专利名称：对羟基苯甘氨酸合成方法
对羟基苯甘氨酸合成方法所属领域本发明所属领域涉及医药化工中间体生产技术领域，是关于具有下述结构的化合 物的合成方法NH2 其化学名称是对羟基苯甘氨酸(简称HPG)，它是半合成阿莫西林、头孢羟氨苄的 侧链，还用于感光领域和Fe、P、Si等分析试剂。目前合成对羟基苯甘氨酸是采用苯酚、乙醛酸与铵盐直接反应制取的方法，其工 艺简单，条件温和，成本低的优点，但是该方法所得的对羟基苯甘氨酸最高收率可达60%， 颜色和纯度均不能满足拆分的要求，须经精制方可达标，这样既增加了成本，也使工艺操作 复杂。
发明内容
本发明的目的就是针对上述缺点，提供一种工艺简单、产品颜色好、纯度和收率高 的对羟基苯甘氨酸合成方法。本发明的技术方案是这样实现的1、选配料1-1、按摩尔分数选取；苯酚10-30%的乙醛酸=0. 9-2 ；1-2、按苯酚质量的0. 01-1%配备有机磺酸类催化剂；2、反应:将上述的苯酚、乙醛酸、催化剂在35_75°C—次性投入，反应时间为5-20小时；3、改色上述反应结束，投入少量还原性物质或亚硫酸钠、或亚硫酸氢钠、或盐酸羟胺，其 加入量是原料苯酚的0. 1% ；4、碱调 PH 值用碱调PH值，碱是或氢氧化钠、或氢氧化钾、或氢氧化锂及其溶液，或是氨水，PH 控制在3-6，反应温度控制在25-70°C之间；5、结晶在0-40 0C之间，结晶时间1-10小时；6、冲洗结晶物用大量水洗，然后用有机溶剂或甲醇、或乙醇、或丙酮、或冰醋酸冲洗，得到 的对羟基苯甘氨酸。
背景技术：
3
上述技术方案中，优选的技术方案是1-1中按摩尔分数选取；苯酚10-30%的乙醛酸=1. 2-1. 3 ；1-1中所述的有机磺酸类，或苯磺酸、或对甲苯磺酸、或邻甲苯磺酸，其中对甲苯磺 酸价廉易得是最适合的催化剂，1-2中按苯酚质量的0. 01-0. 02%配备催化剂；步骤2中反映时间是10-14小时；步骤4中PH控制在4. 0-4. 5 ；步骤4中温度控制在45_65°C之间。本发明的有益效果是具有工艺简单、成本低、收率可达60高、颜色和纯度均、能 满足拆分的要求的特点。
具体实施例方式下面以具体实施例来对本发明作进一步的具体说明实施例1将30%的取乙醛酸247克，折合乙醛酸74克，即1摩尔；取苯酚85克，即0. 9摩 尔，0. 85克的甲苯磺酸，将上述的苯酚、乙醛酸、甲苯磺酸在35°C—次性投入，反应时间为 20小时；加入0. 094可的亚硫酸氢钠改色，用氢氧化钠溶液调节PH控制为3，反应温度控制 在25°C，在0°C时，结晶时间1小时；结晶物用大量水洗，然后用有机溶剂甲醇冲洗，得到的对羟基苯甘氨酸。具有工艺简单、成本低、收率可达88%高、颜色和纯度均、能满足拆分的要求的特点。实施例2将10%的取乙醛酸740克，折合乙醛酸74克，S卩1摩尔；取苯酚186克，S卩2摩尔， 0. 0186克的苯磺酸，将上述的苯酚、乙醛酸、苯磺酸在75°C—次性投入，反应时间为5小时； 加入0. 186可的亚硫酸钠改色，用氨水溶液调节PH控制为6，反应温度控制在25°C，在40°C 时，结晶时间10小时；结晶物用大量水洗，然后用有机溶剂乙醇冲洗，得到的对羟基苯甘氨酸。具有工艺简单、成本低、收率高、颜色和纯度均、能满足拆分的要求的特点。实施例3将30%的取乙醛酸247克，折合乙醛酸74克，S卩1摩尔；取苯酚186克，S卩2摩尔， 0. 