专利名称：制备新的喹啉衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备新的喹啉衍生物的新方法，该喹啉衍生物具有药用性能，可至少部分地拮抗称为血管紧张肽的物质，特别是称为血管紧肽Ⅱ(下文称为“AⅡ”)的物质的一种或多种作用。本发明还涉及各种喹啉衍生物，它们是例如用于上述方法的有价值的化学中间体。
血管紧张肽是血管紧张肽原酶-血管紧张肽-醛甾酮系统的关键介质，该系统与许多温血动物(包括人)内环境稳定及水与电解质平衡的控制有关。称为AⅡ的血管紧张肽是通过血管紧张肽转化酶(ACE)的作用由血管紧张肽Ⅰ生成的，而血管紧张肽Ⅰ本身是由血浆蛋白血管紧张肽原经血管紧张肽原酶的作用生成的。AⅡ是一种特别是在脉管系统中的强力致痉物，并且已知会增加血管阻力和血压。此外，已知血管紧张肽会刺激醛甾酮的释放并因此通过钠和流体潴留机理致使血管充血和血压升高。AⅡ抑制剂可用来降低或预防这些由AⅡ的作用所产生的效应。虽然有许多AⅡ抑制剂及其制备方法是已知的，例如在欧洲专利申请公报NO.(EPA)253310和EPA324377中描述的一些取代的咪唑;在美国专利NO.4880804中描述的一些苯并咪唑和在EPA.323841中描述的一些吡咯、吡唑和三唑，但仍然继续需要不断地寻找新的抑制剂以及制备它们的有效合成方法(正如本发明所提供的)。
在EPA 348155中描述了一些在结构上与用本发明方法制得的新喹啉衍生物有关的喹啉衍生物，它们具有拮抗白三烯D4的活性。
在我们的共同未决专利申请EPA 412848中描述了一系列式Ⅰ(下文所列)的喹啉衍生物或非毒性盐，但不包括2-〔(3-甲氧羰基喹啉-4-基氧)甲基〕苯甲酸甲酯，其中R1是氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、苯基或取代的C1-4烷基，后者含有一个或多个氟取代基或带有一个C3-8环烷基、羟基、C1-4烷氧基或苯基取代基;R2是氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-4烷基、羧基、C1-4烷氧羰基、氰基、硝基、苯基或苯基C1-4烷基;R3和R4彼此独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、C1-4链烷酰氨基、可多达6个碳原子的烷氨基和二烷氨基、二烷氨基3～8个碳原子烷基、C1-4链烷酰基、氨基甲酰基、可多达7个碳原子的N-烷基氨基甲酰基和二(N-烷基)氨基甲酰基、羧基、C1-4烷氧羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷磺酰基和取代的C1-4烷基，后者带有氨基、羟基或C1-4烷氧基取代基;或者R3和R4一起形成连接于式Ⅰ的苯部分中相邻的二个碳原子上的C1-4亚烷二氧基;Ra和R5独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基或硝基;A是亚甲基;X是亚苯基，可任选地带有一个选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基和硝基的取代基，或者X是相邻的苯基与A部分之间的直键;Z是1H-四唑-5-基、-CONH-(1H-四唑-5-基)或式-COOR6或-COONHSO2R7的基团，其中R6是氢或生理上可接受的醇或酚的无毒性的生物降解残基，而R7是C1-6烷基、C3-8环烷基或苯基;并且其中任何所述苯基部分可以是未取代的或带有一个或二个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、氰基和三氟甲基的取代基。
将意识到，根据取代基性质的不同，式Ⅰ化合物可以具有一个或多个手性中心并且可以拆分成一个或多个外消旋或光学活性形式。
此外，在式Ⅰ化合物中，通用术语例如“烷基”包括直链和支链烷基(如果碳数允许的话)。然而，当给定一个具体的基团例如“丙基”时，它具体是指直链基团，而支链基团例如“异丙基”会在所指出的地方具体命名。同样的惯例也适用于其它基团。
R1或R2为具体烷基时，是甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基或己基;而当它为环烷基时，则为环丙基、环戊基或环己基。
R1具体为带有一个或多个氟取代基的烷基时，是氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基或五氟乙基;而当它为带有羟基、环烷基、C1-4烷氧基或苯基取代基的烷基时，则为羟甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、苄基、1-苯基乙基或2-苯基乙基。
R2具体为环烷基-烷基时，它是环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基或2-环戊基乙基;当R2为苯基烷基时，它具体为例如苄基、1-苯基乙基或2-苯基乙基;而当R2为烷氧羰基时，则为例如甲氧羰基、乙氧羰基或丙氧羰基。
对于R3、R4、R5或Ra，或对于当X为亚苯基可如上定义存在的任选的取代基来说，合适的基团包括例如烷基甲基和乙基;烷氧基甲氧基和乙氧基;氟烷氧基三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基和3，3，3-三氟丙氧基;卤素氟、氯、溴和碘;链烷酰氨基甲酰氨基、乙酰氨基和丙酰氨基;烷氨基甲氨基、乙氨基和丁氨基;二烷氨基二甲氨基、二乙氨基和二丙氨基;二烷氨基-烷基二甲氨基甲基、2-(二甲氨基)乙基、2-(二乙氨基)乙基和3-(二乙氨基)丙基;链烷酰基甲酰基、乙酰基和丁酰基;N-烷基氨基甲酰基N-甲基和N-乙基氨基甲酰基;二(N-烷基)氨基甲酰基N，N-二甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基氨基甲酰基;烷氧羰基甲氧羰基、乙氧羰基和丙氧羰基;烷硫基甲硫基、乙硫基和丁硫基;烷基亚磺酰基甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基和丁基亚磺酰基;烷基磺酰基甲磺酰基、乙磺酰基和丁磺酰基;带有氨基、羟基或烷氧基取代基的烷基羟甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、氨甲基、2-氨基乙基、2-甲氧基乙基和2-乙氧基乙基;以及亚烷基二氧基亚甲基二氧基和亚乙基二氧基。
当R6具体为生理上可接受的醇或酚的无毒性的生物降解残基时，它具体为例如，由C1-6链烷醇如甲醇或乙醇、或苯酚、甘油等得到的残基。
R7具体为烷基时，它是例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或戊基;而当它为环烷基时是例如，环丁基、环戊基或环己基。
存在于一个或多个苯基部分上的可任选的取代基的具体基团包括例如卤素氟、氯和溴;烷基甲基和乙基;以及烷氧基甲氧基和乙氧基。
