专利名称：抗雄激素的[3，2-C]吡唑基和[3，2-d]三唑基类甾醇的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式Ⅰ的〔3，2-C〕吡唑基和〔3，2-d〕三唑基类甾醇
式中X表示CH基团或一个氮原子，R1表示一个烷基磺酰基R-SO2-，而且，当X为CH基团时，R1还为一个酰基R-CO-，其中R总是代表一个有1至3个碳原子的烷基，
为一个C-C单键或双键，R4表示一个氢原子或在C4-C5为单键时表示一个α-或β-固定的甲基，R6和R6′各为一个氢原子或共为一个6，6-亚甲基或亚乙基，R7表示一个氢原子或当R6和R6′各为氢原子时另为一个有1至4个碳原子的饱和或不饱和α-或β-烷基，或者R6和R7表示一个6α，7α-或6β，7β-亚甲基或者在碳原子6和7之间为一个附加键，以及R6为一个氢原子，R11为一个氢、氟或氯原子，R11′为一个氢原子，或者R11和R11′共为一个亚甲基，R15和R16各为一个氢原子，
为一个C-C双键、一个15α，16α-或15β，16β-亚甲基，或者当R6和R6′共为一个6，6-亚乙基，6，6-亚甲基，或R7为有1至4个碳原子的烷基或X为一个氮原子时，另为一个C-C单键，以及R17表示一个氢原子、一个有1至4个碳原子的烷基、一个乙烯基、E-或Z-卤代乙烯基(卤素F、Cl、Br、I)、烯丙基、乙炔基、溴代乙炔基、氯代乙炔基或丙炔基，本发明还涉及其制备方法，含有通式Ⅰ的类甾醇唑的药物制剂以及其用于制备药品的应用。
本发明优选下列化合物1′-甲磺酰基-17α-甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇4，17α-二甲基-1′-甲磺酰基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇17α-乙炔基-1′-甲磺酰基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇17α-乙炔基-1′-甲磺酰基-4-甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇17α-氯乙炔基-1′-甲磺酰基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇17α-溴乙炔基-1′-甲磺酰基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇1′-甲磺酰基-17α-丙炔-1-基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇1′-乙酸基-17α-甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇1′-乙酸基-4，17α-二甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇1′-甲磺酰基-17α-甲基-6-亚甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇1′-甲磺酰基-17α-甲基-6-亚甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇6，6-亚乙基-1′-甲磺酰基-17α-甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇4，17α-二甲基-1′-甲磺酰基-6-亚甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇7α，17α-二甲基-1′-甲磺酰基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇1′-甲磺酰基-4，7α，17α-三甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇1′-甲磺酰基-7α-甲基-17α-乙烯基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇1′-甲磺酰基-17α-甲基-15α，16α-亚甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇1′-甲磺酰基-17α-甲基-11-亚甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇11β-氟-1′-甲磺酰基-17α-甲基-1′H-雄甾烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇1′-甲磺酰基-17α-甲基-7α-乙烯基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇1′-甲磺酰基-4α，17α-二甲基-1′H-5α-雄甾烷〔3，2-C〕吡唑-17β-醇2′-甲磺酰基-4，17α-二甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇2′-甲磺酰基-17α-甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇，2′-甲磺酰基-17α-甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4，15-二烯-17β-醇，2′-甲磺酰基-4，17α-二甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4，15-二烯-17β-醇，6，6-亚乙基-2′-甲磺酰基-17α-甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇，2′-甲磺酰基-17α-甲基-7α-乙烯基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇，2′-甲磺酰基-7α，17α-二甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇，2′-甲磺酰基-17α-甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4，6-二烯-17β-醇，2′-甲磺酰基-17α-甲基-11-亚甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇，11β-氟-2′-甲磺酰基-17α-甲基-2′H-三唑-〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇。
EP0207375A1已经公开了Stanozolol类(Stanozolol＝17α-甲基-5α-雄甾烷〔3，2-C〕吡唑-17β-醇)的类甾醇〔3，2-C〕吡唑。那里述及5α-H-或4-烯系列的雄甾烷，它具有一个缩合在类甾醇的A-环上并在N-1位取代的吡唑环。这些化合物具有抗雄激素性质，并在周边上是选择性有效的。作为特别优选的化合物，EP0207375A1中提到了17α-乙炔基-1′-甲磺酰基-1′H-5α-雄甾烷〔3，2-C〕吡唑-17β-醇和17α-乙炔基-1′-甲磺酰基-4-甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。
在古典的抗雄激素试验中，这两种化合物对切除睾丸的、置换丙酸睾丸甾酮的老鼠(剂量0.1mg/动物/天)而言，在用3mg/动物/天抗雄激素药处理7天后(皮下)，仅仅显示了乙酸环孕酮〔17α-乙酸基-6-氯-12，2α-亚甲基-4，6-孕烷二烯-3，20-二酮〕抗雄激素能力的大约30%，后者现为标准的抗雄激素药物(Friedmund Neumann，Rudolf Wiechert，乙酸环孕酮的历史，在药品开发中的不寻常途径，MPS医药研究协会，e.v.Mainz，Mainz 1984)。
在EP0207375A1描述最多的、抗雄激素性与乙酸环孕酮相当的抗雄激素药是4，17α-二甲基-1′-甲磺酰基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇，但由于其中的作用而提高了在血清中的睾甾酮反射镜作用(通过反馈对抗调节)，从而不具有周边选择性。
为了检验周边选择性，在对老鼠皮下注射10mg药物后24小时测定睾甾酮不具有对抗调节作用评为有周边选择性。
因此，本发明的任务是提出有效性与乙酸环孕酮相当的化合物，但不象其那样影响脑丘下部一垂体系统，也就是说要寻找仅仅周边选择性有效的化合物，它不通过中心控制的对抗调节引起雄激素有效物质的倾出。
且已发现，通式Ⅰ的化合物为具有所需周边选择性的出人意料的抗雄激素药，它几乎具备了乙酸环孕酮的效力。表1表示本发明化合物(A)1′-甲磺酰基-17α-甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇;
(B)6，6-亚乙基-1′-甲磺酰基-17α-甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇;
(C)7α，17α-二甲基-1′-甲磺酰基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇;
(D)2′-甲磺酰基-17α-甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4，15-二烯-17β-醇;与EP0207375所述化合物(E)4，17α-二甲基-1′-甲磺酰基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇的对比。
表 1抗雄激素试验(3mg，化合物 皮下)抑制前列腺重量% 对抗调节A 80(97)＊无B 73(86)＊无C 53(87)＊无D 97(95)＊无E 88(100)＊有＊比较乙酸环孕酮。
通式Ⅰ的新化合物与已知化合物的区别当a)X为一个CH基团时在于一个附加的15，16-双键，在于一个附加的15α(β)，16α(β)-亚甲基桥和/或在于一个附加的6，6-亚甲基或6，6-亚乙基和/或在于一个在类甾醇骨架7α或β位上的附加的C1至C4烷基，或者，当b)X为一个氮原子时，区别至少在于该氮原子。
本发明还涉及一种制备通式Ⅰ所示化合物的方法。
其中，当式Ⅰ化合物中的X a)应为CH基团时，使通示Ⅱa的一种类甾醇〔3，2-C〕1′H-吡唑
式中
、R4、R6、R6′、R7、R11、R11′、R15、R16和R17与式Ⅰ(X＝CH)所述有义相同，与式Ⅲa或式Ⅲb的一种化合物磺酰化或酰化成通式Ⅰ(X＝CH)的一种化合物，
式中Xa和Xb表示一个氯或溴原子，或者Xa为O-SO2-R取代基，Xb为O-C(O)-R取代基，R含义与式Ⅰ相同，或者，当b)X应为一个氮原子时，使通式Ⅱb的一种烷基磺酰腙
式中
、R4、R6、R6′、R7、R11、R11′、R15、R16和R17含义与式Ⅰ(X＝N)相同，环化成通式Ⅰ(X＝N)的一种化合物。
通式Ⅱa化合物的磺酰化按通用的、例如EP0207375A1所述并由本发明实施例可以找出的方法进行。
专业人员熟知的方法同样可用于磺酰化。
通式Ⅱb的烷基磺酰腙连环成通式Ⅰ(X＝N)的三唑例如可通过使Ⅱb与甲烷磺酰氯在吡啶中反应而实现。
本发明还涉及含有通式Ⅰ的至少一种化合物以及一种药物可容载体的药物制剂。
为了确定通式Ⅰ化合物的抗雄激素有效量，可以参照前面所述的方法。
由于本发明的化合物有高的抗雄激素功效，同时具有周边选择性作用，它们主要用于制备适用于治疗良性前列腺增生和与雄激素有关的前列腺癌的药品。但它们也可用于治疗其它与雄激素有关的障碍和疾病。
该药物制剂可以口服、肠胃外施用、经皮肤用物、直肠或阴道施药，可以制成固体或液体剂型如作为胶囊、药片、栓剂、溶液、悬浮液和乳液。
为了治疗良性前列腺增生、依赖于雄激素的前列腺癌以及其它依赖雄激素的障碍和疾病，服用日剂量为10～1000mg/日的通式Ⅰ的一种化合物。
生物当量数值可在对比试验中按前述方法简单地找到。
为了制备药物制剂，在应用常见惰性药学可容性赋形剂(载体物质)的情况下按盖伦制药学中实用的方法进一步加工通式Ⅰ的有效物质。
制备通式Ⅰ化合物所需的通式Ⅱa的类甾醇〔3，2-C〕1′H-吡唑
式中
、R4、R6、R6′、R7、R11、R11′、R15、R16和R17含义与式Ⅰ(X＝CH)相同，通过用肼缩合通式Ⅳ的相应取代的2-羟亚甲基-3-酮类甾醇得到。反应条件取自合成例33。
通式Ⅳ的2-羟亚甲基-3-酮-类甾醇也作为制备环化反应b)所需的通式Ⅱb的烷基磺酰腙的起始化合物。式Ⅳ的2-羟亚甲基与亚硝酸的反应产生相应的2-肟，它在酸性介质中与甲烷磺酰酰肼反应生成烷基磺酰腙Ⅱb。
为了得到通式Ⅳ的化合物，根据最终(以及在式Ⅳ中存在的)所需的取代基R4、R6、R6′、R7、R11、R11′、R15、R16和R17及
的含义，要求不同的合成途径。
A)在C-4未取代的15-烯化合物(R4＝H，C15-C16＝双键)的制备15α-羟基-4-男烯-3，17-二酮1(DE-A 3404862)经15α-乙酸盐2转化成3-二烯醇甲醚3。烷基锂R17-Li或烷基卤化镁R17-MgHal(Hal＝Cl、Br、I，R17的含义与式Ⅰ相同)、乙炔基锂、氯乙炔基锂或丙炔基锂的亲核加成反应在另外消除15α-乙酸基的情况下产生15-烯-17α-烷基或17α-炔基甲醇4，它在酸性介质中转化为3-酮-4，15-二烯-类甾醇5。5与例如甲酸乙酯在一种强碱如氢化钠或甲醇钠存在下反应生成所需的通式Ⅳa的2-羟亚甲基-3-酮-类甾醇。
B)4，17-二甲基-15-烯-类甾醇(R4＝CH3，R17＝CH3)的制备17β-羟基-17α-甲基-4，15-雄甾烷二烯-3-酮(上图中化合物5，其中R17＝CH3)按Petrow等的方法(J.Chem.Soc.1962.1091)经4-苯基硫甲基-类甾醇6并接着进行Raney-镍处理而转化成4-甲基化合物7。7转化成通式Ⅳb的2-羟基亚甲基-3-酮化合物如A)所述进行。
C).4，15-二烯-4-甲基-17α-炔基甲醇的制备在17-炔基基团存在下，4-甲基基团不能按Petrow等人所述导入4-烯-3-酮系统，因为这时17α-乙炔基团也会受到侵蚀。这样，A)中的原料化合物将类似于B)按Petrow等人的方法经8转变为4-甲基化合物9。在15-羟基乙酰化成10并形成3-二烯醇甲醚11后，在附加裂解掉15-酯基的情况下，用炔基锂R17′-Li(R17′＝乙炔基或丙炔基)转化成15-烯-17α-炔基甲醇12。以已述方式裂解3-二烯醇醚使成为13后，仿照A)中所述导入2-羟基亚甲基基团，得到需要的原料化合物Ⅳc。
D)有C15-C16双键的类甾醇吡唑的合成类似于反应流程A)至C)的反应顺序，由在碳原子4、6和/或7上相应取代的17α-烷基或17α-乙炔基-睾丸甾酮衍生物(也即R15＝H或烷基)进行合成。
下面用实施例进一步说明本发明。
制备原料化合物例117β-羟基-17α-甲基雄甾-4，15-二烯-3-酮a)15α-乙酸基-4-雄甾烯-3，17-二酮在蒸汽浴上加热放入250ml吡啶和125ml乙酐中的168g 15α-羟基-4-雄甾烯-3，17-二酮。90分钟后在冰/水中搅拌反应混合物。抽出沉淀的产物，放入二氯甲烷中，用水洗涤并用硫酸钠干燥。由醋酸乙酯中重结晶后得到120g 15α-乙酸基-4-雄甾烯-3，17-二酮。熔点145℃。
b)15α-乙酸基-3-甲氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮用60ml二甲氧基丙烷和1.0g吡啶嗡-4-甲苯磺酸回流搅拌10.0g 15α-乙酸基-4-雄甾烯-3，17-二酮。5小时后加入1ml吡啶，用醋酸乙酯稀释，用水中性洗涤并干燥。将该粗产物在己烷/丙酮中重结晶。产量9.6g 15α-乙酸基-3-甲氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮。熔点209℃。
