，ⅱ)低级烷基，ⅲ)环烷基，ⅳ)取代的苯基，ⅴ)萘基，ⅵ)由取代或未取代的苯基所取代的低级烷基，或ⅶ)含硫单杂环;Z11是氧原子或二个氢原子;假如当Z11是二个氢原子，R51和R61均是氢原子时，X1是硫原子，或其盐。
全文摘要
式(I)的噻嗪(或嗪)衍生物，
文档编号C07D417/12GK1054065SQ91100919
公开日1991年8月28日 申请日期1991年2月8日 优先权日1990年2月8日
发明者大正胜, 古田土真一, 安田公助, 工藤幸司, 前田贺代子 申请人:田边制药株式会社
技术领域：
本发明涉及新颖噻嗪(或噁嗪)衍生物，及其制备的方法，这些衍生物可用于局部缺血的脑病和/或大脑神经细胞恶液质的预防和治疗。
脑内出血或血液栓塞引起的血液流动不调使做为神经细胞活动能量来源的葡萄糖和氧等的短缺，并在局部缺血损伤位点引起神经细胞坏死。曾用例如氟桂嗪(flunarizine)。二氢氯化物来治疗这种局部缺血脑病，该药能增加大脑血液流动和促进向局部缺血位点提供葡萄糖和氧等。
另外，最近已证实钙参与局部缺血中的细胞损伤，并且通过抑制钙流入神经细胞可防止局部缺血中的细胞损伤(cf.Trends in pharmacological Scicnce，1989，10，397)。因此，非常需要发展一种钙拮抗剂，它能直接作用在大脑细胞上。
本发明的目的是提供新颖的化合物，它们在大脑组织中具有优秀的钙拮抗活性，并且能用于局部缺血脑病和/或大脑神经细胞恶液质的预防和治疗。
本发明的新颖化合物是下式(Ⅰ)的噻嗪(或噁嗪)衍生物
其中R1和R2均为氢原子，或与苯环一起形成萘环;R3和R4均为氢原子，或其中一个是卤原子，另一个是氢原子;X是硫原子或氧原子;R5和R6是同样的或不同的，为ⅰ)氢原子，ⅱ)低级烷基，ⅲ)环烷基，ⅳ)取代的苯基，ⅴ)萘基，ⅵ)由一个已取代或未取代苯基所取代的低级烷基，或ⅶ)含硫单杂环基;z1和z2中一个是氧原子，另一个是二个氢原子;A为低级亚烷基;R7和R8是同样的或不同的，为ⅰ)氢原子，ⅱ)低级烷基，ⅲ)低级链烯基，ⅳ)低级炔基)，或ⅴ)由取代或未取代的苯基所取代的低级烷基，或二个与邻近的氮原子一起形成含氮单杂环基;假如R1和R2均为氢原子，Z2是氧原子，R5和R6中一个是取代的苯基，萘基，或含硫单杂环基，或其药学上可接受的盐。
在式(Ⅰ)的化合物中，低级烷基，低级亚烷基和低级烷氧基指含1到6个碳原子，较佳为1到4个碳原子的烷基，亚烷基和烷氧基。低级链烯基和炔基指含2到6个碳原子，较佳为2到4个碳原子的链烯基或炔基。环烷基指含3到8个碳原子，较佳为5到6个碳原子的环烷基。含硫单杂环包括如噻吩基，取代的苯基包括由一或二个取代基取代的苯基，取代基是从卤原子，三卤代(低级)烷基，低级烷基和低级烷氧基如卤代苯基，二卤代苯基，三卤代(低级)烷基苯基，低级烷基苯基，低级烷氧基苯基，或二(低级烷氧基)苯基中选出的。含氮单杂环基包括如咪唑基，吗啉基，吡咯烷基，哌啶基和哌嗪基。
较佳的化合物是式[Ⅰ]的化合物，其中R3和R4均为氧原子，R5和R6中的一个是氢原子，另一个是卤代苯基，一个三卤代(低级)烷基苯基;A是亚甲基或乙烯基;X是硫原子;R7和R8是同样的或不同的，各为低级烷基。
本发明的化合物[Ⅰ]可通过以下方法制备。
(a)方法A
制备化合物[Ⅰ]，通过使下式的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和Z1如上所定义，或其盐与下式化合物反应其中Y1和Y2是相同的或不同的，每个是反应性残基，A和Z2如上所定义，以得到下式的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、A、Z1、Z2和Y1如上所定义，然后使上述化合物[Ⅳ]与下式的胺化合物反应
其中R7和R8如上所定义，或其盐。
(b)方法B制备式[Ⅰ]的化合物，通过使式[Ⅱ]的化合物或其盐与下式的化合物反应
其中Y3是反应性残基，Z2、A、R7和R8如上所定义。
(c)方法C制备式[Ⅰ]的化合物，其中A是乙烯基，Z1是二个氢原子，Z2是氧原子，通过使式[Ⅱ]化合物或其盐与下式的丙烯酸化合物反应
其中Y2如上所定义，以得到下式的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和X如上所定义，然后使上述化合物[Ⅷ]与胺化合物[Ⅴ]反应。
(d)方法D制备化合物[Ⅰ]，其中至少R7和R8中的一个是低级烷基，低级链烯基，低级炔基或由取代的或未取代的苯基所取代的低级烷基，通过使下式的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、A、Z1和Z2如上所定义，R71为氢原子，低级烷基，低级链烯基，低级炔基，或由已取代或未取代的苯基所取代的低级烷基，或其盐与下式化合物反应
其中R81是低级烷基，低级链烯基，低级炔基，或由取代的或未取代的苯基所取代的低级烷基，Y4是反应性残基。
在上述反应中，式[Ⅱ]，[Ⅴ]和[Ⅵ]中的起始化合物和式[Ⅰ-a]的化合物可以游离形式或以传统酸加成盐形式运用，如无机酸盐或有机酸盐，反应性残基Y1、Y2、Y3和Y4包括如卤原子(如氯原子，溴原子等)，低级烷基磺酰基氧基，或低级烷基苯基磺酰基氧基。
化合物[Ⅱ]和化合物[Ⅲ]，化合物[Ⅳ]或丙烯酸化合物[Ⅶ]之间的缩合反应，以及化合物[Ⅰ-a]和化合物[Ⅸ]之间缩合反应可在碱存在下在合适的溶剂中进行，这些反应在冷却温度到提升温度之间进行，较佳为0℃到100℃。
化合物[Ⅳ]式化合物[Ⅷ]和胺化合物[Ⅴ]之间的反应在碱的存在或不存在下在合适的溶剂或没有溶剂的情况下进行。该反应在冷却温度到提升温度之间进行，较佳为0℃到100℃。
上述反应中用的碱包括任何常规碱，较佳为三(低级烷基)胺，N-低级烷基吗啉，N，N-二(低级烷基)苯胺，吡啶，碱金属碳酸氢盐，碱金属碳酸盐，及其类似物。
上述反应中用的溶剂包括任何常规惰性溶剂，较佳为丙酮，甲苯，四氢呋喃，二氧杂环己烷，二氯甲烷，氯仿，二甲基甲酰胺，二甲亚砜，甲醇，乙醇及其类似物。
当Z1是二个氢原子时，上述反应不发生外消旋化的，此时，当起始化合物是使用一个光学活性化合物时，其中Z1是二个氢原子时，获得一个光学活性化合物[Ⅰ]。
另外，化合物[Ⅰ]可任意地经受光学拆分，以得到每一个光学活性化合物[Ⅰ]。拆分试剂可以是任何常规拆分试剂，进一步包括光学活性3-[(5-氯代-硝基苯基)硫代]-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸。例如，使外消旋的化合物[Ⅰ]与拆分试剂反应形成非对映体盐，根据每种异构体在溶剂中的溶解度的区别将盐分成每个同分异构体，接着用碱性物质处理。
