专利名称：新型取代叔胺化合物及其盐的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为医药品，具有阻断芳香化酶作用的新型叔胺化合物。
已知生物体内雌激素的生成与其生物合成途径最后阶段的酶芳香化酶有关。芳香化酶是以雄性激素为底物，将类固醇的A环芳香化而生成雌激素的酶。阻断该酶的活性，使以雌激素为增恶因子的有关各种疾病的预防和治疗成为可能。
基于这样的考虑，迄今提出了若干阻断芳香化酶的化合物。其代表有欧洲公开专利第236940号公报、欧洲公开专利第293978号公报、美国专利第4，762，836号公报及J.Med.Chem，33，416(1990)中记载的咪唑基、三唑基、吡啶基或嘧啶基取代的甲基化合物。
此外，美国专利第4，774，251公报中记载了具有吡啶基或吡嗪基取代的氨基，另有1个或2个苯基的下述通式表示的化合物显示抑制芳香化酶的活性。
(上式中各符号参照上述公报。)然而，本发明化合物在必定具有以嘧啶环、哒嗪环或三嗪环为基本结构这一点上，与上述现有技术文献上记载的化合物结构上明显不同。
而且，在抑制芳香化酶的活性上，本发明化合物也比上述现有技术文献记载的化合物显示强100倍以上的活性，其良好的实用性已得到确认。
本发明的取代叔胺化合物以如下通式表示。
(上式中各符号分别具有下面的含义)。
A单键、低级亚烷基或式
表示的基团n1-6的整数X氧原子、硫原子或式CH2表示的基团B环嘧啶环、哒嗪环或三嗪环D环、E环相同或不同的可取代的芳香环基，有1-3个由氮原子、氧原子或硫原子组成的杂原子的可取代的五元或六元杂环基、或该杂环基与苯环稠合的可取代的二环稠合杂环基，但是，在D环、E环均为苯环时，至少一个环上有取代基。)以下进一步说明本发明化合物。在本说明书中通式的定义上，除非特别指明，“低级”这一词表示1-6个碳原子的直链或支链碳链。
因而，“低级烷基”具体地可列举诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基，2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。
因而，“低级亚烷基”为1-6个碳原子数的直链或支链碳链，具体的有诸如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、2-甲基亚丙基、1-乙基亚乙基、亚戊基、1，2-二乙基亚乙基等，常见的为亚甲基、亚乙基等。
此外，构成“D和E环所表示的可取代的芳香环基”“芳香环基”为苯基、萘基、蒽基、菲基等;构成“有1-3个由氮原子、氧原子或硫原子组成的杂原子的可取代的五元或六元杂环”的“有1-3个由氮原子、氧原子或硫原子组成的杂原子的五元或六元环”为诸如呋喃基、噻嗯基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、咪唑基、三唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基等;而构成“该杂环基与苯环稠合的可取代的二环稠合杂环基”为诸如苯并噻唑、苯并噁唑、喹啉、异喹啉、苯并三唑、苯并呋咱等组成的杂环基。
如前所述，“芳香环基”、“有1-3个由氮原子、氧原子或硫原子组成的杂原子的五元或六元杂环基”及“该杂环基与苯环稠合的二环稠合杂环基”可有1个至多个，常见的为1-2个取代基。
这样的取代基为诸如卤原子、氰基、硝基、三氟甲基、羟基、氨基、一或二低级烷氨基、低级烷基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、低级烷酰氨基、芳酰基、芳酰氧基、氨甲酰基、一或二低级烷氨羰基、磺酸基、低级烷磺酰基、氨磺酰基、一或二低级烷氨磺酰基等，常见的为卤原子、氰基、硝基、三氟甲基、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧羰基或低级烷酰氨基，常见的为卤原子、氰基或硝基。
此处，“卤原子”为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子;“低级烷氧基”为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基等，常见的为甲氧基，乙氧基等。
“低级烷氧羰基”为甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基等;“低级烷酰(氧)基”为乙酰(氧)基、丙酰(氧)基、丁酰(氧)基、戊酰(氧)基、异戊酰(氧)基等;“低级烷酰氨基”为乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基、异戊酰氨基等。
“芳酰基”或“芳酰(氧)基”为苯酰(氧)基、1-萘基碳酰(氧)基、2-萘基碳酰(氧)基、噻吩酰(氧)基、吡咯酰(氧)基、2-，3-或4-吡啶基碳酰(氧)基等。
至于“一或二低级烷氨羰基”或“一或二低级烷基氨磺酰基”中的“低级烷基”为诸如前述的低级烷基。其代表基团为甲氨羰基、二甲氨羰基、二乙氨羰基、丙氨羰基、甲基氨磺酰基、二甲氨磺酰基、二乙氨基氨磺酰基等。
还有“低级烷磺酰基”，可为甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、异丙磺酰基、丁磺酰基、异丁磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、戊磺酰基、己磺酰基等。
本发明的化合物可容易地与无机酸或有机酸形成盐，这些盐与游离碱一样，也有芳香化酶抑制作用。较好的盐可列举如下盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等无机酸盐、草酸盐、富马酸盐、酒石酸盐等有机酸盐。
还可按取代基种类的不同，而与药学上许可的碱金属、碱土金属类(如钠、钾、镁或钙)与氨、三乙胺等有机胺形成盐。
本发明化合物按取代基的种类不同，也会有不对称碳原子，因而在本发明化合物中含有光学异构体(非对映异构体、旋光体)等一切异构体。
此外，按情况不同存在各种水和物、溶剂和物、互变异构体等，本发明的化合物包括这些化合物的所有单体和混合物。
本发明的化合物可利用基本骨架或取代基种类的特征，采用各种合成法加以制备。以下列出代表性的制法。
制法1
(式中，X为卤原子或芳基磺酰氧基、低级烷磺酰氧基等，以下同样。)从原料化合物(Ⅱ)制备目的化合物(Ⅰ)的方法，如上所述，可按两条途径进行。在这两条途径中采用的各阶段的反应为氨基的烷基化或酰基化，任何一种都可同样地进行。
即，在诸如N，N′-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、丙酮、甲基乙基酮等对反应惰性的溶剂中，在碱的存在下，使反应对应量的原料化合物接触。碱可采用诸如氢化钠、氨基钠、正丁基锂、叔丁醇钾、钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化锂。该反应易于在室温下进行。
这种情况下的芳基磺酰氧基可为诸如苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等，低级烷磺酰氧基可为甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、丙磺酰氧基等低级烷基取代的磺酰氧基。
制法2
(式中，A′为比A少一个亚甲基的低级亚烷基。以下同样)。
本制法从胺(Ⅱ)与醛(Ⅶ)的反应，得到对应的希夫氏碱(Ⅸ)，接着还原产生化合物(Ⅺ)，然后与制法1同样地进行烷基化或酰基化，得到目的化合物(Ⅰa)。希夫氏碱的生成反应可在甲醇、乙醇等醇类及苯、甲苯等溶剂中，在酸催化下，按共沸脱水反应等方法进行。还原可用如氢化硼钠、氢化硼锂、氢化氰基硼钠等，按常法进行。反应溶剂可为甲醇、乙醇等醇、乙酸等有机溶剂及水或其混合溶剂等。也可在此还原反应中，不分离希夫氏碱，在含希夫氏碱的反应液中直接添加还原剂而进行反应。
(式中，R1为氨基的保护基;Y为卤原子;B1及D1分别为硝基取代的芳环基、五或六元杂环，或该杂环与苯环缩合成的二元稠合杂环基;B2为氨基取代的芳环基、五元或六元杂环基或该杂环基与苯环缩合成的二元稠合杂环;B3为卤原子取代的芳环基、五元或六元杂环基或该杂环基与苯环缩合成的二元稠合杂环基。以下同样。)本制法是获得通式(Ⅰb)或(Ⅰc)表示的卤原子取代的本发明化合物的方法。
即可将通式(ⅩⅢ)或(ⅩⅥ)表示的化合物还原，得到通式(ⅩⅣ)或(ⅩⅦ)表示的胺后，经Sandmeyer氏反应引入卤原子，接着除去保护基，得到通式(Ⅻ)或(ⅩⅧ)表示的化合物，使化合物(Ⅴ)或(Ⅲ)与其反应。通式(ⅩⅢ)所示化合物的还原按化学还原或接触还原等惯用方法进行。
化学还原中所用的合适的还原剂为锡、锌、铁等金属，而接触还原采用以铂、氧化铂等铂催化剂、钯黑、氧化钯等钯催化剂、阮氏镍等镍催化剂为常用催化剂的方法。
此时的溶剂可采用甲醇、乙醇、丙醇、乙酰乙酸乙酯等惯用溶剂。又，通式(ⅩⅢ)或(ⅩⅣ)所示化合物的氮原子的保护是乙酰基、苯甲酰基等惯用的酰化保护基。此保护基的引入可在乙酸钠、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、三甲胺、三乙胺等碱的存在下，由乙酸酐、酰氯、苯甲酰氯等反应而完成。此时的溶剂可为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、苯、甲苯等，也可无溶剂。
接着，将这样得到的化合物(ⅩⅣ)或(ⅩⅦ)进行Sandmeyer氏反应，引入卤原子后，去除保护基，可产生化合物(ⅩⅤ)或(ⅩⅧ)。Sand-meyer氏反应按常法，可由氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜及盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸等进行反应。此时的溶剂为水、丙酮、二噁烷、四氢呋喃等。保护基的去除是用稀盐酸、稀硫酸等进行酸水解。这样所得的化合物(ⅩⅤ)与化合物(Ⅴ)或(Ⅲ)的反应可采用制法1及制法2中所述的方法。
其他制法1)本发明化合物有氨基取代基时，可从相应的有硝基的本发明化合物还原得到。该反应是取代基相互变换反应，这时的还原处理可采用制法3中的还原反应。
2)本发明化合物有低级烷酰氨基作为取代基时，可按常法使相应的有氨基的本发明化合物与乙酸酐反应而得到。
3)又，本发明化合物有苯并三唑作为取代基时，可将苯基相邻的取代基氨基(或-取代氨基)，及有硝基化合物的硝基还原，一旦形成氨基后，通过亚硝酸钠、亚硝酸钾等反应。经闭环反应而得到。
这样制备的本发明化合物经公知的方法，如提取、沉淀部分色谱法、分步结晶、重结晶等可加以分离精制。至于本发明的化合物的盐，可通过通常的成盐反应制得。
本发明化合物对体内与由雄激素生成雌激素有关的芳香化酶的活性具有抑制作用。因而，本发明化合物可用作以雌激素为增恶因子的有关的各种疾病如乳癌、乳腺病、子宫内膜症、前列腺肥大症、子宫肌瘤、子宫体癌等的预防、治疗药物。
〔ファルマシア26(6)558(1990);Clinical Endocrinology，32623(1990);J.Steroid Biochem，Molec，Biol.，37(3)335(1990);Br.J.Cancer 60 5(1989);Endocrinology，126(6)3263(1990);The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 244(2)(1988);Endocrinal，Japan，37(5)719(1990);Steroids 50 1(1987)〕。
〔实验方法〕本发明化合物的药理作用按下法测得。
(1)用动物(大鼠)所作的实验a)对来自大鼠卵巢的芳香化酶的抑制作用按J.Biol Chem，249，5364(1974)所记载的方法进行测定。从大鼠卵巢微粒体中〔1，2-3H〕-雄烯二酮游离出的3H2O的抑制，求出受试化合物对芳香化酶抑制的IC50值。
b)对大鼠雌激素生成的体内抑制作用给体重60g的未成熟雌性Wister大鼠皮下注射怀孕的马的血清促性腺激素(PMSG，100IU/鼠)。72小时后，将在20%(聚乙二醇中混悬的0.5ml受试化合物混悬液经口摄取途径给予大鼠。对照组仅给予20%聚乙二醇。给药或伪药后3小时，将大鼠断头放血处死，取出卵巢，用RIA法测得卵巢内雌二醇的浓度。
c)对大鼠的抗肿瘤作用用雌性Sprague-Dawlay大鼠二甲基苯并蒽诱导肿瘤的模型测得对乳癌的抗肿瘤活性。
本实验方法作为用乳瘤动物模型测定抗肿瘤活性的方法，是通常被使用的方法。
(2)用来自人的芳香化酶进行实验a)对来自人胎盘的芳香化酶的抑制作用按Endocrine Research.，16(2)，253(1990)中记载的方法进行测定。从人胎盘微粒体中〔1，2-3H〕雄烯的酮游离出的3H2O的抑制，求出受试化合物对芳香化酶抑制的IC50值。
〔实验结果〕以下所示为关于本发明化合物的结果。
1.对来自大鼠卵巢的微粒体中芳香化酶的体外抑制作用按上述实验方法(1)a)中记载的方法，求出对来自大鼠卵巢的微粒体中芳香化酶体外抑制作用的IC50值，结果列入下表。
注1)IC50和EC50此处为同样的意思，均表示芳香化酶活性抑制50%的药物浓度。
2)对照化合物1
〔美国专利第4，762，836号上记载的表1中的第27号化合物，及J.Med.Chem.33，416(1990)表Ⅳ中第29号化合物(开发号LY56110)〕。
3)对照化合物2
〔美国专利第4，774，251号上记载的表1中第11号化合物〕上述对照化合物分别是美国专利第4，762，836号和美国专利第4，774，251上记载的化合物中显示最强的芳香化酶抑制作用的化合物，本发明化合物与这两个化合物比较，显示更为优越的强活性。
2.对大鼠雌激素生成的体内抑制作用对按上述实验方法(1)b)中记载的方法进行的大鼠雌激素生成的体内抑制作用进行测定，本发明化合物(实施例34)在用量为0.03mg/kg时，相对于对照组，抑制86%的雌激素合成。由此表明，本发明化合物在体内试验中也因芳香化酶抑制作用而显示非常好的效果。
3.对大鼠的抗肿瘤作用按上述实验方法(1)c)记载的方法进行实验的结果，将本发明化合物(实施例34)以每日0.04-1.0mg/kg的剂量范围经口给予乳癌实验动物模型大鼠共2周，能抑制或缩小了乳腺等的肿瘤的肿大。
由此提示本发明化合物可能对人的乳癌等疾患也有效。
4.对来自人胎盘的芳香化酶的体外抑制作用按上述实验方法(2)a)求出对来自人胎盘的芳香化酶体外抑制作用的IC50值，结果见下表。
如此结果所表明的那样，本发明化合物对来自人胎盘的微粒体中芳香化酶也显示非常强的活性。
雌激素以外的固醇类激素有醛固酮、皮质醇、睾丸酮等，它们具有极重要的各种生理作用这一点正逐渐明朗化。
由此，考虑到本化合物在抑制雌激素以外的固醇类激素的生成时会不可避免地出现副作用，而作了如下的研讨。
本发明化合物对雌激素以外的激素生成的影响在醛固酮生成的体内和体外抑制试验、皮质醇生成的体内和体外抑制试验及睾丸酮生成的体外抑制试验中，本发明的化合物都基本上不显示抑制作用。
因此，本发明化合物是对雌激素以外的其他固醇类激素均基本上无影响的选择性芳香化酶抑制剂，可望成为副作用少、安全性高的化合物。
我们又对本发明化合物的体内动态进行了研究。结果，本发明化合物被证明是作用持久，作为药物，有令人满意的特点的化合物。
在用于上述目的中，通常可经口或非经口给予通式(Ⅰ)所示化合物，其无毒性的盐或其水合物。给药量因年龄、体重、症状、治疗效果、给药方法、给药时间等而异，通常每个成人每天0.1mg-100mg，常用的在1mg-10mg范围内，1天1次或分数次经口给药，或每个成人在每天0.1mg-100mg范围内，1天1次或分数次非经口给药，或1天在1小时-24小时的范围内静脉连续给药。给药量在各种条件下有变动，因此也有比上述给药范围少的量就够的情况。
作为按本发明经口给药的固体组合物，可用片剂、散剂、颗粒剂等。对于这样的固体组合物，可将一种或一种以上活性物质与至少一种惰性稀释剂如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷、硅酸铝酸镁混合而成。按常规方法，组合物也可含惰性稀释剂以外的添加剂，如硬脂酸镁这样的润滑剂、羟乙酸纤维素钙这样的崩解剂、乳糖这样的稳定剂、谷氨酸或天门冬氨酸这样的助溶剂。片剂或丸剂根据需要也可用蔗糖、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等胃溶性或肠溶性物质的薄膜包衣。
经口给予的液体组合物包括药剂上许可的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、酏剂等，含一般所用的惰性稀释剂，如精制水、乙醇。这样组合物除惰性稀释剂外，也可含湿润剂、混悬剂这样的辅助剂，及甜味剂、矫味剂、芳香剂、防腐剂等。
非经口给予的注射剂包括无菌的水性或非水性溶剂液、混悬剂、乳剂。水性的溶液剂、混悬剂含诸如注射用蒸馏水及生理盐水。非水溶性的溶液剂、混悬剂含诸如丙二醇、聚乙二醇、橄榄油等植物油、乙醇等醇类、吐温80等。这样的组合物也可进一步含有防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂(如乳糖)、助溶剂(如谷氨酸、天门冬氨酸)等辅助剂。它们可通过诸如滤菌器过滤、配合杀菌剂或照射而达到无菌化。它们还可通过制备无菌固体组合物，在使用前用无菌水或无菌注射用溶剂溶解后加以使用。
下面举出实施例对本发明作进一步具体的说明。实施例中所用的原料化合物的制备方法以参考例形式加以说明。
