专利名称：二苯胺衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及二苯胺衍生物的制备方法。
一般常用的制备二苯胺衍生物的方法，是以苯胺类化合物与卤化苯类进行乌尔曼(Ullmann)反应，但该方法通常须在高温环境及长时间反应，且有产物必须经分离纯化的缺点。另外也有如反应图式(1)所示，将式(A)芳香基亚胺酯(Aryl imino ester)在180-230℃高温下进行分子内亲核性取代反应并经过结构重排形成式(B)酰胺类的查普曼(Chapman)反应，唯此方法合成的产物还须再经水解才能制得二苯胺的衍生物，且反应受限于高温及原料，因此成本较高。二苯胺类衍生物为药品、食品、塑胶、染料等产业的重要原料，但由于以往的制备方法其过程费时及成本高，因而造成制得二苯胺类衍生物也存在价格高的问题。所说反应图式(1)为
本发明是以苯酰胺醚类化合物与酚金属盐进行分子内亲核性取代反应、胺解反应制备二苯胺的衍生物。属于反应原料的苯酰胺醚类化合物可为带有苯酚的苯酰胺醚，其苯环上具有单个或多个卤素原子、C1-4烷基或氢原子。该化合物亦可由酚金属盐与苯环上具有单个或多个卤素原子、C1-4烷基或氢原子的取代的苯酰胺卤化物在惰性溶剂下即可进行烷基化反应加以制备。本发明中酚金属盐催化剂是其苯环结构上可具有单个或多个C1-4烷基、氨基、甲氧基等取代基团的钠、钾、镁等的金属盐类化合物，由于基苯环上具有如三个烷基、氨基之类推电子的取代基时可产生较好的催化效果，因此凡是苯环结构上具有推电子取代基的酚金属盐都适用于本发明制备二苯胺衍生物的方法中。
本发明制备二苯胺衍生物的方法包括将苯酰胺醚类原料溶于二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、二烷、乙腈等非质子性溶剂中，加入具有不同取代基的酚金属盐，在温度80-160℃进行一种类似查普曼分子重排的反应，亦即使分子内产生亲核性取代反应时进行分子重排，其后受到充分酚金属盐的催化而直接进行胺解反应。当苯酰胺醚类原料的两个苯环端属于苯酰胺上苯环具有如烷基、氨基之类的推电子基，而苯酚上苯环具有如卤素、酯之类的拉电子基时，可增加反应性，提高产率，而其所使用的非质子性溶剂，特别是二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，其效果较佳，进行反应温度以120-150℃较佳。
依上述条件即可制得到二苯胺衍生物生成物，再以有机溶剂萃取或直接以减压分馏回收溶剂，而分离出高产率的二苯胺衍生物。而剩下的酚金属盐在溶于水中经酸化后，使用如氯仿、甲苯等有机溶剂萃取后可再使用，回收率高达95-99%。
本发明制备二苯胺衍生物的方法可得到高产率的二苯胺衍生物，且因催化剂可以有效回收再利用，在工业上能够有效地降低生产成本，及减少因废水的排出所造成的环境污染。
本发明制备二苯胺衍生物的方法包括将式(Ⅱ)所示的苯酰胺醚类原料与在非质子性溶剂中的式(Ⅲ)所示的具有不同取代基的酚金属盐在适当的温度下进行类似查普曼(chapman)分子重排反应，生成式(Ⅳ)的中间产物，该中间产物同时在足够的酚金属盐催化下直接进行胺解反应，而转化为式(Ⅰ)所示的产物。反应图式为
以上各式中Y1、Y2、Y3、Z1、Z2和Z3各代表氢原子或卤素原子或C1-4烷基;
R1、R2和R3各代表氢原子、卤素原子、C1-4烷基、氨基或甲氧基;
M代表钾、钠、镁等金属。