本发明所需的化合物[Ⅰ]可以游离形式或以药学上可接受的盐形式运用。药学上可接受的盐包括无机酸盐(如氯化氢，溴化氢，硫酸盐等)，或有机酸加成盐(如草酸盐，反丁烯二酸盐，马来酸盐等)。
本发明的化合物[Ⅰ]也包括光学同分异构体，由于噻嗪或噁嗪环的二位上的不对称碳原子，也包括同分异构体的混合物。
本发明的化合物[Ⅰ]或其药学上可接受的盐可给恒温动物，包括人口服或非肠道使用，也可用于常规药学制剂，如片剂，颗粒剂，胶囊剂，粉剂，注射液，及其类似物。
本发明化合物[Ⅰ]或其药学上可接受的盐的剂量根据给药途径，年龄、重量和病人状态、疾病的程度及其类似物来决定剂量，但经常在每天0.1到100毫克/公斤范围之内，较佳约每天3到30毫克/公斤。
起始化合物[Ⅱ]包括下式新颖化合物
其中X1是硫原子或氧原子;R51和R61是同样的或不同的，各为ⅰ)氢原子，ⅱ)低级烷基，ⅲ)环烷基，ⅳ)取代的苯基，ⅴ)萘基，ⅵ)由取代或未取代苯基所取代的低级烷基，或ⅶ)含硫单杂环基;Z11为氧原子，或二个氢原子;假如Z11是二个氢原子，R51和R61都是氢原子时，X1是硫原子，由下面方法制备。
制备化合物[Ⅱ-a]，其中Z11为氧原子，可以通过使下式化合物
其中X1如上所定义，与下式化合物反应
其中Y5是卤原子，Y6是卤原子或低级烷氧基，R51和R61如上所定义，在碱的存在或不存在下(如乙酸钠，氢氧化钾等)，当获得下式的化合物时
其中R51、R61、X′和Y5如上所定义，上述化合物[Ⅻ]进一步在碱存在下(如碳酸钾等)经受环合反应。
制备化合物[Ⅱ-a]，其中Z11是氧原子，R51和R61中的一个是氢原子，另一个是取代苯基，萘基，由取代或未取代苯基所取代的低级烷基，或一个含硫单杂环基，通过卤化下式化合物
其中X1如上所定义，然后使所得3-卤代化合物与从取代苯，萘和含硫单杂环化合物中选出的化合物在路易斯酸(如四氯化锡等)存在下反应，或使化合物[ⅩⅢ]与取代或未取代苯甲醛化合物在碱存在下反应(如甲氧基钠等)，接着用催化剂催化还原(如钯炭等)。
另外，其中Z11是二个氢原子的化合物[Ⅱ-a]可以通过在还原剂的存在下还原其中Z11是氧原子的相应化合物[Ⅱ-a]而制备(如碱金属氢硼化物，乙硼烷等)。
根据上述公开的步骤，另一个起始化合物[Ⅱ]也可从相应的取代或未取代2-氨基(硫代)苯酚或相应取代或未取代1-氨基-2-萘酚(或萘硫酚)制得。
(活性)测试了本发明化合物的活性。
实验1抗钙进入大脑突触体(synaptosome)的活性根据The Journal of Physiology，1989，387，415-423页上公开的步骤从鼠的大脑皮层制备大脑突触体悬浮液。在悬浮液中加入荧光剂(参见以下的“注”)及测试药物的溶液，并进一步加入氯化钾以去极化。在500nm测量混合物的荧光强度，同时用一设备相互照射波长为340nm和380nm的波长(CAF-100，由Nippon Bunko K.K制造)以测量细胞内钙含量。抑制钙进入突触体的测试药的活性根据峰值的荧光强度的特定变化率(△R)而计算，按照以下等式。做为对照，用二甲亚砜替代测试药。
钙进入的抑制率(%)＝(1- (治疗组中的平均(△R)))/(对照组中的平均(△R)) )×100其中R＝340nm处的荧光强度/380nm处的荧光强度。荧光剂＝1-(2-(5'-羟基噁唑-2'-基)-6-氨基苯并呋喃-5-氧基)-2-(2'-氨基-5'-甲基苯氧基)己烷-N，N，N′，N'-四乙酸五乙酰氧基甲基酯(商标Fura 2-MA，由Dojin Ken Kyusho制造)。
结果当下表1中所示的化合物用作测试药物，浓度为10-5M时，这些化合物显示如表1中所示的钙进入的抑制活性。
实验2保护由氰化钾引起的大脑缺氧症的活性给老鼠口服测试药物。处理后1小时，将氰化钾(2.4毫克/千克)注入尾巴静脉，测量存活时间(秒)。根据用药组和对照组中平均存活时间，用下面方程式计算延长存活时间的比率。在对照组中，用蒸馏水代替测试药物。
延长存活时间的比率(%)＝( (治疗组中平均存活时间)/(对照组中平均存活时间) -1)×100结果当下面表2中所表示的化合物以10毫克/千克的剂量作为测试药物给药时，这些化合物表现出如表2A和2B中所显示的存活时间延长比率。
表2B
本发明的化合物[Ⅰ]可抑制钙进入大脑突触体，并表示出卓越的中枢钙拮抗活性和/或在大脑血管中卓越的钙拮抗活性，可用于由于大脑血液流动失调引起的大脑疾病在急性和慢性阶段的治疗和预防，如蛛网膜下出血，大脑梗塞等。本发明的化合物[Ⅰ]还具有保护大脑神经细胞的活性。例如，当连结四根血管，每天二次剂量为1.5毫克/千克共四天给短暂大脑局部缺血大鼠腹膜内给药2-(4-氯代苯基)-4-(二乙基氨基)乙酰-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪时，与非用药组对比它使海马CA1区域锥体细胞数增加约90%。因此本发明的化合物[Ⅰ]可有效地用于大脑神经细胞恶液质后遗症的预防，治疗和改善，如意识上的疾病(如嗜眠，迷睡，昏迷，木僵，意识模糊等)，运动源麻痹(帕金森神经机能障碍)，大脑神经病(如排尿困难等)，说话和语言障碍(如分节发音障碍，失语症，语义性失语等)，神经过敏上的疾病(如疼痛，联常见，热敏感失常等)，心理上的障碍(如痴呆，幻觉，谵妄，漂泊癖，忧郁症，神经机能症，情绪失禁等)，及其类似疾病，进一步地用于预防复发，也可以用于预防症状的加重和恶化。另外，本发明的化合物[Ⅰ]对心脏和循环器官表现出很小活性，因此具有直接作用在大脑细胞上的特征。另外，本发明的化合物[Ⅰ]具有低毒性和高的安全性。例如，当给小鼠口服剂量为500毫克/体重剂量的本发明化合物，如2-(4-氯代苯基)-4-(二乙基氨基)乙酰-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪草酸盐，3-(4-氯代苯基)-1-(二乙基氨基)乙酰-2，3-二氢-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪-2[3H]-酮草酸盐时，7天后也无小鼠死亡。
实施例本发明的化合物通过以下实施例来加以进一步说明，但并不受限制。
实施例1(1)在2-(4-氟代苯基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪(4.0克)，氢硼化钠(2.91克)和四氢呋喃(100毫升)的混合物中，在室温搅拌滴加入三氟化硼物醚复合体(12.5毫升)，混合物回流1.5小时。冷却后，在混合物中滴加入10%盐酸(35毫升)，把混合物进一步回流1小时。将反应混合物倒入冰水中，用碳酸钾使之成碱性，用乙酸乙酯萃取。洗涤、干燥并蒸馏乙酸乙酯层以去除溶剂。残余物从异丙醚中重结晶，得到晶体2-(4-氟代苯基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪(3.45克，产率91%)。
