专利名称：一种6-甲氧基萘甲醛的制备方法
技术领域：
本发明属于有机合成和化学制药领域。涉及一种由6-甲氧基(或羟基)萘甲酸经酯化(醚化)，酰肼化、氧化制得6-甲氧基萘甲醛的方法。本发明主要用于消炎解热镇痛新药萘丁美酮的合成制备。
《化学药学通报》1982年第2期第428页～439页和《印度化学会志》1982年第1期第46～51页中均涉及到一种由6-甲氧基-2-溴萘为原料经格氏反应制备6-甲氧基萘甲醛的方法。以上方法的不足之处是格氏试剂价格贵，成本高，格氏反应无水条件要求高，产物分离纯化困难，难以适应工业化生产。
从理论上讲痕迹量水都会影响格氏试剂的制备。加之格氏试剂活性极强，在取代过程中极易产生副反应。以格氏试剂制备6-甲氧基萘甲醛经历了三个过程。即格氏试剂制备、取代和分解，这三个过程均易产生副反应。制备格氏试剂采用无水四氢呋喃，无水二甲基甲酰胺，在实际生产过程中很难达到完全无水。格氏反应以6-溴萘酚为原料，故首先要制备6-溴萘酚，其制备需要重金属锡和强腐蚀刺激剂溴素，溴素的单耗高，成本价高，对设备腐蚀严重，三废污染严重。
本发明的目的是为避免上述方法的不足而提供一种原材料价格便宜，反应条件温和，产物分离纯化简便，产品质量好适宜工业化生产的制备6-甲氧基萘甲醛的方法。
本发明的目的可以通过以下措施来实现。
以6-甲氧基(或羟基)萘甲酸为原料，经酯化(醚化)、酰肼化、氧化制得6-甲氧基萘甲醛。
酯化(醚化)反应是6-甲氧基萘甲酸在甲醇中与酯化(醚化)剂硫酸二甲酯反应，生成6-甲氧基萘甲酸甲酯，反
酯化反应是可逆反应，常规酯化反应均生成水，使反应很快达到平衡，故转化率低。本发明采用甲醇为溶剂增加了-OCH3基团的浓度，反应生成的硫酸起催化作用并维持反应在酸性条件下进行，从而打破了反应平衡，使反应向生成6-甲氧基萘甲酸甲酯的方向进行。硫酸二甲酯在这种条件下的二个-OCH3基均可参加反应。因而6-甲氧基萘甲酸与硫酸二甲酯的克分子比为1∶0.5～1.5，以1∶0.5～0.7为最佳。6-羟基萘甲酸与硫酸二甲酯的克分子比为1∶1～2，以1∶1～1.2以最佳。加热回流状态下，反应0.5～8小时结束。将回流装置改成蒸馏装置，把溶剂甲醇直接从反应物料中蒸馏而去除得粗品。收集馏出的甲醇，直接用于下次反应容剂。水洗粗品干燥得6-甲氧基萘甲酸甲酯，收率98～100%。
酰肼化反应是6-甲氧基萘甲酸甲酯与水合肼在醇液中反应生成6-甲氧基萘甲酰肼。醇可以采用乙醇、异丙醇、丁醇、戌醇，以乙醇为最佳。6-甲氧基萘甲酸甲酯与水合肼的克分子比为1∶1～1∶5，以1∶3为最佳。水合肼和醇的配比为1∶1～1∶5，以1∶3为佳。
其反应式为
氧化反应是6-甲氧基萘甲酰肼与氨水，赤血盐水溶液在有机溶剂中反应生成6-甲氧基萘甲醛。赤血盐为氧化剂、氨水为催化剂。氨水、赤血盐水溶液与有机溶剂分为两相形成相转移反应。一边反应，一边将反应生成的醛溶解转移到有机相，从而避免了生成的醛被进一步氧化成酸，提高了产品质量和收率。有机相可以是苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯，以甲苯最佳。
其反应式为
6-甲氧基萘甲酰肼与赤血盐的克分子比为1∶2～1∶4，以1∶2.2为佳。6-甲氧基萘甲酰肼与浓度为20%的氨水的克分子比为1∶4～1∶9，以1∶5～1∶6为佳。
