专利名称：赖氨匹林的制造方法
技术领域：
本发明涉及药品领域中的赖氨匹林制造方法的改进。
赖氨匹林(DL-赖氨酸-乙酰水杨酸盐)是一种新的解热镇痛药物，该药品具有起效快、副作用小、疗效显著、无成瘾性等优点，日本特许公报昭和53-133621曾公开了它的制造方法，但此法制得的产品本身稳定性较差、易分解出水杨酸，因而无法实现其商品价值。为了解决这一问题，德国专利公开说明书DE3000743提出了一种使赖氨匹林稳定的方法，即加入一定量的无水氯化钙和甘氨酸使赖氨匹林稳定，使产品有效期达到2年以上。由于氯化钙的生产要求条件很高，相对湿度必须控制在45%以下，因此需要投入大量人力、物力、财力才能达到这一要求。而加入稳定剂后，不仅影响疗效、增加了副作用;且使用时加大了剂量，给肌注病人增加了疼痛感。
本发明的目的是提供一种不加任何稳定剂且使赖氨匹林本身稳定的制造方法。
根据本发明，将事先溶解好的DL-赖氨酸水溶液均匀加入到溶解好的乙酰水杨酸的醇溶液中(并搅拌)，加入时间控制在20-40分钟，此时温度控制在23-30℃，最终使醇水比在65∶35-75∶25的范围内，此后加入无水乙醇使反应液的醇水比提高至72∶28-90∶10，并降温至13-15℃，保温2-3小时，然后经常规的分离、烘干、分装等工序制得成品。
本发明制造的产品是DL构型赖氨酸-乙酰水杨酸盐(即赖氨匹林)，其分子量为326.3，化学分子式为
由于乙酰水杨酸易溶于醇难溶于水，赖氨酸易溶于水难溶于醇，因此它们进行反应的条件十分重要。本发明采用先将赖氨酸水溶液缓慢(时间控制在20-40分钟内)加注到乙酰水杨酸的醇溶液中去并同时加以搅拌，加注完毕后反应液处于较低的醇水比65∶35-75∶25，此过程温度控制在23-30℃范围内，在这种情况下，由于醇的浓度相对较低，加入的赖氨酸的量与乙酰水杨酸的量相比处于绝对少数，因此赖氨酸与乙酰水杨酸进行反应的机会大，反应较充分形成赖氨匹林。而日本特许公报昭和53-133621的方法是将碱性氨基酸(包括DL-赖氨酸)一步加入到乙酰水杨酸中去反应，由于其醇水比较高95∶5-70∶30，有较多的氨基酸没有反应就形成结晶，这就造成乙酰水杨酸的量多于氨基酸，反应完毕后，形成许多氨基酸晶核，外层包着乙酰水杨酸或乙酰水杨酸盐，因此该产品纯度、收率低，稳定性差。而本发明的第一步是在低醇度、高乙酰水杨酸的条件下进行反应，自然反应的非常充分，第二步再加入析出醇提高反应液的醇水比至72∶28-90∶10，并降温至13-15℃，加入乙醇的速度可以快些(10-15分钟)，经2-3小时保温使晶体进一步陈化生长到稳定状态，然后经常规的分离、烘干、分装等工序。
由这种方法生产的产品收率高、结晶纯度高、晶体稳定性好且不需加任何稳定剂就可达到作为商品使用和贮藏的目的。因此，本发明方法的优点和日本、德国专利提供的方法相比是显而易见的。
为了更进一步说明本发明，下面给出了三个制造赖氨匹林的实施例实施例将12.5Kg乙酰水杨酸溶液在62.5l100%的乙醇中，慢慢开始搅拌，按下表记载的状态向其中加入10Kg的DL-赖氨酸水溶液，加入过程控制在20-40分钟内，此过程完毕后再加入50-120l的无水乙醇(流量控制在5-12Kg/min)并同时降温至13-15℃，以使赖氨匹林析出，在此温度下保温3小时后再进一步冷却至5℃，保温1小时，然后分离结晶、真空干燥分装制剂即可得到新产品。
权利要求
1.赖氨匹林(DL-赖氨酸-乙酰水杨酸盐)的制造方法，它包括将赖氨酸水溶液加入到乙酰水杨酸的醇溶液中混合反应，经保温、降温、分离、烘干过程，其特征在于a、将DL-赖氨酸水溶液在20-40分钟内均匀加到乙酰水杨酸的醇溶液中反应，反应结束后醇水比在65∶35-75∶25的范围内；b、上述过程结束后，加入无水乙醇使反应液的醇水比提高至72∶28-90∶10。
2.根据权利要求1所述的制造方法，其特征在于a、加入DL-赖氨酸进行反应时的温度控制在23-30℃;b、加入无水乙醇后降温至13-15℃，保温2-3小时。
全文摘要
本发明涉及一种药品(DL-赖氨酸-乙酰水杨酸盐)制造方法的改进，其主要特征是先将赖氨酸水溶液在20-40分钟内均匀加入到乙酰水杨酸的醇溶液中，加完后使反应液的醇水比在65∶35-75∶25的范围内，然后再加入无水乙醇使反应液的醇水比提高至72∶28-90∶10，然后经降温、保温、分离结晶、真空干燥、分装等常规工艺即可制得本产品。由本发明方法制造的产品不需加任何稳定剂即具有很高的稳定性，较高的纯度和收率。
文档编号C07C65/10GK1078888SQ9210403
公开日1993年12月1日 申请日期1992年5月22日 优先权日1992年5月22日
发明者赵信诚, 汪洪湖 申请人:蚌埠市医药研究所实验药厂
技术领域：
本发明涉及药品领域中的赖氨匹林制造方法的改进。