式(Ⅱ)所示的苯酰胺醚类的原料化合物的制备，可由式(Ⅴ)所示的酚类在惰性溶剂，如甲苯、苯、卤素取代的苯类等中，与碱化合物如氢氧化钠、氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾等反应先制成式(Ⅷ)所示的酚金属盐，再与式(Ⅵ)的苯酰胺卤化物在适当温度80-110℃下进行O-烷基化反应而制得。反应图式为
以上各式中Y1、Y2、Y3、Z1、Z2和Z3的定义均如前述，X为卤素原子，如氯、溴和碘等。
式(Ⅲ)所示的催化剂酚金属盐的制备，可由式(Ⅶ)所示的具有不同取代基的酚类与碱如氢氧化钠、氢化钠、氢氧化钾等在惰性溶剂，如甲苯、苯、卤素取代的苯类等中反应而制得。反应图式为
以上各式中R1、R2、R3和M的定义均如前所述。
以下实施例用于说明本发明，但不是限制本发明。
实施例12，6-二氯二苯胺的制备称取37.6g 2，4，6-三甲基酚及11g片碱溶于30ml水，在150ml甲苯中加热，回收甲苯，加入139ml二甲基甲酰胺制成二甲基甲酰胺溶液。
称取40g 2，6-二氯酚，加入130ml甲苯、9.8g片碱溶于20ml水中，在油浴加热回流。加入41.5g氯乙酰苯胺及8.7ml二甲基甲酰胺，在140-150℃温度下反应15小时，回收甲苯后，加入已制得的二甲基甲酰胺溶液，反应3小时，回收二甲基甲酰胺，即可收集得产物2，6-二氯二苯胺53g，产率为90.75%。
加入150ml水溶解减压蒸馏的残留物，以盐酸酸化至pH5-6，可回收2，4，6-三甲基酚36.9g，回收率达98.2%。2，6-二氯二苯胺的物性资料
H1-NMR(DMSO-d6)δ 7.87(1H，S，Ar-NH)，δ 7.55(2H，d，J＝8Hz，H-3，H-5)δ 7.26(1H，t，J＝8.5Hz，H-4)δ 7.12(2H，t，J＝8.2Hz，H-3′，H-5′)δ 6.70(1H，t，J＝7.4Hz，H-4′)δ 6.52(2H，d，J＝7.62Hz).IR(KBr，cm-1)3400，1600，1500.UV λ max nm(CH3OH)283 nm.M.P.48-49℃实施例2-62，6-二氯二苯胺的制备按照实例1的方法，但在不同的催化剂存在下进行反应，其产率详列于表(1)中。
表(1)实施例编号 催化剂 反应溶剂 产率1 2,4,6-三甲基酚 二甲基甲酰胺 90.7%2 酚 二甲基甲酰胺 93.8%3 4-甲基酚 二甲基甲酰胺 86.5%4 4-氨基酚 二甲基甲酰胺 85%5 2-甲氧基酚 二甲基甲酰胺 50%6 2,4,6-三氯酚 二甲基甲酰胺 20.5%实施例72′，6′-二氯苯基-2-甲基苯胺的制备按照实施例1的方法，称取2，6-二氯酚、甲苯、片碱溶于水中，在油浴中反应后加入45g 2-甲基氯乙酰苯胺及二甲基甲酰胺，回收甲苯，加入事先已制备的二甲基甲酰胺溶液进行反应，以水洗二次。其甲苯层经硫酸镁干燥，浓缩回收甲苯，即可得2′，6′-二氯苯基-2-甲基苯胺45g，产率为72.7%。
将水层以6N盐酸酸化后可回收2，6-二甲基酚32.9g，回收率达97.62%。
2′，6′-氯苯基-2-甲基苯胺的物性资料
H1-NMR200MHz，CD3oD-d4)δ 7.44(2H，d，J＝8.2Hz，H-3′，H-5′)，δ 7.07-7.15(2H，m，H-4′，H-5)，δ 6.88-7.07(1H，m，H-3)，δ 6.23-6.79(1H，m，H-4)，δ 6.19-6.23(1H，m，H-6)，δ 2.32(3H，s).IR(KBr)3425，1600，1505cm-1，M.P.46℃.
