专利名称：二氢吡啶衍生物的制备的制作方法
1，4-二氢吡啶是近20年来引进医学和生物学领域最引人注目的一类化合物。其中某些衍生物不仅在心脑血管、呼吸、中枢等系统疾病中具有广泛而显著的治疗价值，而且也是钙通道生物化学研究必不可少的工具药物。
目前，1，4-二氢吡啶类药物的工业生产主要采用一步法和二步法合成，其工艺简单，经过多次重结晶可得到合格产品，对合成3，5-位短链的二氢吡啶类化合物如硝苯吡啶、尼群地平等具有重要应用价值(见药学进展1990;14145，E.P.0100189)。然而，应用这两种方法制备3，5-位长链的1，4-二氢吡啶，尤其是不对称型化合物，副产物多，难以纯化。为发掘对光稳定、高效、长效、高选择性、低毒性的1，4-二氢吡啶类药物，我们用二步法和三步法合成了一系列新的1，4-二氢吡啶衍生物(Ⅰ)
本发明涉及的二氢吡啶类化合物能抑制高K 、去甲肾上腺素、缺血等引起的钙离子进入细胞;能松弛血管平滑肌，扩张血管，降低血管阻力，降低血压，改善心脏功能;并能减轻心肌等组织缺血损伤程度。特别是某些3-位长链烷基1，4-二氢吡啶衍生物，保持良好的钙拮抗活性，具有对血管选择性好，作用强，持续时间长等优点，可望从中开发出新型二氢吡啶类钙拮抗剂，用于高血压和冠状血管疾病的治疗，或作为钙通道及二氢吡啶受体研究的工具药物。
(Ⅰ)式中，R为呋喃基、苯基或取代苯基，R1为C1-C12直链烷基或取代烷基，R2为C1-C4烷基。其中某些对称型和3，5-位短链二氢吡啶化合物通过二步法的合成，其合成路线是
1.乙酰乙酸酯的合成将各种醇投入三口瓶内，加入催化量三乙胺混匀，加热至80℃，在搅拌下滴入双乙烯酮，沸水浴搅拌3h，减压蒸馏纯化。
例1乙酰乙酸辛酯的合成在三口瓶中加入正辛醇81.8g(0.628mol)，三乙胺0.1ml，加热至80℃，在搅拌下滴入双乙烯酮52.8g(0.628mol)，加热至95℃，搅拌3h，减压蒸馏，收集140～142℃/1mmHg馏分得到无色透明液体119g。
2.3-氨基巴豆酸酯的合成分别将各种乙酰乙酸酯用醇稀释，在冰浴冷却下，通入氨气4～6h，放置过夜，抽滤水洗，收集固体产品，或减压蒸馏，收集馏分。
例2.3-氨基巴豆酸辛酯的合成乙酰乙酸辛酯52.5g加入乙醇50ml，冰浴冷却至0～5℃，通入氨气6h，放冰箱过夜，抽滤后得白色固体20.0g，mp，31.0～32.0℃3).2-乙酰基-3-芳香基丙烯酸酯的合成将糠醛、间硝基苯甲醛、邻氯苯甲醛与乙酰乙酸酯作用，在H2SO4或六氢吡啶醋酸盐的催化下，脱去一分子水，生成相应的2-乙酰基-3-(2-呋喃基、3-硝基苯基或2-氯苯基)丙烯酸酯。
例3.2-乙酰基-3-(2-氯苯基)丙烯酸甲酯的合成在三口瓶内投入邻氯苯甲醛35.1g，乙酰乙酸甲酯29.0g，冰乙酸2.5ml，六氢吡啶1.0ml，甲苯100ml，加热回流，分水，减压蒸馏，收集154～156℃/1mmHg馏分，得到无色液体44.1g。
例4.2-乙酰基-3-(3-硝基苯基)丙烯酸乙酯的合成乙酰乙酸乙酯10ml，冰浴冷却下(0-2℃)搅拌滴入浓硫酸0.8ml，再加入间硝基苯甲醛5.0g，至溶解，继续搅拌6h，室温放置，收集固体，乙酸乙酯-环己烷重结晶，得到5.0g的白色固体，mp.97.0～98.5℃4.1，4-二氢吡啶的合成用2-乙酰基-3-芳香基丙烯酸酯与3-氨基巴豆酸酯或者采用一分子芳香醛、3-氨基巴豆酸酯和乙酰乙酸酯缩合制备得到标题化合物。
例5.2，6-二甲基-4-(2-呋喃基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-辛酯-5甲酯的合成氨基巴豆酸辛酯4.3g，2-乙酰基-3-(2-呋喃基)丙烯酸酯3.9g，乙醇40ml，回流16h，蒸除溶剂，收集结晶，环己烷重结晶，得到5.0g的白粉末状晶体，溶点100.0～101.5℃，元素分析计算值C67.84，H8.02，N3.60，测定值C67.36，H8.21，N3.77。并进行紫外、红外、质谱与核磁分析，证明其结构正确。
参照上述方法还合成了以下二氢吡啶衍生物2，6-二甲基-4-(2-呋喃基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-丙酯-5-甲酯
