专利名称：一种氢化可的松琥珀酸钠的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，属于医药化学 领域。
二.
背景技术：
氢化可的松琥珀酸钠是氢化可的松的盐类化合物，肾上腺皮质 激素类药。具有抗炎、抗过敏和抑制免疫等多种药理作用。临床 上多用于急性过敏性疾病、哮喘持续状态、肾上腺危象发作、感 染中毒性休克等的治疗。也常用于治疗恶性淋巴瘤。具有以下药 理作用
(1) 抗炎作用糖皮质激素减轻和防止组织对炎症的反应，从 而减轻炎症的表现。
(2) 免疫抑制作用防止或抑制细胞中介的免疫反应，延迟性 的过敏反应，并减轻原发免疫反应的扩展。
(3) 抗毒、抗休克作用糖皮质激素能对抗细菌内毒素对机体 的刺激反应，减轻细胞损伤，发挥保护机体的作用。口服吸收迅 速，Tmax为lh， T1/2为1. 6h，血浆蛋白结合率90%。亦可经皮 肤吸收。主要经肝脏代谢，极少量以原形经尿排泄。
氢化可的松琥珀酸钠，化学名称为11(3，17—二羟基一21 — (3—羧基一1—羟丙氧基)孕甾-4-烯-3， 20-二酮，一钠盐。分 子式为C25H33 08Na。分子量484.52
CH2OCQCH2CH2C〇〇& C,=0
传统的氢化可的松琥珀酸钠成盐的生产工艺方法是以氢化可的松琥珀酸为原料，溶解后在水中成盐，其缺点在于生产规模小，收
率低，干燥成本高，不易干燥。中国专利申请号200710057321.5公 布了一种以氢化可的松琥珀酸单酯为原料制备氢化可的松琥珀酸钠 的方法，但该方法需要首先与缓冲溶液反应，增加了过程的复杂性。
三.
发明内容
本发明目的为提供一种快速高效低成本的氢化可的松琥珀酸钠的 制备方法。
本发明所提供的一种氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，包括步 骤以氢化可的松琥珀酸单酯为原料，加纯水在0—6(TC溶解，加入钠 碱使PH值在7.5-ll.O之间，持续滴加丙酮，滴加完毕后，在10~ 2(TC保温反应l一2小时，将反应产物加炭脱色、过滤，浓縮干燥。 所述的钠碱为碳酸氢钠或氢氧化钠。滴加丙酮的速度为l一2.5ml/ 分，滴加的毫升数为氢化可的松琥珀酸单酯克数的1.8—2.5倍。采用 减压浓縮，浓縮温度低于3(TC，真空小于等于-0.08MPa。
本发明所提供的氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，不使用有机溶 媒，直接在水中反应，降低了环境污染，提高了收率，反应过程稳定， 工艺时间短，操作简单，产品质量稳定，降低了生产成本，易规模化 大生产。 ，
四.
