专利名称：催化下分子重排制备布洛芬的工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及有机化合物制备范畴，特别涉及一种催化下分子重排制备布洛芬的工艺方法。
芳基烷酸类解热镇痛消炎药物布洛芬，已成为世界最常用的三大解热镇痛药物之一。其工业生产方法，目前国内仍沿用缩水甘油酸路线，因其产率低、成本高，将逐渐被淘汰。US4，623，736提出了催化下分子重排制备布洛芬的新工艺，使其产率有了大幅度提高。
美国专利的工艺是自起始原料异丁苯投入起，不分离中间体，经氯酮、缩酮、催化下分子重排、水解、酸化，直至布洛芬成品分离出来，其中1.氯酮反应的溶媒是二氯甲烷，反应后加盐酸水溶液溶解分层，水相用二氯甲烷提取，合并有机相，再用碱中和、水洗、回收卤烷，油状氯酮转入下步。
2.缩酮反应的溶媒是庚烷，硫酸作触媒，反应毕用碱水中和，庚烷提取水相，有机相水洗、回收庚烷后得黄色油状缩酮转入下步。
3.催化下分子重排采用2-乙基己酸锌作触媒，几乎在无稀释剂情况下反应，所得黑色油状反应混合物经助滤剂附触媒、庚烷稀释、滤除固体、庚烷液经循环脱色后，水解、酸化，粗布洛芬在庚烷中精制，以异丁苯计产率82.8%。
其不足之处是，
①反应溶剂不适应工业化要求，二氯甲烷沸点低，仅39～41℃，价昂且损耗大;庚烷价昂。
②反应毕碱中和、洗涤，废水量大;且溶剂损耗大。
③催化下分子重排的条件太苛刻，在几乎无稀释剂情况下反应，产物是黑色油状物，质量差。
本发明的目的，在于克服已有技术的不足，寻找一个反应溶剂毒性较低，价格较便宜，三废量少，产品质量优于已有技术的，适于工业化的生产布洛芬方法。
本发明的目的是通过如下技术方案实施的设计研制了一种由异丁苯为起始原料，经氯酮、缩酮、催化下分子重排、水解、酸化，不分离中间产物，制造布洛芬的工艺方法，其特征在于1.用作触媒的锌盐是对甲苯磺酸锌或氧化锌或两者的混合物，2.缩酮、催化重排反应的溶剂是石油醚，上述的催化下分子重排制备布洛芬的工艺方法，其特征是所述的起始原料与催化重排触媒的重量比是1∶0.02～0.01。
上述的催化下分子重排制备布洛芬的工艺方法，其特征是所述的锌盐触媒是对甲苯磺酸锌和氧化锌的混合物时，两者的重量比是对甲苯磺酸锌∶氧化锌＝1∶0.5～1。
上述的催化下分子重排制备布洛芬的工艺方法，其特征是所述的氯酮反应后，加水溶解分层、石油醚提取得氯酮-石油醚液，用于下步反应。
上述的催化下分子重排制备布洛芬的工艺方法，其特征是所述的缩酮反应中，采用石油醚作溶剂，对甲苯磺酸或硫酸作触媒。
上述的催化下分子重排制备布洛芬的工艺方法，其特征是制得的布洛芬粗品经乙醇法精制。
其反应过程是
本发明工艺与已有技术比较，具有如下优点①氯酮、缩酮和催化下分子重排的反应溶剂，适应工业化要求，价格较已有技术便宜。
②工艺简便合理，后处理分层好，废水量小，溶剂损耗少，成本低。
③催化下分子重排的触媒选用合理，最终反应粗品为红色油状物，质量好、产率高。