2，6-二甲基-4-(2-呋喃基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-丁酯-5-甲酯2，6-二甲基-4-(2-呋喃基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-异丁酯-5-甲酯2，6-二甲基-4-(2-呋喃基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-戊酯-5-甲酯2，6-二甲基-4-(2-呋喃基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-苯甲酯-5-甲酯2，6-二甲基-4-(2-呋喃基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-孟酯-5-甲酯2，6-二甲基-4-(2-呋喃基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-月桂酯-5-甲酯2，6-二甲基-4-(2-呋喃基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-庚酯-5-甲酯2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-丙酯-5-甲酯2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-烯丙酯-5-甲酯2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-戊酯-5-甲酯2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-庚酯-5-甲酯2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-月桂酯-5-甲酯2，6-二甲基-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-丙酯-5-甲酯2，6-二甲基-4-(3-氯苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-丁酯-5-甲酯例6.2，6-二甲基-4-(2-呋喃基)-1，4-二氢吡啶-3，5二羧酸二异丁酯的合成用糠醛2.9g，氨基巴豆酸异丁酯4.7g，乙酰乙酸异丁酯4.7g，加入乙醇30ml，回流12h，蒸除溶剂，收集结晶，乙酸乙酯环己烷重结晶，得到7.0g白色粉末状晶体，mp125.5～127.5℃。元素分析计算值C67.18，H7.79，N3.73，测定值C67.21，H8.03，N3.95;并进行紫外、红外、质谱与核磁分析，证明其结构正确。
参照上述方法还合成了以下二氢吡啶衍生物2，6-二甲基-4-(2-呋喃基)-1，4-二氢吡啶-3，5二羧酸二丙酯2，6-二甲基-4-(2-呋喃基)-1，4-二氢吡啶-3，5二羧酸二异丙酯2，6-二甲基-4-(2-呋喃基)-1，4-二氢吡啶-3，5二羧酸二丁酯2，6-二甲基-4-(3-氯苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5二羧酸二丙酯业已证明，几种4-邻硝基苯基二氢吡啶衍生物存在对光敏感特的特性，其中硝苯吡啶、尼索地平等曝晒光后不仅丧失药理作用，而且某些代谢产物对人尚有害。因此，发掘对光稳定的二氢吡啶类化合物具有重要意义。本发明所涉及二氢吡啶衍生物，经过高效液相色谱及生物鉴定方法进行比较，发现其甲醇溶液在灯光和漫射光照下保持稳定。在阳光直接曝晒虽然亦可引起光解、但其稳定性比硝苯吡啶强300～5000倍。
(Ⅰ)式化合物抑制高K 和去甲肾上腺素等引起的钙离子内流进入细胞，是经过放射性45Ca内流实验加以证明。呋喃二氢吡啶类化合物抑制心肌收缩作用是用高Ca2 引起大鼠离体心肌收缩增加，再加入不同浓度的各种1，4-二氢吡啶类化合物，记录心肌收缩力的变化，求得心肌收缩抑制最大效应的50%有效浓度(IC50)。其中2，6-二甲基-4-(2-呋喃基)-1，4-二氢吡啶-3，5二羧酸-3-丙酯-5甲酯，2，6-二甲基-4-(2-呋喃基)-1，4-二氢吡啶-3，5二羧酸-3-辛酯-5甲酯，2，6-二甲基-4-(2-呋喃基)-1，4-二氢吡啶-3，5二羧酸二丙酯作用较强。其心肌缺血保护作用则通过离体兔心灌流实验加以证明。其中2，6-二甲基-4-呋喃基-1，4-二氢吡啶-3，5二羧酸二丙酯效果较好。
