专利名称：四唑及其胺盐的制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明是关于四唑及其胺盐的制备工艺。
四唑作为活化剂被广泛应用于多肽和DNA化学合成，其胺盐也作为活化剂应用于DNA自动合成用保护核苷亚磷酰胺单体的制备。有关四唑的制备方法，日本专利JP5035078(1975年)已有报道，是用原甲酸三乙酯，氯化铵及叠氮化钠为原料，用大量冰乙酸作溶剂进行反应而成。该法必需用大量的原甲酸三乙酯及冰乙酸，否则反应中会造成固体结块现象而不能有效地反应，而且还必需用大量丙酮提取反应产物四唑。因此该法缺点是需用大量溶剂，造成原料大量浪费，设备庞大，操作麻烦，不具有工业化价值。
为此，本发明目的是对该法进行改进，采用新的溶剂系统与改进后处理步骤，并制备其胺盐，使之能适用于大规模工业生产。
本发明四唑的生产方法是由氯化铵，叠氮化钠和原甲酸三乙酯在由冰乙酸和乙腈组成的混合溶剂中进行反应，溶剂系统中由于乙腈的加入，改善了固体物质在反应液中的溶介度，使反应能有效地进行，而且节省了冰乙酸与原甲酸三乙酯的用量。反应在加热搅拌下进行，反应中有白色沉淀生成。反应温度控制在40-80℃，时间为4-12小时，反应物与溶剂的克分子比例是氯化铵∶叠氮化钠∶原甲酸三乙酯∶冰乙酸∶乙腈为1∶1∶1-2∶3-5∶0.1-3。反应停止后，上层为清液，下层为白色固体物无机盐，趁热过滤除去无机盐，滤液减压蒸发除去溶剂，析出白色固体产物，用冰乙酸重结晶，即得纯产物四唑，产率为74.8-88.2%，产物四唑的物理常数与文献报道值一致。
将四唑溶于溶剂(如乙腈，丙酮及乙酸乙酯等)中，每克分子四唑需用溶剂量为2000-3000毫升，室温搅拌下加入二烷基胺(如二乙胺，二丙胺及二异丙胺等)，四唑与二烷基胺的克分子比例为1∶1-1.5，二烷基胺再多加也不影响产率，两者立即生成四唑二烷基胺盐白色沉淀，过滤收集沉淀物，用乙醚洗涤，真空干燥，得产物四唑二烷基胺盐，产率可达93.8-99%，四唑二烷基胺盐的物理常数与文献报道值一致。
本发明优点是制备四唑时采用了新的溶剂系统，使反应有效地进行，又节省了溶剂用量，产物后处理简便，生产成本下降。四唑二烷基胺盐的制备工艺简单，产率高。本发明四唑及其胺盐的制备工艺适用于工业生产。
为了更好地理解本发明，以下面实施例说明之。
实施例1在无水操作下，将267.4克(5克分子)氯化铵和325克(5克分子)叠氮化钠加入反应器中，搅拌下加入原甲酸三乙酯2320克(10克分子)，冰乙酸1200克(20克分子)及乙腈20克(0.5克分子)，加热搅拌反应，温度控制在70-80℃，反应时间为10小时，反应中有无机盐白色沉淀生成，反应停止后，趁热过滤除去无机盐，所得液体减压除去溶剂，析出白色固体产物，加入400毫升冰乙酸进行重结晶，真空干燥即得白色晶体产物四唑308.7克，产率88.2%。
实施例2在无水操作下，将267.4克(5克分子)氯化铵和325克(5克分子)叠氮化钠加入反应器中，搅拌下加入原甲酸三乙酯1150克(5克分子)，冰乙酸1500克(25克分子)及乙腈615克(15克分子)，加热搅拌反应，温度控制在50-60℃，反应时间为8小时，后处理同例1，得产物四唑302.1克，产率86.3%。
实施例3在无水操作下，将267.4克(5克分子)氯化铵和325克(5克分子)叠氮化钠加入反应器中，搅拌下加入原甲酸三乙酯1390克(6克分子)，冰乙酸900克(15克分子)及乙腈205克(5克分子)，加热搅拌反应，温度控制在40-50℃，反应时间为12小时，后处理同例1，得产物四唑261.8克，产率74.8%。
实施例4在无水操作下，将267.4克(5克分子)氯化铵和325克(5克分子)叠氮化钠加入反应器中，搅拌下加入原甲酸三乙酯1740克(7.5克分子)，冰乙酸1200克(20克分子)及乙腈410克(10克分子)，加热搅拌反应，温度控制在70-80℃，反应时间为4小时，后处理同例1，得产物四唑274.4克，得率78.4%。
实施例5将四唑70克(1克分子)溶于2000毫升乙腈中，室温搅拌下滴加73克(1克分子)二乙胺，立即生成白色沉淀，反应完后，过滤收集沉淀产物，用无水乙醚洗涤(3×100毫升)，真空干燥得产物四唑二乙胺171克，产率为99%。