以下结合实施例对本发明作进一步阐述实施例一制备氯酮(1-氯乙基-4-异丁苯酮;1-Chloroethyl-4-isobutyl-phenylketone)反应瓶中，加入三氯化铝36g和二氯乙烷33ml搅拌下降温至-5℃，滴加氯丙酰氯30g，加完后搅拌15min，在0～-5℃滴加异丁苯28.8g，加完后于此温度下搅拌1h，在0～10℃滴加水150ml溶解。分出有机层，用水洗涤两次，每次25ml，回收二氯乙烷。合并母液和水提取液，用沸程90～120℃的石油醚提取两次，每次25ml，提取液用水洗涤两次，每次25ml。水洗后的提取液并入回收二氯乙烷后的氯酮液中，得淡黄色氯酮石油醚溶液，气相色谱法分析氯酮含量，折合纯氯酮46.52g，产率96.99%。水洗液套用下批，母液回收三氯化铝。
制备缩酮(1-氯乙基-4-异丁苯酮的新戊基缩酮;Neopentylketalofthe1-chloroethyl-4-isobutylphenylketone)在有回流冷凝分水器的反应瓶中，加入上述氯酮石油醚液全量，新戊二醇31.2g，水4ml，搅拌下加入对甲苯磺酸2.2g，升温回流带水6h，反应毕，冷至0～5℃，过滤，得淡黄色缩酮石油醚溶液，气相色谱法测含量，折合纯缩酮62.41g，产率97.00%。
制备3-氯-2，2-二甲基丙基布洛芬酯(3-Chloro-2、2-dimethyl-propylesterofIbuprofen)
上述缩酮石油醚溶液，加入对甲苯磺酸锌2.88g，搅拌，升温回收溶剂，维持140～150℃2～2.5h，分子重排完成，降至室温，加入硅藻土2g和石油醚40ml，吸附0.5h，过滤，用石油醚洗涤两次，每次15ml，得重排液。
水解、酸化、精制上述重排石油醚溶液全量，回流搅拌下，约10min内加入50%的氢氧化钠液26g，回流水解40min，加入3ml水，在0～5℃结晶，过滤，滤饼用石油醚洗涤两次，每次15ml，得粗品布洛芬钠盐，干后得50g。加8倍热水溶解，活性碳脱色30min，过滤、水洗，用盐酸酸化至PH2，0～5℃冷却结晶，过滤，得粗品布洛芬40.2g，含量95%，以异丁苯计产率86.72%。加入3～4倍量70%乙醇热溶，用磷酸调至PH3～4，活性碳脱色，过滤，0～5℃结晶，过滤，蒸馏水洗，干燥得布洛芬精品，按药典全检合格。
实施例二制备氯酮同例一。
制备缩酮触媒用硫酸2.2ml，其余同例一。
制备3-氯-2，2-二甲基丙基布洛芬酯(重排)时，触媒用氧化锌2.88g，其余同例一。最后粗品布洛芬以异丁苯计产率86.07%。
实施例三制备氯酮同例一。
制备缩酮触媒用硫酸2.2ml，其余同例一。
制备3-氯-2，2-二甲基丙基布洛芬酯(重排)时，触媒用氧化锌0.72g，对甲苯磺酸锌2.16g，其余同例一。最后粗品布洛芬以异丁苯计产率86.88%。
实施例四制备氯酮同例一。
制备缩酮触媒用硫酸2.2ml，其余同例一。
制备3-氯-2，2-二甲基丙基布洛芬酯(重排)时，触媒用氧化锌1.44g，对甲苯磺酸锌1.44g，其余同例一。最后粗品布洛芬以异丁苯计产率86.03%。
实施例五制备氯酮同例一。
制备缩酮触媒用对甲苯磺酸2.2g，其余同例一。
制备3-氯-2，2-二甲基丙基布洛芬酯(重排)时，触媒用对甲苯磺酸锌0.58g，其余同例一。最后粗品布洛芬以异丁苯计产率86.55%。
权利要求