本发明涉及1，4-二氢吡啶类化合物的抗高血压活性是用麻醉大鼠的清醒大鼠降压实验来评价。其中某些化合物具有良好的降压作用，其作用强度是目前常用二氢吡啶类钙拮抗剂尼群地平的10～20倍，降压作用持续时间也比尼群地平长4～10倍。
权利要求
1.制备(Ⅰ)式的1，4-二氢吡啶方法
式中，R为呋喃基、苯或取代苯基，R1为C1-C12直链烷基或取代烷基，R2为C1-C4烷基。由二步法或三步法制备，即以醇和双乙烯酮为原料，在三乙胺催化下合成乙酰乙酸酯，再将乙酰乙酸酯分别与氨作用，制备3-氨基巴豆酸酯；并将乙酰乙酸酯与芳香醛作用，生成各种2-乙酰基-3-芳香基丙烯酸酯。最后，采用一分子芳香醛、一分子乙酰乙酸酯与一分子3-氨基巴豆酸酯缩合(二步法)或者一分子2-乙酰基-3-芳香基丙烯酸酯和3-氨基巴豆酸酯(三步法)缩合制备各种1，4-二氢吡啶衍生物。
2.按照权利要求书1所述，本发明涉及的多数1，4-二氢吡啶衍生物采用三步法合成，其特征在于使用几种芳香醛与乙酰乙酸酯反应，制备相应的2-乙酰基-3-芳香丙烯酸酯。H2SO4或六氢吡啶乙酸盐可作催化剂。
3.根据权利要求书2制备的2-乙酰基-3-芳香基丙烯酸酯再与3-氨基巴豆酸酯缩合，得到各种1，4-二氢吡啶衍生物。甲醇、乙醇、异丙醇等可作溶剂使用。
4.本发明涉及的各种1，4-二氢吡啶化合物能抑制Ca2 内流进入细胞。在体外，这些化合物能对抗高Ca2 引起的心肌收缩，并能保护心肌缺血损伤;体内给药，其中某些化合物和尼群地平一样具有扩血管降压作用，其作用比尼群地平强10～20倍，持续时间长4～10倍。
全文摘要
本发明涉及通式(I)所示二氢吡啶衍生物，式中R为呋喃基、苯或取代苯基，R
文档编号C07D211/90GK1083474SQ9211015
公开日1994年3月9日 申请日期1992年9月4日 优先权日1992年9月4日
发明者梅其柄, 赵德化, 盛宝恒, 朱绵江, 张三奇, 冯锐 申请人:梅其柄
1，4-二氢吡啶是近20年来引进医学和生物学领域最引人注目的一类化合物。其中某些衍生物不仅在心脑血管、呼吸、中枢等系统疾病中具有广泛而显著的治疗价值，而且也是钙通道生物化学研究必不可少的工具药物。
目前，1，4-二氢吡啶类药物的工业生产主要采用一步法和二步法合成，其工艺简单，经过多次重结晶可得到合格产品，对合成3，5-位短链的二氢吡啶类化合物如硝苯吡啶、尼群地平等具有重要应用价值(见药学进展1990;14145，E.P.0100189)。然而，应用这两种方法制备3，5-位长链的1，4-二氢吡啶，尤其是不对称型化合物，副产物多，难以纯化。为发掘对光稳定、高效、长效、高选择性、低毒性的1，4-二氢吡啶类药物，我们用二步法和三步法合成了一系列新的1，4-二氢吡啶衍生物(Ⅰ)
本发明涉及的二氢吡啶类化合物能抑制高K 、去甲肾上腺素、缺血等引起的钙离子进入细胞;能松弛血管平滑肌，扩张血管，降低血管阻力，降低血压，改善心脏功能;并能减轻心肌等组织缺血损伤程度。特别是某些3-位长链烷基1，4-二氢吡啶衍生物，保持良好的钙拮抗活性，具有对血管选择性好，作用强，持续时间长等优点，可望从中开发出新型二氢吡啶类钙拮抗剂，用于高血压和冠状血管疾病的治疗，或作为钙通道及二氢吡啶受体研究的工具药物。
(Ⅰ)式中，R为呋喃基、苯基或取代苯基，R1为C1-C12直链烷基或取代烷基，R2为C1-C4烷基。其中某些对称型和3，5-位短链二氢吡啶化合物通过二步法的合成，其合成路线是
1.乙酰乙酸酯的合成将各种醇投入三口瓶内，加入催化量三乙胺混匀，加热至80℃，在搅拌下滴入双乙烯酮，沸水浴搅拌3h，减压蒸馏纯化。
例1乙酰乙酸辛酯的合成在三口瓶中加入正辛醇81.8g(0.628mol)，三乙胺0.1ml，加热至80℃，在搅拌下滴入双乙烯酮52.8g(0.628mol)，加热至95℃，搅拌3h，减压蒸馏，收集140～142℃/1mmHg馏分得到无色透明液体119g。
2.3-氨基巴豆酸酯的合成分别将各种乙酰乙酸酯用醇稀释，在冰浴冷却下，通入氨气4～6h，放置过夜，抽滤水洗，收集固体产品，或减压蒸馏，收集馏分。