0186克的邻甲苯磺酸，将上述的苯酚、乙醛酸、邻甲苯磺酸在50°C—次性投入，反应时间 为10小时；加入0. 186可的盐酸羟胺改色，用氢氧化锂溶液调节PH控制为6，反应温度控 制在50°C，在20°C时，结晶时间5小时；结晶物用大量水洗，然后用有机溶剂丙酮冲洗，得到的对羟基苯甘氨酸。具有工艺简单、成本低、收率高、颜色和纯度均、能满足拆分的要求的特点。实施例4将30%的取乙醛酸247克，折合乙醛酸74克，S卩1摩尔；取苯酚186克，S卩2摩尔， 0. 0186克的邻甲苯磺酸，将上述的苯酚、乙醛酸、邻甲苯磺酸在50°C—次性投入，反应时间 为10小时；加入0. 186可的盐酸羟胺改色，用氢氧化钾溶液调节PH控制为5，反应温度控制在50°C;在20°C时，结晶时间5小时；结晶物用大量水洗，然后用有机溶剂冰醋酸冲洗，得 到的对羟基苯甘氨酸。 具有工艺简单、成本低、收率高、颜色和纯度均、能满足拆分的要求的特点。
权利要求
1.对羟基苯甘氨酸合成方法，包括以下步骤a、选配料a_l、按摩尔分数选取；苯酚10-30%的乙醛酸=0. 9-2 ； a-2、按苯酚质量的0. 01-1%配备有机磺酸类催化剂；b、反应将上述的苯酚、乙醛酸、催化剂在35-75°C—次性投入，反应时间为5-20小时； C、改色上述反应结束，投入少量还原性物质或亚硫酸钠、或亚硫酸氢钠、或盐酸羟胺，其加入 量是原料苯酚的0. 1% ；d、碱调PH值用碱调PH值，碱是或氢氧化钠、或氢氧化钾、或氢氧化锂及其溶液，或是氨水，PH控制 在3-6，反应温度控制在25-70°C之间；e、结晶在0-40°C之间，结晶时间1-10小时；f、冲洗结晶物用大量水洗，然后用有机溶剂或甲醇、或乙醇、或丙酮、或冰醋酸冲洗，得到的对羟基苯甘氨酸。
2.根据权利要求1所述的对羟基苯甘氨酸合成方法，其特征是所述的步骤a中的选 配料苯酚:10-30%的乙醛酸=1. 2-1. 3。
3.根据权利要求1所述的对羟基苯甘氨酸合成方法，其特征是所述的步骤a中的有 机磺酸类，是指或苯磺酸、或对甲苯磺酸、或邻甲苯磺酸中的一种。
4.根据权利要求1所述的对羟基苯甘氨酸合成方法，其特征是所述的步骤a中按苯 酚质量的0. 01-0. 02%配备有机磺酸类催化剂。
5.根据权利要求1所述的对羟基苯甘氨酸合成方法，其特征是所述的步骤b中反映 时间是10-14小时。
6.根据权利要求1所述的对羟基苯甘氨酸合成方法，其特征是所述的步骤d中PH控 制在 4. 0-4.5。
7.根据权利要求1所述的对羟基苯甘氨酸合成方法，其特征是所述的步骤d中温度 控制在45-65°C之间。
全文摘要
本发明所属领域涉及医药化工中间体生产技术领域，涉及对羟基苯甘氨酸的合成方法，其这样实现的按苯酚∶乙醛酸＝0.9-2加入催化剂，在35-75℃一次性投入，反应时间为5-20小时；投入少量还原性物质脱色，用碱调pH值，在0-40℃之间，结晶时间1-10小时；结晶物用大量水洗，然后用有机溶剂冲洗即可，具有工艺简单、成本低、收率可达60高、颜色和纯度均、能满足拆分的要求的特点。
文档编号C07C229/36GK102050752SQ200910066340
公开日2011年5月11日 申请日期2009年11月3日 优先权日2009年11月3日
发明者刘万民, 张芦苇, 谢建中 申请人:河南新天地药业股份有限公司