1.一种由异丁苯为起始原料，经氯酮、缩酮、催化下分子重排、水解、酸化，不分离中间产物，制造布洛芬的工艺方法，本发明的特征在于1.1.用作触媒的锌盐是对甲苯磺酸锌或氧化锌或两者的混合物，1.2.缩酮、催化重排反应的溶剂是石油醚。
2.按照权利要求1所述的催化下分子重排制备布洛芬的工艺方法，其特征是所述的起始原料与催化重排触媒的重量比是1∶0.02～0.1。
3.按照权利要求1所述的催化下分子重排制备布洛芬的工艺方法，其特征是所述的锌盐触媒是对甲苯磺酸锌和氧化锌的混合物时，两者的重量比是对甲苯磺酸锌∶氧化锌＝1∶0.5～1。
4.按照权利要求1所述的催化下分子重排制备布洛芬的工艺方法，其特征是所述的氯酮反应后，加水溶解分层、石油醚提取得氯酮-石油醚液，用于下步反应。
5.按照权利要求1所述的催化下分子重排制备布洛芬的工艺方法，其特征是所述的缩酮反应中，采用石油醚作溶剂，对甲苯磺酸或硫酸作触媒。
6.按照权利要求1所述的催化下分子重排制备布洛芬的工艺方法，其特征是制得的布洛芬粗品经乙醇法精制。
全文摘要
一种由异丁苯为起始原料，经氯酮、缩酮、催化下分子重排、水解、酸化，不分离中间产物，制造布洛芬的工艺，其特征是用作触媒的锌盐是对甲苯磺酸锌或氧化锌或两者的混合物，缩酮、催化重排反应的溶剂是石油醚。比已有技术的反应溶剂便宜，工艺简单，后处理分层好，废水量小，分子重排的触媒好，布洛芬粗品为红色油状物，质量好，产率高。
文档编号C07C57/30GK1082022SQ9210666
公开日1994年2月16日 申请日期1992年8月14日 优先权日1992年8月14日
发明者萧文凯 申请人:山东新华制药厂
技术领域：
本发明涉及有机化合物制备范畴，特别涉及一种催化下分子重排制备布洛芬的工艺方法。
芳基烷酸类解热镇痛消炎药物布洛芬，已成为世界最常用的三大解热镇痛药物之一。其工业生产方法，目前国内仍沿用缩水甘油酸路线，因其产率低、成本高，将逐渐被淘汰。US4，623，736提出了催化下分子重排制备布洛芬的新工艺，使其产率有了大幅度提高。
美国专利的工艺是自起始原料异丁苯投入起，不分离中间体，经氯酮、缩酮、催化下分子重排、水解、酸化，直至布洛芬成品分离出来，其中1.氯酮反应的溶媒是二氯甲烷，反应后加盐酸水溶液溶解分层，水相用二氯甲烷提取，合并有机相，再用碱中和、水洗、回收卤烷，油状氯酮转入下步。
2.缩酮反应的溶媒是庚烷，硫酸作触媒，反应毕用碱水中和，庚烷提取水相，有机相水洗、回收庚烷后得黄色油状缩酮转入下步。
3.催化下分子重排采用2-乙基己酸锌作触媒，几乎在无稀释剂情况下反应，所得黑色油状反应混合物经助滤剂附触媒、庚烷稀释、滤除固体、庚烷液经循环脱色后，水解、酸化，粗布洛芬在庚烷中精制，以异丁苯计产率82.8%。
其不足之处是，
①反应溶剂不适应工业化要求，二氯甲烷沸点低，仅39～41℃，价昂且损耗大;庚烷价昂。
②反应毕碱中和、洗涤，废水量大;且溶剂损耗大。
③催化下分子重排的条件太苛刻，在几乎无稀释剂情况下反应，产物是黑色油状物，质量差。
本发明的目的，在于克服已有技术的不足，寻找一个反应溶剂毒性较低，价格较便宜，三废量少，产品质量优于已有技术的，适于工业化的生产布洛芬方法。