参考例1在20ml二甲亚砜中加入2.8g叔丁醇钾，在室温下搅拌30分钟后，加入1.9g 5-氨基嘧啶，在室温下搅拌30分钟。向此溶液中加入1.21g 4-氟苄腈，室温下搅拌30分钟后，于50℃下再搅拌30分钟。将反应液注入冰水中，用盐酸中和后滤取结晶，溶解于丙酮中，滤去不溶物后，蒸去溶剂，得到结晶。用乙醚将结晶洗净，得到5-〔(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶1.04g。
质量分析值(m/z)196(M )核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ7.19(2H，d，J＝9Hz)、7.68(2H，d，J＝9Hz)、8.70(2H，s)、8.82(1H，s)，9.16(1H，brs)与参考例1同样地得到参考例2的化合物。
参考例25-〔(4-硝基苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-氨基嘧啶和4-硝基氟苯核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ7.20(2H，d，J＝9Hz)、8.14(2H，d，J＝9Hz)、8.76(2H，s)、8.80(1H，s)，9.54(1H，brs)与参考例1同样地得到参考例3-6的化合物。
参考例33-〔(4-氰基苯基)氨基〕哒嗪原料化合物3-氨基哒嗪和4-氟苄腈质量分析值(m/z)195(M -1)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ7.23(1H，dd，J＝9Hz，1Hz)、7.55(1H，dd，J＝9Hz，1Hz)、7.75(2H，d，J＝9Hz)、7.98(2H，d，J＝9Hz)、8.78(1H，dd，J＝5Hz，1Hz)、9.86(1H，br)。
参考例42-〔(4-氰基苯基)氨基〕-1，2，4-三嗪原料化合物2-氨基-1，2，4-三嗪和4-氟苄腈核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ7.78(2H，d，J＝9Hz)、8.00(2H，d，J＝9Hz)、8.58(1H，d，J＝2Hz)、8.96(1H，d，J＝2Hz)参考例54′-(嘧啶-5-基氨基)乙酰苯原料化合物5-氨基嘧啶和4-氟乙酰苯核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ3.49(3H，s)、7.16(2H，d，J＝9Hz)、7.89(2H，d，J＝9Hz)、8.70(2H，s)、8.79(1H，s)、9.10(1H，br)。
参考例65-〔(4-甲磺酰苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-氨基嘧啶和4-氟甲磺酰苯核磁共振谱(DMSO，TMS内标)δ3.14(3H，s)、7.25(2H，d，J＝9Hz)、7.77(2H，d，J＝9Hz)、8.71(2H，s)、8.82(2H，s)、9.16(1H，s)参考例7将2.81g叔丁醇钾(25.0mmol)加到20ml二甲亚砜中，在室温下向此溶液中加入1.90g 5-氨基嘧啶(20.0mmol)。在室温下搅拌30分钟后，加入5-氟苯并呋咱1.38g(10.0mmol)，于50℃下搅拌2小时。将反应溶液注入冰水中，用1N盐酸将此溶液调整至pH7.0后，过滤，所得残渣溶于丙酮中。将此丙酮溶液过滤后，滤液用无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，残渣经硅胶柱层析(氯仿-甲醇溶出)精制后，用氯仿-正己烷混合溶剂重结晶，得5-〔N-(5-嘧啶)氨基〕苯并呋咱0.603g(2.82mmol)。
质量分析值(m/z)213(M )核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ7.20(1H，dd，J＝9Hz，1Hz)、7.41(1H，dd，J＝10Hz，2Hz)、7.98(1H，dd，J＝10Hz，1Hz)、8.83(2H，s)、8.90(1H，s)、9.32(1H，s)参考例8将0.69叔丁醇钾(6.15mmol)加入7ml(二甲亚砜中，在水冷却下向此溶液中加入5-氨基嘧啶468mg(4.92mmol)，在室温下搅拌1小时后，再在水冷却下加入2-溴-5-硝基吡啶500mg(2.46mmol)，再在室温下搅拌30分钟。将反应溶液注入冰水中，用乙酸乙酯提取后，有机层用1N盐酸洗净，洗液用1N氢氧化钠水溶液调整至pH8.5后，用乙酸乙酯再提取，将此有机层与先前的有机层合并，用水、饱和食盐水洗净后，用硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，残渣经硅胶柱层析(洗脱溶剂氯仿-甲醇)精制，所得粗结晶用乙醚洗净，得5-〔N-(5-硝基-2-吡啶基)氨基〕嘧啶0.32g(1.47mmol)。
质量分析值(m/z)216(M-1) 核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ7.00(1H，d，J＝9Hz)、8.39(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)、8.87(1H，s)、9.09(1H，d，J＝3Hz)、9.17(2H，s)、10.41(1H，s)参考例9将叔丁醇钾1.40g(12.5mmol)加入10ml二甲亚砜中，在水冷却下向此溶液中加入5-氨基嘧啶951mg(10.0mmol)，在室温下搅拌1小时后，再在水冷却下加入2-氟苄腈0.54ml(5.0mmol)，再在室温下搅拌30分钟。将反应溶液注入冰水中，将此溶液用1N盐酸调整至pH7.0后过滤，所得残渣溶于200ml丙酮。将此丙酮溶液过滤后，滤液用硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，得5-〔N-(2-氰基苯基)氨基〕嘧啶0.53g(2.70mmol)。
质量分析值(m/z)196(M )核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ7.12(1H，t，J＝7Hz)、7.35(1H，d，J＝8Hz)、7.57-7.60(1H，m)、7.76(1H，dd，J＝8Hz，1Hz)、8.61(2H，s)、8.78(1H，s)、8.84(1H，s)参考例10在含0.34g叔丁醇钾的5ml二甲亚砜(DMSO)中添加0.29g 5-氨基嘧啶，室温下搅拌约15分钟后，滴入含0.33g对氟三氟甲基苯的DMSO溶液1ml，在60℃下加热约40分钟。将反应液放冷后注入150ml冰水中，滤取生成的白色结晶，干燥，得5-(4-三氟甲苯基)氨基嘧啶0.17g。
质量分析值(m/z)239(M )核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ7.25(2H，d，J＝8Hz)、7.59(2H，d，J＝9Hz)、8.68(2H，s)、8.77(1H，s)，9.02(1H，s)实施例1在40mg氢化钠的2ml N，N-二甲基甲酰胺悬浊液中一点一点地加入0.22g 5-〔(4-硝基苯基)氨基〕嘧啶。在室温下搅拌30分钟后，加入4-三氟甲基苄基溴0.24g，再在室温下搅拌2小时。减压蒸去溶剂，在残渣中加水，用氯仿提取。用水洗氯仿层后，用无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂。残渣经硅酸柱层析精制，从氯仿洗脱部分得到粗结晶。将粗结晶在乙酸乙酯-乙醚混合溶剂中重结晶，得到5-〔N-(4-硝基苯基)-N-(4-三氟甲基苄基)氨基〕嘧啶0.19g。
元素分析值(以C18H13N4F3O2计)C(%) H(%) N(%) F(%)理论值 57.76 3.50 14.97 15.23实验值 57.71 3.48 14.96 15.10核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.14(2H，s)、6.92(2H，d，J＝9Hz)、7.40(2H，d，J＝8Hz)、7.64(2H，d，J＝8Hz)、8.14(2H，d，J＝9Hz)、8.70(2H，s)、9.07(1H，s)与实施例1同样地得到以下实施例2-25的化合物。
实施例25-〔N-(4-溴苄基)-N-(4-硝基苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔(4-硝基苯基)氨基〕嘧啶和4-溴苄基溴元素分析值(以C17H13N4BrO2计)
C(%) H(%) N(%) Br(%)理论值 53.01 3.40 14.54 20.74实验值 52.90 3.35 14.48 20.74核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.04(2H，s)、6.94(2H，d，J＝9Hz)、7.16(2H，d，J＝8Hz)、7.52(2H，d，J＝9Hz)、8.14(2H，d，J＝9Hz)、8.72(2H，brs)、9.09(1H，s)实施例35-〔N-(4-硝基苄基)-N-(4-硝基苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔(4-硝基苯基)氨基〕嘧啶和4-硝基苄基溴元素分析值(以C17H13N5O4计)C(%) H(%) N(%)理论值 58.12 3.78 19.93实验值 58.09 3.71 19.79核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ5.40(2H，s)、7.04(2H，d，J＝9Hz)、7.66(2H，d，J＝9Hz)、8.13(2H，d，J＝9Hz)、8.23(2H，d，J＝9Hz)、8.97(2H，s)、9.10(1H，s)实施例45-〔N-(4-氯苄基)-N-(4-硝基苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔(4-硝基苯基)氨基〕嘧啶和4-氯苄基氯元素分析值(以C17H13N4ClO2计)C(%) H(%) N(%) Cl(%)理论值 59.92 3.85 16.44 10.40实验值 59.83 3.87 16.39 10.45核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.04(2H，s)、7.17-7.40(2H，m)、8.14(2H，d，J＝9Hz)、8.71(2H，s)、9.06(1H，s)实施例55-〔N-(4-氟苄基)-N-(4-硝基苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔(4-硝基苯基)氨基〕嘧啶和4-氟苄基溴元素分析值(以C17H13N4FO2计)C(%) H(%) N(%) F(%)理论值 62.96 4.04 17.28 5.86实验值 63.01 4.12 17.23 5.59核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.04(2H，s)、6.91(2H，d，J＝9Hz)、7.02-7.32(4H，m)、8.14(2H，d，J＝9Hz)、8.68(2H，s)、9.06(1H，s)实施例65-〔N-(4-氰基苄基)-N-(4-硝基苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔(4-硝基苯基)氨基〕嘧啶和α-溴-对甲苯基氰元素分析值(以C18H13N5O2计)C(%) H(%) N(%)理论值 65.25 3.95 21.14实验值 65.26 4.02 21.08核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.14(2H，s)、6.90(2H，d，J＝9Hz)、7.41(2H，d，J＝9Hz)、7.68(2H，d，J＝9Hz)、8.41(2H，d，J＝9Hz)、8.70(2H，s)、9.08(1H，s)实施例75-〔N-(4-碘苄基)-N-(4-硝基苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔(4-硝基苯基)氨基〕嘧啶和4-碘苄基氯元素分析值(以C17H13N4IO2计)
C(%) H(%) N(%) I(%)理论值 47.24 3.03 12.96 29.36实验值 47.15 3.04 12.96 29.48核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.02(2H，s)、6.92(2H，d，J＝9Hz)、7.02(2H，d，J＝9Hz)、7.69(2H，d，J＝9Hz)、8.13(2H，d，J＝9Hz)、8.70(2H，brs)、9.07(1H，brs)实施例85-〔N-(4-溴苄基)-N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和4-溴苄基溴元素分析值(以C18H13N4br计)C(%) H(%) N(%) br(%)理论值 59.19 3.59 15.34 21.88实验值 59.18 3.61 15.38 21.70核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.00(2H，s)、6.94(2H，d，J＝9Hz)、7.09(2H，d，J＝9Hz)、7.46(2H，d，J＝9Hz)、7.60(2H，d，J＝9Hz)、8.63(2H，brs)、8.99(1H，brs)实施例95-〔N-(4-氰基苯基)-N-(4-氟苄基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和4-氟苄基溴元素分析值(以C18H13N4F计)C(%) H(%) N(%) F(%)理论值 71.04 4.31 18.41 6.24实验值 71.12 4.35 18.25 6.24质量分析值(m/z)304(M )核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)
δ5.01(2H，s)、6.86-7.19(6H，m)、7.54(2H，d，J＝9Hz)、8.64(2H，br)、8.99(1H，s)实施例105-〔N-(4-氰基苯基)-N-(4-三氟甲基)苄基〕氨基〕嘧啶原料化合物5-〔(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和4-(三氟甲基)苄基溴元素分析值(以C19H13N4F3计)C(%) H(%) N(%) F(%)理论值 64.41 3.70 15.81 16.09实验值 64.46 3.75 15.91 16.05质量分析值(m/z)354(M )核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.10(2H，s)、7.12(2H，d，J＝9Hz)、7.30-7.70(6H，m)、8.65(2H，br)、9.01(1H，s)实施例115-〔N-(4-氯苄基)-N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和4-氯苄基氯元素分析值(以C18H13N4Cl计)C(%) H(%) N(%) Cl(%)理论值 67.40 4.08 17.47 11.05实验值 67.38 4.09 17.44 11.06质量分析值(m/z)320(M )核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.01(2H，s)、6.97(2H，d，J＝9Hz)、7.27(2H，d，J＝9Hz)、7.34(2H，d，J＝9Hz)、7.53(2H，d，J＝9Hz)、8.63(2H，br)、8.89(1H，s)实施例12