下面将结合实施例作进一步详述实施例1由6-甲氧基-2-萘甲酸制备6-甲氧基-2-萘甲酸甲酯。
将28g6-甲氧基-2-萘甲酸投入搪玻璃反应罐中加入甲醇140L，硫酸二甲酯9Kg，加毕、搅拌下升温回流2小时，回流毕减压蒸馏甲醇至近干，加入常水140L，搅拌分散后，离心过滤、水洗、甩干、干燥，得6-甲氧基-2-萘甲酸甲酯，为白色或微黄色结晶性粉末，熔点128～130℃，含量大于98%，收率98%以上。蒸出甲醇作下次反应溶剂。
实施例2由6-羟基-2-萘甲酸制备6-甲氧基-2-萘甲酸甲酯。
将37.6Kg6-羟基-2-萘甲酸投入搪玻璃反应罐中，加入甲醇150L，硫酸二甲酯15Kg，加毕，搅拌下升温回流6小时，回流毕，减压蒸馏甲醇至近干，加入常水150L，搅拌分散后，离心过滤、水洗、甩干、干燥，得6-甲氧基-2-萘甲酸甲酯，为白色结晶性粉末，熔点128～130℃，含量大于98%，收率98%以上。蒸出甲醇可直接套用。
实施例3由6-甲氧基-2-萘甲酸甲酯制备6-甲氧基-2-萘甲酰肼。
将6-甲氧基-2-萘甲酸甲酯30Kg，投入搪玻璃反应罐中，加入80%水含肼30Kg、乙醇80L，升温回流反应5小时以上，反应毕冷却至10℃以下，离心过滤、水洗、干燥，得6-甲氧基-2-萘甲酰肼。本品为白色或浅灰色针状结晶。熔点182～184℃，含量大于98%。
实施例4由6-甲氧基-2-萘甲酰肼制备6-甲氧基-2-萘甲醛。
将6-甲氧基-2-萘甲酰肼28Kg，甲苯360L，20%氨水60Kg，水160L，加入反应罐中，搅拌下于30℃左右，滴加赤血盐溶液(赤血盐94Kg溶于500L水中)，滴毕搅拌反应0.5小时，静置分层，有机相用5%盐酸50L，5%碳酸钠液50L，水100L，分别洗涤，静置分层得甲苯液。转入蒸馏罐中减压蒸馏，残留物放入盘中固化得产品，熔点78～80℃，含量大于96%，收率85%。
本发明与现有技术比较具有以下显著优点1、反应条件温和。本发明中各步反应的反应条件都很温和，在常温常压下进行，对设备无特殊要求，在常规的搪玻璃反应罐中就可以完成。
2、操作简便。本发明各步操作极为简便，尤其是酯化(醚化)、酰肼化，只通过常规回流便可完成，后处理很方便。
3、产品质量好，收率高。本发明各步中间体质量好，收率高，酯化反应由可逆反应为不可逆反反应，且无副反应发生，按理论量转化。以6-甲氧基(或羟基)萘甲酸制备6-甲氧基萘甲醛，总收率为82%左右。
4、本发明原材料易得，价格便宜，适宜于工业化规模生产。
权利要求
1.一种由6-甲氧基(或羟基)萘甲酸制备6-甲氧基萘甲醛的方法；其特征在于6-甲氧基(或羟基)萘甲酸经酯化(醚化)、酰肼化、氧化制得6-甲氧基萘甲醛，即a6-甲氧基(或羟基)萘甲酸与硫酸二甲酯在甲醇中反应生成6-甲氧基萘甲酸甲酯；b6-甲氧基萘甲酸甲酯与水合肼在醇液中反应生成6-甲氧基萘甲酰肼；c6-甲氧基萘甲酰肼与氨水、赤血盐水溶液在有机溶液中反应生成6-甲氧基萘甲醛。(1)反应式为
2.一种如权利要求1所述的6-甲氧基萘甲醛的制备方法，其6-甲氧基萘甲酸与硫酸二甲酯的克分子比为1∶0.5～1.5，以1∶0.5～0.7为最佳，6-羟基萘甲酸与硫酸二甲酯的克分子比为1∶1～2，以1∶1～1.2为最佳。