本发明的目的是通过如下技术方案实施的设计研制了一种由异丁苯为起始原料，经氯酮、缩酮、催化下分子重排、水解、酸化，不分离中间产物，制造布洛芬的工艺方法，其特征在于1.用作触媒的锌盐是对甲苯磺酸锌或氧化锌或两者的混合物，2.缩酮、催化重排反应的溶剂是石油醚，上述的催化下分子重排制备布洛芬的工艺方法，其特征是所述的起始原料与催化重排触媒的重量比是1∶0.02～0.01。
上述的催化下分子重排制备布洛芬的工艺方法，其特征是所述的锌盐触媒是对甲苯磺酸锌和氧化锌的混合物时，两者的重量比是对甲苯磺酸锌∶氧化锌＝1∶0.5～1。
上述的催化下分子重排制备布洛芬的工艺方法，其特征是所述的氯酮反应后，加水溶解分层、石油醚提取得氯酮-石油醚液，用于下步反应。
上述的催化下分子重排制备布洛芬的工艺方法，其特征是所述的缩酮反应中，采用石油醚作溶剂，对甲苯磺酸或硫酸作触媒。
上述的催化下分子重排制备布洛芬的工艺方法，其特征是制得的布洛芬粗品经乙醇法精制。
其反应过程是
本发明工艺与已有技术比较，具有如下优点①氯酮、缩酮和催化下分子重排的反应溶剂，适应工业化要求，价格较已有技术便宜。
②工艺简便合理，后处理分层好，废水量小，溶剂损耗少，成本低。
③催化下分子重排的触媒选用合理，最终反应粗品为红色油状物，质量好、产率高。
以下结合实施例对本发明作进一步阐述实施例一制备氯酮(1-氯乙基-4-异丁苯酮;1-Chloroethyl-4-isobutyl-phenylketone)反应瓶中，加入三氯化铝36g和二氯乙烷33ml搅拌下降温至-5℃，滴加氯丙酰氯30g，加完后搅拌15min，在0～-5℃滴加异丁苯28.8g，加完后于此温度下搅拌1h，在0～10℃滴加水150ml溶解。分出有机层，用水洗涤两次，每次25ml，回收二氯乙烷。合并母液和水提取液，用沸程90～120℃的石油醚提取两次，每次25ml，提取液用水洗涤两次，每次25ml。水洗后的提取液并入回收二氯乙烷后的氯酮液中，得淡黄色氯酮石油醚溶液，气相色谱法分析氯酮含量，折合纯氯酮46.52g，产率96.99%。水洗液套用下批，母液回收三氯化铝。
制备缩酮(1-氯乙基-4-异丁苯酮的新戊基缩酮;Neopentylketalofthe1-chloroethyl-4-isobutylphenylketone)在有回流冷凝分水器的反应瓶中，加入上述氯酮石油醚液全量，新戊二醇31.2g，水4ml，搅拌下加入对甲苯磺酸2.2g，升温回流带水6h，反应毕，冷至0～5℃，过滤，得淡黄色缩酮石油醚溶液，气相色谱法测含量，折合纯缩酮62.41g，产率97.00%。
制备3-氯-2，2-二甲基丙基布洛芬酯(3-Chloro-2、2-dimethyl-propylesterofIbuprofen)
上述缩酮石油醚溶液，加入对甲苯磺酸锌2.88g，搅拌，升温回收溶剂，维持140～150℃2～2.5h，分子重排完成，降至室温，加入硅藻土2g和石油醚40ml，吸附0.5h，过滤，用石油醚洗涤两次，每次15ml，得重排液。