对于具有特殊意义的X来说，具体的基团是例如对亚苯基。
R6或R5的优选基团是例如氢，而R1的优选基团是例如，甲基、乙基或丙基。
在我们的共同未决申请中所述的一组优选的化合物包括下述式Ⅰa(下文所列)的化合物及其无毒盐，其中R1、R2、R3、R4和R5具有任何它们的上述定义，而Z1为羧基、1H-四唑-5-基或苯亚磺酰氨基，后者可任选地含有一个或二个独立地选自下述基团的取代基卤素(如氟、氯或溴)、C1-4烷基(如甲基或乙基)、C1-4烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、氰基、硝基和三氟甲基。
Z或Z1的优选基团是例如，羧基或1H-四唑-5-基，后者是特别优选的，尤其是当它与基团X邻位连接时更是如此。
在任何上述定义中，特别优选的基团组合是其中连接有取代基R1、R2、R3、和R4及Ra(如果存在的话)的喹啉部分为任一下列基团2-甲基喹啉、2-乙基喹啉、2-乙基-6-甲氧基喹啉、6，7-二甲氧基-2-乙基喹啉、2-乙基-5，6，7-三甲氧基喹啉、2-乙基-6-羟基喹啉、2-乙基-6-甲硫基喹啉、2-乙基-7-羟甲基喹啉、2-乙基-6-(2-氟乙氧基)喹啉、2-乙基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)喹啉、2-乙基-6-甲酰氨基喹啉、2-乙基-6-氟喹啉、2-乙基-6-异丙氧基喹啉或6-氨甲基-2-乙基喹啉;并且其中取代基O·A·X-连接在喹啉环的4-位上。
在我们的共同未决申请中所公开的特别优选的化合物是2-甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲氧基〕喹啉、2-乙基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲氧基喹啉、2-乙基-7-羟甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲氧基〕喹啉、2-乙基-6-(2-氟乙氧基)-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲氧基〕喹啉、2-乙基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲氧基〕喹啉和2-乙基-6-异丙氧基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲氧基〕喹啉以及它们的无毒盐。
虽然所有的式Ⅰ化合物均可与合适的酸形成盐，但将意识到，其中Z不是酯基团或其中R3或R4为羧基的那些式Ⅰ化合物既可与酸又可与碱形成盐。因此，特别适于这些化合物的无毒盐也包括，例如，与提供生理上可接受的阳离子的碱形成的盐如碱金属(例如钠盐和钾盐)、碱土金属(例如镁盐和钙盐)、铝和铵盐;以及与合适的有机碱如乙醇胺、甲胺、二乙胺或三乙胺形成的盐;与生成生理上可接受的阴离子的酸形成的盐，例如与无机酸如氢卤酸(例如盐酸和氢溴酸)、硫酸和磷酸以及与强有机酸如对甲苯磺酸和甲磺酸形成的盐。
在我们的共同未决申请中描述了式Ⅰ化合物，它们可用各种本领域公知的制备结构类似的化合物的标准有机化学方法制得。我们现已发现另一种制备式Ⅰ喹啉衍生物(其中X为可任意取代的对亚苯基而Z为四唑基)的简单方法。
根据本发明，提供了一种制备式Ⅲ化合物的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和Ra具有任何上文定义的基团，而Rb为氢或选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基和硝基的取代基，该方法包括从式Ⅳ化合物中除去式Sn(Q)3的三取代的锡部分，式Ⅳ中R1、R2、R3、R4、R5、Ra和Rb具有任何上述定义而Q为C1-6烷基或苯基，后者可被C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素任意取代。
Q的具体基团是例如，C1-4烷基如甲基、乙基、丙基或丁基，其中优选的是丁基。
对于Rb或当Q为苯基时在Q上的任选的取代基来说，具体的基团当它为烷基时是例如，甲基或乙基;当它为卤素时是例如，氟、氟或溴;而当它为烷氧基时是例如甲氧基或乙氧基。
该方法特别适于制备式Ⅲ的化合物，其中四唑基是在相邻的苯基的邻位。
所述三取代的锡部分Sn(Q)3可以通过酸或碱水解来脱除。按下述方法可方便地进行该反应例如在合适的溶剂或稀释剂存在下用无机酸如盐酸水溶液处理式Ⅳ的化合物。合适的溶剂或稀释剂是例如，烃如甲苯或二甲苯、醚如二噁烷或四氢呋喃、或水或它们的混合物。该反应通常在例如0-50℃范围内的温度下进行，而方便的是在室温或大约室温下进行。
上述定义的式Ⅳ化合物可如下制得，例如使式Ⅴ的腈与式Ⅵ的叠氮化物反应，其中R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb和Q具有任何上述定义。该反应方便的是在一种合适的溶剂或稀释剂如甲苯或二甲苯中并在例如50-150℃，最好是100-145℃范围内的温度下进行。最好是使用过量的叠氮化物，特别是过量1.5～5当量。该方法特别适于制备式Ⅳ的化合物，其中四唑基在相对于邻近苯基的邻位上带有三取代的锡部分。
式Ⅴ化合物可如下制得，例如将其中R5和Rb具有任何上述对定义的式Ⅶ腈进行游离基溴化，使之生成相应的溴甲基衍生物，然后将其中R1、R2、R3、R4和Ra具有任何上述定义的式Ⅷ的喹诺酮烷基化。所述溴化反应采用本领域公知的方法和试剂进行，例如通过在溶剂如氯苯或四氯化碳中，在过氧苯甲酰或偶氮(双异丁腈)存在下，与N-溴琥珀酰亚胺反应，而所述烷基化反应通常在碱存在下于溶剂或稀释剂中在例如10～100℃的温度下进行，所述碱的例子有，碱金属醇盐如甲醇钠或乙醇钠、碱金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾、或碱金属氢化物如氢化钠;所述溶剂或稀释剂的例子有，当使用碱金属醇盐时采用C1-4链烷醇如甲醇或乙醇、或极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮。另一种方法是，可以在含水或无水溶剂如水和二氯甲烷的混合物中使用氢氧化季铵。
式Ⅷ化合物可用欧洲专利申请公报NO.0253310A2中所述的方法制得。另一种方法是，它们可如下制得，例如使由未取代的或取代的4-溴甲苯在一种溶剂如四氢呋喃中形成的格利雅试剂与三烷基卤化锡如三丁基氯化锡在0-25℃的温度下反应，然后使所得的(取代的)苯基锡化合物与取代的或未取代的溴代苄腈在钯(O)催化剂如四(三苯基膦)钯和偶氮二异丁腈存在下进行反应。另一种制得式Ⅶ化合物的方法是，使4-甲苯基硼酸与合适取代的溴代苄腈在钯催化剂如氯化钯(Ⅱ)或四(三苯基膦)钯(O)和偶氮二异丁腈存在下进行反应。还一种制得式Ⅶ化合物的方法是，使未取代的或取代的4-溴甲苯与烷基碱金属化物(如丁基锂)和氯化锌反应，然后与合适取代的溴代苄腈在四(三苯基膦)钯的存在下进行反应。