c)3-甲氧基-17α-甲基-雄甾-3，5，15-三烯-17β-醇在0℃和氩气氛中，向溶入500ml四氢呋喃的13.2g 15α-乙酸基-3-甲氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮滴入80ml一种1.6摩尔浓度的醚的甲基锂溶液。45分钟后，小心地掺入饱和的氯化铵溶液，用醋酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥并在真空下浓缩。用带己烷-醋酸乙酯梯度的硅胶进行色谱分离后，得到11.9g3-甲氧基-17α-甲基-雄甾-3，5，15-三烯-17β-醇。熔点146.8℃(来自丙酮/己烷)。
d)17β-羟基-17α-甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮在室温下向溶入360ml甲醇和37ml水中的14.9g3-甲氧基-17α-甲基-雄甾-3，5，15-三烯-17β-醇中滴入12ml浓盐酸。3小时后在冰/水中搅拌反应混合物。抽出沉淀的产物，用水冲洗，干燥并真空浓缩。用有己烷-醋酸乙酯梯度的硅胶色谱分离粗产物。产量5.8g17β-羟基-17α-甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮。熔点170.3℃(来自丙酮/己烷)。
例217α-乙炔基-17β-羟基-雄甾-4，15-二烯-3-酮200ml丁基锂溶液(在己烷中，浓度为1.6摩尔)溶于600ml四氢呋喃中，在0℃下在45分钟内，向该溶液导入乙炔接着加入溶于400ml四氢呋喃中的20.0g15α-乙酸基-3-甲氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮。2小时，小心地掺入饱和氯化铵溶液，用醋酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥并在真空下浓缩。在室温下向溶于400ml甲醇和50ml水的粗产物滴入14ml浓盐酸。1.5小时后，在冰/水中搅拌反应混合物。抽出沉淀的产物，用水洗涤，溶于醋酸乙酯，干燥并在真空下浓缩。用带己烷-醋酸乙酯梯度的硅胶色谱分离该粗产物。得到9.5g17α-乙炔基-17β-羟基-雄甾-4，15-二烯-3-酮，熔点为206.4℃(由丙酮/己烷中得到)。
例317α-氯乙炔基-17β-羟基-雄甾-4，15-二烯-3-酮在0℃下向溶入100ml二乙醚的6ml1，2-二氯乙烯滴入80ml甲基锂溶液(1.6摩尔浓度，在二乙醚中)。30分钟后，加入溶于100ml四氢呋喃的6.3g15α-乙酸基-3-甲氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮。15分钟后，用饱和氯化铵溶液混合反应混合物，用醋酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥并在真空下浓缩。在室温下向溶于130ml甲醇和15ml水的粗产物滴入4ml浓盐酸。30分钟后，在冰/水中搅拌反应混合物，抽出沉淀的产物，用水洗涤，溶于醋酸乙酯，干燥并在真空下浓缩。将粗产物用带己烷-醋酸乙酯梯度的硅胶进行色谱分离，得到2.6g泡沫状的17α-氯乙炔基-17β-羟基-雄甾-4，15-二烯-3-酮。
例417α-溴乙炔基-17β-羟基-雄甾-4，15-二烯-3-酮在室温下用2.8g N-溴代琥珀酰亚胺和300mg硝酸银与溶于80ml丙酮和10ml水的4.0g17α-乙炔基-17β-羟基-雄甾-4，15-二烯-3-酮相混合。30分钟后，将反应混合物加入含亚硫酸钠的冰/水中。抽出沉淀的产物，用水洗涤，溶于醋酸乙酯中，干燥并在真空下浓缩。得到4.1g泡沫状的17α-溴乙炔基-17β-羟基-雄甾-4，15-二烯-3-酮。
例517β-羟基-17α-丙炔-1-基-雄甾-4，15-二烯-3-酮在0℃下向混入400ml四氢呋喃的150ml丁基锂溶液(1.6摩尔浓度，在己烷中)导入30分钟丙炔。接着滴入溶于300ml四氢呋喃的15g15α-乙酸基-3-甲氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮，使之反应1小时，并与饱和的氯化铵溶液相混合。用醋酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥并在真空下浓缩。在室温下使粗产物溶于由300ml甲醇和20ml水组成的混合液中，滴入10ml浓盐酸。1小时后，将反应混合物加入冰/水中，抽出沉淀的产物，用水洗涤，溶于醋酸乙酯，干燥并在真空下浓缩。用带己烷-醋酸乙酯梯度的硅胶对粗产物进行色谱分离，得到6.3g泡沫状的17β-羟基-17α-丙炔-1-基-雄甾-4，15-二烯-3-酮。
例617β-羟基-4，17α-二甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮a)17β-羟基-17α-甲基-4-(苯基硫甲基)-雄甾-4，15-二烯-3-酮在110℃和氩气氛下使溶于80ml三乙醇胺的9.2g 17β-羟基-17α-甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮与2.1ml硫酚和2.1ml甲醛水溶液(37%)反应。5小时并再过18小时后，每次加入2.1ml硫酚和2.1ml甲醛溶液。反应混合物总共搅拌32小时，接着加入冰/水中，抽出沉淀的产物，用水洗涤，放入二氯甲烷中，干燥并在真空下浓缩。用带己烷-醋酸乙酯梯度的硅胶对粗产物进行色谱分离后，得到7.9g17β-羟基-17α-甲基-4-(苯基硫甲基)-雄甾-4，15-二烯-3-酮。熔点146.8℃(由丙酮/己烷得到)。
b)17β-羟基-4，17α-二甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮向溶于200ml丙酮的10g阮内(Raney)镍加入6.8g溶于200ml丙酮的17β-羟基-17α-甲基-4-(苯基硫甲基)-雄甾-4，15-二烯-3-酮，并在室温和氩气氛下搅拌。30小时后倾析出阮内镍，用丙酮多次洗涤阮内镍，统一丙酮溶液，用C-岩过滤并在真空下浓缩滤液。使粗产物在丙酮/己烷中重结晶。产量3.4g17β-羟基-4，17α-二甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮。熔点184℃(由丙酮/己烷得到)。
例717α-乙炔基-17β-羟基-4-甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮a)15α-羟基-4-(苯基硫甲基)-雄甾-4-烯-3，17-二酮类似于例6a)，用硫酚和甲醛在三乙醇胺中与15g15α-羟基-雄甾-4-烯-3，17-二酮反应。用带己烷-醋酸乙酯梯度的硅胶对粗产物进行色谱分离后，得到11g泡沫状的15α-羟基-4-(苯基硫甲基)-雄甾-4-烯-3，17-二酮。
b)15α-羟基-4-甲基-雄甾-4-烯-3，17-二酮类似于例6b)，用阮内镍处理10.0g15α-羟基-4-(苯基硫甲基)-雄甾-4-烯-3，17-二酮。分离出4.8g15α-羟基-4-甲基-雄甾-4-烯-3，17-二酮作为泡沫。
c)15α-乙酸基-4-甲基-雄甾-4-烯-3，17-二酮类似于例1a)使4.2g15α-羟基-4-甲基-雄甾-4-烯-3，17-二酮乙酰化。用带己烷-醋酸乙酯梯度的硅胶对粗产物进行色谱分离后，得到3.9g15α-乙酸基-4-甲基-雄甾-4-烯-3，17-二酮。
d)15α-乙酸基-3-甲氧基-4-甲基-雄甾-3，5-二烯-17-酮在80℃下，搅拌在40ml2，2-二甲氧基丙烷中的5.0g15α-乙酸基-4-甲基-雄甾-4-烯-3，17-二酮和500mg吡啶嗡-4-甲苯磺酸盐。6小时后，加入1ml三乙胺，用醋酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥并在真空下浓缩。用带己烷-醋酸乙酯梯度并含2%三乙胺的硅胶对粗产物进行色谱分离。得到3.8g油状的15α-乙酸基-3-甲氧基-4-甲基-雄甾-3，5-二烯-17-酮。
e)17α-乙炔基-17β-羟基-4-甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮类似于例5，用乙炔转化3.5g15α-乙酸基-3-甲氧基-4-甲基-雄甾-3，5-二烯-17-酮。如例5所述，使得到的17α-乙炔基-3-甲氧基-4-甲基-雄甾-3，5，15-三烯-17β-醇与浓盐酸在甲醇/水混合物中反应。用带己烷/醋酸乙酯梯度的硅胶对粗产物进行色谱分离后，得到1.3g泡沫状的17α-乙炔基-17β-羟基-4-甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮。
例817β-羟基-17α-甲基-6-亚甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮在60℃和氩气氛下搅拌在8.3ml四氢呋喃中的500mg17β-羟基-17α-甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮和348mg仲甲醛及2.2g N-甲基苯胺-三氟醋酸盐。3.5小时后，用醋酸乙酯稀释，用水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用带戊烷-二乙醚梯度的硅胶对粗产物进行色谱分离后，得到226mg 17β-羟基-17α-甲基-6-亚甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮。熔点162℃(由异丙醚得到)。
例917β-羟基-4，17α-二甲基-6-亚甲基-雄甾-4-烯-3-酮a).17β-羟基-17α-甲基-6-亚甲基-4-(苯基硫甲基)-雄甾-4-烯-3-酮类似于例6a)，用溶于三乙醇胺的硫酚和甲醛转化200mg的17β-羟基-17α-甲基-6-亚甲基-雄甾-4-烯-3-酮(四面体20，597，1964)。用带己烷-醋酸乙酯梯度的硅胶对粗产物进行色谱分离后，得到190mg油状的17β-羟基-17α-甲基-6-亚甲基-4-(苯基硫甲基)-雄甾-4-烯-3-酮。
b).4，17α-二甲基-17β-羟基-6-亚甲基-雄甾-4-烯-3-酮类似于例6b)，用阮内镍处理400mg 17β-羟基-17α-甲基-6-亚甲基-4-(苯基硫甲基)-雄甾-4-烯-3-酮。得到107mg 4，17α-二甲基-17β-羟基-6-亚甲基-雄甾-4-烯-3-酮。熔点193～196℃。
例10
17β-羟基-4，7α，17α-三甲基-雄甾-4-烯-3-酮a)17β-羟基-7α，17α-二甲基-4-(苯基硫甲基)-雄甾-4-烯-3-酮类似于例6a)，用溶于三乙醇胺的硫酚和甲醛转化1.3g 17β-羟基-7α，17α-二甲基-雄甾-4-烯-3-酮(类甾醇1，299，1963)。分离出2g 17β-羟基-7α，17α-二甲基-4-(苯基硫甲基)-雄甾-4-烯-3-酮作为粗产物。
b)17β-羟基-4，7α，17α-三甲基-雄甾-4-烯-3-酮类似于例6b)，用阮内镍处理2.0g 17β-羟基-7α，17α-二甲基-4-(苯基硫甲基)-雄甾-4-烯-3-酮。用带戊烷-二乙醚梯度的硅胶对粗产物进行色谱分离后，得到765mg 17β-羟基-4，7α，17α-三甲基-雄甾-4-烯-3-酮。熔点126℃(由异丙醚得到)。
例1117β-羟基-17α-甲基-11-亚甲基-雄甾-4-烯-3-酮a)3，3;17，17-双亚乙基二氧-雄甾-5-烯-11α-醇在60℃下搅拌溶于370ml二氯甲烷、315ml乙二醇和105ml原甲酸三甲酯的50g 11α-羟基-雄甾-4-烯-3，17-二酮〔J.Org.Chem.19，40(1954)〕和530mg对-甲苯磺酸。6小时后加入10ml吡啶，在真空下浓缩，并将残渣加入冰/水中。抽出沉淀的产物，用水洗涤，溶入二氯甲烷，干燥并在真空下浓缩。由醋酸乙酯中结晶后，得到49g，3，3;17，17-双亚乙基二氧-雄甾-5-烯-11α-醇。熔点211-216℃(由丙酮/己烷中得到)。
b)3，3;17，17-双亚乙基二氧-雄甾-5-烯-11-酮在冰/水冷却下，向溶入290ml二甲基甲酰胺的48g 3，3;17，17-双亚乙基二氧-雄甾-5-烯-11α-醇中加入66.2g吡啶嗡二铬酸盐。接着在室温下搅拌。20小时后，将该混合物加入2升醋酸乙酯中，并用硅藻土过滤。用水洗涤醋酸乙酯相，干燥并在真空下浓缩。得到39g 3，3;17，17-双亚乙基二氧-雄甾-5-烯-11-酮。熔点180-182℃(由丙酮/己烷得到)。
C).3，3;17，17-双亚乙基二氧-11α-甲基-雄甾-5-烯-11β-醇在氩气氛和冰/水冷却下将溶于130ml四氢呋喃的10g 3，3;17，17-双亚乙基二氧-雄甾-5-烯-11-酮加入混入130ml四氢呋喃的98ml醚的甲基锂溶液(1.6摩尔浓度)。1小时后，缓慢滴入饱和的氯化铵溶液，用醋酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥并在真空下浓缩。由丙酮/己烷结晶后，得到7g 3，3;17，17-双亚乙基二氧-11α-甲基-雄甾-5-烯-11β-醇，熔点为187-189℃(由丙酮/己烷得到)。
d)11β-羟基-11α-甲基-雄甾-4-烯-3，17-二酮在室温下，向溶于40ml丙酮的2.1g 3，3;17，17-双亚乙基二氧-11α-甲基-雄甾-5-烯-11β-醇掺入0.8ml 2N的盐酸。6小时后将该溶液加入冰/水中。抽出沉淀的产物，用水洗涤，干燥并在真空下浓缩。用有二氯甲烷-醋酸乙酯梯度的硅胶对粗产物进行色谱分离并在丙酮/己烷中结晶后，得到1.1g熔点为150-151℃(来自丙酮/己烷)的11β-羟基-11α-甲基-雄甾-4-烯-3，17-二酮。
e)11-亚甲基-雄甾-4-烯-3，17-二酮使9g 11β-羟基-11α-甲基-雄甾-4-烯-3，17-二酮与100ml浓蚁酸在50℃下反应。6小时后将该溶液搅入含氢氧化钠的冰/水中。抽出沉淀的产物，用水洗涤，溶入醋酸乙酯，干燥并在真空下浓缩。用有二氯甲烷-醋酸乙酯梯度的硅胶对粗产物进行色谱分离。(由丙酮/己烷)得到5g熔点为157-160℃的11-亚甲基-雄甾-4-烯-3，17-二酮。
f)3，3-亚乙基二硫-11-亚甲基-雄甾-4-烯-17-酮在室温下向一种由1g 11-亚甲基-雄甾-4-烯-3，17-二酮和5ml甲醇组成的悬浮液加入0.2ml硼三氟-醚化物和0.6ml 1.2-乙烷二硫醇。22小时后，将该反应混合物加入冰/水中，抽出沉淀的产物，用冷甲醇洗涤。用有己烷-醋酸乙酯梯度的硅胶对粗产物进行色谱分离后，(由丙酮/己烷)得到960mg 3，3-亚乙基二硫-11-亚甲基-雄甾-4-烯-17-酮，熔点为215-216℃。
g)3，3-亚乙基二硫-17α-甲基-11-亚甲基-雄甾-4-烯-17β-醇在室温下及氩气氛中，将5.4ml甲基溴化镁溶液(3摩尔浓度，在二乙醚中)加入溶入15ml四氢呋喃的1g 3，3-亚乙基二硫-11-亚甲基-雄甾-4-烯-17-酮中。4小时后，掺入饱和的氯化铵溶液，用醋酸乙酯稀释，用水洗涤并干燥。用带己烷-丙酮梯度的硅胶对粗产物进行色谱分离。(由丙酮/己烷)得到820mg 熔点为174-175℃的3，3-亚乙基二硫-17α-甲基-11-亚甲基-雄甾-4-烯-17β-醇。
h)17β-羟基-17α-甲基-11-亚甲基-雄甾-4-烯-3-酮在室温下向溶入18ml甲醇和2ml水的500mg 3，3-亚乙基二硫-17α-甲基-11-亚甲基-雄甾-4-烯-17β-醇加入800mg〔双(三氟乙酸基)碘〕-苯。10分钟后将反应混合物放入冰/水中搅拌。抽出沉淀的产物，用水洗涤，溶于醋酸乙酯，干燥并在真空下浓缩。用有己烷-丙酮梯度的硅胶对粗产物进行色谱分离后，(由丙酮/己烷)得到320mg 熔点为155-157℃的17β-羟基-17α-甲基-11-亚甲基-雄甾-4-烯-3-酮。
例1211β-氟-17β-羟基-17α-甲基-雄甾-4-烯-3-酮a)11β-氟-3-甲氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮使10.0g 11β-氟-雄甾-4-烯-3，17-二酮〔US专利3966713(1976)〕与60ml二甲氧基丙烷和1.0g吡啶嗡-4-甲苯磺酸盐一起回流搅拌。8小时后加入1ml吡啶，用醋酸乙酯稀释，用水中性洗涤并干燥。用有丙酮-己烷梯度的硅胶对粗产物进行色谱分离。产量7.8g泡沫状的11β-氟-3-甲氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮。