3.一种如权项1和2所述的6-甲氧基萘甲醛的制备方法，其酯化(醚化)反应时加热至回流，搅拌反应0.5～4小时，蒸馏除去甲醇，经水洗、干燥得6-甲氧基萘甲酸甲酯，收集蒸馏出的甲醇作下次反应溶剂。
4.一种如权项1所述的6-甲氧基萘甲醛的制备方法，其酰肼化时的醇液是乙醇、异丙醇、丁醇、戎醇，以乙醇为最佳。
5.一种如权项1和4所述的6-甲氧基萘甲醛的制备方法，其6-甲氧基萘甲酸甲酯与水合肼的克分子比为1∶1～1∶5，以1∶3为最佳，水合肼和醇的配比为1∶1～1∶5，以1∶3为佳。
6.一种如权项1所述的6-甲氧基萘甲醛的制备方法，其有机溶剂是苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯，以甲苯为最佳。
7.一种如权项1所述的6-甲氧基萘甲醛的制备方法，其6-甲氧基萘甲酰肼与赤血盐的克分子比为1∶3～1∶4，以1∶2.2为佳，6-甲氧基萘甲酰肼与浓度为20%的氨水的克分子比为1∶4～9，以1∶5～6为佳。
全文摘要
本发明涉及一种由6-甲氧基(或羟基)萘甲酸，经成酯(成醚)、酰肼化、氧化制备6-甲氧基萘甲醛的方法。本发明的特点是成酯反应以硫酸二甲酯为酯化(醚化)剂，以甲醇作反应溶剂，生成的硫酸起催化作用并维持反应在酸性状态下进行。由于甲醇与硫酸二甲酯具有相同的-OCH
文档编号C07C47/445GK1067044SQ9210812
公开日1992年12月16日 申请日期1992年5月8日 优先权日1992年5月8日
发明者张宗敏, 陈长波 申请人:西南合成制药厂
技术领域：
本发明属于有机合成和化学制药领域。涉及一种由6-甲氧基(或羟基)萘甲酸经酯化(醚化)，酰肼化、氧化制得6-甲氧基萘甲醛的方法。本发明主要用于消炎解热镇痛新药萘丁美酮的合成制备。
《化学药学通报》1982年第2期第428页～439页和《印度化学会志》1982年第1期第46～51页中均涉及到一种由6-甲氧基-2-溴萘为原料经格氏反应制备6-甲氧基萘甲醛的方法。以上方法的不足之处是格氏试剂价格贵，成本高，格氏反应无水条件要求高，产物分离纯化困难，难以适应工业化生产。
从理论上讲痕迹量水都会影响格氏试剂的制备。加之格氏试剂活性极强，在取代过程中极易产生副反应。以格氏试剂制备6-甲氧基萘甲醛经历了三个过程。即格氏试剂制备、取代和分解，这三个过程均易产生副反应。制备格氏试剂采用无水四氢呋喃，无水二甲基甲酰胺，在实际生产过程中很难达到完全无水。格氏反应以6-溴萘酚为原料，故首先要制备6-溴萘酚，其制备需要重金属锡和强腐蚀刺激剂溴素，溴素的单耗高，成本价高，对设备腐蚀严重，三废污染严重。
本发明的目的是为避免上述方法的不足而提供一种原材料价格便宜，反应条件温和，产物分离纯化简便，产品质量好适宜工业化生产的制备6-甲氧基萘甲醛的方法。
本发明的目的可以通过以下措施来实现。
以6-甲氧基(或羟基)萘甲酸为原料，经酯化(醚化)、酰肼化、氧化制得6-甲氧基萘甲醛。
酯化(醚化)反应是6-甲氧基萘甲酸在甲醇中与酯化(醚化)剂硫酸二甲酯反应，生成6-甲氧基萘甲酸甲酯，反