对羟基苯甘氨酸合成方法所属领域本发明所属领域涉及医药化工中间体生产技术领域，是关于具有下述结构的化合 物的合成方法NH2 其化学名称是对羟基苯甘氨酸(简称HPG)，它是半合成阿莫西林、头孢羟氨苄的 侧链，还用于感光领域和Fe、P、Si等分析试剂。目前合成对羟基苯甘氨酸是采用苯酚、乙醛酸与铵盐直接反应制取的方法，其工 艺简单，条件温和，成本低的优点，但是该方法所得的对羟基苯甘氨酸最高收率可达60%， 颜色和纯度均不能满足拆分的要求，须经精制方可达标，这样既增加了成本，也使工艺操作 复杂。
发明内容
本发明的目的就是针对上述缺点，提供一种工艺简单、产品颜色好、纯度和收率高 的对羟基苯甘氨酸合成方法。本发明的技术方案是这样实现的1、选配料1-1、按摩尔分数选取；苯酚10-30%的乙醛酸=0. 9-2 ；1-2、按苯酚质量的0. 01-1%配备有机磺酸类催化剂；2、反应:将上述的苯酚、乙醛酸、催化剂在35_75°C—次性投入，反应时间为5-20小时；3、改色上述反应结束，投入少量还原性物质或亚硫酸钠、或亚硫酸氢钠、或盐酸羟胺，其 加入量是原料苯酚的0. 1% ；4、碱调 PH 值用碱调PH值，碱是或氢氧化钠、或氢氧化钾、或氢氧化锂及其溶液，或是氨水，PH 控制在3-6，反应温度控制在25-70°C之间；5、结晶在0-40 0C之间，结晶时间1-10小时；6、冲洗结晶物用大量水洗，然后用有机溶剂或甲醇、或乙醇、或丙酮、或冰醋酸冲洗，得到 的对羟基苯甘氨酸。
背景技术：
3
上述技术方案中，优选的技术方案是1-1中按摩尔分数选取；苯酚10-30%的乙醛酸=1. 2-1. 3 ；1-1中所述的有机磺酸类，或苯磺酸、或对甲苯磺酸、或邻甲苯磺酸，其中对甲苯磺 酸价廉易得是最适合的催化剂，1-2中按苯酚质量的0. 01-0. 02%配备催化剂；步骤2中反映时间是10-14小时；步骤4中PH控制在4. 0-4. 5 ；步骤4中温度控制在45_65°C之间。本发明的有益效果是具有工艺简单、成本低、收率可达60高、颜色和纯度均、能 满足拆分的要求的特点。
具体实施例方式下面以具体实施例来对本发明作进一步的具体说明实施例1将30%的取乙醛酸247克，折合乙醛酸74克，即1摩尔；取苯酚85克，即0. 9摩 尔，0. 85克的甲苯磺酸，将上述的苯酚、乙醛酸、甲苯磺酸在35°C—次性投入，反应时间为 20小时；加入0. 094可的亚硫酸氢钠改色，用氢氧化钠溶液调节PH控制为3，反应温度控制 在25°C，在0°C时，结晶时间1小时；结晶物用大量水洗，然后用有机溶剂甲醇冲洗，得到的对羟基苯甘氨酸。具有工艺简单、成本低、收率可达88%高、颜色和纯度均、能满足拆分的要求的特点。实施例2将10%的取乙醛酸740克，折合乙醛酸74克，S卩1摩尔；取苯酚186克，S卩2摩尔， 0. 0186克的苯磺酸，将上述的苯酚、乙醛酸、苯磺酸在75°C—次性投入，反应时间为5小时； 加入0. 186可的亚硫酸钠改色，用氨水溶液调节PH控制为6，反应温度控制在25°C，在40°C 时，结晶时间10小时；结晶物用大量水洗，然后用有机溶剂乙醇冲洗，得到的对羟基苯甘氨酸。具有工艺简单、成本低、收率高、颜色和纯度均、能满足拆分的要求的特点。实施例3将30%的取乙醛酸247克，折合乙醛酸74克，S卩1摩尔；取苯酚186克，S卩2摩尔， 0. 0186克的邻甲苯磺酸，将上述的苯酚、乙醛酸、邻甲苯磺酸在50°C—次性投入，反应时间 为10小时；加入0. 