具体实施例方式
为了更充分的解释本发明的实施，提供氢化可的松琥珀酸单酯的 制备方法实施实例。这些实施实例仅仅是对工艺的阐述，不限制本发 明的范围。在钠碱的选用上，优先选用碳酸氢钠，本专利所表述的真 空《-0.08MPa指压强不大于0.08MPa。
实施例1 、
氢化可的松琥珀酸单酯的制备将lKg氢化可的松、1.9kg二甲 基甲酰胺投入到干燥的反应罐'中，20-25'C搅拌下，搅拌溶清。开夹 层盐水降温至10土rC，投入0.22Kg三乙胺，再缓缓加入0.8Kg 丁 二酸酐，控制温度15土厂C反应3,5小时。在搅拌状态下稀释于已降 温至2。C的15Kg纯化水中，5-8'C静置3小时，过滤出料，精制品为i^色粉末，收率95.2%。 实施例2、
氢化可的松琥珀酸钠的合成用实施例1的方法得到氢化可的松 琥珀酸单酯50g，加入配比量200ml纯化水中，溶解温度为O-l(TC， 搅拌约50min完全溶解。加碳酸氢钠9g，缓缓加配比量丙酮100ml， 约2ml/分速度滴加，滴加完毕后，温度控制在O-l(TC，保温反应2h， 逐渐溶清，加炭2.5g，脱色30min，滤斗过滤，减压浓縮，T《3(TC， 真空应《-0.08MPa，浓縮到氢化可的松琥珀酸钠46.32g,颜色为白色 或类白色粉末.收率为92.64% ，熔点170°C 。 实施例3、
氢化可的松琥珀酸钠的合成用实施例1的方法得到氢化可的松 琥珀酸单酯50g，加入配比量165ml纯化水中，溶解温度为10-20 °C，搅拌约40min完全溶解。加氢氧化钠4.3g，缓缓加配比量丙酮 100ml，约2ml/分速度滴加，滴加完毕后，温度控制在10-20°C，保 温反应1.5h，逐渐溶清，加炭2.5g，脱色30min，滤斗过滤，减压浓縮， T《3(TC ，真空应《-0.08MPa，浓縮到氢化可的松琥珀酸钠45.86g,颜 色为白色或类白色粉末.收率为91.72% ，熔点170°C 。 实施例4、
氢化可的松琥珀酸钠的合成用实施例1的方法得到氢化可的松 琥珀酸单酯50g，加入配比量165ml纯化水中，反应温度为10-20 °C，搅拌约40min完全溶解。加碳酸氢钠9g，缓缓加丙酮100ml，约 2ml/分滴加，滴加完毕后，温度控制在10-20°C，保温反应1.5h，逐 渐溶清，加炭2.5g,脱色30min,滤斗过滤，减压浓縮，T《30'C， 真空应《-0.08MPa，浓縮到氢化可的松琥珀酸钠47.25g ,颜色为白色 或类白色粉末.收率为94.5% ，熔点170. 5°C 。 实施例5、
氢化可的松琥珀酸钠的合成用实施例1的方法得到氢化可的松 琥珀酸单酯50g，加入配比量165ml纯化水中，反应温度为20-3(TC， 搅拌约30min完全溶解。加碳酸氢钠9g，缓缓加配比量丙酮100ml，温反应lh， 逐渐溶清，加炭2.5g，脱色30min，滤斗过滤，减压浓縮，T《3(TC， 真空应《-0.08MPa，浓縮到氢化可的松琥珀酸钠47.4g ，颜色为白色 或类白色粉末.收率为94.8% ，熔点171°C 。 实施例6、
氢化可的松琥珀酸钠的合成用实施例1的方法得到氢化可的
松琥珀酸单酯50g，加入165ml纯化水中，反应温度为30-40°C ，搅 拌约20min完全溶解。加碳酸氢钠9g，缓缓加配比量丙酮100ml，约 2ml/分速度滴加，滴加完毕后，温度控制在10-15°C，保温反应lh， 逐渐溶清，加炭2.5g，脱色30min，滤斗过滤，减压浓縮，T《30。C， 真空应《-0.08MPa，浓縮到氢化可的松琥珀酸钠44.71g,颜色为白色 或类白色粉末.收率为89.42% ，熔点17(TC 。
实施例7、
氢化可的松琥珀酸钠的合成用实施例1的方法得到氢化可的
松琥珀酸单酯50g，加入165ml纯化水中，反应温度为40-5(TC，溶 解20min。加碳酸氢钠9g，缓缓加丙酮100ml，约2ml/分速度滴加，' 滴加完毕后，温度控制在10-15'C，保温反应1.5h，逐渐溶清，加炭 2.5g，脱色30min，滤斗过滤，减压浓縮，T《3(TC ，真空应《-0.08MPa， 浓縮到氢化可的松琥珀酸钠46.32§，颜色为白色或类白色粉末.收率 为92.64% ，熔点170 . 5 。C 。收率93 % ，熔点171 °C 。