5-〔(4-氰基苯基)-N-(4-碘苄基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和4-碘苄基氯元素分析值(以C18H13N4I计)C(%) H(%) N(%) I(%)理论值 52.45 3.18 13.59 30.78实验值 52.32 3.08 13.55 31.06质量分析值(m/z)412(M )核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ4.98(2H，s)、6.96(2H，d，J＝9Hz)、7.01(2H，d，J＝9Hz)、7.53(2H，d，J＝9Hz)、7.68(2H，d，J＝9Hz)、8.64(2H，br)、9.00(1H，s)实施例135-〔N-(4-氰基苄基)-N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和α-溴-对甲苯基氰元素分析值(以C19H13N5计)C(%) H(%) N(%)理论值 73.30 4.21 22.49实验值 73.37 4.15 22.53质量分析值(m/z)311(M )核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.10(2H，s)、6.95(2H，d，J＝9Hz)、7.40(2H，d，J＝8Hz)、7.55(2H，d，J＝9Hz)、7.76(2H，d，J＝8Hz)、8.64(2H，s)、9.01(1H，s)实施例145-〔N-〔(2-溴吡啶-5-基)甲基〕-N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和2-溴-5-(溴甲基)吡啶元素分析值(以C17H12N5Br计)C(%) H(%) N(%)理论值 55.76 3.30 19.12实验值 55.12 3.24 19.08质量分析值(m/z)365(M )核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.02(2H，s)、6.95(2H，d，J＝9Hz)、7.47(2H，s)、7.56(2H，d，J＝9Hz)、8.36(1H，s)、8.63(2H，br)、9.03(1H，s)实施例155-〔二-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和4-氟苄腈元素分析值(以C18H11N5计)C(%) H(%) N(%)理论值 72.72 3.78 23.56实验值 72.19 3.88 23.34质量分析值(m/z)297(M )核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ7.16(4，d，J＝9Hz)、7.64(4H，d，J＝9Hz)、8.58(2H，brs)、9.05(1H，s)实施例165-〔二(4-硝基苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔(4-硝基苯基)氨基〕嘧啶和4-氟硝基苯元素分析值(以C16H11N5O4计)C(%) H(%) N(%)理论值 56.98 3.29 20.76实验值 56.82 3.35 20.71质量分析值(m/z)337(M )
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ7.33(4H，d，J＝9Hz)、8.23(4H，d，J＝9Hz)、8.78(2H，s)、9.12(1H，s)实施例175-〔N-(4-氰基苯基)-N-(4-硝基苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和4-硝基苄基溴元素分析值(以C18H13N5O2计)C(%) H(%) N(%)理论值 65.25 3.95 21.14实验值 64.90 3.99 20.93质量分析值(m/z)331(M )核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.15(2H，s)、6.97(2H，d，J＝9Hz)、7.47(2H，d，J＝9Hz)、7.56(2H，d，J＝9Hz)、8.23(2H，d，J＝9Hz)、8.66(2H，s)、9.03(1H，s)实施例183-〔N-(4-溴苄基)-N-(4-氰基苯基)氨基〕哒嗪原料化合物3-〔(4-氰基苯基)氨基〕哒嗪和4-溴苄基溴元素分析值(以C18H13N4Br计)C(%) H(%) N(%) Br(%)理论值 59.19 3.59 15.34 21.88实验值 59.16 3.63 15.28 21.70质量分析值(m/z)365(M )核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.37(2H，s)、7.03(1H，d，J＝9Hz)、7.17(2H，d，J＝8Hz)、7.28(2H，d，J＝8Hz)、7.32(1H，br)、7.40(2H，d，J＝8Hz)、7.66(2H，d，J＝8Hz)、8.78(1H，br)
实施例192-〔N-(4-溴苄基)-N-(4-氰基苯基)氨基〕-1，2，4-三嗪原料化合物2-〔(4-氰基苯基)氨基〕-1，2，4-三嗪和4-溴苄基溴元素分析值(以C17H12N5Br计)C(%) H(%) N(%) Br(%)理论值 55.76 3.30 19.12 21.82实验值 55.63 3.37 19.21 21.97核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.32(2H，s)、7.13(2H，d，J＝9Hz)、7.39(2H，d，J＝4Hz)、7.45(2H，d，J＝4Hz)、7.68(2H，d，J＝9Hz)、8.20(1H，d，J＝2Hz)、8.74(1H，d，J＝2Hz)实施例204'-〔N-(4-溴苄基)-N-(嘧啶-5-基)氨基〕乙酰苯原料化合物4'-〔N-(嘧啶-5-基)氨基〕乙酰苯和4-溴苄基溴元素分析值(以C19H16N3BrO计)C(%) H(%) N(%)理论值 59.70 4.22 10.99实验值 59.65 4.25 10.76质量分析值(m/z)383(M 1)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ2.54(3H，s)、5.00(2H，s)、7.03(2H，d，J＝9Hz)、7.14(2H，D，J＝9Hz)、7.47(2H，d，J＝9Hz)、7.90(2H，d，J＝9Hz)、8.59(2H，s)、8.92(1H，s)实施例215-〔N，N-二(4-甲磺酰苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔N-(4-甲磺酰苯基)氨基〕嘧啶和4-氟甲磺酰苯元素分析值(以C18H17N3O4S2计)
C(%) H(%) N(%) S(%)理论值 53.58 4.25 10.41 15.89实验值 53.54 4.19 10.38 15.98核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.21(6H，s)、7.32(4H，d，J＝9Hz)、7.89(4H，d，J＝9Hz)、8.70(2H，s)、9.05(1H，s)实施例225-〔N-(4-溴苄基)-N-(4-甲磺酰苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔N-(4-甲磺酰苯基)氨基〕嘧啶和4-溴苄基溴元素分析值(以C18H16N3BrO2S计)C(%) H(%) N(%) Br(%) S(%)理论值 51.68 3.86 10.05 19.10 7.67实验值 51.45 3.73 9.99 18.90 7.68核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ3.03(3H，s)、5.01(2H，s)、7.02(2H，d，J＝9Hz)、7.15(2H，d，J＝9Hz)、7.48(2H，d，J＝9Hz)、7.80(2H，d，J＝9Hz)、8.64(2H，s)、9.00(1H，s)实施例235-〔N-(4-氰基苯基)-N-(4-硝基苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和4-氟硝基苯元素分析值(以C17H11N5O2计)C(%) H(%) N(%)理论值 64.35 3.49 22.07实验值 64.21 3.49 22.08核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ7.15(2H，d，J＝9Hz)、7.19(2H，d，J＝9Hz)、7.67(2H，d，J＝9Hz)、8.21(2H，d，J＝9Hz)、8.59(2H，s)、9.08(1H，s)
实施例245-〔N-(4-氰基苯基)-N-(3，4-二氯苄基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和3，4-二氯苄基氯元素分析值(以C18H12N4Cl2计)C(%) H(%) N(%) Cl(%)理论值 60.86 3.40 15.77 19.96实验值 60.73 3.36 15.58 19.45核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ4.99(2H，s)、6.95(2H，d，J＝9Hz)、7.10(2H，dd，J＝9Hz，2Hz)、7.37(1H，d，J＝2Hz)、7.55(2H，d，J＝9Hz)、8.63(2H，s)、9.01(1H，s)实施例255-〔N-(4-氰基苯基)-N-(4-三氟甲苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和4-氟三氟甲苯元素分析值(以C18H11N4F3计)C(%) H(%) N(%) F(%)理论值 63.53 3.26 16.46 16.75实验值 63.45 3.27 16.49 16.64核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ7.07(2H，d，J＝9Hz)、7.21(2H，d，J＝9Hz)、7.59(2H，d，J＝9Hz)、7.62(2H，d，J＝9Hz)、8.59(2H，s)、9.00(1H，s)实施例26将实施例14中所得的5-〔N-〔(2-溴吡啶-5-基)甲基〕-N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶110mg溶解于少量乙酸乙酯，边搅拌并加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液5ml，搅拌数小时。生成的盐酸盐用适量乙酸乙酯洗净，得淡黄色结晶90mg。
元素分析值(以C17H12N5BrCl计)
C(%) H(%) N(%)理论值 50.71 3.25 17.39实验值 51.12 3.24 17.16质量分析值(m/z)365(M -HCl)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ5.19(2H，s)、7.06(2H，d，J＝9Hz)、7.61-7.71(4H，m)、8.38(1H，d，J＝2Hz)、8.84(2H，s)、8.99(1H，s)实施例27往在实施例9中所得的5-〔N-(4-氰基苯基)-N-(4-氟苄基)氨基〕嘧啶0.25g和草酸74mg中加入5ml乙醇，加温溶解后，蒸去乙醇。在残渣中加入乙醚，析出结晶后，用乙醚洗结晶，得5-〔N-(4-氰基苯基)-N-(4-氟苄基)氨基〕嘧啶.1/2草酸盐100mg。
元素分析值(以C19H14N4FO2计)C(%) H(%) N(%) F(%)理论值 65.33 4.04 16.04 5.44实验值 65.28 4.12 15.77 5.53核磁共振谱(CDCl3 DMSO-d6，TMS内标)δ5.03(2H，s)、6.95-7.37(6H，m)、7.55(2H，d，J＝9Hz)、8.64(2H，s)、8.97(1H，s)与实施例1同样地得到以下实施例28的化合物。
实施例285-〔N-(4-氰基苯基)-N-(3，4-二氟苄基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和3，4-二氟苄基溴元素分析值(以C18H12N4F2计)C(%) H(%) N(%) F(%)理论值 67.08 3.75 17.38 11.79实验值 66.96 3.73 17.31 11.76
质量分析值(m/z)322(M )核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.00(2H，s)、6.99-7.01(3H，m)、7.06-7.10(1H，m)、7.13-7.19(1H，m)、7.56(2H，d，J＝9Hz)、8.64(2H，brs)、9.00(1H，s)实施例29在氢化钠(矿油中60%)0.04g的N，N-二甲基甲酰胺2ml悬浮液中，于室温下加入5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶0.2g，在相同温度下搅拌1小时。于冰冷却下，在此溶液中加入3-溴-4-氟苄基溴0.27g，于室温下搅拌1小时。减压蒸去溶剂，残渣中加水，用氯仿提取，用水洗氯仿层，用无水硫酸镁干燥后，蒸去溶剂。残渣用硅胶柱层析法精制，从氯仿洗脱液中得到粗结晶。将粗结晶在乙酸乙酯与乙醚混合溶剂中重结晶，得5-〔N-(3-溴-4-氟苄基)-N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶0.25g。
元素分析值(以C18H12N4BrF计)C(%) H(%) N(%) Br(%) F(%)理论值 56.42 3.16 14.62 20.85 4.96实验值 56.29 3.19 14.56 20.95 4.79核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ4.99(2H，s)、6.96(2H，d，J＝9Hz)、7.08-7.19(2H，m)、7.41-7.52(1H，m)、7.55(2H，d，J＝9Hz)、8.62(2H，s)、9.00(1H，s)与实施例29同法，得到以下实施例30-51的化合物。
实施例305-〔N-(3，4-二氟苄基)-N-(5-嘧啶基)氨基〕苯并呋咱原料化合物5-〔N-(5-嘧啶基)氨基〕苯并呋咱和3，4-二氟苄基溴元素分析值(以C17H11N5F2计)C(%) H(%) N(%) F(%)理论值 60.18 3.27 20.64 11.20实验值 60.19 3.28 20.52 10.91质量分析值(m/z)339(M )核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.04(2H，s)、7.0-7.35(5H，m)、7.74(1H，d，J＝11Hz)、8.62(2H，s)、9.03(1H，s)实施例315-〔N-(4-氰基苯基)-N-(5-嘧啶基)氨基〕苯并呋咱原料化合物5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和5-氟苯并呋咱元素分析值(以C17H10N6O计)C(%) H(%) N(%)理论值 64.96 3.21 26.74实验值 65.02 3.27 26.63质量分析值(m/z)314(M )核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ7.20(2H，d，J＝9Hz)、7.21-7.32(2H，m)、7.68(2H，d，J＝9Hz)、7.86(1H，dd，J＝10Hz，1Hz)、8.61(2H，s)、9.09(1H，s)实施例325-〔N-(4-溴-3-氟苄基)-N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和4-溴-3-氟苄基溴元素分析值(以C18H12N4BrF计)C(%) H(%) N(%) Br(%) F(%)理论值 56.42 3.16 14.62 20.85 4.96实验值 56.27 3.25 14.56 20.66 4.92
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ4.99(2H，s)、6.91-7.10(4H，m)、7.45-7.63(1H，m)、7.55(2H，d，J＝9Hz)、8.63(2H，s)、9.01(1H，s)实施例335-〔〔N-(4-氰基苯基)-N-(5-嘧啶基)氨基〕甲基〕苯并呋咱原料化合物5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和5-溴甲基苯并呋咱元素分析值(以C18H12N6O计)C(%) H(%) N(%)理论值 65.85 3.68 25.60实验值 65.62 3.75 25.49质量分析值(m/z)328(M )核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.12(2H，s)、7.02(2H，d，J＝9Hz)、7.33(1H，d，J＝9Hz)、7.58(2H，d，J＝9Hz)、7.22(1H，s)、7.91(1H，d，J＝9Hz)、8.71(2H，s)、9.05(1H，s)实施例345-〔N-(4-氰基苯基)-N-(3，5-二氟苄基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和3，5-二氟苄基溴元素分析值(以C18H12N4F2计)C(%) H(%) N(%) F(%)理论值 67.08 3.75 17.38 11.79实验值 67.00 3.69 17.33 11.90质量分析值(m/z)322(M )核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.02(2H，s)、6.74-6.81(3H，m)、6.98(2H，d，J＝9Hz)、7.56(2H，d，J＝9Hz)、8.65(2H，s)、9.01(1H，s)