酯化反应是可逆反应，常规酯化反应均生成水，使反应很快达到平衡，故转化率低。本发明采用甲醇为溶剂增加了-OCH3基团的浓度，反应生成的硫酸起催化作用并维持反应在酸性条件下进行，从而打破了反应平衡，使反应向生成6-甲氧基萘甲酸甲酯的方向进行。硫酸二甲酯在这种条件下的二个-OCH3基均可参加反应。因而6-甲氧基萘甲酸与硫酸二甲酯的克分子比为1∶0.5～1.5，以1∶0.5～0.7为最佳。6-羟基萘甲酸与硫酸二甲酯的克分子比为1∶1～2，以1∶1～1.2以最佳。加热回流状态下，反应0.5～8小时结束。将回流装置改成蒸馏装置，把溶剂甲醇直接从反应物料中蒸馏而去除得粗品。收集馏出的甲醇，直接用于下次反应容剂。水洗粗品干燥得6-甲氧基萘甲酸甲酯，收率98～100%。
酰肼化反应是6-甲氧基萘甲酸甲酯与水合肼在醇液中反应生成6-甲氧基萘甲酰肼。醇可以采用乙醇、异丙醇、丁醇、戌醇，以乙醇为最佳。6-甲氧基萘甲酸甲酯与水合肼的克分子比为1∶1～1∶5，以1∶3为最佳。水合肼和醇的配比为1∶1～1∶5，以1∶3为佳。
其反应式为
氧化反应是6-甲氧基萘甲酰肼与氨水，赤血盐水溶液在有机溶剂中反应生成6-甲氧基萘甲醛。赤血盐为氧化剂、氨水为催化剂。氨水、赤血盐水溶液与有机溶剂分为两相形成相转移反应。一边反应，一边将反应生成的醛溶解转移到有机相，从而避免了生成的醛被进一步氧化成酸，提高了产品质量和收率。有机相可以是苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯，以甲苯最佳。
其反应式为
6-甲氧基萘甲酰肼与赤血盐的克分子比为1∶2～1∶4，以1∶2.2为佳。6-甲氧基萘甲酰肼与浓度为20%的氨水的克分子比为1∶4～1∶9，以1∶5～1∶6为佳。
下面将结合实施例作进一步详述实施例1由6-甲氧基-2-萘甲酸制备6-甲氧基-2-萘甲酸甲酯。
将28g6-甲氧基-2-萘甲酸投入搪玻璃反应罐中加入甲醇140L，硫酸二甲酯9Kg，加毕、搅拌下升温回流2小时，回流毕减压蒸馏甲醇至近干，加入常水140L，搅拌分散后，离心过滤、水洗、甩干、干燥，得6-甲氧基-2-萘甲酸甲酯，为白色或微黄色结晶性粉末，熔点128～130℃，含量大于98%，收率98%以上。蒸出甲醇作下次反应溶剂。
实施例2由6-羟基-2-萘甲酸制备6-甲氧基-2-萘甲酸甲酯。
将37.6Kg6-羟基-2-萘甲酸投入搪玻璃反应罐中，加入甲醇150L，硫酸二甲酯15Kg，加毕，搅拌下升温回流6小时，回流毕，减压蒸馏甲醇至近干，加入常水150L，搅拌分散后，离心过滤、水洗、甩干、干燥，得6-甲氧基-2-萘甲酸甲酯，为白色结晶性粉末，熔点128～130℃，含量大于98%，收率98%以上。蒸出甲醇可直接套用。
实施例3由6-甲氧基-2-萘甲酸甲酯制备6-甲氧基-2-萘甲酰肼。
将6-甲氧基-2-萘甲酸甲酯30Kg，投入搪玻璃反应罐中，加入80%水含肼30Kg、乙醇80L，升温回流反应5小时以上，反应毕冷却至10℃以下，离心过滤、水洗、干燥，得6-甲氧基-2-萘甲酰肼。本品为白色或浅灰色针状结晶。熔点182～184℃，含量大于98%。
实施例4由6-甲氧基-2-萘甲酰肼制备6-甲氧基-2-萘甲醛。
将6-甲氧基-2-萘甲酰肼28Kg，甲苯360L，20%氨水60Kg，水160L，加入反应罐中，搅拌下于30℃左右，滴加赤血盐溶液(赤血盐94Kg溶于500L水中)，滴毕搅拌反应0.5小时，静置分层，有机相用5%盐酸50L，5%碳酸钠液50L，水100L，分别洗涤，静置分层得甲苯液。转入蒸馏罐中减压蒸馏，残留物放入盘中固化得产品，熔点78～80℃，含量大于96%，收率85%。