熔点 134-135.5℃(2)在含上面获得的化合物(2.60克)和三乙胺(3.6毫升)的二氯甲烷(45毫升)的溶液中，在冰冷却下滴加入含氯乙酰氯(1.70毫升)的二氯甲烷(5毫升)溶液，在室温搅拌混合物1小时。蒸馏去溶剂后，在残余物中加入乙酸乙酯和水，并用水洗涤乙酸乙酯层，干燥并蒸馏去溶剂。残余物在异丙醚中重结晶，获得4-氯代乙酰-2-(4-氟代苯基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪(3.02克，产率89%)。
熔点122-123.5℃(3)在含上述获得化合物(1.20克)的四氢呋喃(15毫升)溶液中加入含15%二甲胺的甲醇(15毫升)溶液，混合物在室温下搅拌20小时。蒸馏去溶剂，在残余物中加入乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液。将乙酸乙酯层洗涤，干燥和蒸馏以去除溶剂。残余物溶解于乙醇-乙醚中，加入相同量的草酸。所得沉淀物在乙醇-乙醚中重结晶，获得4-(二甲基氨基)乙酰基-2-(4-氟代苯基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪草酸盐(1.45克，产率93%)。
熔点 171.5-172.5℃。
实施例2到17(1)相应起始物质以实施例1-(1)中所描述的方法同样处理，以得到表3和表4中所示的化合物。
表3
表4
(2)上述(1)中获得的化合物或相应的化合物与氯乙酰氯以实施例1-(2)中描述的同样方式起反应，得到表5和表6中所示的化合物。
表5
表6(续)
(3)上述(2)的化合物或实施例1-(2)中的化合物与相应胺化合物以实施例1-(3)描述的同样方式进行反应，得到表7到9中所表示的化合物。
表7
表8
表9
实施例18(1)在含2-(4-氯代苯基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪(9.62克)，碳酸氢钠(6.0克)，二氯甲烷(100毫升)及水(50毫升)的混合物中，边搅拌边滴加入含丙烯酰氯(5.0克)的二氯甲烷(20毫升)溶液，在冰冷却下在约30分钟内完成。混合物在室温被搅拌3小时。有机层被洗涤并干燥。溶剂蒸发后，用正己烷洗涤所得结晶，得到2-(4-氯代苯基)-4-丙烯酰基-3，4-二氢-1，4-苯并噻嗪(10.76克，产率93%)。
熔点122-124℃。
(2)在含上述获得的化合物(2.21克)的乙醇(50毫升)悬浮液中加入含31%二甲胺的乙醇(20毫升)溶液，在室温搅拌混合物1小时。蒸馏去溶剂，在残余物中加入氯化氢-乙醇。蒸馏去乙醇，残余物在乙醇-乙醚中重结晶，得到2-(4-氯代苯基)-4[3-(二甲基胺基)丙酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪氢氯化物(2.13克，产率77%)。
熔点188-190℃实施例19相应的起始物质以实施例18-(2)中描述的同样方法处理，得到表10中所示的化合物。
表10
实施例20在冰冷却条件下，在2-(4-氯代苯基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪(0.52克)和N，N-二甲基苯胺(0.97克)的二氯甲烷(15毫升)的溶液中加入二甲基氨基乙酰氯氢氯化物(0.63克)，在同样温度下搅拌混合物2.5小时。在反应混合物中，加入碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。洗涤氯仿层，干燥并蒸馏去溶剂。用盐酸处理残余物，所得盐从乙醇-乙醚中重结晶，得到2-(4-氯代苯基)-4-(二甲基氨基)乙酰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪氢氯化物(0.63克，产率86%)。
熔点 253-255℃(dcc)实施例212-(4-氯代苯基)-4-(N-甲基氨基乙酰基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪(1.80克)，烯丙基溴(0.52毫升)，碳酸钾(2.25克)和二甲基甲酰胺(20毫升)的混合物在室温被搅拌3.5小时。将反应混合物倒入水中，混合物用乙酸乙酯萃取。溶剂蒸发后，通过硅胶柱层析法(溶剂氯仿∶甲醇＝40∶1)纯化残余物。获得的酱色状物溶于乙醚中，然后加入1.1当量的草酸。获得的沉淀用醚洗涤，并干燥，得到粉末状的4-(N-烯丙基-N-甲基氨基乙酰基)-2-(4-氯代苯基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪草酸盐。
质谱(m/z)374，372(M )IRνNujolmax(cm-1)1720，1680实施例222-(4-氯代苯基)-4-(N-甲基氨基乙酰基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪和2-丙炔基溴以实施例21描述的方法同样处理，得到4-[N(2-丙炔基)-N-甲基氨基乙酰基)-2-(4-氯代苯基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪草酸盐。
熔点169.5-171℃(dec.)(从乙醇-乙醚中重结晶)实施例23(1)在2-(4-氯代苯基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪(1.08克)，乙酸乙酯(20毫升)和碳酸氢钠水溶液(20毫升)的混合物中，在边搅拌边置于冰冷却的条件下，滴加入含4-溴代丁酰氯(0.97克)的乙酸乙酯(5毫升)溶液。洗涤乙酸乙酯层，干燥并蒸馏以去除溶剂。残余物在乙酸乙酯-正己烷中重结晶，得到4-(4-溴代丁酰基)-2-(4-氯代苯基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪(1.58克，产率93%)。
熔点91-92℃(2)在含上述化合物(1.19克)的四氢呋喃(5毫升)溶液中加入含20%二甲胺的四氢呋喃(5毫升)溶液，在室温搅拌混合物5小时。反应完成后，蒸馏去除溶剂，在残余物中加入乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液。洗涤乙酸乙酯层，干燥并蒸馏去除溶剂。油状残余物溶解于乙醇中，加入草酸(0.22克)。所得沉淀物从乙醇-乙醚中重结晶，得到2-(4-氯代苯基)-4-[4-(二甲基氨基)丁酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪草酸盐(1.03克，产率76%)。