赖氨匹林(DL-赖氨酸-乙酰水杨酸盐)是一种新的解热镇痛药物，该药品具有起效快、副作用小、疗效显著、无成瘾性等优点，日本特许公报昭和53-133621曾公开了它的制造方法，但此法制得的产品本身稳定性较差、易分解出水杨酸，因而无法实现其商品价值。为了解决这一问题，德国专利公开说明书DE3000743提出了一种使赖氨匹林稳定的方法，即加入一定量的无水氯化钙和甘氨酸使赖氨匹林稳定，使产品有效期达到2年以上。由于氯化钙的生产要求条件很高，相对湿度必须控制在45%以下，因此需要投入大量人力、物力、财力才能达到这一要求。而加入稳定剂后，不仅影响疗效、增加了副作用;且使用时加大了剂量，给肌注病人增加了疼痛感。
本发明的目的是提供一种不加任何稳定剂且使赖氨匹林本身稳定的制造方法。
根据本发明，将事先溶解好的DL-赖氨酸水溶液均匀加入到溶解好的乙酰水杨酸的醇溶液中(并搅拌)，加入时间控制在20-40分钟，此时温度控制在23-30℃，最终使醇水比在65∶35-75∶25的范围内，此后加入无水乙醇使反应液的醇水比提高至72∶28-90∶10，并降温至13-15℃，保温2-3小时，然后经常规的分离、烘干、分装等工序制得成品。
本发明制造的产品是DL构型赖氨酸-乙酰水杨酸盐(即赖氨匹林)，其分子量为326.3，化学分子式为
由于乙酰水杨酸易溶于醇难溶于水，赖氨酸易溶于水难溶于醇，因此它们进行反应的条件十分重要。本发明采用先将赖氨酸水溶液缓慢(时间控制在20-40分钟内)加注到乙酰水杨酸的醇溶液中去并同时加以搅拌，加注完毕后反应液处于较低的醇水比65∶35-75∶25，此过程温度控制在23-30℃范围内，在这种情况下，由于醇的浓度相对较低，加入的赖氨酸的量与乙酰水杨酸的量相比处于绝对少数，因此赖氨酸与乙酰水杨酸进行反应的机会大，反应较充分形成赖氨匹林。而日本特许公报昭和53-133621的方法是将碱性氨基酸(包括DL-赖氨酸)一步加入到乙酰水杨酸中去反应，由于其醇水比较高95∶5-70∶30，有较多的氨基酸没有反应就形成结晶，这就造成乙酰水杨酸的量多于氨基酸，反应完毕后，形成许多氨基酸晶核，外层包着乙酰水杨酸或乙酰水杨酸盐，因此该产品纯度、收率低，稳定性差。而本发明的第一步是在低醇度、高乙酰水杨酸的条件下进行反应，自然反应的非常充分，第二步再加入析出醇提高反应液的醇水比至72∶28-90∶10，并降温至13-15℃，加入乙醇的速度可以快些(10-15分钟)，经2-3小时保温使晶体进一步陈化生长到稳定状态，然后经常规的分离、烘干、分装等工序。
由这种方法生产的产品收率高、结晶纯度高、晶体稳定性好且不需加任何稳定剂就可达到作为商品使用和贮藏的目的。因此，本发明方法的优点和日本、德国专利提供的方法相比是显而易见的。
为了更进一步说明本发明，下面给出了三个制造赖氨匹林的实施例实施例将12.5Kg乙酰水杨酸溶液在62.5l100%的乙醇中，慢慢开始搅拌，按下表记载的状态向其中加入10Kg的DL-赖氨酸水溶液，加入过程控制在20-40分钟内，此过程完毕后再加入50-120l的无水乙醇(流量控制在5-12Kg/min)并同时降温至13-15℃，以使赖氨匹林析出，在此温度下保温3小时后再进一步冷却至5℃，保温1小时，然后分离结晶、真空干燥分装制剂即可得到新产品。
权利要求
1.赖氨匹林(DL-赖氨酸-乙酰水杨酸盐)的制造方法，它包括将赖氨酸水溶液加入到乙酰水杨酸的醇溶液中混合反应，经保温、降温、分离、烘干过程，其特征在于a、将DL-赖氨酸水溶液在20-40分钟内均匀加到乙酰水杨酸的醇溶液中反应，反应结束后醇水比在65∶35-75∶25的范围内；b、上述过程结束后，加入无水乙醇使反应液的醇水比提高至72∶28-90∶10。
2.根据权利要求1所述的制造方法，其特征在于a、加入DL-赖氨酸进行反应时的温度控制在23-30℃;b、加入无水乙醇后降温至13-15℃，保温2-3小时。
全文摘要
本发明涉及一种药品(DL-赖氨酸-乙酰水杨酸盐)制造方法的改进，其主要特征是先将赖氨酸水溶液在20-40分钟内均匀加入到乙酰水杨酸的醇溶液中，加完后使反应液的醇水比在65∶35-75∶25的范围内，然后再加入无水乙醇使反应液的醇水比提高至72∶28-90∶10，然后经降温、保温、分离结晶、真空干燥、分装等常规工艺即可制得本产品。由本发明方法制造的产品不需加任何稳定剂即具有很高的稳定性，较高的纯度和收率。
文档编号C07C65/10GK1078888SQ9210403
公开日1993年12月1日 申请日期1992年5月22日 优先权日1992年5月22日
发明者赵信诚, 汪洪湖 申请人:蚌埠市医药研究所实验药厂
再多了解一些
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