例2.3-氨基巴豆酸辛酯的合成乙酰乙酸辛酯52.5g加入乙醇50ml，冰浴冷却至0～5℃，通入氨气6h，放冰箱过夜，抽滤后得白色固体20.0g，mp，31.0～32.0℃3).2-乙酰基-3-芳香基丙烯酸酯的合成将糠醛、间硝基苯甲醛、邻氯苯甲醛与乙酰乙酸酯作用，在H2SO4或六氢吡啶醋酸盐的催化下，脱去一分子水，生成相应的2-乙酰基-3-(2-呋喃基、3-硝基苯基或2-氯苯基)丙烯酸酯。
例3.2-乙酰基-3-(2-氯苯基)丙烯酸甲酯的合成在三口瓶内投入邻氯苯甲醛35.1g，乙酰乙酸甲酯29.0g，冰乙酸2.5ml，六氢吡啶1.0ml，甲苯100ml，加热回流，分水，减压蒸馏，收集154～156℃/1mmHg馏分，得到无色液体44.1g。
例4.2-乙酰基-3-(3-硝基苯基)丙烯酸乙酯的合成乙酰乙酸乙酯10ml，冰浴冷却下(0-2℃)搅拌滴入浓硫酸0.8ml，再加入间硝基苯甲醛5.0g，至溶解，继续搅拌6h，室温放置，收集固体，乙酸乙酯-环己烷重结晶，得到5.0g的白色固体，mp.97.0～98.5℃4.1，4-二氢吡啶的合成用2-乙酰基-3-芳香基丙烯酸酯与3-氨基巴豆酸酯或者采用一分子芳香醛、3-氨基巴豆酸酯和乙酰乙酸酯缩合制备得到标题化合物。
例5.2，6-二甲基-4-(2-呋喃基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-辛酯-5甲酯的合成氨基巴豆酸辛酯4.3g，2-乙酰基-3-(2-呋喃基)丙烯酸酯3.9g，乙醇40ml，回流16h，蒸除溶剂，收集结晶，环己烷重结晶，得到5.0g的白粉末状晶体，溶点100.0～101.5℃，元素分析计算值C67.84，H8.02，N3.60，测定值C67.36，H8.21，N3.77。并进行紫外、红外、质谱与核磁分析，证明其结构正确。
参照上述方法还合成了以下二氢吡啶衍生物2，6-二甲基-4-(2-呋喃基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-丙酯-5-甲酯
2，6-二甲基-4-(2-呋喃基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-丁酯-5-甲酯2，6-二甲基-4-(2-呋喃基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-异丁酯-5-甲酯2，6-二甲基-4-(2-呋喃基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-戊酯-5-甲酯2，6-二甲基-4-(2-呋喃基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-苯甲酯-5-甲酯2，6-二甲基-4-(2-呋喃基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-孟酯-5-甲酯2，6-二甲基-4-(2-呋喃基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-月桂酯-5-甲酯2，6-二甲基-4-(2-呋喃基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-庚酯-5-甲酯2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-丙酯-5-甲酯2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-烯丙酯-5-甲酯2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-戊酯-5-甲酯2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-庚酯-5-甲酯2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-月桂酯-5-甲酯2，6-二甲基-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-丙酯-5-甲酯2，6-二甲基-4-(3-氯苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-丁酯-5-甲酯例6.2，6-二甲基-4-(2-呋喃基)-1，4-二氢吡啶-3，5二羧酸二异丁酯的合成用糠醛2.9g，氨基巴豆酸异丁酯4.7g，乙酰乙酸异丁酯4.7g，加入乙醇30ml，回流12h，蒸除溶剂，收集结晶，乙酸乙酯环己烷重结晶，得到7.0g白色粉末状晶体，mp125.5～127.5℃。元素分析计算值C67.18，H7.79，N3.73，测定值C67.21，H8.03，N3.95;并进行紫外、红外、质谱与核磁分析，证明其结构正确。