b)11β-氟-3-甲氧基-17α-甲基-雄甾-3，5-二烯-17β-醇在0℃和氩气氛下向溶入50ml四氢呋喃的1.4g 11β-氟-3-甲氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮中滴入8ml 1.6摩尔的醚的甲基锂溶液。45分钟后，小心地掺入饱和氯化铵溶液，用醋酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥并在真空下浓缩。用有己烷-醋酸乙酯梯度的硅胶对粗产物进行色谱分离后，得到900mg泡沫状的11β-氟-3-甲氧基-17α-甲基-雄甾-3，5-二烯-17β-醇。
C)11β-氟-17β-羟基-17α-甲基-雄甾-4-烯-3-酮在室温下向溶入35ml甲醇和3.5ml水的1.5g 11β-氟-3-甲氧基-17α-甲基-雄甾-3，5-二烯-17β-醇滴入1.2ml浓盐酸。1小时后将反应混合物放入冰/水中搅拌。抽出沉淀的产物，用水洗涤，干燥并在真空下浓缩。用有己烷-醋酸乙酯梯度的硅胶对粗产物进行色谱分离。产量1.1g泡沫状的11β-氟-17β-羟基-17α-甲基-雄甾-4-烯-3-酮。
例1317β-羟基-17α-甲基-7α-乙烯基-雄甾-4-烯-3-酮a)17β-乙酸基-17α-甲基-3-氧代雄甾-4-烯-7α-腈在室温下向溶入170ml甲苯的17.1g17β-乙酸基-17α-甲基-雄甾-4，6-二烯-3-酮〔US专利3033752(1962)〕混入100ml二乙基氰化铝溶液(1摩尔浓度，在甲苯中)。24小时后将反应混合物加入一种酒石酸钾钠溶液中，用醋酸乙酯稀释，在室温下搅拌1小时混合物。用醋酸乙酯萃取，用水洗涤有机相，干燥并在真空下浓缩。在室温下使得到的粗产物在500ml甲醇中与360mg碳酸钾反应。2.5小时后在真空下浓缩混合物，用醋酸乙酯稀释，用水洗涤并干燥，用有二氯甲烷-(叔丁基甲醚)梯度的硅胶对粗产物进行色谱分离后，(由异丙醚)得到13g熔点为211-216℃的17β-乙酸基-17α-甲基-3-氧代-雄甾-4-烯-7α-腈。
b)17β-乙酸基-3，3-亚乙基二硫-17α-甲基-雄甾-4-烯-7α-腈在室温下向由1g17β-乙酸基-17α-甲基-3-氧代-雄甾-4-烯-7α-腈和5ml甲醇形成的悬浮液加入0.2ml硼三氟醚化合物和0.6ml1，2-乙二硫醇。3小时后，将反应混合物放入冰/水中搅拌，抽出沉淀的产物，并用冷甲醇洗涤。用有戊烷-二乙醚梯度的硅胶对粗产物进行色谱分离后，得到1.1g熔点为249-250℃(由异丙醚)的17β-乙酸基-3，3-亚乙基二硫-17α-甲基-雄甾-4-烯-7α-腈。
c)3，3-亚乙基二硫-17β-羟基-17α-甲基-雄甾-4-烯-7α-羰基醛在-20℃和氩气氛下使溶于294ml甲苯的9.8g17β-乙酸基-3，3-亚乙基二硫-17α-甲基-雄甾-4-烯-7α-腈与41.3ml二异丁基氢氧化铝溶液(20%，在甲苯中)相混合。2小时后将溶液倒入600ml10%的酒石酸溶液中，用醋酸乙酯稀释，在室温下搅拌1小时。用醋酸乙酯萃取后，用水洗涤有机相，干燥并在真空下浓缩。用有己烷-醋酸乙酯梯度的硅胶对粗产物进行色谱分离。产量4.6g3，3-乙二硫-17β-羟基-17α-甲基-雄甾-4-烯-7α-羰基醛作为泡沫。
d)3，3-亚乙基二硫-17α-甲基-7α-乙烯基-雄甾-4-烯-17β-醇在氩气氛和冰/水冷却下向由34.5g甲基三苯基溴化鏻和100ml二噁烷组成的悬浮液滴入58.5ml丁基锂溶液(1.3摩尔浓度，在己烷中)。在室温下补充搅拌1小时，接着加入4.6g溶于60ml二噁烷的3，3-亚乙基二硫-17β-羟基-17α-甲基-雄甾-4-烯-7α-羰基醛。30分钟后将反应混合物加入冰/水中，抽出沉淀的产物，溶于醋酸乙酯，用水洗涤，干燥并在真空下浓缩。用有己烷-醋酸乙酯梯度的硅胶对粗产物进行色谱分离。产量4g3，3-亚乙基二硫-17α-甲基-7α-乙烯基-雄甾-4-烯-17β-醇，熔点为113-114℃(由异丙醚得到)。
e)17β-羟基-17α-甲基-7α-乙烯基-雄甾-4-烯-3-酮在70℃下搅拌溶于115ml乙腈和2.3ml水的4.6g3，3-亚乙基二硫-17α-甲基-7α-乙烯基-雄甾-4-烯-17β-醇及2.3g碳酸氢钠和23.5ml甲基碘。6小时后用醋酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥并在真空中浓缩。用有己烷-醋酸乙酯梯度的硅胶对粗产物进行色谱分离，(由异丙醚)得到3g熔点为116-117℃的17β-羟基-17α-甲基-7α-乙烯基-雄甾-4-烯-3-酮。
2-羟基亚甲基化合物的制备例14(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮在室温下向溶于40ml四氢呋喃和70ml甲苯的4.6g 17β-羟基-17α-甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮加入4.6ml甲酸乙酯。接着以小份形式加入3.5g氢化钠(60%石蜡悬浮液)。6小时后将反应混合物小心地放入含盐酸的冰/水中搅拌，抽出沉淀的产物，用水洗涤，溶于二氯甲烷，干燥并在真空下浓缩。用有己烷-醋酸乙酯梯度的硅胶对粗产物进行色谱分离后，得到2.4g(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮。熔点176℃(来自丙酮/己烷)。
例15(Z)-17α-乙炔基-17β-羟基-2-羟基亚甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮类似于例14，使9.0g17α-乙炔基-17β-羟基-雄甾-4，15-二烯-3-酮转化成(Z)-17α-乙炔基-17β-羟基-2-羟基亚甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮。产量6.2g粗产物。
例16(Z)-17α-氯乙炔基-17β-羟基-2-羟基亚甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮类似于例14，使6.2g17α-氯乙炔基-17β-羟基-雄甾-4，15-二烯-3-酮转化成(Z)-17α-氯乙炔基-17β-羟基-2-羟基亚甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮。产量2.8g泡沫。
例17(Z)-17α-溴乙炔基-17β-羟基-2-羟基亚甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮类似于例14，使4.3g17α-溴乙炔基-17β-羟基-雄甾-4，15-二烯-3-酮转化成(Z)-17α-溴乙炔基-17β-羟基-2-羟基亚甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮。产量2.3g(油)。
例18(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-丙炔-1-基-雄甾-4，15-二烯-3-酮类似于例14，使2.9g17β-羟基-17α-丙炔-1-基-雄甾-4，15-二烯-3-酮转化成(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-丙炔-1-基-雄甾-4，15-二烯-3-酮。产量1.4g泡沫。
例19(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-4，17α-二甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮类似于例14，使5.0g17β-羟基-4，17α-二甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮转化成(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-4，17α-二甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮。产量1.3g。熔点218℃(来自丙酮/己烷)。
例20(Z)-17α-乙炔基-17β-羟基-2-羟基亚甲基-4-甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮类似于例14，使4.6g17α-乙炔基-17β-羟基-4-甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮转化成(Z)-17α-乙炔基-17β-羟基-2-羟基亚甲基-4-甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮。产量2.1g泡沫。
例21(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-甲基-6-亚甲基-雄甾-4-烯-3-酮在室温下向溶于70ml吡啶和10.2ml蚁酸甲酯的3.0g17β-羟基-17α-甲基-6-亚甲基-雄甾-4-烯-3-酮(四面体20、597，1964)加入2.2g甲醇钠。18小时后，将反应混合物加入含盐酸的冰/水中搅拌。抽出沉淀的产物，溶于醋酸乙酯，用水洗涤，经硫酸钠干燥。用有二氯甲烷-(叔丁基甲醚)梯度的硅胶对粗产物进行色谱分离后，得到2.1g泡沫状的(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-甲基-6-亚甲基-雄甾-4-烯-3-酮。
例22(Z)-6，6-亚乙基-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-甲基-雄甾-4-烯-3-酮似类于例21使16.0g17β-乙酸基-6，6-亚乙基-17α-甲基-雄甾-4-烯-3-酮〔US专利3499891(1970)〕反应。用有一种二氯甲烷-(叔丁基甲醚)梯度的硅胶对粗产物进行色谱分离后，得到15.3g泡沫状(Z)-6，6-亚乙基-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-甲基-雄甾-4-烯-3-酮。
例23(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-甲基-6-亚甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮类似于例21，使6.8g17β-羟基-17α-甲基-6-亚甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮转化成(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-甲基-6-亚甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮。产量5.3g泡沫。
例24(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-7α，17α-二甲基-雄甾-4-烯-3-酮类似于例21，使400mg17β-羟基-7α-，17α-二甲基-雄甾-4-烯-3-酮(类甾醇1，299，1963)转化成(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-7α，17α-二甲基-雄甾-4-烯-3-酮。产量380mg泡沫。
例25(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-4，17α-二甲基-6-亚甲基-雄甾-4-烯-3-酮类似于例21，使2.5g17β-羟基-4，17α-二甲基-6-亚甲基-雄甾-4-烯-3-酮转化成(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-4，17α-二甲基-6-亚甲基-雄甾-4-烯-3-酮。产量2.1g泡沫。
例26(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-4，7α，17α-三甲基-雄甾-4-烯-3-酮例类于例21，使700mg17β-羟基-4，7α，17α-三甲基-雄甾-4-烯-3-酮转化成(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-4，7α，17α-三甲基-雄甾-4-烯-3-酮。产量414mg泡沫。
例27(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-7α-甲基-17α-乙烯基-雄甾-4-烯-3-酮类似于例14，使1.3g17β-羟基-7α-甲基-17α-乙烯基-雄甾-4-烯-3-酮〔US专利3262949(1966)〕转化成(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-7α-甲基-17α-乙烯基-雄甾-4-烯-3-酮。产量850mg泡沫。
例28(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-甲基-15α，16α-亚甲基-雄甾-4-烯-3-酮类似于例14，使314mg17β-羟基-17α-甲基-15α，16α-亚甲基-雄甾-4-烯-3-酮(Chem.Ber.106，888(1973)〕转化成(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-甲基-15α，16α-亚甲基-雄甾-4-烯-3-酮。产量210mg。熔点199-200℃(来自丙酮/己烷)。
例29(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-甲基-11-亚甲基-雄甾-4-烯-3-酮类似于例14，使1.6g17β-羟基-17α-甲基-11-亚甲基-雄甾-4-烯-3-酮转化成(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-甲基-11-亚甲基-雄甾-4-烯-3-酮。产量960mg泡沫。
例30(Z)-11β-氟-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-甲基-雄甾-4-烯-3-酮类似于例14，使650mg11β-氟-17β-羟基-17α-甲基-雄甾-4-烯-3-酮转化成(Z)-11β-氟-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-甲基-雄甾-4-烯-3-酮。产量380mg泡沫。
例31(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-甲基-7α-乙烯基-雄甾-4-烯-3-酮类似于例14，使586mg17β-羟基-17α-甲基-7α-乙烯基-雄甾-4-烯-3-酮转化成(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-甲基-7α-乙烯基-雄甾-4-烯-3-酮。产量357mg泡沫。
例32(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-4α，17α-二甲基-5α-雄甾烷-3-酮类似于例14，使1g17β-羟基-4α，17α-二甲基-5α-雄甾烷-3-酮〔DAS1134371(1962)〕转化成(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-4α，17α-二甲基-5α-雄甾烷-3-酮。产量1g泡沫。