实施例355-〔N-(4-氰基苯基)-N-(2，4-二氟苄基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和2，4-二氟苄基溴元素分析值(以C18H12N4F2计)C(%) H(%) N(%) F(%)理论值 67.08 3.75 17.38 11.79实验值 67.06 3.79 17.37 11.77质量分析值(m/z)322(M )核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.02(2H，s)、6.80-6.90(2H，m)、6.97(2H，d，J＝9Hz)、7.10-7.20(1H，m)、7.54(2H，d，J＝9Hz)、8.63(2H，s)、9.01(1H，s)实施例365-〔N-(4-氰基苯基)-N-〔(2-氟吡啶-5-基)甲基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和5-(溴甲基)-2-氟吡啶元素分析值(以C17H12N5F计)C(%) H(%) N(%) F(%)理论值 66.88 3.96 22.94 6.22实验值 66.84 3.92 23.01 6.10质量分析值(m/z)305(M )核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.06(2H，s)、6.89-7.07(1H，m)、6.99(2H，d，J＝9Hz)、7.56(2H，d，J＝9Hz)、7.76(1H，dd，J＝3Hz，9Hz)、8.17(1H，d，J＝9Hz)、8.63(2H，s)、9.00(1H，s)实施例375-〔N-(4-溴苄基)-N-(4-三氟甲苯基)氨基〕嘧啶、草酸盐原料化合物5-〔N-(4-三氟甲苯基)氨基〕嘧啶和4-溴苄基溴质量分析值(m/z)407(M-1) 核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ5.14(2H，s)、7.17(2H，d，J＝9Hz)、7.30(2H，d，J＝9Hz)、7.50(2H，d，J＝9Hz)、7.59(2H，d，J＝9Hz)、8.73(2H，s)、8.88(1H，s)实施例385-〔N-苄基-N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和苄基溴元素分析值(以C18H14N4计)C(%) H(%) N(%)理论值 75.51 4.93 19.57实验值 75.43 5.00 19.63质量分析值(m/z)286(M )核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.05(2H，s)、7.03(2H，d，J＝9Hz)、7.19-7.40(5H，m)、7.55(2H，d，J＝9Hz)、8.65(2H，s)、8.97(1H，s)实施例395-〔N-(4-氰基苯基)-N-(2-氟苄基)氨基〕嘧啶·1/2草酸盐原料化合物5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和2-氟苄基溴元素分析值(以C18H13N4F·1/2(C2H2O4计)C(%) H(%) N(%) F(%)理论值 65.33 4.04 16.04 5.44实验值 65.26 4.09 16.05 5.25质量分析值(m/z)305(M 1)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.18(s，2H)、7.03(d，2H，J＝9Hz)、7.0-7.5(4H，m)、7.66(d，2H，J＝9Hz)、8.81(2H，s)、8.98(1H，s)实施例405-〔N-(4-氰基苯基)-N-(3-氟苄基)氨基〕嘧啶·1/2草酸盐原料化合物5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和3-氟苄基溴元素分析值(以C18H13N4F·1/2(C2H2O4计)C(%) H(%) N(%) F(%)理论值 65.33 4.04 16.04 5.44实验值 65.12 4.07 15.91 5.34质量分析值(m/z)305(M 1)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.18(2H，s)、7.05(d，2H，J＝9Hz)、7.0-7.4(4H，m)、7.65(d，2H，J＝9Hz)、8.82(2H，s)、8.97(1H，s)实施例415-〔N-(4-氰基苯基)-N-(2，3，4-三氟苄基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和2，3，4-三氟苄基溴元素分析值(以C18H11N4F3计)C(%) H(%) N(%) F(%)理论值 63.53 3.26 16.46 16.75实验值 63.57 3.23 16.55 16.47质量分析值(m/z)340(M )核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.05(2H，s)、6.94-6.99(4H，m)、7.56(2H，d，J＝9Hz)、8.63(2H，s)，9.02(1H，s)实施例425-〔N-(4-氰基苯基)-N-(2，5-二氟苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和2，5-二氟苄基溴元素分析值(以C18H11N4F2计)C(%) H(%) N(%) F(%)理论值 67.08 3.75 17.38 11.79实验值 67.13 3.70 17.32 11.59质量分析值(m/z)322(M )核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.04(2H，s)、6.91-7.01(4H，m)、7.05-7.10(1H，m)、7.57(2H，d，J＝9Hz)、8.65(2H，s)、9.02(1H，s)实施例435-〔N-(3，4-二氟苄基)-N-(5-硝基-2-吡啶基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔N-(5-硝基-2-吡啶基)氨基〕嘧啶和3，4-二氟苄基溴元素分析值(以C16H11N5F2O2计)C(%) H(%) N(%) F(%)理论值 55.98 3.23 20.40 11.07实验值 55.84 3.34 20.33 11.01质量分析值(m/z)343(M )核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.27(2H，s)、6.40(1H，d，J＝9Hz)、7.00-7.26(3H，m)、8.17(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)、8.67(2H，s)，9.16(1H，d，J＝3Hz)、9.21(1H，s)实施例445-〔N-(4-氰基苯基)-N-(3-氟-4-硝基苄基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和3-氟-4-硝基苄基溴元素分析值(以C18H12N5F2O2计)
C(%) H(%) N(%) F(%)理论值 61.89 3.46 20.05 5.44实验值 61.71 3.49 19.95 5.28质量分析值(m/z)349(M )核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.11(2H，s)、6.96(2H，d，J＝9Hz)、7.22-7.26(2H，m)、7.58(2H，d，J＝9Hz)、8.10(1H，m)、8.67(2H，s)、9.06(1H，s)实施例455-〔N-(3，5-二(1-氰基-1-甲基乙基)苄基〕-N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和3，5-二(1-氰基-1-甲基乙基)苄基溴元素分析值(以C26H24N6计)C(%) H(%) N(%)理论值 74.26 5.75 19.99实验值 74.20 5.82 19.91质量分析值(m/z)420(M )核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.69(12H，s)、5.10(2H，s)、7.00(2H，d，J＝9Hz)、7.27-7.45(3H，m)、7.56(2H，d，J＝9Hz)、8.63(2H，s)、8.99(1H，s)实施例465-〔N-(2，4，5-三氟苄基)-N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和2，4，5-三氟苄基溴元素分析值(以C18H11N4F3计)C(%) H(%) N(%) F(%)理论值 63.53 3.26 16.46 16.75实验值 63.40 3.22 16.42 16.63
质量分析值(m/z)340(M )核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.00(2H，s)、6.80-7.30(2H，m)、7.00(2H，d，J＝9Hz)、7.56(2H，d，J＝9Hz)、8.62(2H，s)、9.03(1H，s)实施例475-〔N-(4-氰基苯基)-N-〔1-(4-硝基苯基)乙烯基〕氨基〕嘧啶原料化合物5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和1-(4-硝基苯基)乙基甲磺酸酯元素分析值(以C19H13N5O2计)C(%) H(%) N(%)理论值 66.74 3.82 20.40实验值 66.35 3.82 20.35质量分析值(m/z)343(M )核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.33(1H，d，J＝1Hz)、5.73(1H，d，J＝1Hz)，7.12(2H，d，J＝9Hz)、7.56(2H，d，J＝9Hz)、7.66(2H，d，J＝9Hz)、8.19(2H，d，J＝9Hz)、8.59(2H，s)、8.94(1H，s)实施例485-〔N-(4-氰基苯基)-N-〔1-(4-硝基苯基)乙基〕氨基〕嘧啶原料化合物5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和1-(1-碘乙基)-4-硝基苯元素分析值(以C19H15N5O2计)C(%) H(%) N(%)理论值 66.08 4.38 20.28实验值 66.03 4.42 20.32质量分析值(m/z)345(M )核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)
δ1.62(3H，d，J＝6Hz)、5.49(1H，d，J＝6Hz)，6.79(2H，d，J＝9Hz)、7.50(2H，d，J＝9Hz)、7.53(2H，d，J＝9Hz)、8.23(2H，d，J＝9Hz)、8.42(2H，s)、9.18(1H，s)实施例49N-(4-硝基苯基)-2-苯基-N-(5-嘧啶基)乙酰胺原料化合物5-〔N-(4-硝基苯基)氨基〕嘧啶和苯乙酰氯元素分析值(以C18H14N4O3计)C(%) H(%) N(%)理论值 64.67 4.22 16.76实验值 64.66 4.30 16.64质量分析值(m/z)334(M )核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ3.72(2H，s)、7.10-7.03(1H，m)、7.26-7.31(4H，m)、7.35(2H，d，J＝9Hz)、8.26(2H，d，J＝9Hz)、8.57(1H，s)、9.11(1H，s)实施例505-〔N-(2-氰基苯基)-N-(3，4-二氟苄基)氨基〕嘧啶盐酸盐原料化合物5-〔N-(2-氰基苯基)氨基〕嘧啶和3，4-二氟苄基溴元素分析值(以C19H13N4ClF2计)C(%) H(%) N(%) Cl(%) F(%)理论值 60.26 3.65 15.62 9.88 10.59实验值 60.37 3.68 15.65 9.75 10.64质量分析值(m/z)322(M )核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.12(2H，s)、6.80(1H，brs)、7.26-7.50(4H，m)、7.66(1H，d，J＝7Hz)、7.79-7.82(1H，m)、7.91(1H，dd，J＝8Hz，1Hz)、8.33(2H，s)、8.72(1H，s)实施例51
5-〔N-(5-硝基-2-吡啶基)-N-(4-噻唑基甲基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔N-(5-硝基-2-吡啶基)氨基〕嘧啶和4-氯甲基噻唑元素分析值(以C13H10N6O2S计)C(%) H(%) N(%) S(%)理论值 49.68 3.21 26.74 10.20实验值 49.32 3.19 26.63 10.32质量分析值(m/z)314(M )核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.39(2H，s)、6.51(1H，d，J＝9Hz)、7.33(1H，s)、8.20(1H，dd，J＝3Hz，9Hz)、8.78(1H，s)、8.84(2H，s)、9.12(1H，d，J＝3Hz)、9.19(1H，s)下列表1-15揭示从上述参考例和实施例中所得到的化合物的化学结构式。
〔表1〕
〔表2〕
〔表3〕
〔表4〕
〔表5〕
〔表6〕
〔表7〕
〔表8〕
〔表9〕
〔表10〕
〔表11〕
〔表12〕
〔表13〕
〔表14〕
〔表15〕
下列表16-20揭示本发明的别的化合物(实施例A-1-30)的化学结构式。
这些化合物用上述制备方法和实施例中记载的合成法及通常同行业者公知的技术加以适当的变化，可容易地合成，无需特别的实验。
口服制剂处方例组成片剂实施例34的化合物 1.0mg乳糖 76.4mg玉米淀粉 19.3mg羟丙基纤维素 3.0mg硬脂酸镁 0.3mg小计 100mg包衣羟丙基甲基纤维素2910 2.9mg聚乙二醇6000 0.4mg氧化钛 1.6mg滑石粉 0.1mg小计 5mg合计 105mg1mg片剂将实施例34的化合物7g、乳糖534.8g在聚乙烯袋中混合。将此混合物在样品粉碎机(ホソカヮミクロン制)中混合粉碎。将混合粉碎物541.8g与玉米淀粉135.1g在流动制粒包衣装置(大川原制作所制)中混合均匀。将10%羟丙基纤维素溶液210g以雾状喷入，制粒。干燥后，通过20目筛，再加入硬脂酸镁2.1g，用φ6.5mm×7.8R的臼杵在旋转压片机(烟铁工所制)中，制成每片100mg的片剂。
将此片剂放在包衣装置(フロイント产业制)中，用含羟丙基甲基纤维素20.3g、聚乙二醇6000 2.8g、氧化钛11.2g和滑石粉0.7g的包衣液350g进行喷雾，制成每片5mg包衣的薄膜包衣片。
权利要求
1.下述通式(Ⅰ)所示取代叔胺化合物及其盐
其特征在于式中的基团具有如下含义A单键、低级亚烷基或式
表示的基团n1-6的整数X氧原子、硫原子或式CH2表示的基团B环嘧啶环、哒嗪环或三嗪环D环、E环可取代的芳香环基，有1-3个由氮原子、氧原子或硫原子组成的杂原子的可取代的五元或六元杂环基，或该杂环基与苯环稠合的可取代的二环稠合杂环基，但是，在D环、E环均为苯环时，至少一个环上有取代基。
2.按权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于D环和E环所表示的芳香环、杂环或稠合杂环上的取代基为卤原子、氰基、氰基低级烷基、硝基、三氟甲基、羟基、氨基、一或二低级烷氨基、低级烷基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、低级烷酰氨基、芳酰基、芳酰氧基、氨甲酰基、一或二低级烷氨羰基、磺酸基、低级烷基磺酰基、氨磺酰基、一或二低级烷基氨磺酰基。
3.按权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于D环和E环所表示的芳香环、杂环或稠合杂环上的取代基为低级烷基、卤原子、氰基、硝基、三氟甲基、低级烷酰基、低级烷磺酰基或氰基低级烷基。
4.按权利要求2所述的化合物或其盐，其特征在于B环为嘧啶环。
5.按权利要求3所述的化合物或其盐，其特征在于B环为嘧啶环。
6.按权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于B环为嘧啶环，D环和E环相同地或不同地为苯环、吡啶环、噻唑环或苯并呋咱环，它们的取代基为卤原子、氰基、氰基低级烷基、硝基、三氟甲基、羟基、氨基、一或二低级烷氨基、低级烷基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、低级烷酰氨基、芳酰基、芳酰氧基、氨甲酰基、一或二低级烷氨羰基、磺酸基、低级烷磺酰基、氨磺酰基、一或二低级烷氨磺酰基。
7.按权利要求1所述化合物或其盐，其特征在于B环为嘧啶环，D环和E环相同地或不同地为苯环、吡啶环、噻唑环或苯并呋咱环，它们的取代基为低级烷基、卤原子、氰基、硝基、三氟甲基、低级烷酰基、低级烷磺酰基或氰基低级烷基。
8.按权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于D环和E环所表示的芳香环相同地或不同地为卤原子、氰基或硝基取代的苯环、B环为嘧啶环，A为低级亚烷基。
9.5-〔N-(4-氰基苯基)-N-(3，5-二氟苄基)氨基〕嘧啶或其制药学上允许的盐。
10.由权利要求1所述化合物或其盐与制药学上允许的载体组成的医药组合物。
11.以权利要求1所述化合物或其盐为有效成分的芳香化酶抑制剂。
12.以权利要求1所述化合物或其盐为有效成分的乳癌或子宫内膜症治疗药。
全文摘要
以通式(I)表示的取代叔胺化合物或其盐。具有芳香化酶抑制作用，可用作乳癌、乳腺病，子宫内膜症，前列腺肥大症等的预防、治疗剂。
文档编号C07D409/12GK1079962SQ93105330
公开日1993年12月29日 申请日期1993年4月28日 优先权日1992年4月28日