实施例6将四唑70克(1克分子)溶于2300毫升乙酸乙酯，室温搅拌下滴加101克(1.2克分子)二丙胺，立即生成白色沉淀，反应完后，过滤收集沉淀产物，用无水乙醚洗涤(3×100毫升)，真空干燥得产物四唑二丙胺162.8克，产率为95.2%。
实施例7将四唑70克(1克分子)溶于3000毫升丙酮，室温搅拌下滴加126克(1.5克分子)二异丙胺，立即生成白色沉淀，反应完后，过滤收集沉淀产物，用无水乙醚洗涤(3×100毫升)，真空干燥得产物四唑二异丙胺160.4克，产率为93.8%。
权利要求
1.一种用氯化铵，叠氮化钠和原甲酸三乙酯为原料制备四唑及其胺盐的制备工艺，其特征在于a.将氯化铵，叠氮化钠和原甲酸三乙酯在由冰乙酸和乙腈组成的混合溶剂中进行反应得四唑，温度40-80℃，时间4-12小时，反应物与溶剂的克分子比例是氯化铵∶叠氮化钠∶原甲酸三乙酯∶冰乙酸∶乙腈为1∶1∶1-2∶3-5∶0.1-3。b.将四唑溶于溶剂，室温加入二烷基胺反应生成四唑二烷基胺。
2.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于制备四唑反应结束后趁热过滤，滤液减压蒸发除去溶剂得四唑。
3.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于制备四唑二烷基胺时用的溶剂是乙腈、丙酮、乙酸乙酯。
4.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于制备四唑二烷基胺时用的二烷基胺是二乙胺、二丙胺、二异丙胺。
5.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于制备四唑二烷基胺时四唑与二烷基胺的克分子比为1∶1-1.5。
全文摘要
由氯化铵、叠氮化钠和原甲酸三乙酯在由冰乙酸和乙腈组成的混合溶剂中反应制备四唑，产物后处理简便，溶剂用量节省，成本下降。又将四唑与二烷基胺反应立即可制得其相应的胺盐，方法简单，产率高。本发明四唑及其胺盐的制备工艺，适用于工业生产。
文档编号C07D257/04GK1071918SQ9210863
公开日1993年5月12日 申请日期1992年11月17日 优先权日1992年11月17日
发明者蒋飞龙 申请人:蒋飞龙
技术领域：
本发明是关于四唑及其胺盐的制备工艺。
四唑作为活化剂被广泛应用于多肽和DNA化学合成，其胺盐也作为活化剂应用于DNA自动合成用保护核苷亚磷酰胺单体的制备。有关四唑的制备方法，日本专利JP5035078(1975年)已有报道，是用原甲酸三乙酯，氯化铵及叠氮化钠为原料，用大量冰乙酸作溶剂进行反应而成。该法必需用大量的原甲酸三乙酯及冰乙酸，否则反应中会造成固体结块现象而不能有效地反应，而且还必需用大量丙酮提取反应产物四唑。因此该法缺点是需用大量溶剂，造成原料大量浪费，设备庞大，操作麻烦，不具有工业化价值。
为此，本发明目的是对该法进行改进，采用新的溶剂系统与改进后处理步骤，并制备其胺盐，使之能适用于大规模工业生产。
本发明四唑的生产方法是由氯化铵，叠氮化钠和原甲酸三乙酯在由冰乙酸和乙腈组成的混合溶剂中进行反应，溶剂系统中由于乙腈的加入，改善了固体物质在反应液中的溶介度，使反应能有效地进行，而且节省了冰乙酸与原甲酸三乙酯的用量。反应在加热搅拌下进行，反应中有白色沉淀生成。反应温度控制在40-80℃，时间为4-12小时，反应物与溶剂的克分子比例是氯化铵∶叠氮化钠∶原甲酸三乙酯∶冰乙酸∶乙腈为1∶1∶1-2∶3-5∶0.1-3。反应停止后，上层为清液，下层为白色固体物无机盐，趁热过滤除去无机盐，滤液减压蒸发除去溶剂，析出白色固体产物，用冰乙酸重结晶，即得纯产物四唑，产率为74.8-88.2%，产物四唑的物理常数与文献报道值一致。
将四唑溶于溶剂(如乙腈，丙酮及乙酸乙酯等)中，每克分子四唑需用溶剂量为2000-3000毫升，室温搅拌下加入二烷基胺(如二乙胺，二丙胺及二异丙胺等)，四唑与二烷基胺的克分子比例为1∶1-1.5，二烷基胺再多加也不影响产率，两者立即生成四唑二烷基胺盐白色沉淀，过滤收集沉淀物，用乙醚洗涤，真空干燥，得产物四唑二烷基胺盐，产率可达93.8-99%，四唑二烷基胺盐的物理常数与文献报道值一致。
本发明优点是制备四唑时采用了新的溶剂系统，使反应有效地进行，又节省了溶剂用量，产物后处理简便，生产成本下降。四唑二烷基胺盐的制备工艺简单，产率高。本发明四唑及其胺盐的制备工艺适用于工业生产。
为了更好地理解本发明，以下面实施例说明之。