式Ⅷ的化合物是已知的，例如在EPA412848中所述，或者可以用标准的有机化学方法例如在Org·Syn.，Coll.Vol.Ⅲ第374页和第539页中所述的方法制得。
在作为本发明的进一步特征而提供的用于实施本发明方法的一个改进方法中，由上述定义的式Ⅴ化合物通过与上述定义的式Ⅵ叠氮化物反应就地生成上述定义的式Ⅳ化合物。然后可例如通过向该反应混合物中加入无机酸水溶液来脱除所存在的三取代的锡部分Sn(Q)3，而不用将式Ⅳ化合物分离出来。可以用亚硝酸钠和盐酸的混合物酸化该反应混合物，从而方便地破坏所存在的过量的叠氮化物。式Ⅵ的叠氮化物可以买到，或者可以用本领域公知的标准方法，例如通过使三烷基卤化锡与碱金属叠氮化物反应来制备。
此后，当需要式Ⅱ化合物的无毒盐时，它可如下制得，例如与提供生理上可接受的阳离子的合适的碱或与提供生理上可接受的阴离子的合适的酸反应，或采用任何其它的成盐方法。
此外，当需要式Ⅰ化合物的光学活性形式时，可以使用光学活性的原料进行某一个上述方法。另一种方法是，可以如下拆分式Ⅰ化合物的外消旋形式，例如与一种合适的有机碱如麻黄碱、N，N，N-三甲基(1-苯乙基)氢氧化铵或1-苯乙基胺的光学活性物反应，然后将如此制得的盐的非对映异构混合物通过例如用一种合适的溶剂如C1-4链烷醇分级结晶进行常规分离，此后，可以通过采用常规的方法用酸处理，例如用无机酸的水溶液如稀盐酸释出所述式Ⅰ化合物的光学活性形式。
本发明所定义的中间体有一些是新的，例如式Ⅳ和Ⅴ的化合物，特别是那些其中取代的四唑基和氰基各自在相邻的苯基邻位上的式Ⅳ和Ⅴ化合物，并且这也构成了本发明的另一特征。
对AⅡ的一种或多种生理学作用的拮抗作用，尤其是对AⅡ与受体(传递其对靶组织的效应)相互作用的拮抗作用，可以用一种或多种下列常规的实验室方法进行评价试验A这个体外方法包括最初在含固定浓度的放射标记的AⅡ和由合适的血管紧张肽靶组织制备的细胞表面膜碎片的缓冲混合物中，以100微摩尔(或更小)的浓度孵育试验化合物。在该试验中，细胞表面膜的来源是公知对AⅡ有反应的豚鼠肾上腺。放射标记的AⅡ与其受体的相互作用(采用此类研究中标准方法，即在快速过滤除去未结合的放射标记物后，以结合到颗粒状膜碎片上的放射标记物进行评价)被同时结合到膜受体部位上的化合物所拮抗，并且通过将在特定试验浓度的试验化合物存在下的结合到受体上的放射性与在不存在试验化合物下测定的对照值进行比较，可方便地测得拮抗程度(试验中观察到的是置换结合于膜上的放射性)。使用该方法，对在10-4M浓度下显示能转换掉至少50%结合于受体上的放射标记AⅡ的化合物在更低的浓度下重复试验以测定它们的效力。为了测定IC50(置换掉50%结合于受体的放射标记AⅡ所需的浓度)，一般选择该试验化合物的浓度应至少能测定出集中于预计近似IC50附近的四个量值级别，接着，根据百分置换率对受试化合物浓度作图即可求出IC50值。
一般来说，上述定义的式Ⅲ化合物在试验A中在50微摩尔或更低的浓度下具有显著的抑制作用。
试验B该体外试验包括测试该试验化合物对AⅡ诱导的离休兔主动脉收缩作用的拮抗作用，该兔主动脉保持在37℃的生理盐溶液中。为了保证该化合物拮抗AⅡ的专一性，也可在同样的制剂中测定该试验化合物对去甲肾上腺素诱导的收缩的作用。
一般来说，上述定义的式Ⅲ化合物在试验B中在最终浓度为50微摩尔或更低下具有显著的抑制作用。
试验C该体内试验包括使用未稍麻醉大鼠或意识清醒的大鼠，并事先在麻醉下插入供测量血压变化用的动脉导管。采用口服或肠胃外给药后根据该试验化合物对抗血管紧张肽Ⅱ诱导的加压反应，来评价AⅡ拮抗作用。为了保证该作用的专一性，也可在同样的制剂中测定该试验化合物对加压素诱导的加压反应的作用。
式Ⅲ化合物在试验C中，50mg/kg体重或更小的剂量时一般显示出专一的AⅡ拮抗作用，而没有任何明显的毒理学或其它不适当的药理学作用。
试验D该体内试验包括在不同种属动物(包括大鼠、狨和狗)体内对AⅡ生物合成的刺激作用，方法是引入低钠含量的食物并按合适的日用剂量服用称为速尿灵的促尿盐排泄药。然后给事先在麻醉条件下插入了供测量血压变化之用的动物脉导管的该动物口服或肠胃外给予试验化合物。
一般说来，正如使用50mg/kg体重或更小的剂量血压有明显的降低所证明的，式Ⅲ化合物在试验D中具有AⅡ拮抗作用，而没有任何明显的毒理学或其它不适当的药理学作用。
为说明式Ⅲ化合物的血管紧张肽Ⅱ抑制作用，2-甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲氧基〕喹啉盐酸盐在上述试验A、B和C中给出了下列结果在试验A中IC50平均值为1.7×10-8M;
在试验B中PA2平均值为8.95;
在试验C中ED50为0.5mg/kg(静脉给药)。
现在将用下列非限制性实施例说明本发明，其中，除非另外指明(ⅰ)通过真空旋转蒸发进行浓缩和蒸发;
(ⅱ)在室温，即18-26℃范围内的温度下进行操作;
(ⅲ)如果给出产率，仅仅是打算用来帮助读者，但它未必是通过努力改进工艺所能达到的最大值;
(ⅳ)1H NMR谱一般用四甲基硅烷(TMS)作为内标于CDCl3中在270MHz下测定，并用相对于TMS的ppm化学位移(δ值)表示，使用常规的主峰名称的缩写S，单峰;m，多重峰;t，三重峰;br，宽峰;d，双重峰;以及(ⅴ)术语“1H-四唑-5-基”表示“1H-1，2，3，4-四唑-5-基”。
实施例1使三丁基氯化锡(3.3g)和叠氮化钠(1.13g)在水(22.5ml)中在环境温度下反应4小时，然后用甲苯提取并从提取液中共沸除去水，得到15ml体积的三丁基锡叠氮化物于甲苯中的溶液。将该溶液(15ml)和4′-〔(2-乙基喹啉-4-基氧)甲基联苯基-2-甲腈(0.9g)的混合物回流90小时而就地制备2-乙基-4-〔(2′-(2-三丁基甲锡烷基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕喹啉于甲苯中的溶液(15ml)。将该溶液用1小时缓慢加入亚硝酸钠(2.5g)于含12% W/V盐酸(10ml)的水(10ml)中的溶液里，保持该混合物的温度低于5℃。然后加入氨基磺酸(1.43g)于水(10ml)中的溶液，保持温度低于5℃，并将该混合物搅拌1小时。过滤收集所得的悬浮半固体并用水(3×10ml)然后用甲苯(10ml)洗涤。然后将该半固体加入四氢呋喃(THF)(40ml)，使该产物溶解，然后结晶得到白色固体。冷却1小时后，过滤收集该固体，用THF(5ml)洗涤并干燥，得到2-乙基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲氧基〕喹啉盐酸盐，产率53%，m.p.179-180℃(分解);
NMR(d6-DMSO)1.46(t，3H)，3.18(q，2H)，5.68(s，2H)，7.22(d，2H)，7.5-7.8(m，7H)，7.83(t，1H)，8.08(t，1H)，8.18(d，1H)，8.32(d，1H).