实施例84-苯胺苯甲酸乙基酯的制备称取30.2g 4-氨基酚溶于130ml二甲基甲酰胺中，加入11.64g氢化钠(57%)，在常温下搅拌30分钟制成二甲基甲酰胺溶液。
称取41g 4-羟基安息香酸乙基酯，加入130ml甲苯、10.5g氢化钠(57%)，搅拌后加入45g氯乙酰苯、8.7ml二甲基甲酰胺反应后，回收甲苯，加入已制备的二甲基甲酰胺溶液，反应后回收二甲基甲酰胺，加入甲苯萃取，甲苯层以硫酸镁干燥，得4-苯胺苯甲酸乙基酯47g，产率达79%。
4-苯胺苯甲酸乙基酯的物性资料H1-NMR(200MHz，CDCl3)δ 7.90-7.94(2H，m，H-2，H-6)，δ 6.97-7.38(7H，m)，δ 6.07(1H，s，Ar-NH)，δ 4.34(2H，q，J＝7.12Hz)，δ 1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，IR(KBr)3350，1690，1600，1530cm-1，M.P.105℃.
权利要求
1.一种制备式(Ⅰ)所示的二苯胺衍生物的方法，该方法包括将式(Ⅱ)所示的苯酰胺醚类原料与在非质子性溶剂中的式(Ⅲ)所示的具有不同取代基的酚金属盐在适当的温度下进行反应，所说式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)分别为
以上各式中Y1、Y2、Y3、Z1、Z2和Z3各代表氢原子、卤素原子或C1-4烷基；R1、R2和R3各代表氢原子、卤素原子、C1-4烷基、氨基或甲氧基；M代表钾、钠、镁等金属。
2.按照权利要求1的方法，其中式(Ⅱ)化合物是由式(Ⅷ)所示的酚金属盐与式(Ⅵ)苯酰胺卤化物反应制得的，式(Ⅱ)、(Ⅵ)和(Ⅷ)分别为
以上各式中的M、Y1、Y2、Y3、Z1、Z2和Z3的定义均如前述，X为卤素原子。
3.按照权利要求1的方法，其中式(Ⅱ)化合物是由式(Ⅴ)所示的酚类与碱反应先制成式(Ⅷ)所示的酚金属盐，再与式(Ⅵ)的苯酰胺卤化物反应而制得的，式(Ⅱ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)和(Ⅷ)分别为
以上各式中的M、Y1、Y2、Y3、Z1、Z2、Z3和X的定义均如前述。
4.按照权利要求1的方法，其中式(Ⅲ)化合物是由式(Ⅶ)所示的酚类与碱反应而制得的，式(Ⅲ)和(Ⅶ)分别为
以上各式中M、R1、R2和R3的定义均如前述。
5.按照权利要求1的方法，其中各式中的Y1、Y2、Y3、Z1、Z2和Z3各代表卤素原子或C1-4烷基;R1、R2和R3各代表卤素原子、C1-4烷基、氨基或甲氧基。
6.按照权利要求1的方法，其中各式中的Y1、Y2和Y3中有一个代表氢原子，其余两个各代表卤素原子或C1-4烷基;Z1、Z2和Z3中有一个代表氢原子，其余两个各代表卤素原子或C1-4烷基;R1、R2和R3中有一个代表氢原子，其余两个各代表卤素原子、C1-4烷基、氨基或甲氧基。
7.按照权利要求1的方法，其中各式中的Y1、Y2和Y3中有两个各代表氢原子，另一个代表卤素原子或C1-4烷基;Z1、Z2和Z3中有两个各代表氢原子，另一个代表卤素原子或C1-4烷基;R1、R2和R3中有两个各代表氢原子，另一个代表卤素原子、C1-4烷基、氨基或甲氧基。
全文摘要
本发明是关于一种制备二苯胺衍生物的方法，本方法主要的特征在于利用低成本又可回收重复使用的酚盐作为催化剂进行分子重排及胺解，得到高产率的二苯胺的衍生物。
文档编号C07C235/38GK1091420SQ9310176