参照上述方法还合成了以下二氢吡啶衍生物2，6-二甲基-4-(2-呋喃基)-1，4-二氢吡啶-3，5二羧酸二丙酯2，6-二甲基-4-(2-呋喃基)-1，4-二氢吡啶-3，5二羧酸二异丙酯2，6-二甲基-4-(2-呋喃基)-1，4-二氢吡啶-3，5二羧酸二丁酯2，6-二甲基-4-(3-氯苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5二羧酸二丙酯业已证明，几种4-邻硝基苯基二氢吡啶衍生物存在对光敏感特的特性，其中硝苯吡啶、尼索地平等曝晒光后不仅丧失药理作用，而且某些代谢产物对人尚有害。因此，发掘对光稳定的二氢吡啶类化合物具有重要意义。本发明所涉及二氢吡啶衍生物，经过高效液相色谱及生物鉴定方法进行比较，发现其甲醇溶液在灯光和漫射光照下保持稳定。在阳光直接曝晒虽然亦可引起光解、但其稳定性比硝苯吡啶强300～5000倍。
(Ⅰ)式化合物抑制高K 和去甲肾上腺素等引起的钙离子内流进入细胞，是经过放射性45Ca内流实验加以证明。呋喃二氢吡啶类化合物抑制心肌收缩作用是用高Ca2 引起大鼠离体心肌收缩增加，再加入不同浓度的各种1，4-二氢吡啶类化合物，记录心肌收缩力的变化，求得心肌收缩抑制最大效应的50%有效浓度(IC50)。其中2，6-二甲基-4-(2-呋喃基)-1，4-二氢吡啶-3，5二羧酸-3-丙酯-5甲酯，2，6-二甲基-4-(2-呋喃基)-1，4-二氢吡啶-3，5二羧酸-3-辛酯-5甲酯，2，6-二甲基-4-(2-呋喃基)-1，4-二氢吡啶-3，5二羧酸二丙酯作用较强。其心肌缺血保护作用则通过离体兔心灌流实验加以证明。其中2，6-二甲基-4-呋喃基-1，4-二氢吡啶-3，5二羧酸二丙酯效果较好。
本发明涉及1，4-二氢吡啶类化合物的抗高血压活性是用麻醉大鼠的清醒大鼠降压实验来评价。其中某些化合物具有良好的降压作用，其作用强度是目前常用二氢吡啶类钙拮抗剂尼群地平的10～20倍，降压作用持续时间也比尼群地平长4～10倍。
权利要求
1.制备(Ⅰ)式的1，4-二氢吡啶方法
式中，R为呋喃基、苯或取代苯基，R1为C1-C12直链烷基或取代烷基，R2为C1-C4烷基。由二步法或三步法制备，即以醇和双乙烯酮为原料，在三乙胺催化下合成乙酰乙酸酯，再将乙酰乙酸酯分别与氨作用，制备3-氨基巴豆酸酯；并将乙酰乙酸酯与芳香醛作用，生成各种2-乙酰基-3-芳香基丙烯酸酯。最后，采用一分子芳香醛、一分子乙酰乙酸酯与一分子3-氨基巴豆酸酯缩合(二步法)或者一分子2-乙酰基-3-芳香基丙烯酸酯和3-氨基巴豆酸酯(三步法)缩合制备各种1，4-二氢吡啶衍生物。
2.按照权利要求书1所述，本发明涉及的多数1，4-二氢吡啶衍生物采用三步法合成，其特征在于使用几种芳香醛与乙酰乙酸酯反应，制备相应的2-乙酰基-3-芳香丙烯酸酯。H2SO4或六氢吡啶乙酸盐可作催化剂。
3.根据权利要求书2制备的2-乙酰基-3-芳香基丙烯酸酯再与3-氨基巴豆酸酯缩合，得到各种1，4-二氢吡啶衍生物。甲醇、乙醇、异丙醇等可作溶剂使用。
4.本发明涉及的各种1，4-二氢吡啶化合物能抑制Ca2 内流进入细胞。在体外，这些化合物能对抗高Ca2 引起的心肌收缩，并能保护心肌缺血损伤;体内给药，其中某些化合物和尼群地平一样具有扩血管降压作用，其作用比尼群地平强10～20倍，持续时间长4～10倍。
全文摘要
本发明涉及通式(I)所示二氢吡啶衍生物，式中R为呋喃基、苯或取代苯基，R
文档编号C07D211/90GK1083474SQ9211015
公开日1994年3月9日 申请日期1992年9月4日 优先权日1992年9月4日
发明者梅其柄, 赵德化, 盛宝恒, 朱绵江, 张三奇, 冯锐 申请人:梅其柄
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