发明者冈田稔, 余田彻, 河南英次, 岛田佳明, 工藤雅文, 矶村八州男 申请人:山之内制药株式会社
技术领域：
本发明涉及作为医药品，具有阻断芳香化酶作用的新型叔胺化合物。
已知生物体内雌激素的生成与其生物合成途径最后阶段的酶芳香化酶有关。芳香化酶是以雄性激素为底物，将类固醇的A环芳香化而生成雌激素的酶。阻断该酶的活性，使以雌激素为增恶因子的有关各种疾病的预防和治疗成为可能。
基于这样的考虑，迄今提出了若干阻断芳香化酶的化合物。其代表有欧洲公开专利第236940号公报、欧洲公开专利第293978号公报、美国专利第4，762，836号公报及J.Med.Chem，33，416(1990)中记载的咪唑基、三唑基、吡啶基或嘧啶基取代的甲基化合物。
此外，美国专利第4，774，251公报中记载了具有吡啶基或吡嗪基取代的氨基，另有1个或2个苯基的下述通式表示的化合物显示抑制芳香化酶的活性。
(上式中各符号参照上述公报。)然而，本发明化合物在必定具有以嘧啶环、哒嗪环或三嗪环为基本结构这一点上，与上述现有技术文献上记载的化合物结构上明显不同。
而且，在抑制芳香化酶的活性上，本发明化合物也比上述现有技术文献记载的化合物显示强100倍以上的活性，其良好的实用性已得到确认。
本发明的取代叔胺化合物以如下通式表示。
(上式中各符号分别具有下面的含义)。
A单键、低级亚烷基或式
表示的基团n1-6的整数X氧原子、硫原子或式CH2表示的基团B环嘧啶环、哒嗪环或三嗪环D环、E环相同或不同的可取代的芳香环基，有1-3个由氮原子、氧原子或硫原子组成的杂原子的可取代的五元或六元杂环基、或该杂环基与苯环稠合的可取代的二环稠合杂环基，但是，在D环、E环均为苯环时，至少一个环上有取代基。)以下进一步说明本发明化合物。在本说明书中通式的定义上，除非特别指明，“低级”这一词表示1-6个碳原子的直链或支链碳链。
因而，“低级烷基”具体地可列举诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基，2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。
因而，“低级亚烷基”为1-6个碳原子数的直链或支链碳链，具体的有诸如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、2-甲基亚丙基、1-乙基亚乙基、亚戊基、1，2-二乙基亚乙基等，常见的为亚甲基、亚乙基等。
此外，构成“D和E环所表示的可取代的芳香环基”“芳香环基”为苯基、萘基、蒽基、菲基等;构成“有1-3个由氮原子、氧原子或硫原子组成的杂原子的可取代的五元或六元杂环”的“有1-3个由氮原子、氧原子或硫原子组成的杂原子的五元或六元环”为诸如呋喃基、噻嗯基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、咪唑基、三唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基等;而构成“该杂环基与苯环稠合的可取代的二环稠合杂环基”为诸如苯并噻唑、苯并噁唑、喹啉、异喹啉、苯并三唑、苯并呋咱等组成的杂环基。
如前所述，“芳香环基”、“有1-3个由氮原子、氧原子或硫原子组成的杂原子的五元或六元杂环基”及“该杂环基与苯环稠合的二环稠合杂环基”可有1个至多个，常见的为1-2个取代基。
这样的取代基为诸如卤原子、氰基、硝基、三氟甲基、羟基、氨基、一或二低级烷氨基、低级烷基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、低级烷酰氨基、芳酰基、芳酰氧基、氨甲酰基、一或二低级烷氨羰基、磺酸基、低级烷磺酰基、氨磺酰基、一或二低级烷氨磺酰基等，常见的为卤原子、氰基、硝基、三氟甲基、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧羰基或低级烷酰氨基，常见的为卤原子、氰基或硝基。
此处，“卤原子”为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子;“低级烷氧基”为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基等，常见的为甲氧基，乙氧基等。
“低级烷氧羰基”为甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基等;“低级烷酰(氧)基”为乙酰(氧)基、丙酰(氧)基、丁酰(氧)基、戊酰(氧)基、异戊酰(氧)基等;“低级烷酰氨基”为乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基、异戊酰氨基等。
“芳酰基”或“芳酰(氧)基”为苯酰(氧)基、1-萘基碳酰(氧)基、2-萘基碳酰(氧)基、噻吩酰(氧)基、吡咯酰(氧)基、2-，3-或4-吡啶基碳酰(氧)基等。
至于“一或二低级烷氨羰基”或“一或二低级烷基氨磺酰基”中的“低级烷基”为诸如前述的低级烷基。其代表基团为甲氨羰基、二甲氨羰基、二乙氨羰基、丙氨羰基、甲基氨磺酰基、二甲氨磺酰基、二乙氨基氨磺酰基等。
还有“低级烷磺酰基”，可为甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、异丙磺酰基、丁磺酰基、异丁磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、戊磺酰基、己磺酰基等。
本发明的化合物可容易地与无机酸或有机酸形成盐，这些盐与游离碱一样，也有芳香化酶抑制作用。较好的盐可列举如下盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等无机酸盐、草酸盐、富马酸盐、酒石酸盐等有机酸盐。
还可按取代基种类的不同，而与药学上许可的碱金属、碱土金属类(如钠、钾、镁或钙)与氨、三乙胺等有机胺形成盐。
本发明化合物按取代基的种类不同，也会有不对称碳原子，因而在本发明化合物中含有光学异构体(非对映异构体、旋光体)等一切异构体。
此外，按情况不同存在各种水和物、溶剂和物、互变异构体等，本发明的化合物包括这些化合物的所有单体和混合物。
本发明的化合物可利用基本骨架或取代基种类的特征，采用各种合成法加以制备。以下列出代表性的制法。
制法1
(式中，X为卤原子或芳基磺酰氧基、低级烷磺酰氧基等，以下同样。)从原料化合物(Ⅱ)制备目的化合物(Ⅰ)的方法，如上所述，可按两条途径进行。在这两条途径中采用的各阶段的反应为氨基的烷基化或酰基化，任何一种都可同样地进行。
即，在诸如N，N′-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、丙酮、甲基乙基酮等对反应惰性的溶剂中，在碱的存在下，使反应对应量的原料化合物接触。碱可采用诸如氢化钠、氨基钠、正丁基锂、叔丁醇钾、钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化锂。该反应易于在室温下进行。
这种情况下的芳基磺酰氧基可为诸如苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等，低级烷磺酰氧基可为甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、丙磺酰氧基等低级烷基取代的磺酰氧基。
制法2
(式中，A′为比A少一个亚甲基的低级亚烷基。以下同样)。
本制法从胺(Ⅱ)与醛(Ⅶ)的反应，得到对应的希夫氏碱(Ⅸ)，接着还原产生化合物(Ⅺ)，然后与制法1同样地进行烷基化或酰基化，得到目的化合物(Ⅰa)。希夫氏碱的生成反应可在甲醇、乙醇等醇类及苯、甲苯等溶剂中，在酸催化下，按共沸脱水反应等方法进行。还原可用如氢化硼钠、氢化硼锂、氢化氰基硼钠等，按常法进行。反应溶剂可为甲醇、乙醇等醇、乙酸等有机溶剂及水或其混合溶剂等。也可在此还原反应中，不分离希夫氏碱，在含希夫氏碱的反应液中直接添加还原剂而进行反应。
(式中，R1为氨基的保护基;Y为卤原子;B1及D1分别为硝基取代的芳环基、五或六元杂环，或该杂环与苯环缩合成的二元稠合杂环基;B2为氨基取代的芳环基、五元或六元杂环基或该杂环基与苯环缩合成的二元稠合杂环;B3为卤原子取代的芳环基、五元或六元杂环基或该杂环基与苯环缩合成的二元稠合杂环基。以下同样。)本制法是获得通式(Ⅰb)或(Ⅰc)表示的卤原子取代的本发明化合物的方法。
即可将通式(ⅩⅢ)或(ⅩⅥ)表示的化合物还原，得到通式(ⅩⅣ)或(ⅩⅦ)表示的胺后，经Sandmeyer氏反应引入卤原子，接着除去保护基，得到通式(Ⅻ)或(ⅩⅧ)表示的化合物，使化合物(Ⅴ)或(Ⅲ)与其反应。通式(ⅩⅢ)所示化合物的还原按化学还原或接触还原等惯用方法进行。
化学还原中所用的合适的还原剂为锡、锌、铁等金属，而接触还原采用以铂、氧化铂等铂催化剂、钯黑、氧化钯等钯催化剂、阮氏镍等镍催化剂为常用催化剂的方法。
此时的溶剂可采用甲醇、乙醇、丙醇、乙酰乙酸乙酯等惯用溶剂。又，通式(ⅩⅢ)或(ⅩⅣ)所示化合物的氮原子的保护是乙酰基、苯甲酰基等惯用的酰化保护基。此保护基的引入可在乙酸钠、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、三甲胺、三乙胺等碱的存在下，由乙酸酐、酰氯、苯甲酰氯等反应而完成。此时的溶剂可为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、苯、甲苯等，也可无溶剂。
接着，将这样得到的化合物(ⅩⅣ)或(ⅩⅦ)进行Sandmeyer氏反应，引入卤原子后，去除保护基，可产生化合物(ⅩⅤ)或(ⅩⅧ)。Sand-meyer氏反应按常法，可由氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜及盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸等进行反应。此时的溶剂为水、丙酮、二噁烷、四氢呋喃等。保护基的去除是用稀盐酸、稀硫酸等进行酸水解。这样所得的化合物(ⅩⅤ)与化合物(Ⅴ)或(Ⅲ)的反应可采用制法1及制法2中所述的方法。
其他制法1)本发明化合物有氨基取代基时，可从相应的有硝基的本发明化合物还原得到。该反应是取代基相互变换反应，这时的还原处理可采用制法3中的还原反应。
2)本发明化合物有低级烷酰氨基作为取代基时，可按常法使相应的有氨基的本发明化合物与乙酸酐反应而得到。
3)又，本发明化合物有苯并三唑作为取代基时，可将苯基相邻的取代基氨基(或-取代氨基)，及有硝基化合物的硝基还原，一旦形成氨基后，通过亚硝酸钠、亚硝酸钾等反应。经闭环反应而得到。
这样制备的本发明化合物经公知的方法，如提取、沉淀部分色谱法、分步结晶、重结晶等可加以分离精制。至于本发明的化合物的盐，可通过通常的成盐反应制得。
本发明化合物对体内与由雄激素生成雌激素有关的芳香化酶的活性具有抑制作用。因而，本发明化合物可用作以雌激素为增恶因子的有关的各种疾病如乳癌、乳腺病、子宫内膜症、前列腺肥大症、子宫肌瘤、子宫体癌等的预防、治疗药物。
〔ファルマシア26(6)558(1990);Clinical Endocrinology，32623(1990);J.Steroid Biochem，Molec，Biol.，37(3)335(1990);Br.J.Cancer 60 5(1989);Endocrinology，126(6)3263(1990);The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 244(2)(1988);Endocrinal，Japan，37(5)719(1990);Steroids 50 1(1987)〕。
〔实验方法〕本发明化合物的药理作用按下法测得。
(1)用动物(大鼠)所作的实验a)对来自大鼠卵巢的芳香化酶的抑制作用按J.Biol Chem，249，5364(1974)所记载的方法进行测定。从大鼠卵巢微粒体中〔1，2-3H〕-雄烯二酮游离出的3H2O的抑制，求出受试化合物对芳香化酶抑制的IC50值。
b)对大鼠雌激素生成的体内抑制作用给体重60g的未成熟雌性Wister大鼠皮下注射怀孕的马的血清促性腺激素(PMSG，100IU/鼠)。72小时后，将在20%(聚乙二醇中混悬的0.5ml受试化合物混悬液经口摄取途径给予大鼠。对照组仅给予20%聚乙二醇。给药或伪药后3小时，将大鼠断头放血处死，取出卵巢，用RIA法测得卵巢内雌二醇的浓度。
c)对大鼠的抗肿瘤作用用雌性Sprague-Dawlay大鼠二甲基苯并蒽诱导肿瘤的模型测得对乳癌的抗肿瘤活性。
本实验方法作为用乳瘤动物模型测定抗肿瘤活性的方法，是通常被使用的方法。
(2)用来自人的芳香化酶进行实验a)对来自人胎盘的芳香化酶的抑制作用按Endocrine Research.，16(2)，253(1990)中记载的方法进行测定。从人胎盘微粒体中〔1，2-3H〕雄烯的酮游离出的3H2O的抑制，求出受试化合物对芳香化酶抑制的IC50值。
〔实验结果〕以下所示为关于本发明化合物的结果。
1.对来自大鼠卵巢的微粒体中芳香化酶的体外抑制作用按上述实验方法(1)a)中记载的方法，求出对来自大鼠卵巢的微粒体中芳香化酶体外抑制作用的IC50值，结果列入下表。
注1)IC50和EC50此处为同样的意思，均表示芳香化酶活性抑制50%的药物浓度。
2)对照化合物1
〔美国专利第4，762，836号上记载的表1中的第27号化合物，及J.Med.Chem.33，416(1990)表Ⅳ中第29号化合物(开发号LY56110)〕。
3)对照化合物2
〔美国专利第4，774，251号上记载的表1中第11号化合物〕上述对照化合物分别是美国专利第4，762，836号和美国专利第4，774，251上记载的化合物中显示最强的芳香化酶抑制作用的化合物，本发明化合物与这两个化合物比较，显示更为优越的强活性。
2.对大鼠雌激素生成的体内抑制作用对按上述实验方法(1)b)中记载的方法进行的大鼠雌激素生成的体内抑制作用进行测定，本发明化合物(实施例34)在用量为0.03mg/kg时，相对于对照组，抑制86%的雌激素合成。由此表明，本发明化合物在体内试验中也因芳香化酶抑制作用而显示非常好的效果。
3.对大鼠的抗肿瘤作用按上述实验方法(1)c)记载的方法进行实验的结果，将本发明化合物(实施例34)以每日0.04-1.0mg/kg的剂量范围经口给予乳癌实验动物模型大鼠共2周，能抑制或缩小了乳腺等的肿瘤的肿大。
由此提示本发明化合物可能对人的乳癌等疾患也有效。
4.对来自人胎盘的芳香化酶的体外抑制作用按上述实验方法(2)a)求出对来自人胎盘的芳香化酶体外抑制作用的IC50值，结果见下表。
如此结果所表明的那样，本发明化合物对来自人胎盘的微粒体中芳香化酶也显示非常强的活性。
雌激素以外的固醇类激素有醛固酮、皮质醇、睾丸酮等，它们具有极重要的各种生理作用这一点正逐渐明朗化。
由此，考虑到本化合物在抑制雌激素以外的固醇类激素的生成时会不可避免地出现副作用，而作了如下的研讨。
本发明化合物对雌激素以外的激素生成的影响在醛固酮生成的体内和体外抑制试验、皮质醇生成的体内和体外抑制试验及睾丸酮生成的体外抑制试验中，本发明的化合物都基本上不显示抑制作用。
因此，本发明化合物是对雌激素以外的其他固醇类激素均基本上无影响的选择性芳香化酶抑制剂，可望成为副作用少、安全性高的化合物。
我们又对本发明化合物的体内动态进行了研究。结果，本发明化合物被证明是作用持久，作为药物，有令人满意的特点的化合物。
在用于上述目的中，通常可经口或非经口给予通式(Ⅰ)所示化合物，其无毒性的盐或其水合物。给药量因年龄、体重、症状、治疗效果、给药方法、给药时间等而异，通常每个成人每天0.1mg-100mg，常用的在1mg-10mg范围内，1天1次或分数次经口给药，或每个成人在每天0.1mg-100mg范围内，1天1次或分数次非经口给药，或1天在1小时-24小时的范围内静脉连续给药。给药量在各种条件下有变动，因此也有比上述给药范围少的量就够的情况。
作为按本发明经口给药的固体组合物，可用片剂、散剂、颗粒剂等。对于这样的固体组合物，可将一种或一种以上活性物质与至少一种惰性稀释剂如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷、硅酸铝酸镁混合而成。按常规方法，组合物也可含惰性稀释剂以外的添加剂，如硬脂酸镁这样的润滑剂、羟乙酸纤维素钙这样的崩解剂、乳糖这样的稳定剂、谷氨酸或天门冬氨酸这样的助溶剂。片剂或丸剂根据需要也可用蔗糖、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等胃溶性或肠溶性物质的薄膜包衣。
经口给予的液体组合物包括药剂上许可的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、酏剂等，含一般所用的惰性稀释剂，如精制水、乙醇。这样组合物除惰性稀释剂外，也可含湿润剂、混悬剂这样的辅助剂，及甜味剂、矫味剂、芳香剂、防腐剂等。
非经口给予的注射剂包括无菌的水性或非水性溶剂液、混悬剂、乳剂。水性的溶液剂、混悬剂含诸如注射用蒸馏水及生理盐水。非水溶性的溶液剂、混悬剂含诸如丙二醇、聚乙二醇、橄榄油等植物油、乙醇等醇类、吐温80等。这样的组合物也可进一步含有防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂(如乳糖)、助溶剂(如谷氨酸、天门冬氨酸)等辅助剂。它们可通过诸如滤菌器过滤、配合杀菌剂或照射而达到无菌化。它们还可通过制备无菌固体组合物，在使用前用无菌水或无菌注射用溶剂溶解后加以使用。
下面举出实施例对本发明作进一步具体的说明。实施例中所用的原料化合物的制备方法以参考例形式加以说明。