熔点170-170.5℃(dec.)实施例24在含1-氨基-2-萘硫醇(27.81克)的乙醇(500毫升)溶液中，于室温加入氢硼化钠(11.35克)。搅拌混合物20分钟，滴加入乙酸(200毫升)，进一步加入乙酸钠(24.6克)。在混合物中再滴加入2-溴代-4-氯代苯基乙甲脂(46.8克)，在氩气下于室温搅拌混合物过夜。反应混合物倒入冰水中，过滤分离所得沉淀，洗涤，干燥并从四氢呋喃-正己烷中重结晶，得到晶体3-(4-氯代苯基)-1H-苯并-[2，1-b][1，4]噻嗪-2(3H)-酮(44.45克，产率82.6%)。
熔点235.5-237.5℃。
实施例25到31
相应起始化合物以实施例24描述的同样方法处理，得到表11中所示的化合物。
表11
＊1)从四氢呋喃-己烷中重结晶＊2)从四氢呋喃-异丙醚中重结晶实施例32在冰冷却条件下，在1-氨基-2-萘酚(9，4克)，N，N-二甲基苯胺(17.87克)和四氢呋喃(160毫升)的混合物中滴加入2-溴代-4-氯代苯基乙酰氯(18.97克)，搅拌混合物1小时。在反应混合物中加入乙酸乙酯，洗涤乙酸乙酯层，干燥并蒸馏去除溶剂。所得油溶于丙酮(500毫升)中，加入碳酸钾(40.8克)，混合物回流2小时，蒸馏去丙酮。在残余物中加入水，过滤分离沉淀物，洗涤，干燥，并从四氢呋喃中重结晶，得到3-(4-氯代苯基)-1H-苯并[2，1-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮(13.29克，产率72.8%)。
熔点230.5-232℃实施例331-氨基-2-萘酸和溴乙酰氯以实施例32中描述的同样方式进行反应，得到1H-苯并[2，1-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮。
熔点219-220.5℃(从四氢呋喃中重结晶)。
实施例34在含3-(4-氯代苯基)-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪-2(3H)-酮(38.45克)和氢硼化钠(22.32克)的四氢呋喃(1.0升)溶液中，于室温边搅拌边滴加入三氟化硼醚合物复合体(100毫升)，混合物回流2小时。冷却后，在混合物中按序加入甲醇(200毫升)，10%盐酸(300毫升)和浓盐酸(150毫升)，混合物进一步回流4小时。反应混合物中加入冰水，用碳酸钾使溶液呈碱性，并用乙酸乙酯萃取，洗涤乙酸乙酯层，干燥并蒸馏以去除溶剂。残余物从四氢呋喃-正己烷中重结晶，得到3-(4-氯代苯基)-2，3-二氢-1H-苯并[2，1-yb][1，4]噻嗪晶体(32.3克，产率88%)。
熔点185-186.5℃。
实施例35到44实施例25到33中获得的化合物以实施例34中描述的方法同样处理，得到表12中所示的化合物。
表12
＊1)从四氢呋喃-己烷中重结晶＊2)从乙酸乙酯-正己烷中重结晶＊3)从乙醇中重结晶注实施例44的化合物已在Journal of the Chemical Society Vol.121，第647页上公开。
实例45(1)在含3-(4-氯苯基)-2，3-二氢-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪(14.09g)及三乙胺(13.7g)的二氯甲烷悬浮液(300ml)中于冰冷却条件下滴入氯乙酰氯(10.2g)，将此混合物在室温中搅拌一小时后，清洗、干燥、蒸馏此反应混合物以除去溶剂。将残余物从异丙醚中结晶以得到1-氯乙酰基-3-(4-氯苯基)-2，3-二氢-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪(15.45g，得率88%)。
熔点172-174℃(2)在如上获得的化合物及碘化钠的四氢呋喃悬浮液(100ml)中加入二乙胺(80ml)。将此混合物在室温下混合2小时后，蒸馏出溶剂和二乙胺并在残渣中加入乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液。清洗、干燥并浓缩乙酸乙酯层而得到油液状3-(4-氯苯基)-1-(二乙胺基)乙酰-2，3-二氢-1H-萘并(2，1-b)(1，4)噻嗪(17.08)。将此产物溶解于乙醇中并在其中加入一个当量的富马酸，产生的沉淀物从1%的丙酮水液中重结晶以得到3-(4-氯苯)-1-(二乙胺基)乙酰-2，3-二氢-1H-萘并(2，1-b)(1，4)-噻嗪富马酸盐(17.45g，得率81%)。
熔点164.5-166℃实例46-54(1)将实例35-44中获得的组合物和氯乙酰氯按实例45-(1)所述方式进行反应以得到组合物如表13所示。
表13
＊2)从乙酸乙酯正己烷中重结晶＊3)从乙醇中重结晶＊4)从异丙醚中重结晶(2)将(1)中所获的产物和相应的胺化合物以实例45-(2)中所述方式进行反应而得到如表14、15所示的组合物。
表14
表15
＊5)从乙醇-二乙醚中重结晶实例55-65将实例34、35、40A、40B、41-43中所获的产物与相应的胺化合物以实例45所述方式进行反应而得到如表16所示的化合物。
表16
＊6)从甲醇-二乙基醚中重结晶＊7)从甲醇中重结晶实例66在3-(4-氯苯基)-2，3-二氢，-1H-萘并(2-1-b)(1，4)噻嗪(0.62g)，N，N-二甲基苯胺(2ml)及二氯甲烷(15ml)的混合液中，于冰块冷却条件下分批加入二甲基胺乙酰氯氯化氢(1.26g)。将此混合液在室温下搅拌两小时后加入NaHCO3液，并将此混合物用氯仿萃取。氯仿层被清洗、干燥和蒸馏以除去溶剂。残渣则用硅胶柱层析法(CHCl3∶甲醇＝30∶1)提纯而得到3-(4-氯苯基)-1-(二甲胺基)乙酰基-2，3-二氢-1H-萘并(2，1-b)(1，4)噻嗪(0.36g，45%)酱色状物。
如上获得的化合物溶于醚中并在其中加入1当量的草酸。获得的沉淀物过滤分开并从甲醇-二乙基醚中重结晶而得到3-(4-氯苯基)-1-(二甲基胺基)乙酰-2，3-二氢-1H-萘并(2，1-b)(1，4)-噻嗪草酸盐。
熔点216-218℃(分解)实例67(1)于冰块冷却条件下在3-(4-氯苯基)-2，3-二氢-1H-萘并(2，1-b)(1，4)噻嗪(1.50g)，NaHCO3(1.0g)、二氯甲烷(30ml)和水(15ml)中边搅拌边滴入丙烯酰氯(0.90克)的二氯甲烷液(10ml)。将此混合液在室温下搅拌三小时，然后将有机层分开、清洗、干燥并蒸馏而除去溶剂。残渣则在硅胶上层析法(甲苯-丙酮＝50∶1)而得到3-(4-氯苯)-1-而烯基-2，3-二氢-1H-萘并(2，1-b)(1，4)噻嗪(1.37g，78%)的粉末。
质谱(m/z)365(M )IRνNujolmax(cm-1)1660，1620.