本发明所提供的氢化可的松琥珀酸钠的制备方法反应温度低、速 度快，反应过程中不易产生其它杂质，副反应少，且经浓縮后收率高， 其中的水份和其它溶媒含量低，给后期干燥打下基础，本方法制备的 氢化可的松琥珀酸钠符合CP2005和USP28标准，可用于临床。
在详细说明的较佳实施例之后，熟悉该项技术人士可清楚地了解，' 在不脱离上述申请专利范围与精神下可进行各种变化与修改，凡依据 本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修 饰，均属于本发明技术方案的范围。且本发明亦不受限于说明书中所 举实例的实施方式。
权利要求
1.一种氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，其特征在于，包括以下步骤1)以氢化可的松琥珀酸单酯为原料，加纯水在0-60℃溶解，加入钠碱使PH值在7.5-11.0之间，持续滴加丙酮，滴加完毕后，在10-20℃保温反应1-2小时。2)将反应产物加炭脱色，过滤，浓缩干燥。
2.根据权利要求1所述的一种氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，其 特征在于步骤l中所述的钠碱为碳酸氢钠或氢氧化钠。
3..根据权利要求1所述的一种氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，其特 征在于步骤1中滴加丙酮的速度为l一2.5ml/分，滴加的毫升数为 氢化可的松琥珀酸单酯克数的1.8—2.5倍。
4..根据权利要求1所述的一种氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，其 特征在于步骤2中采用减压浓縮，浓縮温度低于3(TC，真空小于 等于-0.08MPa。
全文摘要
本发明提供了一种氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，属于医药化学领域。本发明所提供的氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，包括步骤以氢化可的松琥珀酸单酯为原料，加纯水在0-60℃溶解，加入钠碱使pH值在7.5-11.0之间，持续滴加丙酮，滴加完毕后，在10-20℃保温反应1-2小时，将反应产物加炭脱色、过滤，减压浓缩干燥得到产物。本制备方法反应温度低、速度快，反应过程中不易产生其它杂质，副反应少，且经浓缩后收率高。
文档编号C07J5/00GK101613392SQ20091006551
公开日2009年12月30日 申请日期2009年7月14日 优先权日2009年7月14日
发明者姬卫忠, 孙传源, 宋永新, 常志刚, 李成发, 李新安, 泉 王 申请人:河南利华制药有限公司
技术领域：
本发明涉及一种氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，属于医药化学 领域。
二.
背景技术：
氢化可的松琥珀酸钠是氢化可的松的盐类化合物，肾上腺皮质 激素类药。具有抗炎、抗过敏和抑制免疫等多种药理作用。临床 上多用于急性过敏性疾病、哮喘持续状态、肾上腺危象发作、感 染中毒性休克等的治疗。也常用于治疗恶性淋巴瘤。具有以下药 理作用
(1) 抗炎作用糖皮质激素减轻和防止组织对炎症的反应，从 而减轻炎症的表现。
(2) 免疫抑制作用防止或抑制细胞中介的免疫反应，延迟性 的过敏反应，并减轻原发免疫反应的扩展。
(3) 抗毒、抗休克作用糖皮质激素能对抗细菌内毒素对机体 的刺激反应，减轻细胞损伤，发挥保护机体的作用。口服吸收迅 速，Tmax为lh， T1/2为1. 6h，血浆蛋白结合率90%。亦可经皮 肤吸收。主要经肝脏代谢，极少量以原形经尿排泄。
氢化可的松琥珀酸钠，化学名称为11(3，17—二羟基一21 — (3—羧基一1—羟丙氧基)孕甾-4-烯-3， 20-二酮，一钠盐。分 子式为C25H33 08Na。分子量484.52
CH2OCQCH2CH2C〇〇& C,=0
传统的氢化可的松琥珀酸钠成盐的生产工艺方法是以氢化可的松琥珀酸为原料，溶解后在水中成盐，其缺点在于生产规模小，收
率低，干燥成本高，不易干燥。中国专利申请号200710057321.5公 布了一种以氢化可的松琥珀酸单酯为原料制备氢化可的松琥珀酸钠 的方法，但该方法需要首先与缓冲溶液反应，增加了过程的复杂性。
三.