类甾醇〔3，2-C〕1′H-吡唑的制备例3317α-甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇在室温下将0.6ml肼(95%)掺入溶于30ml乙醇的1.8g(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮中。1小时后将反应混合物投入冰/水中。抽出沉淀的产物，溶于醋酸乙酯，用水洗涤并干燥。得到1.8g粗17α-甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。
例344，17α-二甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例33，使2.7g(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-4，17α-二甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮转化成4，17α-二甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量1.3g。熔点162℃。
例3517α-乙炔基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例33，使5.4g(Z)-17α-乙炔基-17β-羟基-2-羟基亚甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮转化成17α-乙炔基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量4.2g粗产物。
例3617α-乙炔基-4-甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例33，使4.5g(Z)-17α-乙炔基-17β-羟基-2-羟基亚甲基-4-甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮转化成17α-乙炔基-4-甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量3.4g泡沫。
例3717α-氯乙炔基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例33，使2.3g(Z)-17α-氯乙炔基-17β-羟基-2-羟基亚甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮转化成17α-氯乙炔基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量2.1g粗产物。
例3817α-溴乙炔基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例33，使1.9g(Z)-17α-溴乙炔基-17β-羟基-2-羟基亚甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮转化成17α-溴乙炔基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量1.8g粗产物。
例3917α-丙炔-1-基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例33，使1.3g(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-丙炔-1-基-雄甾-4，15-二烯-4，15-二烯-3-酮转化成17α-丙炔-1-基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量1.2g粗产物。
例4017α-甲基-6-亚甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例33，使2.0g(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-甲基-6-亚甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮转化成17α-甲基-6-亚甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量1.4g泡沫。
例4117α-甲基-6-亚甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例33，使2.1g(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-甲基-6-亚甲基-雄甾-4-烯-3-酮转化成17α-甲基-6-亚甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量1.9g泡沫。
例426，6-亚乙基-17α-甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例33，使15.3g(Z)-6，6-亚乙基-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-甲基-雄甾-4-烯-3-酮转化成6，6-亚乙基-17α-甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量15.8g泡沫。
例434，17α-二甲基-6-亚甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例33，使3.4g(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-4，17α-二甲基-6-亚甲基-雄甾-4-烯-3-酮转化成4，17α-二甲基-6-亚甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量3.1g泡沫状粗产物。
例447α，17α-二甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例33，使1.8g(Z)-7α，17α-二甲基-17β-羟基-2-羟基亚甲基-雄甾-4-烯-3-酮转化成7α，17α-二甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量1.5g泡沫状粗产物。
例454，7α，17α-三甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例33，使405mg(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-4，7α，17α-三甲基-雄甾-4-烯-3-酮转化成4，7α，17α-三甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量435mg泡沫状粗产物。
例467α-甲基-17α-乙烯基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例33，使680mg(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-7α-甲基-17α-乙烯基-雄甾-4-烯-3-酮转化成7α-甲基-17α-乙烯基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量580mg泡沫。
例4717α-甲基-15α，16α-亚甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例33，使970mg(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-甲基-15α，16α-亚甲基-雄甾-4-烯-3-酮转化成17α-甲基-15α，16α-亚甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量930mg熔点190-200℃。
例4817α-甲基-11-亚甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例33，使800mg(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-甲基-11-亚甲基-雄甾-4-烯-3-酮转化成17α-甲基-11-亚甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量750mg粗产物。
例4911β-氟-17α-甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例33，使1.4g(Z)-11β-氟-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-甲基-雄甾-4-烯-3-酮转化成11β-氟-17α-甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量1.2g粗产物。
例5017α-甲基-7α-乙烯基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例33，使357mg(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-甲基-7α-乙烯基-雄甾-4-烯-3-酮转化成17α-甲基-7α-乙烯基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量309mg粗产物。
例514α，17α-二甲基-1′H-雄甾烷〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例33，使1g(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-4α，17α-二甲基-5α-雄甾烷-3-酮转化成4α，17α-二甲基-1′H-雄甾烷〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量950mg粗产物。
1′-酰基和1′-甲磺酰基类甾醇〔3，2-C〕吡唑的制备例521′-甲磺酰基-17α-甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇在0℃下向溶于10ml吡啶的1.6g17α-甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇滴入0.5ml甲烷磺酰氯。30分钟后，将反应混合物搅入冰/水中。抽出沉淀的产物，溶于二氯甲烷，用水洗涤，干燥并在真空下浓缩。用带己烷-醋酸乙酯梯度的硅胶对粗产物进行色谱分离后，得到1.0g1′-甲磺酰基-17α-甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。熔点198℃(由丙酮/己烷得到)。
例531′-甲磺酰基-4，17α-二甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例52使2.2g4，17α-二甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇转化成1′-甲磺酰基-4，17α-二甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量1.6g。熔点218℃(由丙酮/己烷得到)。
例5417α-乙炔基-1′-甲磺酰基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例52，使3.1g17α-乙炔基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇转化成17α-乙炔基-1′-甲磺酰基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量1.2g。熔点246℃(由丙酮/己烷得到)。
例5517α-乙炔基-1′-甲磺酰基-4-甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例52，使1.3g17α-乙炔基-4-甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇转化成17α-乙炔基-1′-甲磺酰基-4-甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量250g泡沫。
例5617α-氯乙炔基-1′-甲磺酰基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例52，使1.8g17α-氯乙炔基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇转化成17α-氯乙炔基-1′-甲磺酰基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量980mg泡沫。
例5717α-溴乙炔基-1′-甲磺酰基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例52，使1.3g17α-溴乙炔基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇转化成17α-溴乙炔基-1′-甲磺酰基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量680mg泡沫。
例581′-甲磺酰基-17α-丙炔-1-基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例52，使800mg17α-丙炔-1-基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇转化成1′-甲磺酰基-17α-丙炔-1-基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量340mg泡沫。
例591′-乙酸基-17α-甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇在室温下向溶于7ml吡啶的1.1g17α-甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇滴入0.5ml醋酸酐。30分钟后，将反应混合物搅入冰/水中。抽出沉淀的产物，溶于醋酸乙酯，用水洗涤，干燥并在真空下浓缩。用带己烷-醋酸乙酯梯度的硅胶进行色谱分离后，得到530mg泡沫状的1′-乙酸基-17α-甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。
例601′-乙酸基-4，17α-二甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例59，用醋酸酐使950mg 4，17α-二甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇转化成1′-乙酸基-4，17α-二甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量370mg泡沫。
例611′-甲磺酰基-17α-甲基-6-亚甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例52，使860mg 17α-甲基-6-亚甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇转化成1′-甲磺酰基-17α-甲基-6-亚甲基-1′H-雄甾-4.15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量210mg泡沫。