(2)在如上获得的化合物(1.33g)的四氢呋喃(10ml)悬浮液中滴入含17%的二甲胺的甲醇液(15ml)，将此混合液在室温下搅拌一小时后，蒸馏去溶剂而得到3-(4-氯苯-1-[3-(二甲胺基)丙酰基)-2，3-二氢-1H-萘并[2，1-b][1，4]-噻嗪(1.39g)酱色液。
将如上获得的化合物溶于乙醚中并在其中加入一当量草酸，所得的沉淀物过滤分离并从甲醇中重结晶而得到3-(4-氯苯基)-1-[3-(二甲胺基)丙酰基]-2，3-二氢-1H-萘并[2，1-b][1，4]-噻嗪草酸盐。
熔点217-219℃(分解)实例69-70将相应的反应起始物以实例24同样方式处理而得到如表17所示之化合物。
表17
＊1)从四氢呋喃-正己烷中重结晶＊8)从四氢呋喃-二异丙醚中重结晶实例71(1)将1H-萘并[2，1-b][1，4]-噻嗪-2(3H)-酮(5.17g)，4-氯苯甲醛(5.62g)、甲醇钠盐(soduim methoxide)(1.73g)及二甲基甲酰胺回流4.5小时，冷却后将反应混合物放入水中，所获的沉淀物过滤分离，清洗、干燥而后从四氢呋喃-正己烷中重结晶而得到3-(4-亚苄基)-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪-2(3H)-酮(4.28g)。
熔点277-279℃(2)将如上获得的组合物(4.0g)、活性炭上的10%钯(2.0克)、四氢呋喃(200ml)及乙醇(40ml)之混合物在氢气中、大气压力下搅拌3小时，反应完成后，过滤除去10%钯-炭，蒸馏除去溶剂，残渣则由乙酸乙酯-正-己烷重结晶而得到3-(4-氯苯基)1H-萘并[2，1-b][1，4]-噻嗪-2(3H)-酮(3.20g)。
熔点185-186℃实例72在1-氨基-2-萘酚(16.9g)、N，N-二甲苯胺(19.3g)及四氢呋喃(200ml)混合物中于冰块冷却条件下滴入氯乙酰氯，将此混合物在同样温度下搅拌一小时。反应混合物中加入乙酸乙酯，然后清洗干燥、蒸馏该乙酸乙酯层以除去溶剂。将所得油液溶于丙酮(500ml)中并在其中加入碳酸钾(75g)，然后将此混合物回流2小时，蒸馏除去丙酮。将水加入残余物中，沉淀物则过滤分离，清洗、干燥并从四氯呋喃中重结晶而得到1H萘并[2-1-b][1，4]噁嗪(oxazin)-2(3H)-酮(13.1g)。
熔点219-220.5℃实例73(1)在3-(4-氯苯基)-1H-萘并[2，1-b][1，4]-噻嗪-2(3H)-酮(10.0g)及含96%氢氧化钠(1.96g)的二甲基亚砜(150ml)中冰冷却条件下加入1-溴-3氯丙烷(6.78g)，将混合液在室温下搅拌过夜。将反应混合液注入水中，此混合物用乙酸乙酯萃取。将此乙酸乙酯层清洗并蒸馏以除去溶剂。残渣则用硅胶柱层析法提纯(洗脱剂;正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，接着从甲醇重结晶而得到3-(4-氯苯基)-1-(3-氯丙基基)-1H-萘并[2，1-b][1，4]-噻嗪-2(3H)-酮(8.04g)。
熔点110-112.5℃(2)将如上获得的化合物(1.0g)、二乙胺(3.72g)、磺化钠(1.5g)、碳酸钾(1.8g)及丙酮(50ml)之混合物回流过夜。将反应混合物蒸馏除去溶剂，在残渣中加入水，而后此混合液用乙酸乙酯萃取。萃取物蒸馏以除去溶剂，残渣则用硅胶柱层析法提纯(洗脱剂;氯仿∶甲醇＝20∶1)以得到3-(4-氯苯基)-1-[3-(二乙胺)丙基]-1H-萘并[2-1-b][1，4]噻嗪-2(3H)-酮油状物。
将如上获得的化合物与醚构成的溶液中加入-当量草酸，所得沉淀物过滤分离并从甲醇一二乙基醚中重结晶而得到3-(4-氯苯)-1-[3-(二甲胺基)丙基]-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪-2(3H)-酮草酸盐(0.75g)。
熔点190.5-192.5℃(分解)。
实例74-75(1)将实例24所获的化合物以实例73相同方式处理而得到如表18所示的化合物。
表18
＊3)从乙醇中重结晶＊5)从乙醇-二乙基醚中重结晶实例76将3-(3-三氟甲苯基)-1H-萘并[2，1-b][1，4]-噻嗪-2(3-H)-酮(18.0g)、碳酸钾(24.2g)、3-(二甲胺基)丙基氢氯化物(9.5g)、丙酮(400ml)及水(4ml)之混合液回流48小时，将不溶物过滤掉而丙酮则蒸馏除去。而后在残余物加入乙醇(200ml)及10%的盐酸(100ml)，将此混合液回流1小时。乙醇被蒸馏且不溶物过滤掉之后，所得之混合液用NaHCO3碱化并用乙酸乙酯萃取。萃取物则蒸馏以除去溶剂得到1-[3-(二甲胺基)-丙基]-3-(3-三氟甲苯基)-1H-萘并[2，1-b][1，4]-噻嗪-2(3H)-酮(油状物)，
质谱(m/z)444(M )在如上获得的组合物与醚构成的溶液中加入一当量草酸，所得沉淀物过滤分离并从乙醇-二乙基醚中重结晶而得到1-[3-(二甲胺基)丙基]-3-(3-三氟甲苯基)-1H-萘并[2，1-b][1，4]-噻嗪-2(3H)-酮草酸盐(16.23g)。
熔点130-133℃实例77-87将实例24、25B、26、28-29、69-72中所获之化合物以实例76之同样方式处理而得到如表19-21所示的化合物。
表19
＊3)由乙醇中重结昌＊5)由乙醇-二乙基醚中重结晶＊6)由甲醇-二乙基醚中重结晶＊7)由甲醇中重结晶＊9)由乙酸乙酯中重结晶。
表20
＊3)从乙醇中重结晶表21
＊5)从乙醇-二甲基醚中重结晶实例88在3-(4-氯苯基)-1-[3-(甲氨基)丙基]-1H-萘并[2，1-b][1，4]-噻嗪-2(3H)-酮(1.79g)、碳酸钾(2.18g)、丙酮(50ml)的混合液中于冰块冷却条件下加入烯丙基溴(0.65克)，并将此混合液于室温下搅抖过夜。不溶物则过滤掉、丙酮蒸馏掉，油状残余液则用硅胶柱层析法(洗脱剂，氯仿∶甲醇＝20∶1)提纯而得到1-[3-(N-烯丙萘-N-甲胺基)丙基]-3-(4-氯苯基)-1H-萘并[2，1-b][1，4]-噻嗪-2(3H)-酮(油状物)。
在如上获得的化合物醚溶液中加入一当量草酸，将所得的沉淀物过滤分离并从乙醇-二乙基醚中重结晶而得到1-[3-(N-烯丙基-N-甲胺)丙基-3-(4-氯苯基)-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪-2(3H)-酮草酸盐(1.52g)。
熔点172.5-175.5℃(分解)实例89将实例74所获的组合物如实例88所述方式处理而得到3-(4-氯苯基)-1-｛3-[N-甲基-N-(2-丙炔基)胺]丙基｝-1H-萘并[2，1-b][1，4]-噻嗪-2(3H)-酮。
草酸盐熔点166-169℃(分解，由乙醇-二甲基醚中重结晶)实例90(1)在(±)-12-(4-氯苯基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯噻嗪(10.01g)，0.038摩尔)的吡啶液(150ml)中加入(S)-N-(2-萘磺酰)脯氨酰氯(18.57g、0.057摩尔)，将此混合液在室温下搅拌4小时。反应混合物中加入乙酸乙酯，将混合液用5%盐酸、水、NaHCO3液、水及盐水顺序清洗，而后将乙酸乙酯层分离，用硫酸钠干燥、蒸馏以除去溶剂。所得酱色液用于硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1-3∶1)。首先流出的成分为(R)-2-(4-氯苯)-4-[(S)-N-(2-萘磺酰)脯氨酰]3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪(10.75g，51%)的晶体。