公开日1994年8月31日 申请日期1993年2月25日 优先权日1993年2月25日
发明者李芳全, 刘聪忠 申请人:永信药品工业股份有限公司
技术领域：
本发明涉及二苯胺衍生物的制备方法。
一般常用的制备二苯胺衍生物的方法，是以苯胺类化合物与卤化苯类进行乌尔曼(Ullmann)反应，但该方法通常须在高温环境及长时间反应，且有产物必须经分离纯化的缺点。另外也有如反应图式(1)所示，将式(A)芳香基亚胺酯(Aryl imino ester)在180-230℃高温下进行分子内亲核性取代反应并经过结构重排形成式(B)酰胺类的查普曼(Chapman)反应，唯此方法合成的产物还须再经水解才能制得二苯胺的衍生物，且反应受限于高温及原料，因此成本较高。二苯胺类衍生物为药品、食品、塑胶、染料等产业的重要原料，但由于以往的制备方法其过程费时及成本高，因而造成制得二苯胺类衍生物也存在价格高的问题。所说反应图式(1)为
本发明是以苯酰胺醚类化合物与酚金属盐进行分子内亲核性取代反应、胺解反应制备二苯胺的衍生物。属于反应原料的苯酰胺醚类化合物可为带有苯酚的苯酰胺醚，其苯环上具有单个或多个卤素原子、C1-4烷基或氢原子。该化合物亦可由酚金属盐与苯环上具有单个或多个卤素原子、C1-4烷基或氢原子的取代的苯酰胺卤化物在惰性溶剂下即可进行烷基化反应加以制备。本发明中酚金属盐催化剂是其苯环结构上可具有单个或多个C1-4烷基、氨基、甲氧基等取代基团的钠、钾、镁等的金属盐类化合物，由于基苯环上具有如三个烷基、氨基之类推电子的取代基时可产生较好的催化效果，因此凡是苯环结构上具有推电子取代基的酚金属盐都适用于本发明制备二苯胺衍生物的方法中。
本发明制备二苯胺衍生物的方法包括将苯酰胺醚类原料溶于二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、二烷、乙腈等非质子性溶剂中，加入具有不同取代基的酚金属盐，在温度80-160℃进行一种类似查普曼分子重排的反应，亦即使分子内产生亲核性取代反应时进行分子重排，其后受到充分酚金属盐的催化而直接进行胺解反应。当苯酰胺醚类原料的两个苯环端属于苯酰胺上苯环具有如烷基、氨基之类的推电子基，而苯酚上苯环具有如卤素、酯之类的拉电子基时，可增加反应性，提高产率，而其所使用的非质子性溶剂，特别是二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，其效果较佳，进行反应温度以120-150℃较佳。
依上述条件即可制得到二苯胺衍生物生成物，再以有机溶剂萃取或直接以减压分馏回收溶剂，而分离出高产率的二苯胺衍生物。而剩下的酚金属盐在溶于水中经酸化后，使用如氯仿、甲苯等有机溶剂萃取后可再使用，回收率高达95-99%。
本发明制备二苯胺衍生物的方法可得到高产率的二苯胺衍生物，且因催化剂可以有效回收再利用，在工业上能够有效地降低生产成本，及减少因废水的排出所造成的环境污染。
本发明制备二苯胺衍生物的方法包括将式(Ⅱ)所示的苯酰胺醚类原料与在非质子性溶剂中的式(Ⅲ)所示的具有不同取代基的酚金属盐在适当的温度下进行类似查普曼(chapman)分子重排反应，生成式(Ⅳ)的中间产物，该中间产物同时在足够的酚金属盐催化下直接进行胺解反应，而转化为式(Ⅰ)所示的产物。反应图式为
以上各式中Y1、Y2、Y3、Z1、Z2和Z3各代表氢原子或卤素原子或C1-4烷基;
R1、R2和R3各代表氢原子、卤素原子、C1-4烷基、氨基或甲氧基;
M代表钾、钠、镁等金属。