水解、酸化、精制上述重排石油醚溶液全量，回流搅拌下，约10min内加入50%的氢氧化钠液26g，回流水解40min，加入3ml水，在0～5℃结晶，过滤，滤饼用石油醚洗涤两次，每次15ml，得粗品布洛芬钠盐，干后得50g。加8倍热水溶解，活性碳脱色30min，过滤、水洗，用盐酸酸化至PH2，0～5℃冷却结晶，过滤，得粗品布洛芬40.2g，含量95%，以异丁苯计产率86.72%。加入3～4倍量70%乙醇热溶，用磷酸调至PH3～4，活性碳脱色，过滤，0～5℃结晶，过滤，蒸馏水洗，干燥得布洛芬精品，按药典全检合格。
实施例二制备氯酮同例一。
制备缩酮触媒用硫酸2.2ml，其余同例一。
制备3-氯-2，2-二甲基丙基布洛芬酯(重排)时，触媒用氧化锌2.88g，其余同例一。最后粗品布洛芬以异丁苯计产率86.07%。
实施例三制备氯酮同例一。
制备缩酮触媒用硫酸2.2ml，其余同例一。
制备3-氯-2，2-二甲基丙基布洛芬酯(重排)时，触媒用氧化锌0.72g，对甲苯磺酸锌2.16g，其余同例一。最后粗品布洛芬以异丁苯计产率86.88%。
实施例四制备氯酮同例一。
制备缩酮触媒用硫酸2.2ml，其余同例一。
制备3-氯-2，2-二甲基丙基布洛芬酯(重排)时，触媒用氧化锌1.44g，对甲苯磺酸锌1.44g，其余同例一。最后粗品布洛芬以异丁苯计产率86.03%。
实施例五制备氯酮同例一。
制备缩酮触媒用对甲苯磺酸2.2g，其余同例一。
制备3-氯-2，2-二甲基丙基布洛芬酯(重排)时，触媒用对甲苯磺酸锌0.58g，其余同例一。最后粗品布洛芬以异丁苯计产率86.55%。
权利要求
1.一种由异丁苯为起始原料，经氯酮、缩酮、催化下分子重排、水解、酸化，不分离中间产物，制造布洛芬的工艺方法，本发明的特征在于1.1.用作触媒的锌盐是对甲苯磺酸锌或氧化锌或两者的混合物，1.2.缩酮、催化重排反应的溶剂是石油醚。
2.按照权利要求1所述的催化下分子重排制备布洛芬的工艺方法，其特征是所述的起始原料与催化重排触媒的重量比是1∶0.02～0.1。
3.按照权利要求1所述的催化下分子重排制备布洛芬的工艺方法，其特征是所述的锌盐触媒是对甲苯磺酸锌和氧化锌的混合物时，两者的重量比是对甲苯磺酸锌∶氧化锌＝1∶0.5～1。
4.按照权利要求1所述的催化下分子重排制备布洛芬的工艺方法，其特征是所述的氯酮反应后，加水溶解分层、石油醚提取得氯酮-石油醚液，用于下步反应。
5.按照权利要求1所述的催化下分子重排制备布洛芬的工艺方法，其特征是所述的缩酮反应中，采用石油醚作溶剂，对甲苯磺酸或硫酸作触媒。
6.按照权利要求1所述的催化下分子重排制备布洛芬的工艺方法，其特征是制得的布洛芬粗品经乙醇法精制。
全文摘要
一种由异丁苯为起始原料，经氯酮、缩酮、催化下分子重排、水解、酸化，不分离中间产物，制造布洛芬的工艺，其特征是用作触媒的锌盐是对甲苯磺酸锌或氧化锌或两者的混合物，缩酮、催化重排反应的溶剂是石油醚。比已有技术的反应溶剂便宜，工艺简单，后处理分层好，废水量小，分子重排的触媒好，布洛芬粗品为红色油状物，质量好，产率高。
文档编号C07C57/30GK1082022SQ9210666
公开日1994年2月16日 申请日期1992年8月14日 优先权日1992年8月14日
发明者萧文凯 申请人:山东新华制药厂
再多了解一些
本文用于企业家、创业者技术爱好者查询，结果仅供参考。