例621′-甲磺酰基-17α-甲基-6-亚甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例52，使1.9g 17α-甲基-6-亚甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇转化成1′-甲磺酰基-17α-甲基-6-亚甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量742mg。熔点190℃(分解，由异丙醚来)例636，6-亚乙基-1′-甲磺酰基-17α-甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例52，使17.1g 6，6-亚乙基-17α-甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇转化成6，6-亚乙基-1′-甲磺酰基-17α-甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量8.1g。熔点195-196℃(由异丙醚得到)。
例641′-甲磺酰基-4，17α-二甲基-6-亚甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例52，使1.7g 4，17α-二甲基-6-亚甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇转化成1′-甲磺酰基-4，17α-二甲基-6-亚甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量850mg泡沫。
例651′-甲磺酰基-7α，17α-二甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例52，使1.4g 7α，17α-二甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇转化成1′-甲磺酰基-7α，17α-二甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量940mg。熔点191-192℃(由异丙醚得到)。
例661′-甲磺酰基-4，7α，17α-三甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例52，使430mg 4，7α，17α-三甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇转化成1′-甲磺酰基-4，7α，17α-三甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量290mg。熔点210℃(由异丙醚得到)。
例671′-甲磺酰基-7α-甲基-17α-乙烯基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例52，使640mg 7α-甲基-17α-乙烯基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇转化成1′-甲磺酰基-7α-甲基-17α-乙烯基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量290mg泡沫。
例681′-甲磺酰基-17α-甲基-15α，16α-亚甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例52，使840mg 17α-甲基-15α，16α-亚甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇转化成1′-甲磺酰基-17α-甲基-15α，16α-亚甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量450mg。熔点199℃(分解)。
例691′-甲磺酰基-17α-甲基-11-亚甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例52，使320mg 17α-甲基-11-亚甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇转化成1′-甲磺酰基-17α-甲基-11-亚甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量130mg泡沫。
例7011β-氟-1′-甲磺酰基-17α-甲基-1′H-雄甾烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例52，使530mg 11β-氟-17α-甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇转化成11β-氟-1′-甲磺酰基-17α-甲基-1′H-雄甾烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量310mg泡沫。
例711′-甲磺酰基-17α-甲基-7α-乙烯基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例52，使300mg 17α-甲基-7α-乙烯基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇转化成1′-甲磺酰基-17α-甲基-7α-乙烯基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量133mg，熔点为175-176℃(由异丙醚得到)。
例721′-甲磺酰基-4α，17α-二甲基-1′H-5α-雄甾烷〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例52，使1.1g 4α，17α-二甲基-1′H-5α-雄甾烷〔3，2-C〕吡唑-17β-醇转化成1′-甲磺酰基-4α，17α-二甲基-1′H-5α-雄甾烷〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量945mg，熔点为197-198℃(由异丙醚得到)。
甲磺酰基三唑的制备例732′-甲磺酰-4，17α-二甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇a)17β-羟基-2-羟基亚氨基-4，17α-二甲基-雄甾-4-烯-3-酮向溶于200ml四氢呋喃和200ml甲醇的25g(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-4，17α-二甲基-雄甾-4-烯-3-酮〔US专利3704295(1972)加入溶于50ml水的25g硝酸钠。接着在15分钟内于15～20℃滴入43.7ml冰醋酸。1小时后将反应混合物搅入冰/水。抽出沉淀的产物，溶于二氯甲烷，用水洗涤，干燥并在真空下浓缩。用带二氯甲烷-丙酮梯度的硅胶对粗产物进行色谱分离后，得到25g 17β-羟基-2-羟基亚氨基-4，17α-二甲基-雄甾-4-烯-3-酮，熔点为198-200℃(由异丙醚得到)。
b)2-羟基亚氨基-3-甲磺酰基腙基-4，17α-二甲基-雄甾-4-烯-17β-醇在室温下，用7g甲烷磺酰肼和1.6ml浓盐酸掺入溶于500ml甲醇的20g 17β-羟基-2-羟基亚氨基-4，17α-二甲基-雄甾-4-烯-3-酮。24小时后，加入3g醋酸钠，在真空下在相当大程度上蒸馏出溶剂，将反应产物溶于二乙醚，用水洗涤，干燥并在真空下浓缩。用带有二氯甲烷-丙酮梯度的硅胶对粗产物进行色谱分离后，得到16g 2-羟基亚氨基-3-甲磺酰腙基-4，17α-二甲基-雄甾-4-烯-17β-醇作粗产物。
C)2′-甲磺酰基-4，17α-二甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇在室温下用8ml甲烷磺酸氯在160ml吡啶中与16g 2-羟基亚氨基-3-甲磺酰腙-4，17α-二甲基雄甾-4-烯-17β-醇相混合。3.5小时后，在冰/水冷却下加入1.8ml水，搅拌30分钟，然后将反应混合物加入冰/水中。抽出沉淀的产物，溶于醋酸乙酯，用水洗涤，干燥并在真空下浓缩。用带一种二氯甲烷-(甲基特丁醚)-梯度的硅胶对粗产物进行色谱分离。产量10.2g 熔点为190-191℃分解，由异丙醚中得到)的2′-甲磺酰基-4，17α-二甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇。
例742′-甲磺酰基-17α-甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇a)17β-羟基-2-羟基亚氨基-17α-甲基-雄甾-4-烯-3-酮类似于例73a)，使1.8g(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-甲基-雄甾-4-烯-3-酮转化为17β-羟基-2-羟基亚氨基-17α-甲基-雄甾-4-烯-3-酮。产量880mg粗产物。
b)2-羟基亚氨基-3-甲磺酰腙-17α-甲基-雄甾-4-烯-17β-醇类似于例73b)，使800mg 17β-羟基-2-羟基亚氨基-17α-甲基-雄甾-4-烯-3-酮转化为2-羟基亚氨基-3-甲磺酰腙基-17α-甲基-雄甾-4-烯-17β-醇。产量665mg粗产物。
C)2′-甲磺酰基-17α-甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇类似于例73C)，使490mg 2-羟基亚氨基-3-甲磺酰腙基-17α-甲基-雄甾-4-烯-17β-醇转化成2′-甲磺酰基-17α-甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇。产量235mg，熔点为198～204℃(分解，由异丙醚中得到)。
例752′-甲磺酰基-17α-甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4，15-二烯-17β-醇a)17β-羟基-2-羟基亚氨基-17α-甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮类似于例73a)，使1.2g(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮转化成17β-羟基-2-羟基亚氨基-17α-甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮。产量1g粗产物。
b)2-羟基亚氨基-3-甲磺酰腙基-17α-甲基-雄甾-4，15-二烯-17β-醇类似于例73b)，使538mg17β-羟基-2-羟基亚氨基-17α-甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮转化成2-羟基亚氨酰-3-甲磺酰腙基-17α-甲基-雄甾-4，15-二烯-17β-醇。产量260mg粗产物。
c)2′-甲磺酰基-17α-甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4，15-二烯-17β-醇类似于例73c)，使430mg2-羟基亚氨基-3-甲磺酰腙基-17α-甲基-雄甾-4，15-二烯-17β-醇转化成2′-甲磺酰基-17α-甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4，15-二烯-17β-醇。产量116mg。熔点为180-181℃(来自异丙醚)。
例762′-甲磺酰基-4，17α-二甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4，15-二烯-17β-醇a)17β-羟基-2-羟基亚氨基-4，17α-二甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮类似于例73a)，使860mg(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-4，17α-二甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮转化成17β-羟基-2-羟基亚氨基-4，17α-二甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮。产量560mg粗产物。
b)2-羟基亚氨基-3-甲磺酰腙基-4，17α-二甲基-雄甾-4，15-二烯-17β-醇类似于例73b)，使540mg17β-羟基-2-羟基亚氨基-4，17α-二甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮转化成2-羟基亚氨酰-3-甲磺酰腙基-4，17α-二甲基-雄甾-4，15-二烯-17β-醇。产量213mg粗产物。
c).2′-甲磺酰基-4，17α-二甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4，15-二烯-17β-醇类似于例73c)，使200mg2-羟基亚氨基-3-甲磺酰腙基-4，17α-二甲基-雄甾-4，15-二烯-17β-醇转化成2′-甲磺酰基-4，17α-二甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4，15-二烯-17β-醇。产量57mg。熔点为171-173℃(分解，由异丙醚得到)。
例776，6-亚乙基-2′-甲磺酰基-17α-甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇a)6，6-亚乙基-17β-羟基-2-羟基亚氨基-17α-甲基-雄甾-4-烯-3-酮类似于例73a)，使3.8g(Z)-6，6-亚乙基-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-甲基-雄甾-4-烯-3-酮转化成6，6-亚乙基-17β-羟基-2-羟基亚氨基-17α-甲基-雄甾-4-烯-3-酮。产量2.6g粗产物。
b)6，6-亚乙基-2-羟基亚氨基-3-甲磺酰腙基-17α-甲基-雄甾-4-烯-17β-醇类似于例73b)，使2.5g6，6-亚乙基-17β-羟基-2-羟基亚氨基-17α-甲基-雄甾-4-烯-3-酮转化成6，6-亚乙基-2-羟基亚氨基-3-甲磺酰腙基-17α-甲基-雄甾-4-烯-17β-醇。产量1.6g粗产物。
c).6，6-亚乙基-2′-甲磺酰基-17α-甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇类似于例73c)，使1.5g6，6-亚乙基-2-羟基亚氨基-3-甲磺酰腙基-17α-甲基-雄甾-4-烯-17β-醇转化成6，6-亚乙基-2′-甲磺酰基-17α-甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇。产量770mg。熔点为195-196℃(分解，由异丙醚中得到)。
例782′-甲磺酰基-17α-甲基-7α-乙烯基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇a)17β-羟基-2-羟基亚氨基-17α-甲基-7α-乙烯基-雄甾-4-烯-3-酮类似于例73a)，使1.3g(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-甲基-7α-乙烯基-雄甾-4-烯-3-酮转化成17β-羟基-2-羟基亚氨基-17α-甲基-7α-乙烯基-雄甾-4-烯-3-酮。产量990mg粗产物。
b)2-羟基亚氨基-3-甲磺酰腙基-17α-甲基-7α-乙烯基-雄甾-4-烯-17β-醇类似于例73b)，使990mg17β-羟基-2-羟基亚氨基-17α-甲基-7α-乙烯基-雄甾-4-烯-3-酮转化成2-羟基亚氨基-3-甲磺酰腙基-17α-甲基-7α-乙烯基-雄甾-4-烯-17β-醇。产量500mg粗产物。