式(Ⅱ)所示的苯酰胺醚类的原料化合物的制备，可由式(Ⅴ)所示的酚类在惰性溶剂，如甲苯、苯、卤素取代的苯类等中，与碱化合物如氢氧化钠、氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾等反应先制成式(Ⅷ)所示的酚金属盐，再与式(Ⅵ)的苯酰胺卤化物在适当温度80-110℃下进行O-烷基化反应而制得。反应图式为
以上各式中Y1、Y2、Y3、Z1、Z2和Z3的定义均如前述，X为卤素原子，如氯、溴和碘等。
式(Ⅲ)所示的催化剂酚金属盐的制备，可由式(Ⅶ)所示的具有不同取代基的酚类与碱如氢氧化钠、氢化钠、氢氧化钾等在惰性溶剂，如甲苯、苯、卤素取代的苯类等中反应而制得。反应图式为
以上各式中R1、R2、R3和M的定义均如前所述。
以下实施例用于说明本发明，但不是限制本发明。
实施例12，6-二氯二苯胺的制备称取37.6g 2，4，6-三甲基酚及11g片碱溶于30ml水，在150ml甲苯中加热，回收甲苯，加入139ml二甲基甲酰胺制成二甲基甲酰胺溶液。
称取40g 2，6-二氯酚，加入130ml甲苯、9.8g片碱溶于20ml水中，在油浴加热回流。加入41.5g氯乙酰苯胺及8.7ml二甲基甲酰胺，在140-150℃温度下反应15小时，回收甲苯后，加入已制得的二甲基甲酰胺溶液，反应3小时，回收二甲基甲酰胺，即可收集得产物2，6-二氯二苯胺53g，产率为90.75%。
加入150ml水溶解减压蒸馏的残留物，以盐酸酸化至pH5-6，可回收2，4，6-三甲基酚36.9g，回收率达98.2%。2，6-二氯二苯胺的物性资料
H1-NMR(DMSO-d6)δ 7.87(1H，S，Ar-NH)，δ 7.55(2H，d，J＝8Hz，H-3，H-5)δ 7.26(1H，t，J＝8.5Hz，H-4)δ 7.12(2H，t，J＝8.2Hz，H-3′，H-5′)δ 6.70(1H，t，J＝7.4Hz，H-4′)δ 6.52(2H，d，J＝7.62Hz).IR(KBr，cm-1)3400，1600，1500.UV λ max nm(CH3OH)283 nm.M.P.48-49℃实施例2-62，6-二氯二苯胺的制备按照实例1的方法，但在不同的催化剂存在下进行反应，其产率详列于表(1)中。
表(1)实施例编号 催化剂 反应溶剂 产率1 2,4,6-三甲基酚 二甲基甲酰胺 90.7%2 酚 二甲基甲酰胺 93.8%3 4-甲基酚 二甲基甲酰胺 86.5%4 4-氨基酚 二甲基甲酰胺 85%5 2-甲氧基酚 二甲基甲酰胺 50%6 2,4,6-三氯酚 二甲基甲酰胺 20.5%实施例72′，6′-二氯苯基-2-甲基苯胺的制备按照实施例1的方法，称取2，6-二氯酚、甲苯、片碱溶于水中，在油浴中反应后加入45g 2-甲基氯乙酰苯胺及二甲基甲酰胺，回收甲苯，加入事先已制备的二甲基甲酰胺溶液进行反应，以水洗二次。其甲苯层经硫酸镁干燥，浓缩回收甲苯，即可得2′，6′-二氯苯基-2-甲基苯胺45g，产率为72.7%。
将水层以6N盐酸酸化后可回收2，6-二甲基酚32.9g，回收率达97.62%。
2′，6′-氯苯基-2-甲基苯胺的物性资料
H1-NMR200MHz，CD3oD-d4)δ 7.44(2H，d，J＝8.2Hz，H-3′，H-5′)，δ 7.07-7.15(2H，m，H-4′，H-5)，δ 6.88-7.07(1H，m，H-3)，δ 6.23-6.79(1H，m，H-4)，δ 6.19-6.23(1H，m，H-6)，δ 2.32(3H，s).IR(KBr)3425，1600，1505cm-1，M.P.46℃.