熔点147-151℃此外，接着所获的流分为(S)-2-(4-氯苯基)-4-[(S)-N-(2-萘磺酰)脯氨酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪(7.58g，36%)的晶体。
熔点171-174.5℃(2)将(R)-2-(4-氯苯基)-4-[(S)-N-(2-萘磺酰基)脯氨酰基]3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪(9.40g、0.017摩尔)悬浮于乙醇液(10∶1，188ml)中，在其中加入66%的KOH(11.2g，0.172摩尔)，而后将此混合物回流半小时，将此反应混合液倾入冰水中并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水和盐水清洗，用硫酸钠干燥、蒸馏除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱层析法(CHCl3)提纯，然后从乙酸乙酯-己烷重结晶两次而得到(R)-( )-2-(4-氯苯基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯噻嗪(2.61g，58%)。
熔点151-153℃[α]20D 38.0°(C＝1.0，CHCl3)以如上相同方式处理(S)-2-(4-氯苯)-4-[(S)-N-(2-萘磺酰)脯氨酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪(7.26g，0.0132摩尔)而得到(S)-(-)-2-(4-氯萃)-3，4-二氢-2H-1，4-萃并噻嗪(2.45g，71%)。
熔点 151.-152.5℃[α]20D-38.4°(C＝1.0，CHCl3)(3)在(R)-( )-2-(4-氯苯基)-3，4-二氢-2H-1，4苯并噻嗪(1.30g，0.05mole)及二甲胺(1.66ml，0.012mole)的二氯甲烷(16ml)液中于冰块冷却条件下滴入氯乙酰氯(0.79ml，0.01mole)的二氯甲烷液(4)中，室温下搅拌45分。将溶剂蒸馏掉后，在残余物中加入乙酸乙酯和水，乙酸乙酯层用NaHCO3液、水、盐水清洗，用硫酸钠干燥，蒸馏而除去溶剂，得到(R)-4-氯乙酰基-2-(4-氯苯基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪(1.84g)酱色状物。
如上获得的化合物、二乙胺(8ml)、碘化钠(1.49g，0.01mole)及四氢呋喃(24ml)的混合液室温下搅拌30分钟，蒸馏除去挥发物质。在残余物中加入乙酸乙酯及NaHCO3水溶液，乙酸乙酯层用水、盐水清洗，用硫酸钠干燥、蒸馏以除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱层析法(CHCl3二甲醇＝50∶1)提纯而得到(R)-( )-2-(4-氯苯基)-4-二乙胺乙酰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪(1.74g，94%)的酱色状物。质谱(m/z)3.76，374(M )草酸盐(由乙醇重结晶)熔点133-135℃[α]20D 111.9°(C＝1.0，H2O)按上述方式处理(S)-(-)-2-(4-氯苯基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪(1.30g，0.005mole)而得到(S)-(-)-2-(4-氯苯基)-4-二乙氨乙酰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪(1.72g，92%)的酱色状物。质谱(m/z)3.76，374(M )草酸盐(从乙醇中重结晶)熔点 133-135℃(分解)[α]20D-112.6°(C＝1.0，H2O)实例91将(±)-2-(4-氯苯基)-4-二乙氨乙酰-3，4-二氯-2H-1，4-苯并噻嗪(68.54g，0.183mole)及(2S，3S)-3-[(5-氯-2-硝基苯基)硫代]-2-羟基-3-(4-甲氧苯基)丙酸(70.16g，0.183mole)溶解于乙酸乙酯(1升)中，浓缩此混合液至500ml然后置放。所得沉淀物过滤分离并从乙酸乙酯中重结晶两次，得到(R)-异构体盐(30.80g)晶体。
熔点153-154℃如上获得的化合物用二乙基醚-NaHCO3水溶液处理以转变为游离基。产物用HCl-乙醇处理得到氢氯化物。此产物由乙醇-二乙基醚重结晶得到(R)-( )-2-(4-氯苯基)-4-二乙氨乙酰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪氢氯化物(12.88g，17%)的晶体。
熔点211.5-212.5℃[α]20D 128.6°(C＝1.0，H2O)按上述方式，但以(2R，3R)-3-[(5-氯-2-硝基苯)硫代]-2-羟基-3-(4-甲氧基苯)丙酸作为拆分剂，获得(S)-(-)-2-(4-氯苯基)-4-二乙氨乙酰-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪氢氯化物。
熔点211-212.5℃[α]20D-126.5°(C＝1.0，H2O)实例92(1)将3-(4-氯苯基)-2，3-二氢-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪(25.0g，0.080mole)，(S)-N-(2-萘磺酰)脯氨酰氯(25.96g，0.080mole)及苯(800ml)的混合液在60℃搅拌24小时，不溶物则过滤除去，在滤液中加入乙酸乙酯，此混合物则用5%氢氯化物、水、NaHCO3溶液、水、盐水顺序清洗，乙酸乙酯层则用硫酸钠干燥蒸馏除去溶剂。残余物经硅胶柱层析色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)处理。第一次流出物为(R)-3-(4-氯苯)-1-[(S)-N-(2-萘磺酰基脯氨酰]-2，3-二氢-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪(11.97g，25%)的酱色液。
质谱(m/z)600，598(M )IRνneatmaxcm-11680此外，接着的流出物为(S)-3-(4-氯苯)-1-[(S)-N-(2-萘磺酰)脯氨酰]-2，3-二氢-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪(12.13g，25.3%)的晶体、熔点204-205℃。
(2)将(R)-3-(4-氯苯基)-1-[(S)-N-(2-萘磺酰)脯氨酰基]-2，3-二氯-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪(11.50g，0.019mole)，86%KOH(15.0g，0.227mole)及乙醇水液(10∶1，共230ml)混合液在氩中回流一小时。反应混合物浇入冰水中，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层则用水、盐水清洗、用硫酸钠干燥、蒸馏除去溶剂。残余物用硅胶柱层析法(CHCl3)提纯，然后由乙酸乙酯-己烷重结晶而得到(R)-( )-3-(4-氯苯基)-2，3-二氢-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪(3.74g，63g)熔点205-206℃。20D 121.7°(c＝1.0，CHCl3)。