实施例2在氮气下将2-乙基-4-喹啉(1.73g)(用与Org.Syn.，Coll.Vol。Ⅲ，第374页和593页中所述的类似的方法由苯胺和丙酰乙酸乙酯制备)、4′-溴甲基联苯基-2-甲腈(A)·(3.1g)和固体碳酸钾(1.81g)于N-甲基吡咯烷酮(40ml)中的混合物搅拌36小时。然后将该混合物滴加到15-25℃的水(100ml)中并搅拌30分钟。过滤收集悬浮的固体，用水洗涤并在60℃下真空干燥。该固体用叔丁基甲基醚重结晶，得到4′-〔(2-乙基喹啉-4-基氧)甲基〕联苯基-2-甲腈固体(1.9g)。
m.p.151-153℃;NMR(CDCl3)1.4(t，3H)，2.97(q，2H)，5.35(s，2H)，6.76(s，1H)，7.4-7.6(m，3H)，7.6-7.8(m，6H)，8.0(d，1H)，8.25(d，1H).
原料A如下制得(ⅰ)在5℃下将2M碳酸钠溶液(200ml)加入4-甲基苯基硼酸(30g)、2-溴苄腈(36.4g)、氯化钯(Ⅱ)(0.4g)、甲醇(200ml)和甲苯(200ml)的搅拌的混合物中。将温度升至大约20℃，沉淀出固体。然后将该反应混合物加热回流2小时。使该反应混合物冷却并加入水(100ml)，然后加入硅藻土(5g)。将该混合物搅拌15分钟，然后通过硅藻土过滤。分出该滤液的有机相并用2M碳酸钠溶液然后用水洗涤。然后过滤该有机相并蒸发滤液。所得固体用石油醚(b.p.110-120℃)重结晶，得到4′-甲基联苯基-2-甲腈，产率80%， m.p.44-46℃;NMR(d6-DMSO)2.40(s，3H)，7.30(d，2H)，7.35-7.55(m，4H)，7.60-7.65(m，1H)，7.75(d，1H).
(ⅱ)将4′-甲基联苯基-2-甲腈(3.86g)、N-溴琥珀酰亚胺(3.92g)和偶氮二异丁腈(0.15g)于氯苯(75ml)中的混合物在70℃下加热3小时。再加入N-溴琥珀酰亚胺(0.3g)和偶氮二异丁腈(0.05g)，并将该混合物再加热15分钟。停止加热并将该混合物在环境温度下搅拌16小时。加入水(50ml)，将该混合物搅拌30分钟并过滤。分离出有机相，用水(50ml)洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发脱除溶剂，所得固体用环己烷重结晶蒸发脱除溶剂，所得固体用环己烷重结晶，得到4′-溴甲基联苯基-2-甲腈固体(3.9g)(A);NMR(CDCl3)4.55(S，2H)，7.4-7.85(m，8H)。
权利要求
1.一种制备式Ⅲ化合物或其无毒盐的方法，
其中R1是氢、C1-3烷基、C2-3环烷基、苯基或取代的C1-4烷基，后者含有一个或多个氟取代基或带有一个C3-8环烷基、羟基、C1-4烷氧基或苯基取代基；R2是氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-4烷基、羧基、C1-4烷氧羰基、氰基、硝基、苯基或苯基C1-4烷基；R3和R4彼此独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、C1-4链烷酰氨基、可多达6个碳原子的烷氨基和二烷氨基、3～8个碳原子的二烷氨基-烷基、C1-4链烷酰基、氨基甲酰基、可多达7个碳原子的N-烷基氨基甲酰基和二(N-烷基)氨基甲酰基、羧基、C1-4烷氧羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷磺酰基和取代的C1-4烷基，后者带有氨基、羟基或C1-4烷氧基取代基；或者R3和R4一起形成与式Ⅰ的苯部分中相邻的二个碳原子连接的C1-4亚烷二氧基；Ra和R5彼此独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基或硝基；Rb是氢或一个选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基和硝基的取代基；并且其中所有的所说述苯基部分可以是未取代的或带有一个或二个彼此独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、氰基和三氟甲基的取代基；该方法包括从式Ⅳ化合物中脱除式Sn(Q)3的三取代的锡部分，
其中R1、R2、R3、R4、R5、Ra和Rb具有任何上述定义并且Q为C1-6烷基或苯基，后者可被C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素任意取代。
2.根据权利要求1中所述的方法，其中，在式Ⅳ的原料中，R1是氢、甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、己基、环丙基、环戊基、环己基、苯基、氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、羟甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、苄基、1-苯基乙基或2-苯基乙基;R2是氢、甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、己基、环丙基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、2-环戊基乙基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、氰基、硝基、苯基、苄基、1-苯基乙基或2-苯基乙基;R3和R4彼此独立地选自氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、3，3，3-三氟丙氧基、氟、氯、溴、碘、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、甲氨基、乙氨基、丁氨基、二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二甲氨甲基、2-(二甲氨基)乙基、2-(二乙氨基)乙基、3-(二乙氨基)丙基、甲酰基、乙酰基、丁酰基、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、甲硫基、乙硫基、丁硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、丁磺酰基、羟甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、氨甲基、2-氨基乙基、2-甲氧基乙基和2-乙氧基乙基;或者R3和R4一起形成与式Ⅰ的苯部分中相邻的二个碳原子连接的亚甲二氧基或亚乙二氧基;Ra和R5彼此独立地选自氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氰基和硝基;Rb是氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氰基和硝基;并且其中所有所述苯基部分可以是未取代的或带有一个或二个彼此独立地选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、氰基和三氟甲基的取代基。
3.根据权利要求1或2中所述的方法，其中，在式Ⅳ的原料中，R1是甲基而R4是氢或者R1是乙基而R4是氢、7-羟甲基、6-(2-氟乙氧基)、6-(2，2，2，2-三氟乙氧基)或6-异丙氧基;R2、R3、R5、Ra和Rb各自为氢;而带有Sn(Q)3部分的四唑基在相邻的苯基的邻位。