实施例84-苯胺苯甲酸乙基酯的制备称取30.2g 4-氨基酚溶于130ml二甲基甲酰胺中，加入11.64g氢化钠(57%)，在常温下搅拌30分钟制成二甲基甲酰胺溶液。
称取41g 4-羟基安息香酸乙基酯，加入130ml甲苯、10.5g氢化钠(57%)，搅拌后加入45g氯乙酰苯、8.7ml二甲基甲酰胺反应后，回收甲苯，加入已制备的二甲基甲酰胺溶液，反应后回收二甲基甲酰胺，加入甲苯萃取，甲苯层以硫酸镁干燥，得4-苯胺苯甲酸乙基酯47g，产率达79%。
4-苯胺苯甲酸乙基酯的物性资料H1-NMR(200MHz，CDCl3)δ 7.90-7.94(2H，m，H-2，H-6)，δ 6.97-7.38(7H，m)，δ 6.07(1H，s，Ar-NH)，δ 4.34(2H，q，J＝7.12Hz)，δ 1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，IR(KBr)3350，1690，1600，1530cm-1，M.P.105℃.
权利要求
1.一种制备式(Ⅰ)所示的二苯胺衍生物的方法，该方法包括将式(Ⅱ)所示的苯酰胺醚类原料与在非质子性溶剂中的式(Ⅲ)所示的具有不同取代基的酚金属盐在适当的温度下进行反应，所说式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)分别为
以上各式中Y1、Y2、Y3、Z1、Z2和Z3各代表氢原子、卤素原子或C1-4烷基；R1、R2和R3各代表氢原子、卤素原子、C1-4烷基、氨基或甲氧基；M代表钾、钠、镁等金属。
2.按照权利要求1的方法，其中式(Ⅱ)化合物是由式(Ⅷ)所示的酚金属盐与式(Ⅵ)苯酰胺卤化物反应制得的，式(Ⅱ)、(Ⅵ)和(Ⅷ)分别为
以上各式中的M、Y1、Y2、Y3、Z1、Z2和Z3的定义均如前述，X为卤素原子。
3.按照权利要求1的方法，其中式(Ⅱ)化合物是由式(Ⅴ)所示的酚类与碱反应先制成式(Ⅷ)所示的酚金属盐，再与式(Ⅵ)的苯酰胺卤化物反应而制得的，式(Ⅱ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)和(Ⅷ)分别为
以上各式中的M、Y1、Y2、Y3、Z1、Z2、Z3和X的定义均如前述。
4.按照权利要求1的方法，其中式(Ⅲ)化合物是由式(Ⅶ)所示的酚类与碱反应而制得的，式(Ⅲ)和(Ⅶ)分别为
以上各式中M、R1、R2和R3的定义均如前述。
5.按照权利要求1的方法，其中各式中的Y1、Y2、Y3、Z1、Z2和Z3各代表卤素原子或C1-4烷基;R1、R2和R3各代表卤素原子、C1-4烷基、氨基或甲氧基。
6.按照权利要求1的方法，其中各式中的Y1、Y2和Y3中有一个代表氢原子，其余两个各代表卤素原子或C1-4烷基;Z1、Z2和Z3中有一个代表氢原子，其余两个各代表卤素原子或C1-4烷基;R1、R2和R3中有一个代表氢原子，其余两个各代表卤素原子、C1-4烷基、氨基或甲氧基。
7.按照权利要求1的方法，其中各式中的Y1、Y2和Y3中有两个各代表氢原子，另一个代表卤素原子或C1-4烷基;Z1、Z2和Z3中有两个各代表氢原子，另一个代表卤素原子或C1-4烷基;R1、R2和R3中有两个各代表氢原子，另一个代表卤素原子、C1-4烷基、氨基或甲氧基。
全文摘要
本发明是关于一种制备二苯胺衍生物的方法，本方法主要的特征在于利用低成本又可回收重复使用的酚盐作为催化剂进行分子重排及胺解，得到高产率的二苯胺的衍生物。
文档编号C07C235/38GK1091420SQ9310176
公开日1994年8月31日 申请日期1993年2月25日 优先权日1993年2月25日
发明者李芳全, 刘聪忠 申请人:永信药品工业股份有限公司
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