c).2′-甲磺酰基-17α-甲基-7α-乙烯基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇类似于例73c)，使500mg2-羟基亚氨基-3-甲磺酰腙基-17α-甲基-7α-乙烯基-雄甾-4-烯-17β-醇转化成2′-甲磺酰基-17α-甲基-7α-乙烯基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇。产量306mg泡沫。
例792′-甲磺酰基-7α，17α-二甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇a)17β-羟基-2-羟基亚氨基-7α，17α-二甲基-雄甾-4-烯-3-酮类似于例73a)，使3.3g(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-7α，17α-二甲基-雄甾-4-烯-3-酮转化成17β-羟基-2-羟基亚氨基-7α，17α-二甲基-雄甾-4-烯-3-酮。产量3.1g粗产物。
b).2-羟基亚氨基-3-甲磺酰腙基-7α，17α-二甲基-雄甾-4-烯-17β-醇类似于例73b)，使1g17β-羟基-2-羟基亚氨基-7α，17α-二甲基-雄甾-4-烯-3-酮转化成2-羟基亚氨基-3-甲磺酰腙基-7α，17α-二甲基-雄甾-4-烯-17β-醇。产量820mg粗产物。
c).2′-甲磺酰基-7α，17α-二甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇类似于例73c)，使810mg2-羟基亚氨基-3-甲磺酰腙基-7α，17α-二甲基-雄甾-4-烯-17β-醇转化成2′-甲磺酰基-7α，17α-二甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇。产量306mg。熔点为163-164℃(来自异丙醚)。
例802′-甲磺酰基-17α-甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4，6-二烯-17β-醇a)17β-羟基-2-羟基亚氨基-17α-甲基-雄甾-4，6-二烯-3-酮类似于例73a)，使4g(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-甲基-雄甾-4，6-二烯-3-酮〔US专利3704295(1972)〕转化成17β-羟基-2-羟基亚氨基-17α-甲基-雄甾-4，6-二烯-3-酮。产量3.6g粗产物。
b).2-羟基亚氨基-3-甲磺酰腙基-17α-甲基-雄甾-4，6-二烯-17β-醇类似于例73b)，使3.5g17β-羟基-2-羟基亚氨基-17α-甲基-雄甾-4，6-二烯-3-酮转化成2-羟基亚氨基-3-甲磺酰腙基-17α-甲基-雄甾-4，6-二烯-17β-醇。产量3g粗产物。
c).2′-甲磺酰基-17α-甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4，6-二烯-17β-醇。
类似于例73c)，使9g2-羟基亚氨基-3-甲磺酰腙基-17α-甲基-雄甾-4，6-二烯-17β-醇转化成2′-甲磺酰基-17α-甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4，6-二烯-17β-醇。产量2.1g。熔点为205-206℃(来自异丙醚)。
例812′-甲磺酸基-17α-甲基-11-亚甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇a)17β-羟基-2-羟基亚氨基-17α-甲基-11-亚甲基-雄甾-4-烯-3-酮类似于例73a)，使2.8g(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-甲基-11-亚甲基-雄甾-4-烯-3-酮转化成17β-羟基-2-羟基亚氨基-17α-甲基-11-亚甲基-雄甾-4-烯-3-酮。产量1.4g粗产物。
b)2-羟基亚氨基-3-甲磺酰腙基-17α-甲基-11-亚甲基-雄甾-4-烯-17β-醇类似于例73b)，使1.2g17β-羟基-2-羟基亚氨基-17α-甲基-11-亚甲基-雄甾-4-烯-3-酮转化成2-羟基亚氨基-3-甲磺酰腙基-17α-甲基-11-亚甲基-雄甾-4-烯-17β-醇。产量860mg粗产物。
c)2′-甲磺酰基-17α-甲基-11-亚甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇类似于例73c)，使790mg2-羟基亚氨基-3-甲磺酰腙基-17α-甲基-11-亚甲基-雄甾-4-烯-17β-醇转化成2′-甲磺酰基-17α-甲基-11-亚甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇。产量410mg泡沫。
例8211β-氟-2′-甲磺酰基-17α-甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇a)11β-氟-17β-羟基-2-羟基亚氨基-17α-甲基-雄甾-4-烯-3-酮类似于例73a)，使2.1g(Z)-11β-氟-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17β-甲基-雄甾-4-3-酮转化成11β-氟-17β-羟基-2-羟基亚氨基-17α-甲基-雄甾-4-烯-3-酮。产量1.1g粗产物。
b)11β-氟-2-羟基亚氨基-3-甲磺酰腙基-17α-甲基-雄甾-4-烯-17β-醇类似于例73b)，使1g11β-氟-17β-羟基-2-羟基亚氨基-17α-甲基-雄甾-4-烯-3-酮转化成11β-氟-2-羟基亚氨基-3-甲磺酰腙基-17α-甲基-雄甾-4-烯-17β-醇。产量710mg粗产物。
c).11β-氟-2′-甲磺酰基-17α-甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇类似于例73c)，使560mg11β-氟-2-羟基亚氨基-3-甲磺酰腙基-17α-甲基-雄甾-4-烯-17β-醇转化成11β-氟-2′-甲磺酰基-17α-甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇。产量210mg泡沫。
权利要求
1.通式Ⅰ的[3.2-C]吡唑和[3，2-d]三唑类甾醇，
式中X表示CH基团或一个氮原子，R1表示一个烷基磺酰基R-SO2-，且当X为CH基团时还表示一个酰基R-CO，其中R总是代表有1至3个碳原子的烷基，
为一个C-C单键或双键，R4表示一个氢原子，或在C4-C5为单键时表示一个α-或β-固定的甲基基团，R6和R6′各为一个氢原子或共同为一个6，6-亚甲基或亚乙基，R7表示一个氢原子，或当R6或R6′各为氢原子时另为一个有1至4个碳原子的饱和或不饱和α-或β-烷基，或者R6和R7表示一个6a，7a-或6β，7β-亚甲基或者在碳原子6和7之间为一个附加键，以及R6为一个氢原子，R11为一个氢、氟或氯原子，R11′为一个氢原子或R11和R11′共为一个亚甲基，R15和R16各为一个氢原子，
为一个C-C双键、一个15α，16α-或15β，16β-亚甲基，或者当R6和R6′共为一个有1至4个碳原子的烷基或X为一个氮原子时，另为一个C-C单键，以及R17表示一个氢原子、一个有1至4个碳原子的烷基、一个乙烯基、E-或Z-卤代乙烯基[卤素F、Cl、Br、l)、烯丙基、乙炔基、溴乙炔基、氯乙炔基或丙炔基。
2.权利要求1所述的类甾醇，其中X为CH。
3.权利要求2所述的类甾醇，其中R1为一个乙酰基。
4.权利要求2所述的类甾醇，其中R1为一个甲磺酰基。
5.通式Ⅰ的类甾醇，也即1′-甲磺酰基-17α-甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇，4，17α-二甲基-1′-甲磺酰基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇，17α-乙炔基-1′-甲磺酰基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇，17α-乙炔基-1′-甲磺酰基-4-甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇，17α-氯乙炔基-1′-甲磺酰基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇，17α-溴乙炔基-1′-甲磺酰基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇，1′-甲磺酰基-17α-丙炔-1-基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇，1′-乙酸基-17α-甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯-〔3，2-C〕吡唑-17β-醇，1′-乙酸基-4，17α-二甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇，1′-甲磺酰基-17α-甲基-6-亚甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇，1′-甲磺酰基-17α-甲基-6-亚甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇，6，6-亚乙基-1′-甲磺酰基-17α-甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇，4，17α-二甲基-1′-甲磺酰基-6-亚甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇，7α，17α-二甲基-1′-甲磺酰基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇，1′-甲磺酰基-4，7α，17α-三甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇，1′-甲磺酰基-7α-甲基-17α-乙烯基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇，1′-甲磺酰基-17α-甲基-15α，16α-亚甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇，1′-甲磺酰基-17α-甲基-11-亚甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇，11β-氟-1′-甲磺酰基-17α-甲基-1′H-雄甾烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇，1′-甲磺酰基-17α-甲基-7α-乙烯基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇，1′-甲磺酰基-4α，17α-二甲基-1′H-5α-雄甾烷〔3，2-C〕吡唑-17β-醇，2′-甲磺酰基-4，17α-二甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇，2′-甲磺酰基-17α-甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇，2′-甲磺酰基-17α-甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4，15-二烯-17β-醇，2′-甲磺酰基-4，17α-二甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4，15-二烯-17β-醇，6，6-亚乙基-2′-甲磺酰基-17α-甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇，2′-甲磺酰基-17α-甲基-7α-乙烯基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇，2′-甲磺酰基-7α，17α-二甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇，2′-甲磺酰基-17α-甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4，6-二烯-17β-醇，2′-甲磺酰基-17α-甲基-11-亚甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇，11β-氟-2′-甲磺酰基-17α-甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇。
6.制备通式Ⅰ的类甾醇唑(Steroidazolen)的方法，
式中
、X、R1、R4、R6、R6′、R7、R11、R11′、R15、R16和R17含义与式Ⅰ相同，其特征在于，当式Ⅰ化合物中的Xa)应为一个CH基团时，使通式Ⅱa的一种类甾醇〔3，2-C〕1′H-吡唑
式中
、R4、R6、R6′、R7、R11、R11′、R15、R16和R17含义与式Ⅰ(X＝CH)相同，与与式Ⅲa或式Ⅲb的一种化合物磺酸化或酰化成通式Ⅰ(X＝CH)的一种化合物，式中Xa和Xb表示一个氯或溴原子，或Xa为O-SO2-R取代基，Xb为O-C(O)-R取代基，b)当X应为一个氮原子时，使通式Ⅱb的一种烷基磺酰腙环化成通式Ⅰ(X＝N)的一种化合物，
式中
、R4、R6、R6′、R7、R11、R11′、R15、R16和R17含义与式Ⅰ(X＝N)相同。
7.药物制剂，它含有至少一种式Ⅰ的化合物及一种药学上可接受的载体。
8.通式Ⅰ的类甾醇〔3，2-C〕吡唑在制备药品方面的应用。
全文摘要
本发明涉及通式I所示[3，2-C]吡唑基和[3，2-d]三唑基类甾醇，其制备方法，含有通式I类甾醇唑的药物制剂以及其用于制备药品的应用，式I中各符号定义详见说明书。
文档编号C07J71/00GK1059529SQ9110404
公开日1992年3月18日 申请日期1991年7月4日 优先权日1990年7月4日
发明者H·赫曼斯特, D·比特勒, H·米纳, U·哈比尼特, K·H·弗里茨曼尔, Y·尼施诺 申请人:舍林股份公司
技术领域：
本发明涉及通式Ⅰ的〔3，2-C〕吡唑基和〔3，2-d〕三唑基类甾醇
式中X表示CH基团或一个氮原子，R1表示一个烷基磺酰基R-SO2-，而且，当X为CH基团时，R1还为一个酰基R-CO-，其中R总是代表一个有1至3个碳原子的烷基，
为一个C-C单键或双键，R4表示一个氢原子或在C4-C5为单键时表示一个α-或β-固定的甲基，R6和R6′各为一个氢原子或共为一个6，6-亚甲基或亚乙基，R7表示一个氢原子或当R6和R6′各为氢原子时另为一个有1至4个碳原子的饱和或不饱和α-或β-烷基，或者R6和R7表示一个6α，7α-或6β，7β-亚甲基或者在碳原子6和7之间为一个附加键，以及R6为一个氢原子，R11为一个氢、氟或氯原子，R11′为一个氢原子，或者R11和R11′共为一个亚甲基，R15和R16各为一个氢原子，
为一个C-C双键、一个15α，16α-或15β，16β-亚甲基，或者当R6和R6′共为一个6，6-亚乙基，6，6-亚甲基，或R7为有1至4个碳原子的烷基或X为一个氮原子时，另为一个C-C单键，以及R17表示一个氢原子、一个有1至4个碳原子的烷基、一个乙烯基、E-或Z-卤代乙烯基(卤素F、Cl、Br、I)、烯丙基、乙炔基、溴代乙炔基、氯代乙炔基或丙炔基，本发明还涉及其制备方法，含有通式Ⅰ的类甾醇唑的药物制剂以及其用于制备药品的应用。