4.根据权利要求3中所述的方法，其中，在式Ⅳ的原料中，R1是乙基而R4是氢。
5.根据前述权利要求中任何一项所述的方法，其中通过酸水解脱除式Sn(Q)3的三取代的锡部分。
6.根据前述权利要求中任何一项所述的方法，其中，在式Ⅳ的原料中，Q是C1-4烷基。
7.根据前述权利要求中任何一项所述的方法，其中式Ⅳ的原料由式Ⅴ的化合物就地生成，
其中R1、R2、R3、R4、R5、Ra和Rb具有权利要求1～4任何一项中所述的任何定义。
8.用权利要求1～7中任何一项的方法或其明显的化学等价方法制备的一种如权利要求1中所定义的式Ⅲ化合物。
9.一种式Ⅳ的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、Ra和Rb和Q具有权利要求1～4任何一项或权利要求6中所述的任何定义。
10.一种式Ⅴ的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、Ra和Rb具有权利要求1～4任何一项中所述的任何定义。
全文摘要
本发明提供了一种制备下文所定的式III喹啉衍生物的新方法，该喹啉衍生物是血管紧张肽II抑制剂。该方法包括从式IV的化合物中脱除三取代的锡部分，在式IV中，R
文档编号C07D401/12GK1058965SQ9110505
公开日1992年2月26日 申请日期1991年7月24日 优先权日1990年8月9日
发明者A·H·拉特克利夫, E·G·威廉斯 申请人:帝国化学工业公司
技术领域：
本发明涉及一种制备新的喹啉衍生物的新方法，该喹啉衍生物具有药用性能，可至少部分地拮抗称为血管紧张肽的物质，特别是称为血管紧肽Ⅱ(下文称为“AⅡ”)的物质的一种或多种作用。本发明还涉及各种喹啉衍生物，它们是例如用于上述方法的有价值的化学中间体。
血管紧张肽是血管紧张肽原酶-血管紧张肽-醛甾酮系统的关键介质，该系统与许多温血动物(包括人)内环境稳定及水与电解质平衡的控制有关。称为AⅡ的血管紧张肽是通过血管紧张肽转化酶(ACE)的作用由血管紧张肽Ⅰ生成的，而血管紧张肽Ⅰ本身是由血浆蛋白血管紧张肽原经血管紧张肽原酶的作用生成的。AⅡ是一种特别是在脉管系统中的强力致痉物，并且已知会增加血管阻力和血压。此外，已知血管紧张肽会刺激醛甾酮的释放并因此通过钠和流体潴留机理致使血管充血和血压升高。AⅡ抑制剂可用来降低或预防这些由AⅡ的作用所产生的效应。虽然有许多AⅡ抑制剂及其制备方法是已知的，例如在欧洲专利申请公报NO.(EPA)253310和EPA324377中描述的一些取代的咪唑;在美国专利NO.4880804中描述的一些苯并咪唑和在EPA.323841中描述的一些吡咯、吡唑和三唑，但仍然继续需要不断地寻找新的抑制剂以及制备它们的有效合成方法(正如本发明所提供的)。
在EPA 348155中描述了一些在结构上与用本发明方法制得的新喹啉衍生物有关的喹啉衍生物，它们具有拮抗白三烯D4的活性。
在我们的共同未决专利申请EPA 412848中描述了一系列式Ⅰ(下文所列)的喹啉衍生物或非毒性盐，但不包括2-〔(3-甲氧羰基喹啉-4-基氧)甲基〕苯甲酸甲酯，其中R1是氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、苯基或取代的C1-4烷基，后者含有一个或多个氟取代基或带有一个C3-8环烷基、羟基、C1-4烷氧基或苯基取代基;R2是氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-4烷基、羧基、C1-4烷氧羰基、氰基、硝基、苯基或苯基C1-4烷基;R3和R4彼此独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、C1-4链烷酰氨基、可多达6个碳原子的烷氨基和二烷氨基、二烷氨基3～8个碳原子烷基、C1-4链烷酰基、氨基甲酰基、可多达7个碳原子的N-烷基氨基甲酰基和二(N-烷基)氨基甲酰基、羧基、C1-4烷氧羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷磺酰基和取代的C1-4烷基，后者带有氨基、羟基或C1-4烷氧基取代基;或者R3和R4一起形成连接于式Ⅰ的苯部分中相邻的二个碳原子上的C1-4亚烷二氧基;Ra和R5独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基或硝基;A是亚甲基;X是亚苯基，可任选地带有一个选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基和硝基的取代基，或者X是相邻的苯基与A部分之间的直键;Z是1H-四唑-5-基、-CONH-(1H-四唑-5-基)或式-COOR6或-COONHSO2R7的基团，其中R6是氢或生理上可接受的醇或酚的无毒性的生物降解残基，而R7是C1-6烷基、C3-8环烷基或苯基;并且其中任何所述苯基部分可以是未取代的或带有一个或二个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、氰基和三氟甲基的取代基。
将意识到，根据取代基性质的不同，式Ⅰ化合物可以具有一个或多个手性中心并且可以拆分成一个或多个外消旋或光学活性形式。
此外，在式Ⅰ化合物中，通用术语例如“烷基”包括直链和支链烷基(如果碳数允许的话)。然而，当给定一个具体的基团例如“丙基”时，它具体是指直链基团，而支链基团例如“异丙基”会在所指出的地方具体命名。同样的惯例也适用于其它基团。
R1或R2为具体烷基时，是甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基或己基;而当它为环烷基时，则为环丙基、环戊基或环己基。
R1具体为带有一个或多个氟取代基的烷基时，是氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基或五氟乙基;而当它为带有羟基、环烷基、C1-4烷氧基或苯基取代基的烷基时，则为羟甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、苄基、1-苯基乙基或2-苯基乙基。
R2具体为环烷基-烷基时，它是环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基或2-环戊基乙基;当R2为苯基烷基时，它具体为例如苄基、1-苯基乙基或2-苯基乙基;而当R2为烷氧羰基时，则为例如甲氧羰基、乙氧羰基或丙氧羰基。
对于R3、R4、R5或Ra，或对于当X为亚苯基可如上定义存在的任选的取代基来说，合适的基团包括例如烷基甲基和乙基;烷氧基甲氧基和乙氧基;氟烷氧基三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基和3，3，3-三氟丙氧基;卤素氟、氯、溴和碘;链烷酰氨基甲酰氨基、乙酰氨基和丙酰氨基;烷氨基甲氨基、乙氨基和丁氨基;二烷氨基二甲氨基、二乙氨基和二丙氨基;二烷氨基-烷基二甲氨基甲基、2-(二甲氨基)乙基、2-(二乙氨基)乙基和3-(二乙氨基)丙基;链烷酰基甲酰基、乙酰基和丁酰基;N-烷基氨基甲酰基N-甲基和N-乙基氨基甲酰基;二(N-烷基)氨基甲酰基N，N-二甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基氨基甲酰基;烷氧羰基甲氧羰基、乙氧羰基和丙氧羰基;烷硫基甲硫基、乙硫基和丁硫基;烷基亚磺酰基甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基和丁基亚磺酰基;烷基磺酰基甲磺酰基、乙磺酰基和丁磺酰基;带有氨基、羟基或烷氧基取代基的烷基羟甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、氨甲基、2-氨基乙基、2-甲氧基乙基和2-乙氧基乙基;以及亚烷基二氧基亚甲基二氧基和亚乙基二氧基。