发明内容
本发明目的为提供一种快速高效低成本的氢化可的松琥珀酸钠的 制备方法。
本发明所提供的一种氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，包括步 骤以氢化可的松琥珀酸单酯为原料，加纯水在0—6(TC溶解，加入钠 碱使PH值在7.5-ll.O之间，持续滴加丙酮，滴加完毕后，在10~ 2(TC保温反应l一2小时，将反应产物加炭脱色、过滤，浓縮干燥。 所述的钠碱为碳酸氢钠或氢氧化钠。滴加丙酮的速度为l一2.5ml/ 分，滴加的毫升数为氢化可的松琥珀酸单酯克数的1.8—2.5倍。采用 减压浓縮，浓縮温度低于3(TC，真空小于等于-0.08MPa。
本发明所提供的氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，不使用有机溶 媒，直接在水中反应，降低了环境污染，提高了收率，反应过程稳定， 工艺时间短，操作简单，产品质量稳定，降低了生产成本，易规模化 大生产。 ，
四.
具体实施例方式
为了更充分的解释本发明的实施，提供氢化可的松琥珀酸单酯的 制备方法实施实例。这些实施实例仅仅是对工艺的阐述，不限制本发 明的范围。在钠碱的选用上，优先选用碳酸氢钠，本专利所表述的真 空《-0.08MPa指压强不大于0.08MPa。
实施例1 、
氢化可的松琥珀酸单酯的制备将lKg氢化可的松、1.9kg二甲 基甲酰胺投入到干燥的反应罐'中，20-25'C搅拌下，搅拌溶清。开夹 层盐水降温至10土rC，投入0.22Kg三乙胺，再缓缓加入0.8Kg 丁 二酸酐，控制温度15土厂C反应3,5小时。在搅拌状态下稀释于已降 温至2。C的15Kg纯化水中，5-8'C静置3小时，过滤出料，精制品为i^色粉末，收率95.2%。 实施例2、
氢化可的松琥珀酸钠的合成用实施例1的方法得到氢化可的松 琥珀酸单酯50g，加入配比量200ml纯化水中，溶解温度为O-l(TC， 搅拌约50min完全溶解。加碳酸氢钠9g，缓缓加配比量丙酮100ml， 约2ml/分速度滴加，滴加完毕后，温度控制在O-l(TC，保温反应2h， 逐渐溶清，加炭2.5g，脱色30min，滤斗过滤，减压浓縮，T《3(TC， 真空应《-0.08MPa，浓縮到氢化可的松琥珀酸钠46.32g,颜色为白色 或类白色粉末.收率为92.64% ，熔点170°C 。 实施例3、
氢化可的松琥珀酸钠的合成用实施例1的方法得到氢化可的松 琥珀酸单酯50g，加入配比量165ml纯化水中，溶解温度为10-20 °C，搅拌约40min完全溶解。加氢氧化钠4.3g，缓缓加配比量丙酮 100ml，约2ml/分速度滴加，滴加完毕后，温度控制在10-20°C，保 温反应1.5h，逐渐溶清，加炭2.5g，脱色30min，滤斗过滤，减压浓縮， T《3(TC ，真空应《-0.08MPa，浓縮到氢化可的松琥珀酸钠45.86g,颜 色为白色或类白色粉末.收率为91.72% ，熔点170°C 。 实施例4、
氢化可的松琥珀酸钠的合成用实施例1的方法得到氢化可的松 琥珀酸单酯50g，加入配比量165ml纯化水中，反应温度为10-20 °C，搅拌约40min完全溶解。加碳酸氢钠9g，缓缓加丙酮100ml，约 2ml/分滴加，滴加完毕后，温度控制在10-20°C，保温反应1.5h，逐 渐溶清，加炭2.5g,脱色30min,滤斗过滤，减压浓縮，T《30'C， 真空应《-0.08MPa，浓縮到氢化可的松琥珀酸钠47.25g ,颜色为白色 或类白色粉末.收率为94.5% ，熔点170. 5°C 。 实施例5、
氢化可的松琥珀酸钠的合成用实施例1的方法得到氢化可的松 琥珀酸单酯50g，加入配比量165ml纯化水中，反应温度为20-3(TC， 搅拌约30min完全溶解。加碳酸氢钠9g，缓缓加配比量丙酮100ml，温反应lh， 逐渐溶清，加炭2.5g，脱色30min，滤斗过滤，减压浓縮，T《3(TC， 真空应《-0.08MPa，浓縮到氢化可的松琥珀酸钠47.4g ，颜色为白色 或类白色粉末.收率为94.8% ，熔点171°C 。 实施例6、
氢化可的松琥珀酸钠的合成用实施例1的方法得到氢化可的