本发明优选下列化合物1′-甲磺酰基-17α-甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇4，17α-二甲基-1′-甲磺酰基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇17α-乙炔基-1′-甲磺酰基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇17α-乙炔基-1′-甲磺酰基-4-甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇17α-氯乙炔基-1′-甲磺酰基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇17α-溴乙炔基-1′-甲磺酰基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇1′-甲磺酰基-17α-丙炔-1-基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇1′-乙酸基-17α-甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇1′-乙酸基-4，17α-二甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇1′-甲磺酰基-17α-甲基-6-亚甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇1′-甲磺酰基-17α-甲基-6-亚甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇6，6-亚乙基-1′-甲磺酰基-17α-甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇4，17α-二甲基-1′-甲磺酰基-6-亚甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇7α，17α-二甲基-1′-甲磺酰基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇1′-甲磺酰基-4，7α，17α-三甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇1′-甲磺酰基-7α-甲基-17α-乙烯基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇1′-甲磺酰基-17α-甲基-15α，16α-亚甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇1′-甲磺酰基-17α-甲基-11-亚甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇11β-氟-1′-甲磺酰基-17α-甲基-1′H-雄甾烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇1′-甲磺酰基-17α-甲基-7α-乙烯基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇1′-甲磺酰基-4α，17α-二甲基-1′H-5α-雄甾烷〔3，2-C〕吡唑-17β-醇2′-甲磺酰基-4，17α-二甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇2′-甲磺酰基-17α-甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇，2′-甲磺酰基-17α-甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4，15-二烯-17β-醇，2′-甲磺酰基-4，17α-二甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4，15-二烯-17β-醇，6，6-亚乙基-2′-甲磺酰基-17α-甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇，2′-甲磺酰基-17α-甲基-7α-乙烯基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇，2′-甲磺酰基-7α，17α-二甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇，2′-甲磺酰基-17α-甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4，6-二烯-17β-醇，2′-甲磺酰基-17α-甲基-11-亚甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇，11β-氟-2′-甲磺酰基-17α-甲基-2′H-三唑-〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇。
EP0207375A1已经公开了Stanozolol类(Stanozolol＝17α-甲基-5α-雄甾烷〔3，2-C〕吡唑-17β-醇)的类甾醇〔3，2-C〕吡唑。那里述及5α-H-或4-烯系列的雄甾烷，它具有一个缩合在类甾醇的A-环上并在N-1位取代的吡唑环。这些化合物具有抗雄激素性质，并在周边上是选择性有效的。作为特别优选的化合物，EP0207375A1中提到了17α-乙炔基-1′-甲磺酰基-1′H-5α-雄甾烷〔3，2-C〕吡唑-17β-醇和17α-乙炔基-1′-甲磺酰基-4-甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。
在古典的抗雄激素试验中，这两种化合物对切除睾丸的、置换丙酸睾丸甾酮的老鼠(剂量0.1mg/动物/天)而言，在用3mg/动物/天抗雄激素药处理7天后(皮下)，仅仅显示了乙酸环孕酮〔17α-乙酸基-6-氯-12，2α-亚甲基-4，6-孕烷二烯-3，20-二酮〕抗雄激素能力的大约30%，后者现为标准的抗雄激素药物(Friedmund Neumann，Rudolf Wiechert，乙酸环孕酮的历史，在药品开发中的不寻常途径，MPS医药研究协会，e.v.Mainz，Mainz 1984)。
在EP0207375A1描述最多的、抗雄激素性与乙酸环孕酮相当的抗雄激素药是4，17α-二甲基-1′-甲磺酰基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇，但由于其中的作用而提高了在血清中的睾甾酮反射镜作用(通过反馈对抗调节)，从而不具有周边选择性。
为了检验周边选择性，在对老鼠皮下注射10mg药物后24小时测定睾甾酮不具有对抗调节作用评为有周边选择性。
因此，本发明的任务是提出有效性与乙酸环孕酮相当的化合物，但不象其那样影响脑丘下部一垂体系统，也就是说要寻找仅仅周边选择性有效的化合物，它不通过中心控制的对抗调节引起雄激素有效物质的倾出。
且已发现，通式Ⅰ的化合物为具有所需周边选择性的出人意料的抗雄激素药，它几乎具备了乙酸环孕酮的效力。表1表示本发明化合物(A)1′-甲磺酰基-17α-甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇;
(B)6，6-亚乙基-1′-甲磺酰基-17α-甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇;
(C)7α，17α-二甲基-1′-甲磺酰基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇;
(D)2′-甲磺酰基-17α-甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4，15-二烯-17β-醇;与EP0207375所述化合物(E)4，17α-二甲基-1′-甲磺酰基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇的对比。
表 1抗雄激素试验(3mg，化合物 皮下)抑制前列腺重量% 对抗调节A 80(97)＊无B 73(86)＊无C 53(87)＊无D 97(95)＊无E 88(100)＊有＊比较乙酸环孕酮。
通式Ⅰ的新化合物与已知化合物的区别当a)X为一个CH基团时在于一个附加的15，16-双键，在于一个附加的15α(β)，16α(β)-亚甲基桥和/或在于一个附加的6，6-亚甲基或6，6-亚乙基和/或在于一个在类甾醇骨架7α或β位上的附加的C1至C4烷基，或者，当b)X为一个氮原子时，区别至少在于该氮原子。
本发明还涉及一种制备通式Ⅰ所示化合物的方法。
其中，当式Ⅰ化合物中的X a)应为CH基团时，使通示Ⅱa的一种类甾醇〔3，2-C〕1′H-吡唑
式中
、R4、R6、R6′、R7、R11、R11′、R15、R16和R17与式Ⅰ(X＝CH)所述有义相同，与式Ⅲa或式Ⅲb的一种化合物磺酰化或酰化成通式Ⅰ(X＝CH)的一种化合物，
式中Xa和Xb表示一个氯或溴原子，或者Xa为O-SO2-R取代基，Xb为O-C(O)-R取代基，R含义与式Ⅰ相同，或者，当b)X应为一个氮原子时，使通式Ⅱb的一种烷基磺酰腙
式中
、R4、R6、R6′、R7、R11、R11′、R15、R16和R17含义与式Ⅰ(X＝N)相同，环化成通式Ⅰ(X＝N)的一种化合物。
通式Ⅱa化合物的磺酰化按通用的、例如EP0207375A1所述并由本发明实施例可以找出的方法进行。
专业人员熟知的方法同样可用于磺酰化。
通式Ⅱb的烷基磺酰腙连环成通式Ⅰ(X＝N)的三唑例如可通过使Ⅱb与甲烷磺酰氯在吡啶中反应而实现。
本发明还涉及含有通式Ⅰ的至少一种化合物以及一种药物可容载体的药物制剂。
为了确定通式Ⅰ化合物的抗雄激素有效量，可以参照前面所述的方法。
由于本发明的化合物有高的抗雄激素功效，同时具有周边选择性作用，它们主要用于制备适用于治疗良性前列腺增生和与雄激素有关的前列腺癌的药品。但它们也可用于治疗其它与雄激素有关的障碍和疾病。
该药物制剂可以口服、肠胃外施用、经皮肤用物、直肠或阴道施药，可以制成固体或液体剂型如作为胶囊、药片、栓剂、溶液、悬浮液和乳液。
为了治疗良性前列腺增生、依赖于雄激素的前列腺癌以及其它依赖雄激素的障碍和疾病，服用日剂量为10～1000mg/日的通式Ⅰ的一种化合物。
生物当量数值可在对比试验中按前述方法简单地找到。
为了制备药物制剂，在应用常见惰性药学可容性赋形剂(载体物质)的情况下按盖伦制药学中实用的方法进一步加工通式Ⅰ的有效物质。
制备通式Ⅰ化合物所需的通式Ⅱa的类甾醇〔3，2-C〕1′H-吡唑
式中
、R4、R6、R6′、R7、R11、R11′、R15、R16和R17含义与式Ⅰ(X＝CH)相同，通过用肼缩合通式Ⅳ的相应取代的2-羟亚甲基-3-酮类甾醇得到。反应条件取自合成例33。
通式Ⅳ的2-羟亚甲基-3-酮-类甾醇也作为制备环化反应b)所需的通式Ⅱb的烷基磺酰腙的起始化合物。式Ⅳ的2-羟亚甲基与亚硝酸的反应产生相应的2-肟，它在酸性介质中与甲烷磺酰酰肼反应生成烷基磺酰腙Ⅱb。
为了得到通式Ⅳ的化合物，根据最终(以及在式Ⅳ中存在的)所需的取代基R4、R6、R6′、R7、R11、R11′、R15、R16和R17及
的含义，要求不同的合成途径。
A)在C-4未取代的15-烯化合物(R4＝H，C15-C16＝双键)的制备15α-羟基-4-男烯-3，17-二酮1(DE-A 3404862)经15α-乙酸盐2转化成3-二烯醇甲醚3。烷基锂R17-Li或烷基卤化镁R17-MgHal(Hal＝Cl、Br、I，R17的含义与式Ⅰ相同)、乙炔基锂、氯乙炔基锂或丙炔基锂的亲核加成反应在另外消除15α-乙酸基的情况下产生15-烯-17α-烷基或17α-炔基甲醇4，它在酸性介质中转化为3-酮-4，15-二烯-类甾醇5。5与例如甲酸乙酯在一种强碱如氢化钠或甲醇钠存在下反应生成所需的通式Ⅳa的2-羟亚甲基-3-酮-类甾醇。
B)4，17-二甲基-15-烯-类甾醇(R4＝CH3，R17＝CH3)的制备17β-羟基-17α-甲基-4，15-雄甾烷二烯-3-酮(上图中化合物5，其中R17＝CH3)按Petrow等的方法(J.Chem.Soc.1962.1091)经4-苯基硫甲基-类甾醇6并接着进行Raney-镍处理而转化成4-甲基化合物7。7转化成通式Ⅳb的2-羟基亚甲基-3-酮化合物如A)所述进行。
C).4，15-二烯-4-甲基-17α-炔基甲醇的制备在17-炔基基团存在下，4-甲基基团不能按Petrow等人所述导入4-烯-3-酮系统，因为这时17α-乙炔基团也会受到侵蚀。这样，A)中的原料化合物将类似于B)按Petrow等人的方法经8转变为4-甲基化合物9。在15-羟基乙酰化成10并形成3-二烯醇甲醚11后，在附加裂解掉15-酯基的情况下，用炔基锂R17′-Li(R17′＝乙炔基或丙炔基)转化成15-烯-17α-炔基甲醇12。以已述方式裂解3-二烯醇醚使成为13后，仿照A)中所述导入2-羟基亚甲基基团，得到需要的原料化合物Ⅳc。
D)有C15-C16双键的类甾醇吡唑的合成类似于反应流程A)至C)的反应顺序，由在碳原子4、6和/或7上相应取代的17α-烷基或17α-乙炔基-睾丸甾酮衍生物(也即R15＝H或烷基)进行合成。
下面用实施例进一步说明本发明。
制备原料化合物例117β-羟基-17α-甲基雄甾-4，15-二烯-3-酮a)15α-乙酸基-4-雄甾烯-3，17-二酮在蒸汽浴上加热放入250ml吡啶和125ml乙酐中的168g 15α-羟基-4-雄甾烯-3，17-二酮。90分钟后在冰/水中搅拌反应混合物。抽出沉淀的产物，放入二氯甲烷中，用水洗涤并用硫酸钠干燥。由醋酸乙酯中重结晶后得到120g 15α-乙酸基-4-雄甾烯-3，17-二酮。熔点145℃。
b)15α-乙酸基-3-甲氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮用60ml二甲氧基丙烷和1.0g吡啶嗡-4-甲苯磺酸回流搅拌10.0g 15α-乙酸基-4-雄甾烯-3，17-二酮。5小时后加入1ml吡啶，用醋酸乙酯稀释，用水中性洗涤并干燥。将该粗产物在己烷/丙酮中重结晶。产量9.6g 15α-乙酸基-3-甲氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮。熔点209℃。
c)3-甲氧基-17α-甲基-雄甾-3，5，15-三烯-17β-醇在0℃和氩气氛中，向溶入500ml四氢呋喃的13.2g 15α-乙酸基-3-甲氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮滴入80ml一种1.6摩尔浓度的醚的甲基锂溶液。45分钟后，小心地掺入饱和的氯化铵溶液，用醋酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥并在真空下浓缩。用带己烷-醋酸乙酯梯度的硅胶进行色谱分离后，得到11.9g3-甲氧基-17α-甲基-雄甾-3，5，15-三烯-17β-醇。熔点146.8℃(来自丙酮/己烷)。
d)17β-羟基-17α-甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮在室温下向溶入360ml甲醇和37ml水中的14.9g3-甲氧基-17α-甲基-雄甾-3，5，15-三烯-17β-醇中滴入12ml浓盐酸。3小时后在冰/水中搅拌反应混合物。抽出沉淀的产物，用水冲洗，干燥并真空浓缩。用有己烷-醋酸乙酯梯度的硅胶色谱分离粗产物。产量5.8g17β-羟基-17α-甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮。熔点170.3℃(来自丙酮/己烷)。
例217α-乙炔基-17β-羟基-雄甾-4，15-二烯-3-酮200ml丁基锂溶液(在己烷中，浓度为1.6摩尔)溶于600ml四氢呋喃中，在0℃下在45分钟内，向该溶液导入乙炔接着加入溶于400ml四氢呋喃中的20.0g15α-乙酸基-3-甲氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮。2小时，小心地掺入饱和氯化铵溶液，用醋酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥并在真空下浓缩。在室温下向溶于400ml甲醇和50ml水的粗产物滴入14ml浓盐酸。1.5小时后，在冰/水中搅拌反应混合物。抽出沉淀的产物，用水洗涤，溶于醋酸乙酯，干燥并在真空下浓缩。用带己烷-醋酸乙酯梯度的硅胶色谱分离该粗产物。得到9.5g17α-乙炔基-17β-羟基-雄甾-4，15-二烯-3-酮，熔点为206.4℃(由丙酮/己烷中得到)。