当R6具体为生理上可接受的醇或酚的无毒性的生物降解残基时，它具体为例如，由C1-6链烷醇如甲醇或乙醇、或苯酚、甘油等得到的残基。
R7具体为烷基时，它是例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或戊基;而当它为环烷基时是例如，环丁基、环戊基或环己基。
存在于一个或多个苯基部分上的可任选的取代基的具体基团包括例如卤素氟、氯和溴;烷基甲基和乙基;以及烷氧基甲氧基和乙氧基。
对于具有特殊意义的X来说，具体的基团是例如对亚苯基。
R6或R5的优选基团是例如氢，而R1的优选基团是例如，甲基、乙基或丙基。
在我们的共同未决申请中所述的一组优选的化合物包括下述式Ⅰa(下文所列)的化合物及其无毒盐，其中R1、R2、R3、R4和R5具有任何它们的上述定义，而Z1为羧基、1H-四唑-5-基或苯亚磺酰氨基，后者可任选地含有一个或二个独立地选自下述基团的取代基卤素(如氟、氯或溴)、C1-4烷基(如甲基或乙基)、C1-4烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、氰基、硝基和三氟甲基。
Z或Z1的优选基团是例如，羧基或1H-四唑-5-基，后者是特别优选的，尤其是当它与基团X邻位连接时更是如此。
在任何上述定义中，特别优选的基团组合是其中连接有取代基R1、R2、R3、和R4及Ra(如果存在的话)的喹啉部分为任一下列基团2-甲基喹啉、2-乙基喹啉、2-乙基-6-甲氧基喹啉、6，7-二甲氧基-2-乙基喹啉、2-乙基-5，6，7-三甲氧基喹啉、2-乙基-6-羟基喹啉、2-乙基-6-甲硫基喹啉、2-乙基-7-羟甲基喹啉、2-乙基-6-(2-氟乙氧基)喹啉、2-乙基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)喹啉、2-乙基-6-甲酰氨基喹啉、2-乙基-6-氟喹啉、2-乙基-6-异丙氧基喹啉或6-氨甲基-2-乙基喹啉;并且其中取代基O·A·X-连接在喹啉环的4-位上。
在我们的共同未决申请中所公开的特别优选的化合物是2-甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲氧基〕喹啉、2-乙基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲氧基喹啉、2-乙基-7-羟甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲氧基〕喹啉、2-乙基-6-(2-氟乙氧基)-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲氧基〕喹啉、2-乙基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲氧基〕喹啉和2-乙基-6-异丙氧基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲氧基〕喹啉以及它们的无毒盐。
虽然所有的式Ⅰ化合物均可与合适的酸形成盐，但将意识到，其中Z不是酯基团或其中R3或R4为羧基的那些式Ⅰ化合物既可与酸又可与碱形成盐。因此，特别适于这些化合物的无毒盐也包括，例如，与提供生理上可接受的阳离子的碱形成的盐如碱金属(例如钠盐和钾盐)、碱土金属(例如镁盐和钙盐)、铝和铵盐;以及与合适的有机碱如乙醇胺、甲胺、二乙胺或三乙胺形成的盐;与生成生理上可接受的阴离子的酸形成的盐，例如与无机酸如氢卤酸(例如盐酸和氢溴酸)、硫酸和磷酸以及与强有机酸如对甲苯磺酸和甲磺酸形成的盐。
在我们的共同未决申请中描述了式Ⅰ化合物，它们可用各种本领域公知的制备结构类似的化合物的标准有机化学方法制得。我们现已发现另一种制备式Ⅰ喹啉衍生物(其中X为可任意取代的对亚苯基而Z为四唑基)的简单方法。
根据本发明，提供了一种制备式Ⅲ化合物的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和Ra具有任何上文定义的基团，而Rb为氢或选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基和硝基的取代基，该方法包括从式Ⅳ化合物中除去式Sn(Q)3的三取代的锡部分，式Ⅳ中R1、R2、R3、R4、R5、Ra和Rb具有任何上述定义而Q为C1-6烷基或苯基，后者可被C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素任意取代。
Q的具体基团是例如，C1-4烷基如甲基、乙基、丙基或丁基，其中优选的是丁基。
对于Rb或当Q为苯基时在Q上的任选的取代基来说，具体的基团当它为烷基时是例如，甲基或乙基;当它为卤素时是例如，氟、氟或溴;而当它为烷氧基时是例如甲氧基或乙氧基。
该方法特别适于制备式Ⅲ的化合物，其中四唑基是在相邻的苯基的邻位。
所述三取代的锡部分Sn(Q)3可以通过酸或碱水解来脱除。按下述方法可方便地进行该反应例如在合适的溶剂或稀释剂存在下用无机酸如盐酸水溶液处理式Ⅳ的化合物。合适的溶剂或稀释剂是例如，烃如甲苯或二甲苯、醚如二噁烷或四氢呋喃、或水或它们的混合物。该反应通常在例如0-50℃范围内的温度下进行，而方便的是在室温或大约室温下进行。
上述定义的式Ⅳ化合物可如下制得，例如使式Ⅴ的腈与式Ⅵ的叠氮化物反应，其中R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb和Q具有任何上述定义。该反应方便的是在一种合适的溶剂或稀释剂如甲苯或二甲苯中并在例如50-150℃，最好是100-145℃范围内的温度下进行。最好是使用过量的叠氮化物，特别是过量1.5～5当量。该方法特别适于制备式Ⅳ的化合物，其中四唑基在相对于邻近苯基的邻位上带有三取代的锡部分。
式Ⅴ化合物可如下制得，例如将其中R5和Rb具有任何上述对定义的式Ⅶ腈进行游离基溴化，使之生成相应的溴甲基衍生物，然后将其中R1、R2、R3、R4和Ra具有任何上述定义的式Ⅷ的喹诺酮烷基化。所述溴化反应采用本领域公知的方法和试剂进行，例如通过在溶剂如氯苯或四氯化碳中，在过氧苯甲酰或偶氮(双异丁腈)存在下，与N-溴琥珀酰亚胺反应，而所述烷基化反应通常在碱存在下于溶剂或稀释剂中在例如10～100℃的温度下进行，所述碱的例子有，碱金属醇盐如甲醇钠或乙醇钠、碱金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾、或碱金属氢化物如氢化钠;所述溶剂或稀释剂的例子有，当使用碱金属醇盐时采用C1-4链烷醇如甲醇或乙醇、或极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮。另一种方法是，可以在含水或无水溶剂如水和二氯甲烷的混合物中使用氢氧化季铵。