参考例1在20ml二甲亚砜中加入2.8g叔丁醇钾，在室温下搅拌30分钟后，加入1.9g 5-氨基嘧啶，在室温下搅拌30分钟。向此溶液中加入1.21g 4-氟苄腈，室温下搅拌30分钟后，于50℃下再搅拌30分钟。将反应液注入冰水中，用盐酸中和后滤取结晶，溶解于丙酮中，滤去不溶物后，蒸去溶剂，得到结晶。用乙醚将结晶洗净，得到5-〔(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶1.04g。
质量分析值(m/z)196(M )核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ7.19(2H，d，J＝9Hz)、7.68(2H，d，J＝9Hz)、8.70(2H，s)、8.82(1H，s)，9.16(1H，brs)与参考例1同样地得到参考例2的化合物。
参考例25-〔(4-硝基苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-氨基嘧啶和4-硝基氟苯核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ7.20(2H，d，J＝9Hz)、8.14(2H，d，J＝9Hz)、8.76(2H，s)、8.80(1H，s)，9.54(1H，brs)与参考例1同样地得到参考例3-6的化合物。
参考例33-〔(4-氰基苯基)氨基〕哒嗪原料化合物3-氨基哒嗪和4-氟苄腈质量分析值(m/z)195(M -1)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ7.23(1H，dd，J＝9Hz，1Hz)、7.55(1H，dd，J＝9Hz，1Hz)、7.75(2H，d，J＝9Hz)、7.98(2H，d，J＝9Hz)、8.78(1H，dd，J＝5Hz，1Hz)、9.86(1H，br)。
参考例42-〔(4-氰基苯基)氨基〕-1，2，4-三嗪原料化合物2-氨基-1，2，4-三嗪和4-氟苄腈核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ7.78(2H，d，J＝9Hz)、8.00(2H，d，J＝9Hz)、8.58(1H，d，J＝2Hz)、8.96(1H，d，J＝2Hz)参考例54′-(嘧啶-5-基氨基)乙酰苯原料化合物5-氨基嘧啶和4-氟乙酰苯核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ3.49(3H，s)、7.16(2H，d，J＝9Hz)、7.89(2H，d，J＝9Hz)、8.70(2H，s)、8.79(1H，s)、9.10(1H，br)。
参考例65-〔(4-甲磺酰苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-氨基嘧啶和4-氟甲磺酰苯核磁共振谱(DMSO，TMS内标)δ3.14(3H，s)、7.25(2H，d，J＝9Hz)、7.77(2H，d，J＝9Hz)、8.71(2H，s)、8.82(2H，s)、9.16(1H，s)参考例7将2.81g叔丁醇钾(25.0mmol)加到20ml二甲亚砜中，在室温下向此溶液中加入1.90g 5-氨基嘧啶(20.0mmol)。在室温下搅拌30分钟后，加入5-氟苯并呋咱1.38g(10.0mmol)，于50℃下搅拌2小时。将反应溶液注入冰水中，用1N盐酸将此溶液调整至pH7.0后，过滤，所得残渣溶于丙酮中。将此丙酮溶液过滤后，滤液用无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，残渣经硅胶柱层析(氯仿-甲醇溶出)精制后，用氯仿-正己烷混合溶剂重结晶，得5-〔N-(5-嘧啶)氨基〕苯并呋咱0.603g(2.82mmol)。
质量分析值(m/z)213(M )核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ7.20(1H，dd，J＝9Hz，1Hz)、7.41(1H，dd，J＝10Hz，2Hz)、7.98(1H，dd，J＝10Hz，1Hz)、8.83(2H，s)、8.90(1H，s)、9.32(1H，s)参考例8将0.69叔丁醇钾(6.15mmol)加入7ml(二甲亚砜中，在水冷却下向此溶液中加入5-氨基嘧啶468mg(4.92mmol)，在室温下搅拌1小时后，再在水冷却下加入2-溴-5-硝基吡啶500mg(2.46mmol)，再在室温下搅拌30分钟。将反应溶液注入冰水中，用乙酸乙酯提取后，有机层用1N盐酸洗净，洗液用1N氢氧化钠水溶液调整至pH8.5后，用乙酸乙酯再提取，将此有机层与先前的有机层合并，用水、饱和食盐水洗净后，用硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，残渣经硅胶柱层析(洗脱溶剂氯仿-甲醇)精制，所得粗结晶用乙醚洗净，得5-〔N-(5-硝基-2-吡啶基)氨基〕嘧啶0.32g(1.47mmol)。
质量分析值(m/z)216(M-1) 核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ7.00(1H，d，J＝9Hz)、8.39(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)、8.87(1H，s)、9.09(1H，d，J＝3Hz)、9.17(2H，s)、10.41(1H，s)参考例9将叔丁醇钾1.40g(12.5mmol)加入10ml二甲亚砜中，在水冷却下向此溶液中加入5-氨基嘧啶951mg(10.0mmol)，在室温下搅拌1小时后，再在水冷却下加入2-氟苄腈0.54ml(5.0mmol)，再在室温下搅拌30分钟。将反应溶液注入冰水中，将此溶液用1N盐酸调整至pH7.0后过滤，所得残渣溶于200ml丙酮。将此丙酮溶液过滤后，滤液用硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，得5-〔N-(2-氰基苯基)氨基〕嘧啶0.53g(2.70mmol)。
质量分析值(m/z)196(M )核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ7.12(1H，t，J＝7Hz)、7.35(1H，d，J＝8Hz)、7.57-7.60(1H，m)、7.76(1H，dd，J＝8Hz，1Hz)、8.61(2H，s)、8.78(1H，s)、8.84(1H，s)参考例10在含0.34g叔丁醇钾的5ml二甲亚砜(DMSO)中添加0.29g 5-氨基嘧啶，室温下搅拌约15分钟后，滴入含0.33g对氟三氟甲基苯的DMSO溶液1ml，在60℃下加热约40分钟。将反应液放冷后注入150ml冰水中，滤取生成的白色结晶，干燥，得5-(4-三氟甲苯基)氨基嘧啶0.17g。
质量分析值(m/z)239(M )核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ7.25(2H，d，J＝8Hz)、7.59(2H，d，J＝9Hz)、8.68(2H，s)、8.77(1H，s)，9.02(1H，s)实施例1在40mg氢化钠的2ml N，N-二甲基甲酰胺悬浊液中一点一点地加入0.22g 5-〔(4-硝基苯基)氨基〕嘧啶。在室温下搅拌30分钟后，加入4-三氟甲基苄基溴0.24g，再在室温下搅拌2小时。减压蒸去溶剂，在残渣中加水，用氯仿提取。用水洗氯仿层后，用无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂。残渣经硅酸柱层析精制，从氯仿洗脱部分得到粗结晶。将粗结晶在乙酸乙酯-乙醚混合溶剂中重结晶，得到5-〔N-(4-硝基苯基)-N-(4-三氟甲基苄基)氨基〕嘧啶0.19g。
元素分析值(以C18H13N4F3O2计)C(%) H(%) N(%) F(%)理论值 57.76 3.50 14.97 15.23实验值 57.71 3.48 14.96 15.10核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.14(2H，s)、6.92(2H，d，J＝9Hz)、7.40(2H，d，J＝8Hz)、7.64(2H，d，J＝8Hz)、8.14(2H，d，J＝9Hz)、8.70(2H，s)、9.07(1H，s)与实施例1同样地得到以下实施例2-25的化合物。
实施例25-〔N-(4-溴苄基)-N-(4-硝基苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔(4-硝基苯基)氨基〕嘧啶和4-溴苄基溴元素分析值(以C17H13N4BrO2计)
C(%) H(%) N(%) Br(%)理论值 53.01 3.40 14.54 20.74实验值 52.90 3.35 14.48 20.74核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.04(2H，s)、6.94(2H，d，J＝9Hz)、7.16(2H，d，J＝8Hz)、7.52(2H，d，J＝9Hz)、8.14(2H，d，J＝9Hz)、8.72(2H，brs)、9.09(1H，s)实施例35-〔N-(4-硝基苄基)-N-(4-硝基苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔(4-硝基苯基)氨基〕嘧啶和4-硝基苄基溴元素分析值(以C17H13N5O4计)C(%) H(%) N(%)理论值 58.12 3.78 19.93实验值 58.09 3.71 19.79核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ5.40(2H，s)、7.04(2H，d，J＝9Hz)、7.66(2H，d，J＝9Hz)、8.13(2H，d，J＝9Hz)、8.23(2H，d，J＝9Hz)、8.97(2H，s)、9.10(1H，s)实施例45-〔N-(4-氯苄基)-N-(4-硝基苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔(4-硝基苯基)氨基〕嘧啶和4-氯苄基氯元素分析值(以C17H13N4ClO2计)C(%) H(%) N(%) Cl(%)理论值 59.92 3.85 16.44 10.40实验值 59.83 3.87 16.39 10.45核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.04(2H，s)、7.17-7.40(2H，m)、8.14(2H，d，J＝9Hz)、8.71(2H，s)、9.06(1H，s)实施例55-〔N-(4-氟苄基)-N-(4-硝基苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔(4-硝基苯基)氨基〕嘧啶和4-氟苄基溴元素分析值(以C17H13N4FO2计)C(%) H(%) N(%) F(%)理论值 62.96 4.04 17.28 5.86实验值 63.01 4.12 17.23 5.59核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.04(2H，s)、6.91(2H，d，J＝9Hz)、7.02-7.32(4H，m)、8.14(2H，d，J＝9Hz)、8.68(2H，s)、9.06(1H，s)实施例65-〔N-(4-氰基苄基)-N-(4-硝基苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔(4-硝基苯基)氨基〕嘧啶和α-溴-对甲苯基氰元素分析值(以C18H13N5O2计)C(%) H(%) N(%)理论值 65.25 3.95 21.14实验值 65.26 4.02 21.08核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.14(2H，s)、6.90(2H，d，J＝9Hz)、7.41(2H，d，J＝9Hz)、7.68(2H，d，J＝9Hz)、8.41(2H，d，J＝9Hz)、8.70(2H，s)、9.08(1H，s)实施例75-〔N-(4-碘苄基)-N-(4-硝基苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔(4-硝基苯基)氨基〕嘧啶和4-碘苄基氯元素分析值(以C17H13N4IO2计)
C(%) H(%) N(%) I(%)理论值 47.24 3.03 12.96 29.36实验值 47.15 3.04 12.96 29.48核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.02(2H，s)、6.92(2H，d，J＝9Hz)、7.02(2H，d，J＝9Hz)、7.69(2H，d，J＝9Hz)、8.13(2H，d，J＝9Hz)、8.70(2H，brs)、9.07(1H，brs)实施例85-〔N-(4-溴苄基)-N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和4-溴苄基溴元素分析值(以C18H13N4br计)C(%) H(%) N(%) br(%)理论值 59.19 3.59 15.34 21.88实验值 59.18 3.61 15.38 21.70核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.00(2H，s)、6.94(2H，d，J＝9Hz)、7.09(2H，d，J＝9Hz)、7.46(2H，d，J＝9Hz)、7.60(2H，d，J＝9Hz)、8.63(2H，brs)、8.99(1H，brs)实施例95-〔N-(4-氰基苯基)-N-(4-氟苄基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和4-氟苄基溴元素分析值(以C18H13N4F计)C(%) H(%) N(%) F(%)理论值 71.04 4.31 18.41 6.24实验值 71.12 4.35 18.25 6.24质量分析值(m/z)304(M )核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)
δ5.01(2H，s)、6.86-7.19(6H，m)、7.54(2H，d，J＝9Hz)、8.64(2H，br)、8.99(1H，s)实施例105-〔N-(4-氰基苯基)-N-(4-三氟甲基)苄基〕氨基〕嘧啶原料化合物5-〔(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和4-(三氟甲基)苄基溴元素分析值(以C19H13N4F3计)C(%) H(%) N(%) F(%)理论值 64.41 3.70 15.81 16.09实验值 64.46 3.75 15.91 16.05质量分析值(m/z)354(M )核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.10(2H，s)、7.12(2H，d，J＝9Hz)、7.30-7.70(6H，m)、8.65(2H，br)、9.01(1H，s)实施例115-〔N-(4-氯苄基)-N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和4-氯苄基氯元素分析值(以C18H13N4Cl计)C(%) H(%) N(%) Cl(%)理论值 67.40 4.08 17.47 11.05实验值 67.38 4.09 17.44 11.06质量分析值(m/z)320(M )核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.01(2H，s)、6.97(2H，d，J＝9Hz)、7.27(2H，d，J＝9Hz)、7.34(2H，d，J＝9Hz)、7.53(2H，d，J＝9Hz)、8.63(2H，br)、8.89(1H，s)实施例12