186可的盐酸羟胺改色，用氢氧化锂溶液调节PH控制为6，反应温度控 制在50°C，在20°C时，结晶时间5小时；结晶物用大量水洗，然后用有机溶剂丙酮冲洗，得到的对羟基苯甘氨酸。具有工艺简单、成本低、收率高、颜色和纯度均、能满足拆分的要求的特点。实施例4将30%的取乙醛酸247克，折合乙醛酸74克，S卩1摩尔；取苯酚186克，S卩2摩尔， 0. 0186克的邻甲苯磺酸，将上述的苯酚、乙醛酸、邻甲苯磺酸在50°C—次性投入，反应时间 为10小时；加入0. 186可的盐酸羟胺改色，用氢氧化钾溶液调节PH控制为5，反应温度控制在50°C;在20°C时，结晶时间5小时；结晶物用大量水洗，然后用有机溶剂冰醋酸冲洗，得 到的对羟基苯甘氨酸。 具有工艺简单、成本低、收率高、颜色和纯度均、能满足拆分的要求的特点。
权利要求
1.对羟基苯甘氨酸合成方法，包括以下步骤a、选配料a_l、按摩尔分数选取；苯酚10-30%的乙醛酸=0. 9-2 ； a-2、按苯酚质量的0. 01-1%配备有机磺酸类催化剂；b、反应将上述的苯酚、乙醛酸、催化剂在35-75°C—次性投入，反应时间为5-20小时； C、改色上述反应结束，投入少量还原性物质或亚硫酸钠、或亚硫酸氢钠、或盐酸羟胺，其加入 量是原料苯酚的0. 1% ；d、碱调PH值用碱调PH值，碱是或氢氧化钠、或氢氧化钾、或氢氧化锂及其溶液，或是氨水，PH控制 在3-6，反应温度控制在25-70°C之间；e、结晶在0-40°C之间，结晶时间1-10小时；f、冲洗结晶物用大量水洗，然后用有机溶剂或甲醇、或乙醇、或丙酮、或冰醋酸冲洗，得到的对羟基苯甘氨酸。
2.根据权利要求1所述的对羟基苯甘氨酸合成方法，其特征是所述的步骤a中的选 配料苯酚:10-30%的乙醛酸=1. 2-1. 3。
3.根据权利要求1所述的对羟基苯甘氨酸合成方法，其特征是所述的步骤a中的有 机磺酸类，是指或苯磺酸、或对甲苯磺酸、或邻甲苯磺酸中的一种。
4.根据权利要求1所述的对羟基苯甘氨酸合成方法，其特征是所述的步骤a中按苯 酚质量的0. 01-0. 02%配备有机磺酸类催化剂。
5.根据权利要求1所述的对羟基苯甘氨酸合成方法，其特征是所述的步骤b中反映 时间是10-14小时。
6.根据权利要求1所述的对羟基苯甘氨酸合成方法，其特征是所述的步骤d中PH控 制在 4. 0-4.5。
7.根据权利要求1所述的对羟基苯甘氨酸合成方法，其特征是所述的步骤d中温度 控制在45-65°C之间。
全文摘要
本发明所属领域涉及医药化工中间体生产技术领域，涉及对羟基苯甘氨酸的合成方法，其这样实现的按苯酚∶乙醛酸＝0.9-2加入催化剂，在35-75℃一次性投入，反应时间为5-20小时；投入少量还原性物质脱色，用碱调pH值，在0-40℃之间，结晶时间1-10小时；结晶物用大量水洗，然后用有机溶剂冲洗即可，具有工艺简单、成本低、收率可达60高、颜色和纯度均、能满足拆分的要求的特点。
文档编号C07C229/36GK102050752SQ200910066340
公开日2011年5月11日 申请日期2009年11月3日 优先权日2009年11月3日
发明者刘万民, 张芦苇, 谢建中 申请人:河南新天地药业股份有限公司
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