式Ⅷ化合物可用欧洲专利申请公报NO.0253310A2中所述的方法制得。另一种方法是，它们可如下制得，例如使由未取代的或取代的4-溴甲苯在一种溶剂如四氢呋喃中形成的格利雅试剂与三烷基卤化锡如三丁基氯化锡在0-25℃的温度下反应，然后使所得的(取代的)苯基锡化合物与取代的或未取代的溴代苄腈在钯(O)催化剂如四(三苯基膦)钯和偶氮二异丁腈存在下进行反应。另一种制得式Ⅶ化合物的方法是，使4-甲苯基硼酸与合适取代的溴代苄腈在钯催化剂如氯化钯(Ⅱ)或四(三苯基膦)钯(O)和偶氮二异丁腈存在下进行反应。还一种制得式Ⅶ化合物的方法是，使未取代的或取代的4-溴甲苯与烷基碱金属化物(如丁基锂)和氯化锌反应，然后与合适取代的溴代苄腈在四(三苯基膦)钯的存在下进行反应。
式Ⅷ的化合物是已知的，例如在EPA412848中所述，或者可以用标准的有机化学方法例如在Org·Syn.，Coll.Vol.Ⅲ第374页和第539页中所述的方法制得。
在作为本发明的进一步特征而提供的用于实施本发明方法的一个改进方法中，由上述定义的式Ⅴ化合物通过与上述定义的式Ⅵ叠氮化物反应就地生成上述定义的式Ⅳ化合物。然后可例如通过向该反应混合物中加入无机酸水溶液来脱除所存在的三取代的锡部分Sn(Q)3，而不用将式Ⅳ化合物分离出来。可以用亚硝酸钠和盐酸的混合物酸化该反应混合物，从而方便地破坏所存在的过量的叠氮化物。式Ⅵ的叠氮化物可以买到，或者可以用本领域公知的标准方法，例如通过使三烷基卤化锡与碱金属叠氮化物反应来制备。
此后，当需要式Ⅱ化合物的无毒盐时，它可如下制得，例如与提供生理上可接受的阳离子的合适的碱或与提供生理上可接受的阴离子的合适的酸反应，或采用任何其它的成盐方法。
此外，当需要式Ⅰ化合物的光学活性形式时，可以使用光学活性的原料进行某一个上述方法。另一种方法是，可以如下拆分式Ⅰ化合物的外消旋形式，例如与一种合适的有机碱如麻黄碱、N，N，N-三甲基(1-苯乙基)氢氧化铵或1-苯乙基胺的光学活性物反应，然后将如此制得的盐的非对映异构混合物通过例如用一种合适的溶剂如C1-4链烷醇分级结晶进行常规分离，此后，可以通过采用常规的方法用酸处理，例如用无机酸的水溶液如稀盐酸释出所述式Ⅰ化合物的光学活性形式。
本发明所定义的中间体有一些是新的，例如式Ⅳ和Ⅴ的化合物，特别是那些其中取代的四唑基和氰基各自在相邻的苯基邻位上的式Ⅳ和Ⅴ化合物，并且这也构成了本发明的另一特征。
对AⅡ的一种或多种生理学作用的拮抗作用，尤其是对AⅡ与受体(传递其对靶组织的效应)相互作用的拮抗作用，可以用一种或多种下列常规的实验室方法进行评价试验A这个体外方法包括最初在含固定浓度的放射标记的AⅡ和由合适的血管紧张肽靶组织制备的细胞表面膜碎片的缓冲混合物中，以100微摩尔(或更小)的浓度孵育试验化合物。在该试验中，细胞表面膜的来源是公知对AⅡ有反应的豚鼠肾上腺。放射标记的AⅡ与其受体的相互作用(采用此类研究中标准方法，即在快速过滤除去未结合的放射标记物后，以结合到颗粒状膜碎片上的放射标记物进行评价)被同时结合到膜受体部位上的化合物所拮抗，并且通过将在特定试验浓度的试验化合物存在下的结合到受体上的放射性与在不存在试验化合物下测定的对照值进行比较，可方便地测得拮抗程度(试验中观察到的是置换结合于膜上的放射性)。使用该方法，对在10-4M浓度下显示能转换掉至少50%结合于受体上的放射标记AⅡ的化合物在更低的浓度下重复试验以测定它们的效力。为了测定IC50(置换掉50%结合于受体的放射标记AⅡ所需的浓度)，一般选择该试验化合物的浓度应至少能测定出集中于预计近似IC50附近的四个量值级别，接着，根据百分置换率对受试化合物浓度作图即可求出IC50值。
一般来说，上述定义的式Ⅲ化合物在试验A中在50微摩尔或更低的浓度下具有显著的抑制作用。
试验B该体外试验包括测试该试验化合物对AⅡ诱导的离休兔主动脉收缩作用的拮抗作用，该兔主动脉保持在37℃的生理盐溶液中。为了保证该化合物拮抗AⅡ的专一性，也可在同样的制剂中测定该试验化合物对去甲肾上腺素诱导的收缩的作用。
一般来说，上述定义的式Ⅲ化合物在试验B中在最终浓度为50微摩尔或更低下具有显著的抑制作用。
试验C该体内试验包括使用未稍麻醉大鼠或意识清醒的大鼠，并事先在麻醉下插入供测量血压变化用的动脉导管。采用口服或肠胃外给药后根据该试验化合物对抗血管紧张肽Ⅱ诱导的加压反应，来评价AⅡ拮抗作用。为了保证该作用的专一性，也可在同样的制剂中测定该试验化合物对加压素诱导的加压反应的作用。
式Ⅲ化合物在试验C中，50mg/kg体重或更小的剂量时一般显示出专一的AⅡ拮抗作用，而没有任何明显的毒理学或其它不适当的药理学作用。
试验D该体内试验包括在不同种属动物(包括大鼠、狨和狗)体内对AⅡ生物合成的刺激作用，方法是引入低钠含量的食物并按合适的日用剂量服用称为速尿灵的促尿盐排泄药。然后给事先在麻醉条件下插入了供测量血压变化之用的动物脉导管的该动物口服或肠胃外给予试验化合物。
一般说来，正如使用50mg/kg体重或更小的剂量血压有明显的降低所证明的，式Ⅲ化合物在试验D中具有AⅡ拮抗作用，而没有任何明显的毒理学或其它不适当的药理学作用。
为说明式Ⅲ化合物的血管紧张肽Ⅱ抑制作用，2-甲基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲氧基〕喹啉盐酸盐在上述试验A、B和C中给出了下列结果在试验A中IC50平均值为1.7×10-8M;
在试验B中PA2平均值为8.95;
在试验C中ED50为0.5mg/kg(静脉给药)。
现在将用下列非限制性实施例说明本发明，其中，除非另外指明(ⅰ)通过真空旋转蒸发进行浓缩和蒸发;
(ⅱ)在室温，即18-26℃范围内的温度下进行操作;
(ⅲ)如果给出产率，仅仅是打算用来帮助读者，但它未必是通过努力改进工艺所能达到的最大值;
(ⅳ)1H NMR谱一般用四甲基硅烷(TMS)作为内标于CDCl3中在270MHz下测定，并用相对于TMS的ppm化学位移(δ值)表示，使用常规的主峰名称的缩写S，单峰;m，多重峰;t，三重峰;br，宽峰;d，双重峰;以及(ⅴ)术语“1H-四唑-5-基”表示“1H-1，2，3，4-四唑-5-基”。
实施例1使三丁基氯化锡(3.3g)和叠氮化钠(1.13g)在水(22.5ml)中在环境温度下反应4小时，然后用甲苯提取并从提取液中共沸除去水，得到15ml体积的三丁基锡叠氮化物于甲苯中的溶液。将该溶液(15ml)和4′-〔(2-乙基喹啉-4-基氧)甲基联苯基-2-甲腈(0.9g)的混合物回流90小时而就地制备2-乙基-4-〔(2′-(2-三丁基甲锡烷基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲氧基〕喹啉于甲苯中的溶液(15ml)。将该溶液用1小时缓慢加入亚硝酸钠(2.5g)于含12% W/V盐酸(10ml)的水(10ml)中的溶液里，保持该混合物的温度低于5℃。然后加入氨基磺酸(1.43g)于水(10ml)中的溶液，保持温度低于5℃，并将该混合物搅拌1小时。过滤收集所得的悬浮半固体并用水(3×10ml)然后用甲苯(10ml)洗涤。然后将该半固体加入四氢呋喃(THF)(40ml)，使该产物溶解，然后结晶得到白色固体。冷却1小时后，过滤收集该固体，用THF(5ml)洗涤并干燥，得到2-乙基-4-〔(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲氧基〕喹啉盐酸盐，产率53%，m.p.179-180℃(分解);
NMR(d6-DMSO)1.46(t，3H)，3.18(q，2H)，5.68(s，2H)，7.22(d，2H)，7.5-7.8(m，7H)，7.83(t，1H)，8.08(t，1H)，8.18(d，1H)，8.32(d，1H).