以同上方式处理(S)-3-(4-氯苯)-1-[(S)-N-(2-萘磺酰基)脯氨酰]-2，3-二氢-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪(11.50g、0.019mole)而得到(S)-(-)-3-(4-氯苯基)-2，3-二氢-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪(3.09g，52%)。
熔点206-207℃。20D 121.1°(c＝1.0，CHCl3)(3)在(R)-( )-3-(4-氯苯基)-2，3-二氢-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪(2.0g，0.0064mole)及三乙胺(2，1ml，0.015mole)的二氯甲烷悬浮液(30ml)中于冰块冷却条件下滴入氯乙酰氯1.0ml，0.0126mole)的二氯甲烷(5ml)液，混合物在室温下搅拌45分钟。蒸馏掉挥发物质后，在残余液中加入乙酸乙酯和水，乙酸乙酯层用NaHCO3液、水和盐水清洗，用硫酸钠干燥并蒸馏除去溶剂。此残余物用硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)提纯以得到(R)-1-氯乙酰基-3-(4-氯苯基)-2，3-二氢-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪(2.40g，96%)的酱色状物。
如上获得的化合物(1.20g，0.0031mole)、碘化钠(0.93g，0.0062mole)及合10%二甲胺的四氢呋喃(25ml)的混合液在室温下搅拌5.5小时，溶剂蒸馏去掉。在残余物中加入乙酸乙酯及NaHCO3液，乙酸乙酯层用水、盐水清洗，用硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。残余物用硅胶柱层析法(CHCl3∶甲醇＝50∶1)提纯而得到(R)-( )-3-(4-氯苯基)-1-二甲胺乙酰基-2，3-二氢-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪(1.15g，9.4%)的酱色状物，质谱(m/z398，396(M )草酸盐(从甲醇-二乙基醚中重结晶)熔点215.5-216.5℃(分解)[α]20D 297.0°(c＝1.0，DMF)如上述方式，对(S)-(-)-3-(4-氯苯基)-2，3-二氢-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪(0.98g，0.0031mole)处理得到(S)-(-)-3-(4-氯苯)-1-二甲胺乙酰基-2，3-二氢-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪(1.19g，95.0%)的酱色状物、质谱(m/z398，396(M )。
草酸盐(在甲醇-二乙基醚中重结晶)熔点215-216.5℃(分解)[α]20D 296.6°(c＝1.0，DMF)实例93将相应反应起始物以实例92的方式处理，获得((R)-( )-及(S)-(-)-3-(4-氯苯基)-1-二乙胺乙酰-2，3-二氢-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪草酸。
(R)-( )-异构体(草酸盐从丙酮中重结晶)熔点137-140℃[α]20D 322.7°(c＝1.0，甲醇)(S)-(-)-异构体(草酸盐从丙酮中重结晶)熔点138-140.5℃[α]20D 321.7°(c＝1.0，甲醇)实例94(±)-1-二甲胺丙酰-3-(3-三氟甲苯)-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪-2(3H)-酮(7.53g，0.0169摩尔)及(2R，3R)-3-[(5-氯-2-硝基苯基)硫代]-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(6.50g，0.0169摩尔)溶解于乙酸乙酯中，浓缩混合物并在其中加入二乙基醚，放置过夜。所得沉淀物过滤分开并从乙酸乙酯中重结晶两次得到( )-异构件盐(3.04g，22%)的晶体。熔点147-148℃将如上获得的化合物(2.80g)在二乙基醚-NaHCO水液中搅拌。此二乙基醚层用水清洗、干燥、蒸馏除去溶剂而得( )-1-二甲胺丙基-3-(3-三氟甲基苯)-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪-2(3H)-酮(1.42g，94%)的油状物。
质谱(m/z)444(M )
IRνneatmaxcm-11670[α]20D 80.1°(c＝1.0CHCl3)草酸盐熔点101-104℃[α]20D 115.9°(c＝1.0，甲醇)以如上方式，但用(2S，3S)-3-[(5-氯-2-硝基苯)硫代]-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸作为拆分剂，从而获得(-)-1-二甲胺丙基-3-(3-三氟甲基苯基)-1H-萘并[2，1-b][1，4]噻嗪-酮油状物。
质量(m/z)444(M )IRνneatmaxcm-11670[α]20D 80.5°(c＝1.0，CHCl)草酸盐熔点102-106℃[α]20D-118.6°(c＝1.0，甲醇)[反应起始物的制备]参考实例1在2-氨基苯硫酚(12.6g)及乙酸钠(23.6g)的乙醇悬浮液(150ml)中加入2-溴-4-氟苯乙酸甲酯(23.6g)，室温搅拌此混合物过夜。蒸馏除去溶剂后将水加入至残余物中，得到的沉淀物过滤分离，清洗，干燥而后由四氢呋喃-己烷中重结晶，得到2-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯噻嗪(21.7g)晶体。熔点216-219℃。
参考实例2-4按参考实例1中所述方式处理相应起始反应物得到如表22所示的化合物。
表22
参考实例5在2-氨基-5-氯苯硫酚(0.49g)的乙醇(30ml)液中加入96%的KOH(1.63g)，蒸馏此混合液以除去乙醇。所得固体悬浮于甲苯(70ml)中，在其中加入2-溴-4-氯苯乙酸甲脂(7.38g)，将混合物回流过夜。反应混合液被浓缩，所得沉淀物过滤分离，清洗、干燥然后由四氢呋喃-正-己烷中重结晶而得到7-氯-2-(4-氯苯基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪(6.58g)的晶体。
熔点230-233.5℃。
参考实例6于0-5℃下，在2-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪(9.38g)及噻吩(7.91g)的二氯甲烷(250ml)液中分批加入氯化锡(12.2g)。在同样温度下搅拌45分钟后，将此混合液倾入冰水中并分离有机层。水层则用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层与上述有机层合并并蒸馏除去溶剂。所得固体物从乙醇中重结晶，得到3-氧代-2-(2-噻吩基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪(8.17g)晶体。
熔点 174-177℃
参考实例7以参考实例6相同方式处理相应起始反应物得到如表23所示组合物表23
参考实例8在2-氨苯酚(13.5g)的乙酸乙酯(150ml)液中加入NaHCO3(15g)水溶液(300ml)，在此混合液中于冰块冷却条件下滴入滴入含2-溴-4-氯苯乙酰氯(32.2g)的甲苯液，同时剧烈搅拌。室温搅拌混合物一小时后，蒸馏除去有机层中的溶剂，将残余物溶于丙酮。在该溶液中加入碳酸钾(20克)混合物在室温搅拌过夜，蒸去溶剂，并在残余物中加入水。此混合物用乙酸乙酯萃取。清洗乙酸乙酯层、干燥、蒸馏除去溶剂，该残余物由乙酸乙酯-正己烷重结晶，得到2-(4-氯苯)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪(24.0g)晶体。熔点180.5-181.5℃。