松琥珀酸单酯50g，加入165ml纯化水中，反应温度为30-40°C ，搅 拌约20min完全溶解。加碳酸氢钠9g，缓缓加配比量丙酮100ml，约 2ml/分速度滴加，滴加完毕后，温度控制在10-15°C，保温反应lh， 逐渐溶清，加炭2.5g，脱色30min，滤斗过滤，减压浓縮，T《30。C， 真空应《-0.08MPa，浓縮到氢化可的松琥珀酸钠44.71g,颜色为白色 或类白色粉末.收率为89.42% ，熔点17(TC 。
实施例7、
氢化可的松琥珀酸钠的合成用实施例1的方法得到氢化可的
松琥珀酸单酯50g，加入165ml纯化水中，反应温度为40-5(TC，溶 解20min。加碳酸氢钠9g，缓缓加丙酮100ml，约2ml/分速度滴加，' 滴加完毕后，温度控制在10-15'C，保温反应1.5h，逐渐溶清，加炭 2.5g，脱色30min，滤斗过滤，减压浓縮，T《3(TC ，真空应《-0.08MPa， 浓縮到氢化可的松琥珀酸钠46.32§，颜色为白色或类白色粉末.收率 为92.64% ，熔点170 . 5 。C 。收率93 % ，熔点171 °C 。
本发明所提供的氢化可的松琥珀酸钠的制备方法反应温度低、速 度快，反应过程中不易产生其它杂质，副反应少，且经浓縮后收率高， 其中的水份和其它溶媒含量低，给后期干燥打下基础，本方法制备的 氢化可的松琥珀酸钠符合CP2005和USP28标准，可用于临床。
在详细说明的较佳实施例之后，熟悉该项技术人士可清楚地了解，' 在不脱离上述申请专利范围与精神下可进行各种变化与修改，凡依据 本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修 饰，均属于本发明技术方案的范围。且本发明亦不受限于说明书中所 举实例的实施方式。
权利要求
1.一种氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，其特征在于，包括以下步骤1)以氢化可的松琥珀酸单酯为原料，加纯水在0-60℃溶解，加入钠碱使PH值在7.5-11.0之间，持续滴加丙酮，滴加完毕后，在10-20℃保温反应1-2小时。2)将反应产物加炭脱色，过滤，浓缩干燥。
2.根据权利要求1所述的一种氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，其 特征在于步骤l中所述的钠碱为碳酸氢钠或氢氧化钠。
3..根据权利要求1所述的一种氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，其特 征在于步骤1中滴加丙酮的速度为l一2.5ml/分，滴加的毫升数为 氢化可的松琥珀酸单酯克数的1.8—2.5倍。
4..根据权利要求1所述的一种氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，其 特征在于步骤2中采用减压浓縮，浓縮温度低于3(TC，真空小于 等于-0.08MPa。
全文摘要
本发明提供了一种氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，属于医药化学领域。本发明所提供的氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，包括步骤以氢化可的松琥珀酸单酯为原料，加纯水在0-60℃溶解，加入钠碱使pH值在7.5-11.0之间，持续滴加丙酮，滴加完毕后，在10-20℃保温反应1-2小时，将反应产物加炭脱色、过滤，减压浓缩干燥得到产物。本制备方法反应温度低、速度快，反应过程中不易产生其它杂质，副反应少，且经浓缩后收率高。
文档编号C07J5/00GK101613392SQ20091006551
公开日2009年12月30日 申请日期2009年7月14日 优先权日2009年7月14日
发明者姬卫忠, 孙传源, 宋永新, 常志刚, 李成发, 李新安, 泉 王 申请人:河南利华制药有限公司
再多了解一些
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