实施例2在氮气下将2-乙基-4-喹啉(1.73g)(用与Org.Syn.，Coll.Vol。Ⅲ，第374页和593页中所述的类似的方法由苯胺和丙酰乙酸乙酯制备)、4′-溴甲基联苯基-2-甲腈(A)·(3.1g)和固体碳酸钾(1.81g)于N-甲基吡咯烷酮(40ml)中的混合物搅拌36小时。然后将该混合物滴加到15-25℃的水(100ml)中并搅拌30分钟。过滤收集悬浮的固体，用水洗涤并在60℃下真空干燥。该固体用叔丁基甲基醚重结晶，得到4′-〔(2-乙基喹啉-4-基氧)甲基〕联苯基-2-甲腈固体(1.9g)。
m.p.151-153℃;NMR(CDCl3)1.4(t，3H)，2.97(q，2H)，5.35(s，2H)，6.76(s，1H)，7.4-7.6(m，3H)，7.6-7.8(m，6H)，8.0(d，1H)，8.25(d，1H).
原料A如下制得(ⅰ)在5℃下将2M碳酸钠溶液(200ml)加入4-甲基苯基硼酸(30g)、2-溴苄腈(36.4g)、氯化钯(Ⅱ)(0.4g)、甲醇(200ml)和甲苯(200ml)的搅拌的混合物中。将温度升至大约20℃，沉淀出固体。然后将该反应混合物加热回流2小时。使该反应混合物冷却并加入水(100ml)，然后加入硅藻土(5g)。将该混合物搅拌15分钟，然后通过硅藻土过滤。分出该滤液的有机相并用2M碳酸钠溶液然后用水洗涤。然后过滤该有机相并蒸发滤液。所得固体用石油醚(b.p.110-120℃)重结晶，得到4′-甲基联苯基-2-甲腈，产率80%， m.p.44-46℃;NMR(d6-DMSO)2.40(s，3H)，7.30(d，2H)，7.35-7.55(m，4H)，7.60-7.65(m，1H)，7.75(d，1H).
(ⅱ)将4′-甲基联苯基-2-甲腈(3.86g)、N-溴琥珀酰亚胺(3.92g)和偶氮二异丁腈(0.15g)于氯苯(75ml)中的混合物在70℃下加热3小时。再加入N-溴琥珀酰亚胺(0.3g)和偶氮二异丁腈(0.05g)，并将该混合物再加热15分钟。停止加热并将该混合物在环境温度下搅拌16小时。加入水(50ml)，将该混合物搅拌30分钟并过滤。分离出有机相，用水(50ml)洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发脱除溶剂，所得固体用环己烷重结晶蒸发脱除溶剂，所得固体用环己烷重结晶，得到4′-溴甲基联苯基-2-甲腈固体(3.9g)(A);NMR(CDCl3)4.55(S，2H)，7.4-7.85(m，8H)。
权利要求
1.一种制备式Ⅲ化合物或其无毒盐的方法，
其中R1是氢、C1-3烷基、C2-3环烷基、苯基或取代的C1-4烷基，后者含有一个或多个氟取代基或带有一个C3-8环烷基、羟基、C1-4烷氧基或苯基取代基；R2是氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-4烷基、羧基、C1-4烷氧羰基、氰基、硝基、苯基或苯基C1-4烷基；R3和R4彼此独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、C1-4链烷酰氨基、可多达6个碳原子的烷氨基和二烷氨基、3～8个碳原子的二烷氨基-烷基、C1-4链烷酰基、氨基甲酰基、可多达7个碳原子的N-烷基氨基甲酰基和二(N-烷基)氨基甲酰基、羧基、C1-4烷氧羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷磺酰基和取代的C1-4烷基，后者带有氨基、羟基或C1-4烷氧基取代基；或者R3和R4一起形成与式Ⅰ的苯部分中相邻的二个碳原子连接的C1-4亚烷二氧基；Ra和R5彼此独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基或硝基；Rb是氢或一个选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基和硝基的取代基；并且其中所有的所说述苯基部分可以是未取代的或带有一个或二个彼此独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、氰基和三氟甲基的取代基；该方法包括从式Ⅳ化合物中脱除式Sn(Q)3的三取代的锡部分，
其中R1、R2、R3、R4、R5、Ra和Rb具有任何上述定义并且Q为C1-6烷基或苯基，后者可被C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素任意取代。
2.根据权利要求1中所述的方法，其中，在式Ⅳ的原料中，R1是氢、甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、己基、环丙基、环戊基、环己基、苯基、氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、羟甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、苄基、1-苯基乙基或2-苯基乙基;R2是氢、甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、己基、环丙基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、2-环戊基乙基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、氰基、硝基、苯基、苄基、1-苯基乙基或2-苯基乙基;R3和R4彼此独立地选自氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、3，3，3-三氟丙氧基、氟、氯、溴、碘、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、甲氨基、乙氨基、丁氨基、二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二甲氨甲基、2-(二甲氨基)乙基、2-(二乙氨基)乙基、3-(二乙氨基)丙基、甲酰基、乙酰基、丁酰基、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、甲硫基、乙硫基、丁硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、丁磺酰基、羟甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、氨甲基、2-氨基乙基、2-甲氧基乙基和2-乙氧基乙基;或者R3和R4一起形成与式Ⅰ的苯部分中相邻的二个碳原子连接的亚甲二氧基或亚乙二氧基;Ra和R5彼此独立地选自氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氰基和硝基;Rb是氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氰基和硝基;并且其中所有所述苯基部分可以是未取代的或带有一个或二个彼此独立地选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、氰基和三氟甲基的取代基。
3.根据权利要求1或2中所述的方法，其中，在式Ⅳ的原料中，R1是甲基而R4是氢或者R1是乙基而R4是氢、7-羟甲基、6-(2-氟乙氧基)、6-(2，2，2，2-三氟乙氧基)或6-异丙氧基;R2、R3、R5、Ra和Rb各自为氢;而带有Sn(Q)3部分的四唑基在相邻的苯基的邻位。
4.根据权利要求3中所述的方法，其中，在式Ⅳ的原料中，R1是乙基而R4是氢。
5.根据前述权利要求中任何一项所述的方法，其中通过酸水解脱除式Sn(Q)3的三取代的锡部分。
6.根据前述权利要求中任何一项所述的方法，其中，在式Ⅳ的原料中，Q是C1-4烷基。
7.根据前述权利要求中任何一项所述的方法，其中式Ⅳ的原料由式Ⅴ的化合物就地生成，
其中R1、R2、R3、R4、R5、Ra和Rb具有权利要求1～4任何一项中所述的任何定义。
8.用权利要求1～7中任何一项的方法或其明显的化学等价方法制备的一种如权利要求1中所定义的式Ⅲ化合物。
9.一种式Ⅳ的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、Ra和Rb和Q具有权利要求1～4任何一项或权利要求6中所述的任何定义。
10.一种式Ⅴ的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、Ra和Rb具有权利要求1～4任何一项中所述的任何定义。
全文摘要
本发明提供了一种制备下文所定的式III喹啉衍生物的新方法，该喹啉衍生物是血管紧张肽II抑制剂。该方法包括从式IV的化合物中脱除三取代的锡部分，在式IV中，R
文档编号C07D401/12GK1058965SQ9110505
公开日1992年2月26日 申请日期1991年7月24日 优先权日1990年8月9日
发明者A·H·拉特克利夫, E·G·威廉斯 申请人:帝国化学工业公司
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