实施例1在无水操作下，将267.4克(5克分子)氯化铵和325克(5克分子)叠氮化钠加入反应器中，搅拌下加入原甲酸三乙酯2320克(10克分子)，冰乙酸1200克(20克分子)及乙腈20克(0.5克分子)，加热搅拌反应，温度控制在70-80℃，反应时间为10小时，反应中有无机盐白色沉淀生成，反应停止后，趁热过滤除去无机盐，所得液体减压除去溶剂，析出白色固体产物，加入400毫升冰乙酸进行重结晶，真空干燥即得白色晶体产物四唑308.7克，产率88.2%。
实施例2在无水操作下，将267.4克(5克分子)氯化铵和325克(5克分子)叠氮化钠加入反应器中，搅拌下加入原甲酸三乙酯1150克(5克分子)，冰乙酸1500克(25克分子)及乙腈615克(15克分子)，加热搅拌反应，温度控制在50-60℃，反应时间为8小时，后处理同例1，得产物四唑302.1克，产率86.3%。
实施例3在无水操作下，将267.4克(5克分子)氯化铵和325克(5克分子)叠氮化钠加入反应器中，搅拌下加入原甲酸三乙酯1390克(6克分子)，冰乙酸900克(15克分子)及乙腈205克(5克分子)，加热搅拌反应，温度控制在40-50℃，反应时间为12小时，后处理同例1，得产物四唑261.8克，产率74.8%。
实施例4在无水操作下，将267.4克(5克分子)氯化铵和325克(5克分子)叠氮化钠加入反应器中，搅拌下加入原甲酸三乙酯1740克(7.5克分子)，冰乙酸1200克(20克分子)及乙腈410克(10克分子)，加热搅拌反应，温度控制在70-80℃，反应时间为4小时，后处理同例1，得产物四唑274.4克，得率78.4%。
实施例5将四唑70克(1克分子)溶于2000毫升乙腈中，室温搅拌下滴加73克(1克分子)二乙胺，立即生成白色沉淀，反应完后，过滤收集沉淀产物，用无水乙醚洗涤(3×100毫升)，真空干燥得产物四唑二乙胺171克，产率为99%。
实施例6将四唑70克(1克分子)溶于2300毫升乙酸乙酯，室温搅拌下滴加101克(1.2克分子)二丙胺，立即生成白色沉淀，反应完后，过滤收集沉淀产物，用无水乙醚洗涤(3×100毫升)，真空干燥得产物四唑二丙胺162.8克，产率为95.2%。
实施例7将四唑70克(1克分子)溶于3000毫升丙酮，室温搅拌下滴加126克(1.5克分子)二异丙胺，立即生成白色沉淀，反应完后，过滤收集沉淀产物，用无水乙醚洗涤(3×100毫升)，真空干燥得产物四唑二异丙胺160.4克，产率为93.8%。
权利要求
1.一种用氯化铵，叠氮化钠和原甲酸三乙酯为原料制备四唑及其胺盐的制备工艺，其特征在于a.将氯化铵，叠氮化钠和原甲酸三乙酯在由冰乙酸和乙腈组成的混合溶剂中进行反应得四唑，温度40-80℃，时间4-12小时，反应物与溶剂的克分子比例是氯化铵∶叠氮化钠∶原甲酸三乙酯∶冰乙酸∶乙腈为1∶1∶1-2∶3-5∶0.1-3。b.将四唑溶于溶剂，室温加入二烷基胺反应生成四唑二烷基胺。
2.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于制备四唑反应结束后趁热过滤，滤液减压蒸发除去溶剂得四唑。
3.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于制备四唑二烷基胺时用的溶剂是乙腈、丙酮、乙酸乙酯。
4.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于制备四唑二烷基胺时用的二烷基胺是二乙胺、二丙胺、二异丙胺。
5.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于制备四唑二烷基胺时四唑与二烷基胺的克分子比为1∶1-1.5。
全文摘要
由氯化铵、叠氮化钠和原甲酸三乙酯在由冰乙酸和乙腈组成的混合溶剂中反应制备四唑，产物后处理简便，溶剂用量节省，成本下降。又将四唑与二烷基胺反应立即可制得其相应的胺盐，方法简单，产率高。本发明四唑及其胺盐的制备工艺，适用于工业生产。
文档编号C07D257/04GK1071918SQ9210863
公开日1993年5月12日 申请日期1992年11月17日 优先权日1992年11月17日
发明者蒋飞龙 申请人:蒋飞龙
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