本发明与现有技术比较具有以下显著优点1、反应条件温和。本发明中各步反应的反应条件都很温和，在常温常压下进行，对设备无特殊要求，在常规的搪玻璃反应罐中就可以完成。
2、操作简便。本发明各步操作极为简便，尤其是酯化(醚化)、酰肼化，只通过常规回流便可完成，后处理很方便。
3、产品质量好，收率高。本发明各步中间体质量好，收率高，酯化反应由可逆反应为不可逆反反应，且无副反应发生，按理论量转化。以6-甲氧基(或羟基)萘甲酸制备6-甲氧基萘甲醛，总收率为82%左右。
4、本发明原材料易得，价格便宜，适宜于工业化规模生产。
权利要求
1.一种由6-甲氧基(或羟基)萘甲酸制备6-甲氧基萘甲醛的方法；其特征在于6-甲氧基(或羟基)萘甲酸经酯化(醚化)、酰肼化、氧化制得6-甲氧基萘甲醛，即a6-甲氧基(或羟基)萘甲酸与硫酸二甲酯在甲醇中反应生成6-甲氧基萘甲酸甲酯；b6-甲氧基萘甲酸甲酯与水合肼在醇液中反应生成6-甲氧基萘甲酰肼；c6-甲氧基萘甲酰肼与氨水、赤血盐水溶液在有机溶液中反应生成6-甲氧基萘甲醛。(1)反应式为
2.一种如权利要求1所述的6-甲氧基萘甲醛的制备方法，其6-甲氧基萘甲酸与硫酸二甲酯的克分子比为1∶0.5～1.5，以1∶0.5～0.7为最佳，6-羟基萘甲酸与硫酸二甲酯的克分子比为1∶1～2，以1∶1～1.2为最佳。
3.一种如权项1和2所述的6-甲氧基萘甲醛的制备方法，其酯化(醚化)反应时加热至回流，搅拌反应0.5～4小时，蒸馏除去甲醇，经水洗、干燥得6-甲氧基萘甲酸甲酯，收集蒸馏出的甲醇作下次反应溶剂。
4.一种如权项1所述的6-甲氧基萘甲醛的制备方法，其酰肼化时的醇液是乙醇、异丙醇、丁醇、戎醇，以乙醇为最佳。
5.一种如权项1和4所述的6-甲氧基萘甲醛的制备方法，其6-甲氧基萘甲酸甲酯与水合肼的克分子比为1∶1～1∶5，以1∶3为最佳，水合肼和醇的配比为1∶1～1∶5，以1∶3为佳。
6.一种如权项1所述的6-甲氧基萘甲醛的制备方法，其有机溶剂是苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯，以甲苯为最佳。
7.一种如权项1所述的6-甲氧基萘甲醛的制备方法，其6-甲氧基萘甲酰肼与赤血盐的克分子比为1∶3～1∶4，以1∶2.2为佳，6-甲氧基萘甲酰肼与浓度为20%的氨水的克分子比为1∶4～9，以1∶5～6为佳。
全文摘要
本发明涉及一种由6-甲氧基(或羟基)萘甲酸，经成酯(成醚)、酰肼化、氧化制备6-甲氧基萘甲醛的方法。本发明的特点是成酯反应以硫酸二甲酯为酯化(醚化)剂，以甲醇作反应溶剂，生成的硫酸起催化作用并维持反应在酸性状态下进行。由于甲醇与硫酸二甲酯具有相同的-OCH
文档编号C07C47/445GK1067044SQ9210812
公开日1992年12月16日 申请日期1992年5月8日 优先权日1992年5月8日
发明者张宗敏, 陈长波 申请人:西南合成制药厂
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