权利要求
1.一种下式[Ⅰ]的噻嗪或噁嗪衍生物
其中R1和R2均为氢原子，或与苯环一起形成萘环；R3和R4均为氢原子，或其中一个是卤原子，另一个是氢原子；X是硫原子或氧原子；R5和R6是同样的或不同的，为i)氢原子，ii)低级烷基，iii)环烷基，iv)取代的苯基，v)萘基，vi)由一个已取代或未取代苯基所取代的低级烷基，或vii)含硫单杂环基；Z1和Z2中一个是氧原子，另一个是二个氢原子；A为低级亚烷基；R7和R8是同样的或不同的，为i)氢原子，ii)低级烷基，iii)低级链烯基，iv)低级炔基，或v)由取代或未取代的苯基所取代的低级烷基，或二个与邻近的氮原子一起形成含氮单杂环基；假如R1和R2均为氢原子，Z2是氧原子，R5和R6中一个是取代的苯基，萘基，或含硫单杂环基，或其药学上合格的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R3和R4为氢原子，R5和R6是同样的，或不同的，各为ⅰ)氢原子，ⅱ)低级烷基，ⅲ)环烷基，ⅳ)具有1或2个取代基的苯基，取代基选自卤原子，三卤代(低级)烷基和低级烷基，ⅴ)萘基，或ⅵ)噻吩基;R7和R8是同样的或不同的，各为ⅰ)氢原子，ⅱ)低级烷基，ⅲ)低级链烯基，或ⅳ)低级炔基，或二个与邻近氮原子一起形成含氮单杂环基，该含氮单杂环基选自吗啉基，吡咯烷基和哌啶基;假如R1和R2二个均是氢原子，Z2是氧原子，其中一个R5和R6是ⅰ)具有1个或2个取代基的苯基，取代基取自卤原子，三卤代(低级)烷基和低级烷基，ⅱ)萘基或ⅲ)噻吩基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R5和R6中一个是氢原子，另一个是ⅰ)环烷基，ⅱ)具有1或2个取代基的苯基，取代基选自卤原子，三卤代(低级)烷基和低级烷基，ⅲ)萘基，或ⅳ)卤代苯基一取代低级烷基;和R7和R8可是同样的或不同的，各为ⅰ)氢原子，ⅱ)低级烷基，ⅲ)低级链烯基，ⅳ)低级炔基，或以由二(低级)烷氧基-苯基取代的低级烷基，或二个与邻近氮原子形成含氮单杂环基，这些基团选自吗啉基，吡咯烷基，哌啶基，咪唑基;假如当R1和R2均为氢原子时，Z2是氧原子，R5和R6中的一个是ⅰ)具有1或2个取代基的苯基，取代基选自卤原子，三卤代(低级)烷基和低级烷基，或ⅱ)萘基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R3和R4均是氢原子;R5和R6中一个是氢原子，另一个是ⅰ)环烷基，ⅱ)具有1或2个取代基的苯基，取代基选自卤原子，三卤代(低级)烷基和低烷基，或ⅲ)萘基;R7和R8是同样的或不同的，各为ⅰ)氢原子，ⅱ)低级烷基，ⅲ)低级链烯基，或ⅳ)低级炔基，或二个与邻近氮原子一起形成哌啶基;假如R1和R2均为氢原子，Z2是氧原子，R5和R6中一个是ⅰ)一种具有1或2个取代基的苯基，取代基选自卤原子，三卤代(低级)烷基和低级烷基，或ⅱ)萘基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中X是硫原子。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R5和R6中一个是氢原子，另一个是卤代苯基或三卤代(低级)烷基苯基，R7和R8是同样的或不同的，各为低级烷基。
7.根据权利要求5所述的化合物，其中R5和R6中一个是氢原子，另一个是氯代苯基或三氟代甲基苯基，R7和R8均为甲基或乙基。
8.2-(4-氯代苯基)-4-(二乙基氨基)乙酰基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪或其药学上可接受的盐。
9.3-(4-氯代苯基)-1-(二乙基氨基)乙酰基-2，3-二氢-1H-苯并[2，1-b][1，4]噻嗪或其药学上可接受的盐。
10.1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-(3-三氟代甲基苯基)-1H-苯并[2，1-b][1，4]噻嗪-2(3H)-酮或其药学上可接受的盐。
11.一种药物组合物，其特征在于它包括有效量的式[Ⅰ]的噻嗪或噁嗪衍生物，如权利要求1所描述，及其与常规药学上可接受的载体或稀释剂的混合物。
12.一种制备下式[Ⅰ]的噻嗪或噁嗪衍生物的方法
其中R1和R2均为氢原子，或与苯环一起形成萘环;R3和R4均为氢原子，或其中一个是卤原子，另一个是氢原子;X是硫原子或氧原子;R5和R6是同样的或不同的，为ⅰ)氢原子，ⅱ)低级烷基，ⅲ)环烷基，ⅳ)取代的苯基，ⅴ)萘基，ⅵ)由一个已取代或未取代苯基所取代的低级烷基，或ⅶ)含硫单杂环基;Z1和Z2中一个是氧原子，另一个是二个氢原子;A为低级亚烷基;R7和R8是同样的或不同的，为ⅰ)氢原子，ⅱ)低级烷基，ⅲ)低级链烯基，ⅳ)低级炔基，或ⅴ)由取代或未取代的苯基所取代的低级烷基，或二个与邻近的氮原子一起形成含氮单杂环基;假如R1和R2均为氢原子，Z2是氧原子，R5和R6中一个是取代的苯基，萘基，或含硫单杂环基，或其药学上可接受的药，其特征在于它包括以下步骤(a)使下式的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和Z1如上所定义，或其盐与下式的化合物反应其中Y1和Y2是相同的或不同的，各为反应性残基，A和Z2如上所定义，得到下式的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、A、Z1、Z2和Y1如上所定义，然后使上述化合物[Ⅳ]与下或的胺化合物反应
其中R7和R8如上所定义，或其盐，或(b)使式(Ⅱ)的化合物或其盐与下式化合物反应
其中Y3是反应性残基，Z2、A、R7和R8如上所定义，或(c)当化合物[Ⅰ]其中A是乙烯基，Z1是二个氢原子，Z2是氧原子时，使式[Ⅱ]化合物或其盐与下式的丙烯酸化合物反应其中Y2如上所定义，以得到下式的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和X如上所定义，然后使上述化合物[Ⅷ]与胺化合物[Ⅴ]或其盐反应，或(d)当化合物[Ⅰ]其中R7和R8中至少一个是低级烷基，低级链烯基，低级炔基，或由取代或未取代的苯基取代的低级烷基时，使下式化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、A、Z1和Z2如上所定义，R71是氢原子，低级烷基，低级链烯基，低级炔基，或由取代或未取代苯基取代的低级烷基，或其盐，与下式化合物反应其中R81是低级烷基，低级链烯基，低级炔基，或由取代或未取代苯基取代的低级烷基，Y4是反应性残基，任意地接着将游离形式的化合物[Ⅰ]转变成其药学上合格的盐。
13.下式的化合物
其中X1是硫原子或氧原子;R51和R61是同样的或不同的，各为ⅰ)氢原子，ⅱ)低级烷基，ⅲ)环烷基，ⅳ)取代的苯基，ⅴ)萘基，ⅵ)由取代或未取代的苯基所取代的低级烷基，或ⅶ)含硫单杂环;Z11是氧原子或二个氢原子;假如当Z11是二个氢原子，R51和R61均是氢原子时，X1是硫原子，或其盐。
全文摘要
式(I)的噻嗪(或嗪)衍生物，
文档编号C07D417/12GK1054065SQ91100919
公开日1991年8月28日 申请日期1991年2月8日 优先权日1990年2月8日
发明者大正胜, 古田土真一, 安田公助, 工藤幸司, 前田贺代子 申请人:田边制药株式会社
再多了解一些
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