5-〔(4-氰基苯基)-N-(4-碘苄基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和4-碘苄基氯元素分析值(以C18H13N4I计)C(%) H(%) N(%) I(%)理论值 52.45 3.18 13.59 30.78实验值 52.32 3.08 13.55 31.06质量分析值(m/z)412(M )核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ4.98(2H，s)、6.96(2H，d，J＝9Hz)、7.01(2H，d，J＝9Hz)、7.53(2H，d，J＝9Hz)、7.68(2H，d，J＝9Hz)、8.64(2H，br)、9.00(1H，s)实施例135-〔N-(4-氰基苄基)-N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和α-溴-对甲苯基氰元素分析值(以C19H13N5计)C(%) H(%) N(%)理论值 73.30 4.21 22.49实验值 73.37 4.15 22.53质量分析值(m/z)311(M )核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.10(2H，s)、6.95(2H，d，J＝9Hz)、7.40(2H，d，J＝8Hz)、7.55(2H，d，J＝9Hz)、7.76(2H，d，J＝8Hz)、8.64(2H，s)、9.01(1H，s)实施例145-〔N-〔(2-溴吡啶-5-基)甲基〕-N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和2-溴-5-(溴甲基)吡啶元素分析值(以C17H12N5Br计)C(%) H(%) N(%)理论值 55.76 3.30 19.12实验值 55.12 3.24 19.08质量分析值(m/z)365(M )核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.02(2H，s)、6.95(2H，d，J＝9Hz)、7.47(2H，s)、7.56(2H，d，J＝9Hz)、8.36(1H，s)、8.63(2H，br)、9.03(1H，s)实施例155-〔二-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和4-氟苄腈元素分析值(以C18H11N5计)C(%) H(%) N(%)理论值 72.72 3.78 23.56实验值 72.19 3.88 23.34质量分析值(m/z)297(M )核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ7.16(4，d，J＝9Hz)、7.64(4H，d，J＝9Hz)、8.58(2H，brs)、9.05(1H，s)实施例165-〔二(4-硝基苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔(4-硝基苯基)氨基〕嘧啶和4-氟硝基苯元素分析值(以C16H11N5O4计)C(%) H(%) N(%)理论值 56.98 3.29 20.76实验值 56.82 3.35 20.71质量分析值(m/z)337(M )
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ7.33(4H，d，J＝9Hz)、8.23(4H，d，J＝9Hz)、8.78(2H，s)、9.12(1H，s)实施例175-〔N-(4-氰基苯基)-N-(4-硝基苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和4-硝基苄基溴元素分析值(以C18H13N5O2计)C(%) H(%) N(%)理论值 65.25 3.95 21.14实验值 64.90 3.99 20.93质量分析值(m/z)331(M )核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.15(2H，s)、6.97(2H，d，J＝9Hz)、7.47(2H，d，J＝9Hz)、7.56(2H，d，J＝9Hz)、8.23(2H，d，J＝9Hz)、8.66(2H，s)、9.03(1H，s)实施例183-〔N-(4-溴苄基)-N-(4-氰基苯基)氨基〕哒嗪原料化合物3-〔(4-氰基苯基)氨基〕哒嗪和4-溴苄基溴元素分析值(以C18H13N4Br计)C(%) H(%) N(%) Br(%)理论值 59.19 3.59 15.34 21.88实验值 59.16 3.63 15.28 21.70质量分析值(m/z)365(M )核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.37(2H，s)、7.03(1H，d，J＝9Hz)、7.17(2H，d，J＝8Hz)、7.28(2H，d，J＝8Hz)、7.32(1H，br)、7.40(2H，d，J＝8Hz)、7.66(2H，d，J＝8Hz)、8.78(1H，br)
实施例192-〔N-(4-溴苄基)-N-(4-氰基苯基)氨基〕-1，2，4-三嗪原料化合物2-〔(4-氰基苯基)氨基〕-1，2，4-三嗪和4-溴苄基溴元素分析值(以C17H12N5Br计)C(%) H(%) N(%) Br(%)理论值 55.76 3.30 19.12 21.82实验值 55.63 3.37 19.21 21.97核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.32(2H，s)、7.13(2H，d，J＝9Hz)、7.39(2H，d，J＝4Hz)、7.45(2H，d，J＝4Hz)、7.68(2H，d，J＝9Hz)、8.20(1H，d，J＝2Hz)、8.74(1H，d，J＝2Hz)实施例204'-〔N-(4-溴苄基)-N-(嘧啶-5-基)氨基〕乙酰苯原料化合物4'-〔N-(嘧啶-5-基)氨基〕乙酰苯和4-溴苄基溴元素分析值(以C19H16N3BrO计)C(%) H(%) N(%)理论值 59.70 4.22 10.99实验值 59.65 4.25 10.76质量分析值(m/z)383(M 1)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ2.54(3H，s)、5.00(2H，s)、7.03(2H，d，J＝9Hz)、7.14(2H，D，J＝9Hz)、7.47(2H，d，J＝9Hz)、7.90(2H，d，J＝9Hz)、8.59(2H，s)、8.92(1H，s)实施例215-〔N，N-二(4-甲磺酰苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔N-(4-甲磺酰苯基)氨基〕嘧啶和4-氟甲磺酰苯元素分析值(以C18H17N3O4S2计)
C(%) H(%) N(%) S(%)理论值 53.58 4.25 10.41 15.89实验值 53.54 4.19 10.38 15.98核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.21(6H，s)、7.32(4H，d，J＝9Hz)、7.89(4H，d，J＝9Hz)、8.70(2H，s)、9.05(1H，s)实施例225-〔N-(4-溴苄基)-N-(4-甲磺酰苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔N-(4-甲磺酰苯基)氨基〕嘧啶和4-溴苄基溴元素分析值(以C18H16N3BrO2S计)C(%) H(%) N(%) Br(%) S(%)理论值 51.68 3.86 10.05 19.10 7.67实验值 51.45 3.73 9.99 18.90 7.68核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ3.03(3H，s)、5.01(2H，s)、7.02(2H，d，J＝9Hz)、7.15(2H，d，J＝9Hz)、7.48(2H，d，J＝9Hz)、7.80(2H，d，J＝9Hz)、8.64(2H，s)、9.00(1H，s)实施例235-〔N-(4-氰基苯基)-N-(4-硝基苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和4-氟硝基苯元素分析值(以C17H11N5O2计)C(%) H(%) N(%)理论值 64.35 3.49 22.07实验值 64.21 3.49 22.08核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ7.15(2H，d，J＝9Hz)、7.19(2H，d，J＝9Hz)、7.67(2H，d，J＝9Hz)、8.21(2H，d，J＝9Hz)、8.59(2H，s)、9.08(1H，s)
实施例245-〔N-(4-氰基苯基)-N-(3，4-二氯苄基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和3，4-二氯苄基氯元素分析值(以C18H12N4Cl2计)C(%) H(%) N(%) Cl(%)理论值 60.86 3.40 15.77 19.96实验值 60.73 3.36 15.58 19.45核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ4.99(2H，s)、6.95(2H，d，J＝9Hz)、7.10(2H，dd，J＝9Hz，2Hz)、7.37(1H，d，J＝2Hz)、7.55(2H，d，J＝9Hz)、8.63(2H，s)、9.01(1H，s)实施例255-〔N-(4-氰基苯基)-N-(4-三氟甲苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和4-氟三氟甲苯元素分析值(以C18H11N4F3计)C(%) H(%) N(%) F(%)理论值 63.53 3.26 16.46 16.75实验值 63.45 3.27 16.49 16.64核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ7.07(2H，d，J＝9Hz)、7.21(2H，d，J＝9Hz)、7.59(2H，d，J＝9Hz)、7.62(2H，d，J＝9Hz)、8.59(2H，s)、9.00(1H，s)实施例26将实施例14中所得的5-〔N-〔(2-溴吡啶-5-基)甲基〕-N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶110mg溶解于少量乙酸乙酯，边搅拌并加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液5ml，搅拌数小时。生成的盐酸盐用适量乙酸乙酯洗净，得淡黄色结晶90mg。
元素分析值(以C17H12N5BrCl计)
C(%) H(%) N(%)理论值 50.71 3.25 17.39实验值 51.12 3.24 17.16质量分析值(m/z)365(M -HCl)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ5.19(2H，s)、7.06(2H，d，J＝9Hz)、7.61-7.71(4H，m)、8.38(1H，d，J＝2Hz)、8.84(2H，s)、8.99(1H，s)实施例27往在实施例9中所得的5-〔N-(4-氰基苯基)-N-(4-氟苄基)氨基〕嘧啶0.25g和草酸74mg中加入5ml乙醇，加温溶解后，蒸去乙醇。在残渣中加入乙醚，析出结晶后，用乙醚洗结晶，得5-〔N-(4-氰基苯基)-N-(4-氟苄基)氨基〕嘧啶.1/2草酸盐100mg。
元素分析值(以C19H14N4FO2计)C(%) H(%) N(%) F(%)理论值 65.33 4.04 16.04 5.44实验值 65.28 4.12 15.77 5.53核磁共振谱(CDCl3 DMSO-d6，TMS内标)δ5.03(2H，s)、6.95-7.37(6H，m)、7.55(2H，d，J＝9Hz)、8.64(2H，s)、8.97(1H，s)与实施例1同样地得到以下实施例28的化合物。
实施例285-〔N-(4-氰基苯基)-N-(3，4-二氟苄基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和3，4-二氟苄基溴元素分析值(以C18H12N4F2计)C(%) H(%) N(%) F(%)理论值 67.08 3.75 17.38 11.79实验值 66.96 3.73 17.31 11.76
质量分析值(m/z)322(M )核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.00(2H，s)、6.99-7.01(3H，m)、7.06-7.10(1H，m)、7.13-7.19(1H，m)、7.56(2H，d，J＝9Hz)、8.64(2H，brs)、9.00(1H，s)实施例29在氢化钠(矿油中60%)0.04g的N，N-二甲基甲酰胺2ml悬浮液中，于室温下加入5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶0.2g，在相同温度下搅拌1小时。于冰冷却下，在此溶液中加入3-溴-4-氟苄基溴0.27g，于室温下搅拌1小时。减压蒸去溶剂，残渣中加水，用氯仿提取，用水洗氯仿层，用无水硫酸镁干燥后，蒸去溶剂。残渣用硅胶柱层析法精制，从氯仿洗脱液中得到粗结晶。将粗结晶在乙酸乙酯与乙醚混合溶剂中重结晶，得5-〔N-(3-溴-4-氟苄基)-N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶0.25g。
元素分析值(以C18H12N4BrF计)C(%) H(%) N(%) Br(%) F(%)理论值 56.42 3.16 14.62 20.85 4.96实验值 56.29 3.19 14.56 20.95 4.79核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ4.99(2H，s)、6.96(2H，d，J＝9Hz)、7.08-7.19(2H，m)、7.41-7.52(1H，m)、7.55(2H，d，J＝9Hz)、8.62(2H，s)、9.00(1H，s)与实施例29同法，得到以下实施例30-51的化合物。
实施例305-〔N-(3，4-二氟苄基)-N-(5-嘧啶基)氨基〕苯并呋咱原料化合物5-〔N-(5-嘧啶基)氨基〕苯并呋咱和3，4-二氟苄基溴元素分析值(以C17H11N5F2计)C(%) H(%) N(%) F(%)理论值 60.18 3.27 20.64 11.20实验值 60.19 3.28 20.52 10.91质量分析值(m/z)339(M )核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.04(2H，s)、7.0-7.35(5H，m)、7.74(1H，d，J＝11Hz)、8.62(2H，s)、9.03(1H，s)实施例315-〔N-(4-氰基苯基)-N-(5-嘧啶基)氨基〕苯并呋咱原料化合物5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和5-氟苯并呋咱元素分析值(以C17H10N6O计)C(%) H(%) N(%)理论值 64.96 3.21 26.74实验值 65.02 3.27 26.63质量分析值(m/z)314(M )核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ7.20(2H，d，J＝9Hz)、7.21-7.32(2H，m)、7.68(2H，d，J＝9Hz)、7.86(1H，dd，J＝10Hz，1Hz)、8.61(2H，s)、9.09(1H，s)实施例325-〔N-(4-溴-3-氟苄基)-N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和4-溴-3-氟苄基溴元素分析值(以C18H12N4BrF计)C(%) H(%) N(%) Br(%) F(%)理论值 56.42 3.16 14.62 20.85 4.96实验值 56.27 3.25 14.56 20.66 4.92
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ4.99(2H，s)、6.91-7.10(4H，m)、7.45-7.63(1H，m)、7.55(2H，d，J＝9Hz)、8.63(2H，s)、9.01(1H，s)实施例335-〔〔N-(4-氰基苯基)-N-(5-嘧啶基)氨基〕甲基〕苯并呋咱原料化合物5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和5-溴甲基苯并呋咱元素分析值(以C18H12N6O计)C(%) H(%) N(%)理论值 65.85 3.68 25.60实验值 65.62 3.75 25.49质量分析值(m/z)328(M )核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.12(2H，s)、7.02(2H，d，J＝9Hz)、7.33(1H，d，J＝9Hz)、7.58(2H，d，J＝9Hz)、7.22(1H，s)、7.91(1H，d，J＝9Hz)、8.71(2H，s)、9.05(1H，s)实施例345-〔N-(4-氰基苯基)-N-(3，5-二氟苄基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和3，5-二氟苄基溴元素分析值(以C18H12N4F2计)C(%) H(%) N(%) F(%)理论值 67.08 3.75 17.38 11.79实验值 67.00 3.69 17.33 11.90质量分析值(m/z)322(M )核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.02(2H，s)、6.74-6.81(3H，m)、6.98(2H，d，J＝9Hz)、7.56(2H，d，J＝9Hz)、8.65(2H，s)、9.01(1H，s)
实施例355-〔N-(4-氰基苯基)-N-(2，4-二氟苄基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和2，4-二氟苄基溴元素分析值(以C18H12N4F2计)C(%) H(%) N(%) F(%)理论值 67.08 3.75 17.38 11.79实验值 67.06 3.79 17.37 11.77质量分析值(m/z)322(M )核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.02(2H，s)、6.80-6.90(2H，m)、6.97(2H，d，J＝9Hz)、7.10-7.20(1H，m)、7.54(2H，d，J＝9Hz)、8.63(2H，s)、9.01(1H，s)实施例365-〔N-(4-氰基苯基)-N-〔(2-氟吡啶-5-基)甲基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和5-(溴甲基)-2-氟吡啶元素分析值(以C17H12N5F计)C(%) H(%) N(%) F(%)理论值 66.88 3.96 22.94 6.22实验值 66.84 3.92 23.01 6.10质量分析值(m/z)305(M )核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.06(2H，s)、6.89-7.07(1H，m)、6.99(2H，d，J＝9Hz)、7.56(2H，d，J＝9Hz)、7.76(1H，dd，J＝3Hz，9Hz)、8.17(1H，d，J＝9Hz)、8.63(2H，s)、9.00(1H，s)实施例375-〔N-(4-溴苄基)-N-(4-三氟甲苯基)氨基〕嘧啶、草酸盐原料化合物5-〔N-(4-三氟甲苯基)氨基〕嘧啶和4-溴苄基溴质量分析值(m/z)407(M-1) 核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ5.14(2H，s)、7.17(2H，d，J＝9Hz)、7.30(2H，d，J＝9Hz)、7.50(2H，d，J＝9Hz)、7.59(2H，d，J＝9Hz)、8.73(2H，s)、8.88(1H，s)实施例385-〔N-苄基-N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和苄基溴元素分析值(以C18H14N4计)C(%) H(%) N(%)理论值 75.51 4.93 19.57实验值 75.43 5.00 19.63质量分析值(m/z)286(M )核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.05(2H，s)、7.03(2H，d，J＝9Hz)、7.19-7.40(5H，m)、7.55(2H，d，J＝9Hz)、8.65(2H，s)、8.97(1H，s)实施例395-〔N-(4-氰基苯基)-N-(2-氟苄基)氨基〕嘧啶·1/2草酸盐原料化合物5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和2-氟苄基溴元素分析值(以C18H13N4F·1/2(C2H2O4计)C(%) H(%) N(%) F(%)理论值 65.33 4.04 16.04 5.44实验值 65.26 4.09 16.05 5.25质量分析值(m/z)305(M 1)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.18(s，2H)、7.03(d，2H，J＝9Hz)、7.0-7.5(4H，m)、7.66(d，2H，J＝9Hz)、8.81(2H，s)、8.98(1H，s)实施例405-〔N-(4-氰基苯基)-N-(3-氟苄基)氨基〕嘧啶·1/2草酸盐原料化合物5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和3-氟苄基溴元素分析值(以C18H13N4F·1/2(C2H2O4计)C(%) H(%) N(%) F(%)理论值 65.33 4.04 16.04 5.44实验值 65.12 4.07 15.91 5.34质量分析值(m/z)305(M 1)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.18(2H，s)、7.05(d，2H，J＝9Hz)、7.0-7.4(4H，m)、7.65(d，2H，J＝9Hz)、8.82(2H，s)、8.97(1H，s)实施例415-〔N-(4-氰基苯基)-N-(2，3，4-三氟苄基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和2，3，4-三氟苄基溴元素分析值(以C18H11N4F3计)C(%) H(%) N(%) F(%)理论值 63.53 3.26 16.46 16.75实验值 63.57 3.23 16.55 16.47质量分析值(m/z)340(M )核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.05(2H，s)、6.94-6.99(4H，m)、7.56(2H，d，J＝9Hz)、8.63(2H，s)，9.02(1H，s)实施例425-〔N-(4-氰基苯基)-N-(2，5-二氟苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和2，5-二氟苄基溴元素分析值(以C18H11N4F2计)C(%) H(%) N(%) F(%)理论值 67.08 3.75 17.38 11.79实验值 67.13 3.70 17.32 11.59质量分析值(m/z)322(M )核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.04(2H，s)、6.91-7.01(4H，m)、7.05-7.10(1H，m)、7.57(2H，d，J＝9Hz)、8.65(2H，s)、9.02(1H，s)实施例435-〔N-(3，4-二氟苄基)-N-(5-硝基-2-吡啶基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔N-(5-硝基-2-吡啶基)氨基〕嘧啶和3，4-二氟苄基溴元素分析值(以C16H11N5F2O2计)C(%) H(%) N(%) F(%)理论值 55.98 3.23 20.40 11.07实验值 55.84 3.34 20.33 11.01质量分析值(m/z)343(M )核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.27(2H，s)、6.40(1H，d，J＝9Hz)、7.00-7.26(3H，m)、8.17(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)、8.67(2H，s)，9.16(1H，d，J＝3Hz)、9.21(1H，s)实施例445-〔N-(4-氰基苯基)-N-(3-氟-4-硝基苄基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和3-氟-4-硝基苄基溴元素分析值(以C18H12N5F2O2计)
C(%) H(%) N(%) F(%)理论值 61.89 3.46 20.05 5.44实验值 61.71 3.49 19.95 5.28质量分析值(m/z)349(M )核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.11(2H，s)、6.96(2H，d，J＝9Hz)、7.22-7.26(2H，m)、7.58(2H，d，J＝9Hz)、8.10(1H，m)、8.67(2H，s)、9.06(1H，s)实施例455-〔N-(3，5-二(1-氰基-1-甲基乙基)苄基〕-N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和3，5-二(1-氰基-1-甲基乙基)苄基溴元素分析值(以C26H24N6计)C(%) H(%) N(%)理论值 74.26 5.75 19.99实验值 74.20 5.82 19.91质量分析值(m/z)420(M )核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.69(12H，s)、5.10(2H，s)、7.00(2H，d，J＝9Hz)、7.27-7.45(3H，m)、7.56(2H，d，J＝9Hz)、8.63(2H，s)、8.99(1H，s)实施例465-〔N-(2，4，5-三氟苄基)-N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和2，4，5-三氟苄基溴元素分析值(以C18H11N4F3计)C(%) H(%) N(%) F(%)理论值 63.53 3.26 16.46 16.75实验值 63.40 3.22 16.42 16.63
质量分析值(m/z)340(M )核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.00(2H，s)、6.80-7.30(2H，m)、7.00(2H，d，J＝9Hz)、7.56(2H，d，J＝9Hz)、8.62(2H，s)、9.03(1H，s)实施例475-〔N-(4-氰基苯基)-N-〔1-(4-硝基苯基)乙烯基〕氨基〕嘧啶原料化合物5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和1-(4-硝基苯基)乙基甲磺酸酯元素分析值(以C19H13N5O2计)C(%) H(%) N(%)理论值 66.74 3.82 20.40实验值 66.35 3.82 20.35质量分析值(m/z)343(M )核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.33(1H，d，J＝1Hz)、5.73(1H，d，J＝1Hz)，7.12(2H，d，J＝9Hz)、7.56(2H，d，J＝9Hz)、7.66(2H，d，J＝9Hz)、8.19(2H，d，J＝9Hz)、8.59(2H，s)、8.94(1H，s)实施例485-〔N-(4-氰基苯基)-N-〔1-(4-硝基苯基)乙基〕氨基〕嘧啶原料化合物5-〔N-(4-氰基苯基)氨基〕嘧啶和1-(1-碘乙基)-4-硝基苯元素分析值(以C19H15N5O2计)C(%) H(%) N(%)理论值 66.08 4.38 20.28实验值 66.03 4.42 20.32质量分析值(m/z)345(M )核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)
δ1.62(3H，d，J＝6Hz)、5.49(1H，d，J＝6Hz)，6.79(2H，d，J＝9Hz)、7.50(2H，d，J＝9Hz)、7.53(2H，d，J＝9Hz)、8.23(2H，d，J＝9Hz)、8.42(2H，s)、9.18(1H，s)实施例49N-(4-硝基苯基)-2-苯基-N-(5-嘧啶基)乙酰胺原料化合物5-〔N-(4-硝基苯基)氨基〕嘧啶和苯乙酰氯元素分析值(以C18H14N4O3计)C(%) H(%) N(%)理论值 64.67 4.22 16.76实验值 64.66 4.30 16.64质量分析值(m/z)334(M )核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ3.72(2H，s)、7.10-7.03(1H，m)、7.26-7.31(4H，m)、7.35(2H，d，J＝9Hz)、8.26(2H，d，J＝9Hz)、8.57(1H，s)、9.11(1H，s)实施例505-〔N-(2-氰基苯基)-N-(3，4-二氟苄基)氨基〕嘧啶盐酸盐原料化合物5-〔N-(2-氰基苯基)氨基〕嘧啶和3，4-二氟苄基溴元素分析值(以C19H13N4ClF2计)C(%) H(%) N(%) Cl(%) F(%)理论值 60.26 3.65 15.62 9.88 10.59实验值 60.37 3.68 15.65 9.75 10.64质量分析值(m/z)322(M )核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.12(2H，s)、6.80(1H，brs)、7.26-7.50(4H，m)、7.66(1H，d，J＝7Hz)、7.79-7.82(1H，m)、7.91(1H，dd，J＝8Hz，1Hz)、8.33(2H，s)、8.72(1H，s)实施例51
5-〔N-(5-硝基-2-吡啶基)-N-(4-噻唑基甲基)氨基〕嘧啶原料化合物5-〔N-(5-硝基-2-吡啶基)氨基〕嘧啶和4-氯甲基噻唑元素分析值(以C13H10N6O2S计)C(%) H(%) N(%) S(%)理论值 49.68 3.21 26.74 10.20实验值 49.32 3.19 26.63 10.32质量分析值(m/z)314(M )核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.39(2H，s)、6.51(1H，d，J＝9Hz)、7.33(1H，s)、8.20(1H，dd，J＝3Hz，9Hz)、8.78(1H，s)、8.84(2H，s)、9.12(1H，d，J＝3Hz)、9.19(1H，s)下列表1-15揭示从上述参考例和实施例中所得到的化合物的化学结构式。
〔表1〕
〔表2〕
〔表3〕
〔表4〕
〔表5〕
〔表6〕
〔表7〕
〔表8〕
〔表9〕
〔表10〕
〔表11〕
〔表12〕
〔表13〕
〔表14〕
〔表15〕
下列表16-20揭示本发明的别的化合物(实施例A-1-30)的化学结构式。
这些化合物用上述制备方法和实施例中记载的合成法及通常同行业者公知的技术加以适当的变化，可容易地合成，无需特别的实验。
口服制剂处方例组成片剂实施例34的化合物 1.0mg乳糖 76.4mg玉米淀粉 19.3mg羟丙基纤维素 3.0mg硬脂酸镁 0.3mg小计 100mg包衣羟丙基甲基纤维素2910 2.9mg聚乙二醇6000 0.4mg氧化钛 1.6mg滑石粉 0.1mg小计 5mg合计 105mg1mg片剂将实施例34的化合物7g、乳糖534.8g在聚乙烯袋中混合。将此混合物在样品粉碎机(ホソカヮミクロン制)中混合粉碎。将混合粉碎物541.8g与玉米淀粉135.1g在流动制粒包衣装置(大川原制作所制)中混合均匀。将10%羟丙基纤维素溶液210g以雾状喷入，制粒。干燥后，通过20目筛，再加入硬脂酸镁2.1g，用φ6.5mm×7.8R的臼杵在旋转压片机(烟铁工所制)中，制成每片100mg的片剂。
将此片剂放在包衣装置(フロイント产业制)中，用含羟丙基甲基纤维素20.3g、聚乙二醇6000 2.8g、氧化钛11.2g和滑石粉0.7g的包衣液350g进行喷雾，制成每片5mg包衣的薄膜包衣片。
权利要求
1.下述通式(Ⅰ)所示取代叔胺化合物及其盐
其特征在于式中的基团具有如下含义A单键、低级亚烷基或式
表示的基团n1-6的整数X氧原子、硫原子或式CH2表示的基团B环嘧啶环、哒嗪环或三嗪环D环、E环可取代的芳香环基，有1-3个由氮原子、氧原子或硫原子组成的杂原子的可取代的五元或六元杂环基，或该杂环基与苯环稠合的可取代的二环稠合杂环基，但是，在D环、E环均为苯环时，至少一个环上有取代基。
2.按权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于D环和E环所表示的芳香环、杂环或稠合杂环上的取代基为卤原子、氰基、氰基低级烷基、硝基、三氟甲基、羟基、氨基、一或二低级烷氨基、低级烷基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、低级烷酰氨基、芳酰基、芳酰氧基、氨甲酰基、一或二低级烷氨羰基、磺酸基、低级烷基磺酰基、氨磺酰基、一或二低级烷基氨磺酰基。
3.按权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于D环和E环所表示的芳香环、杂环或稠合杂环上的取代基为低级烷基、卤原子、氰基、硝基、三氟甲基、低级烷酰基、低级烷磺酰基或氰基低级烷基。
4.按权利要求2所述的化合物或其盐，其特征在于B环为嘧啶环。
5.按权利要求3所述的化合物或其盐，其特征在于B环为嘧啶环。
6.按权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于B环为嘧啶环，D环和E环相同地或不同地为苯环、吡啶环、噻唑环或苯并呋咱环，它们的取代基为卤原子、氰基、氰基低级烷基、硝基、三氟甲基、羟基、氨基、一或二低级烷氨基、低级烷基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、低级烷酰氨基、芳酰基、芳酰氧基、氨甲酰基、一或二低级烷氨羰基、磺酸基、低级烷磺酰基、氨磺酰基、一或二低级烷氨磺酰基。
7.按权利要求1所述化合物或其盐，其特征在于B环为嘧啶环，D环和E环相同地或不同地为苯环、吡啶环、噻唑环或苯并呋咱环，它们的取代基为低级烷基、卤原子、氰基、硝基、三氟甲基、低级烷酰基、低级烷磺酰基或氰基低级烷基。
8.按权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于D环和E环所表示的芳香环相同地或不同地为卤原子、氰基或硝基取代的苯环、B环为嘧啶环，A为低级亚烷基。
9.5-〔N-(4-氰基苯基)-N-(3，5-二氟苄基)氨基〕嘧啶或其制药学上允许的盐。
10.由权利要求1所述化合物或其盐与制药学上允许的载体组成的医药组合物。
11.以权利要求1所述化合物或其盐为有效成分的芳香化酶抑制剂。
12.以权利要求1所述化合物或其盐为有效成分的乳癌或子宫内膜症治疗药。
全文摘要
以通式(I)表示的取代叔胺化合物或其盐。具有芳香化酶抑制作用，可用作乳癌、乳腺病，子宫内膜症，前列腺肥大症等的预防、治疗剂。
文档编号C07D409/12GK1079962SQ93105330
公开日1993年12月29日 申请日期1993年4月28日 优先权日1992年4月28日
发明者冈田稔, 余田彻, 河南英次, 岛田佳明, 工藤雅文, 矶村八州男 申请人:山之内制药株式会社
再多了解一些
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