例317α-氯乙炔基-17β-羟基-雄甾-4，15-二烯-3-酮在0℃下向溶入100ml二乙醚的6ml1，2-二氯乙烯滴入80ml甲基锂溶液(1.6摩尔浓度，在二乙醚中)。30分钟后，加入溶于100ml四氢呋喃的6.3g15α-乙酸基-3-甲氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮。15分钟后，用饱和氯化铵溶液混合反应混合物，用醋酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥并在真空下浓缩。在室温下向溶于130ml甲醇和15ml水的粗产物滴入4ml浓盐酸。30分钟后，在冰/水中搅拌反应混合物，抽出沉淀的产物，用水洗涤，溶于醋酸乙酯，干燥并在真空下浓缩。将粗产物用带己烷-醋酸乙酯梯度的硅胶进行色谱分离，得到2.6g泡沫状的17α-氯乙炔基-17β-羟基-雄甾-4，15-二烯-3-酮。
例417α-溴乙炔基-17β-羟基-雄甾-4，15-二烯-3-酮在室温下用2.8g N-溴代琥珀酰亚胺和300mg硝酸银与溶于80ml丙酮和10ml水的4.0g17α-乙炔基-17β-羟基-雄甾-4，15-二烯-3-酮相混合。30分钟后，将反应混合物加入含亚硫酸钠的冰/水中。抽出沉淀的产物，用水洗涤，溶于醋酸乙酯中，干燥并在真空下浓缩。得到4.1g泡沫状的17α-溴乙炔基-17β-羟基-雄甾-4，15-二烯-3-酮。
例517β-羟基-17α-丙炔-1-基-雄甾-4，15-二烯-3-酮在0℃下向混入400ml四氢呋喃的150ml丁基锂溶液(1.6摩尔浓度，在己烷中)导入30分钟丙炔。接着滴入溶于300ml四氢呋喃的15g15α-乙酸基-3-甲氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮，使之反应1小时，并与饱和的氯化铵溶液相混合。用醋酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥并在真空下浓缩。在室温下使粗产物溶于由300ml甲醇和20ml水组成的混合液中，滴入10ml浓盐酸。1小时后，将反应混合物加入冰/水中，抽出沉淀的产物，用水洗涤，溶于醋酸乙酯，干燥并在真空下浓缩。用带己烷-醋酸乙酯梯度的硅胶对粗产物进行色谱分离，得到6.3g泡沫状的17β-羟基-17α-丙炔-1-基-雄甾-4，15-二烯-3-酮。
例617β-羟基-4，17α-二甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮a)17β-羟基-17α-甲基-4-(苯基硫甲基)-雄甾-4，15-二烯-3-酮在110℃和氩气氛下使溶于80ml三乙醇胺的9.2g 17β-羟基-17α-甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮与2.1ml硫酚和2.1ml甲醛水溶液(37%)反应。5小时并再过18小时后，每次加入2.1ml硫酚和2.1ml甲醛溶液。反应混合物总共搅拌32小时，接着加入冰/水中，抽出沉淀的产物，用水洗涤，放入二氯甲烷中，干燥并在真空下浓缩。用带己烷-醋酸乙酯梯度的硅胶对粗产物进行色谱分离后，得到7.9g17β-羟基-17α-甲基-4-(苯基硫甲基)-雄甾-4，15-二烯-3-酮。熔点146.8℃(由丙酮/己烷得到)。
b)17β-羟基-4，17α-二甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮向溶于200ml丙酮的10g阮内(Raney)镍加入6.8g溶于200ml丙酮的17β-羟基-17α-甲基-4-(苯基硫甲基)-雄甾-4，15-二烯-3-酮，并在室温和氩气氛下搅拌。30小时后倾析出阮内镍，用丙酮多次洗涤阮内镍，统一丙酮溶液，用C-岩过滤并在真空下浓缩滤液。使粗产物在丙酮/己烷中重结晶。产量3.4g17β-羟基-4，17α-二甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮。熔点184℃(由丙酮/己烷得到)。
例717α-乙炔基-17β-羟基-4-甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮a)15α-羟基-4-(苯基硫甲基)-雄甾-4-烯-3，17-二酮类似于例6a)，用硫酚和甲醛在三乙醇胺中与15g15α-羟基-雄甾-4-烯-3，17-二酮反应。用带己烷-醋酸乙酯梯度的硅胶对粗产物进行色谱分离后，得到11g泡沫状的15α-羟基-4-(苯基硫甲基)-雄甾-4-烯-3，17-二酮。
b)15α-羟基-4-甲基-雄甾-4-烯-3，17-二酮类似于例6b)，用阮内镍处理10.0g15α-羟基-4-(苯基硫甲基)-雄甾-4-烯-3，17-二酮。分离出4.8g15α-羟基-4-甲基-雄甾-4-烯-3，17-二酮作为泡沫。
c)15α-乙酸基-4-甲基-雄甾-4-烯-3，17-二酮类似于例1a)使4.2g15α-羟基-4-甲基-雄甾-4-烯-3，17-二酮乙酰化。用带己烷-醋酸乙酯梯度的硅胶对粗产物进行色谱分离后，得到3.9g15α-乙酸基-4-甲基-雄甾-4-烯-3，17-二酮。
d)15α-乙酸基-3-甲氧基-4-甲基-雄甾-3，5-二烯-17-酮在80℃下，搅拌在40ml2，2-二甲氧基丙烷中的5.0g15α-乙酸基-4-甲基-雄甾-4-烯-3，17-二酮和500mg吡啶嗡-4-甲苯磺酸盐。6小时后，加入1ml三乙胺，用醋酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥并在真空下浓缩。用带己烷-醋酸乙酯梯度并含2%三乙胺的硅胶对粗产物进行色谱分离。得到3.8g油状的15α-乙酸基-3-甲氧基-4-甲基-雄甾-3，5-二烯-17-酮。
e)17α-乙炔基-17β-羟基-4-甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮类似于例5，用乙炔转化3.5g15α-乙酸基-3-甲氧基-4-甲基-雄甾-3，5-二烯-17-酮。如例5所述，使得到的17α-乙炔基-3-甲氧基-4-甲基-雄甾-3，5，15-三烯-17β-醇与浓盐酸在甲醇/水混合物中反应。用带己烷/醋酸乙酯梯度的硅胶对粗产物进行色谱分离后，得到1.3g泡沫状的17α-乙炔基-17β-羟基-4-甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮。
例817β-羟基-17α-甲基-6-亚甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮在60℃和氩气氛下搅拌在8.3ml四氢呋喃中的500mg17β-羟基-17α-甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮和348mg仲甲醛及2.2g N-甲基苯胺-三氟醋酸盐。3.5小时后，用醋酸乙酯稀释，用水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用带戊烷-二乙醚梯度的硅胶对粗产物进行色谱分离后，得到226mg 17β-羟基-17α-甲基-6-亚甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮。熔点162℃(由异丙醚得到)。
例917β-羟基-4，17α-二甲基-6-亚甲基-雄甾-4-烯-3-酮a).17β-羟基-17α-甲基-6-亚甲基-4-(苯基硫甲基)-雄甾-4-烯-3-酮类似于例6a)，用溶于三乙醇胺的硫酚和甲醛转化200mg的17β-羟基-17α-甲基-6-亚甲基-雄甾-4-烯-3-酮(四面体20，597，1964)。用带己烷-醋酸乙酯梯度的硅胶对粗产物进行色谱分离后，得到190mg油状的17β-羟基-17α-甲基-6-亚甲基-4-(苯基硫甲基)-雄甾-4-烯-3-酮。
b).4，17α-二甲基-17β-羟基-6-亚甲基-雄甾-4-烯-3-酮类似于例6b)，用阮内镍处理400mg 17β-羟基-17α-甲基-6-亚甲基-4-(苯基硫甲基)-雄甾-4-烯-3-酮。得到107mg 4，17α-二甲基-17β-羟基-6-亚甲基-雄甾-4-烯-3-酮。熔点193～196℃。
例10
17β-羟基-4，7α，17α-三甲基-雄甾-4-烯-3-酮a)17β-羟基-7α，17α-二甲基-4-(苯基硫甲基)-雄甾-4-烯-3-酮类似于例6a)，用溶于三乙醇胺的硫酚和甲醛转化1.3g 17β-羟基-7α，17α-二甲基-雄甾-4-烯-3-酮(类甾醇1，299，1963)。分离出2g 17β-羟基-7α，17α-二甲基-4-(苯基硫甲基)-雄甾-4-烯-3-酮作为粗产物。
b)17β-羟基-4，7α，17α-三甲基-雄甾-4-烯-3-酮类似于例6b)，用阮内镍处理2.0g 17β-羟基-7α，17α-二甲基-4-(苯基硫甲基)-雄甾-4-烯-3-酮。用带戊烷-二乙醚梯度的硅胶对粗产物进行色谱分离后，得到765mg 17β-羟基-4，7α，17α-三甲基-雄甾-4-烯-3-酮。熔点126℃(由异丙醚得到)。
例1117β-羟基-17α-甲基-11-亚甲基-雄甾-4-烯-3-酮a)3，3;17，17-双亚乙基二氧-雄甾-5-烯-11α-醇在60℃下搅拌溶于370ml二氯甲烷、315ml乙二醇和105ml原甲酸三甲酯的50g 11α-羟基-雄甾-4-烯-3，17-二酮〔J.Org.Chem.19，40(1954)〕和530mg对-甲苯磺酸。6小时后加入10ml吡啶，在真空下浓缩，并将残渣加入冰/水中。抽出沉淀的产物，用水洗涤，溶入二氯甲烷，干燥并在真空下浓缩。由醋酸乙酯中结晶后，得到49g，3，3;17，17-双亚乙基二氧-雄甾-5-烯-11α-醇。熔点211-216℃(由丙酮/己烷中得到)。
b)3，3;17，17-双亚乙基二氧-雄甾-5-烯-11-酮在冰/水冷却下，向溶入290ml二甲基甲酰胺的48g 3，3;17，17-双亚乙基二氧-雄甾-5-烯-11α-醇中加入66.2g吡啶嗡二铬酸盐。接着在室温下搅拌。20小时后，将该混合物加入2升醋酸乙酯中，并用硅藻土过滤。用水洗涤醋酸乙酯相，干燥并在真空下浓缩。得到39g 3，3;17，17-双亚乙基二氧-雄甾-5-烯-11-酮。熔点180-182℃(由丙酮/己烷得到)。
C).3，3;17，17-双亚乙基二氧-11α-甲基-雄甾-5-烯-11β-醇在氩气氛和冰/水冷却下将溶于130ml四氢呋喃的10g 3，3;17，17-双亚乙基二氧-雄甾-5-烯-11-酮加入混入130ml四氢呋喃的98ml醚的甲基锂溶液(1.6摩尔浓度)。1小时后，缓慢滴入饱和的氯化铵溶液，用醋酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥并在真空下浓缩。由丙酮/己烷结晶后，得到7g 3，3;17，17-双亚乙基二氧-11α-甲基-雄甾-5-烯-11β-醇，熔点为187-189℃(由丙酮/己烷得到)。
d)11β-羟基-11α-甲基-雄甾-4-烯-3，17-二酮在室温下，向溶于40ml丙酮的2.1g 3，3;17，17-双亚乙基二氧-11α-甲基-雄甾-5-烯-11β-醇掺入0.8ml 2N的盐酸。6小时后将该溶液加入冰/水中。抽出沉淀的产物，用水洗涤，干燥并在真空下浓缩。用有二氯甲烷-醋酸乙酯梯度的硅胶对粗产物进行色谱分离并在丙酮/己烷中结晶后，得到1.1g熔点为150-151℃(来自丙酮/己烷)的11β-羟基-11α-甲基-雄甾-4-烯-3，17-二酮。
e)11-亚甲基-雄甾-4-烯-3，17-二酮使9g 11β-羟基-11α-甲基-雄甾-4-烯-3，17-二酮与100ml浓蚁酸在50℃下反应。6小时后将该溶液搅入含氢氧化钠的冰/水中。抽出沉淀的产物，用水洗涤，溶入醋酸乙酯，干燥并在真空下浓缩。用有二氯甲烷-醋酸乙酯梯度的硅胶对粗产物进行色谱分离。(由丙酮/己烷)得到5g熔点为157-160℃的11-亚甲基-雄甾-4-烯-3，17-二酮。
f)3，3-亚乙基二硫-11-亚甲基-雄甾-4-烯-17-酮在室温下向一种由1g 11-亚甲基-雄甾-4-烯-3，17-二酮和5ml甲醇组成的悬浮液加入0.2ml硼三氟-醚化物和0.6ml 1.2-乙烷二硫醇。22小时后，将该反应混合物加入冰/水中，抽出沉淀的产物，用冷甲醇洗涤。用有己烷-醋酸乙酯梯度的硅胶对粗产物进行色谱分离后，(由丙酮/己烷)得到960mg 3，3-亚乙基二硫-11-亚甲基-雄甾-4-烯-17-酮，熔点为215-216℃。
g)3，3-亚乙基二硫-17α-甲基-11-亚甲基-雄甾-4-烯-17β-醇在室温下及氩气氛中，将5.4ml甲基溴化镁溶液(3摩尔浓度，在二乙醚中)加入溶入15ml四氢呋喃的1g 3，3-亚乙基二硫-11-亚甲基-雄甾-4-烯-17-酮中。4小时后，掺入饱和的氯化铵溶液，用醋酸乙酯稀释，用水洗涤并干燥。用带己烷-丙酮梯度的硅胶对粗产物进行色谱分离。(由丙酮/己烷)得到820mg 熔点为174-175℃的3，3-亚乙基二硫-17α-甲基-11-亚甲基-雄甾-4-烯-17β-醇。
h)17β-羟基-17α-甲基-11-亚甲基-雄甾-4-烯-3-酮在室温下向溶入18ml甲醇和2ml水的500mg 3，3-亚乙基二硫-17α-甲基-11-亚甲基-雄甾-4-烯-17β-醇加入800mg〔双(三氟乙酸基)碘〕-苯。10分钟后将反应混合物放入冰/水中搅拌。抽出沉淀的产物，用水洗涤，溶于醋酸乙酯，干燥并在真空下浓缩。用有己烷-丙酮梯度的硅胶对粗产物进行色谱分离后，(由丙酮/己烷)得到320mg 熔点为155-157℃的17β-羟基-17α-甲基-11-亚甲基-雄甾-4-烯-3-酮。
例1211β-氟-17β-羟基-17α-甲基-雄甾-4-烯-3-酮a)11β-氟-3-甲氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮使10.0g 11β-氟-雄甾-4-烯-3，17-二酮〔US专利3966713(1976)〕与60ml二甲氧基丙烷和1.0g吡啶嗡-4-甲苯磺酸盐一起回流搅拌。8小时后加入1ml吡啶，用醋酸乙酯稀释，用水中性洗涤并干燥。用有丙酮-己烷梯度的硅胶对粗产物进行色谱分离。产量7.8g泡沫状的11β-氟-3-甲氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮。
b)11β-氟-3-甲氧基-17α-甲基-雄甾-3，5-二烯-17β-醇在0℃和氩气氛下向溶入50ml四氢呋喃的1.4g 11β-氟-3-甲氧基-雄甾-3，5-二烯-17-酮中滴入8ml 1.6摩尔的醚的甲基锂溶液。45分钟后，小心地掺入饱和氯化铵溶液，用醋酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥并在真空下浓缩。用有己烷-醋酸乙酯梯度的硅胶对粗产物进行色谱分离后，得到900mg泡沫状的11β-氟-3-甲氧基-17α-甲基-雄甾-3，5-二烯-17β-醇。
C)11β-氟-17β-羟基-17α-甲基-雄甾-4-烯-3-酮在室温下向溶入35ml甲醇和3.5ml水的1.5g 11β-氟-3-甲氧基-17α-甲基-雄甾-3，5-二烯-17β-醇滴入1.2ml浓盐酸。1小时后将反应混合物放入冰/水中搅拌。抽出沉淀的产物，用水洗涤，干燥并在真空下浓缩。用有己烷-醋酸乙酯梯度的硅胶对粗产物进行色谱分离。产量1.1g泡沫状的11β-氟-17β-羟基-17α-甲基-雄甾-4-烯-3-酮。
例1317β-羟基-17α-甲基-7α-乙烯基-雄甾-4-烯-3-酮a)17β-乙酸基-17α-甲基-3-氧代雄甾-4-烯-7α-腈在室温下向溶入170ml甲苯的17.1g17β-乙酸基-17α-甲基-雄甾-4，6-二烯-3-酮〔US专利3033752(1962)〕混入100ml二乙基氰化铝溶液(1摩尔浓度，在甲苯中)。24小时后将反应混合物加入一种酒石酸钾钠溶液中，用醋酸乙酯稀释，在室温下搅拌1小时混合物。用醋酸乙酯萃取，用水洗涤有机相，干燥并在真空下浓缩。在室温下使得到的粗产物在500ml甲醇中与360mg碳酸钾反应。2.5小时后在真空下浓缩混合物，用醋酸乙酯稀释，用水洗涤并干燥，用有二氯甲烷-(叔丁基甲醚)梯度的硅胶对粗产物进行色谱分离后，(由异丙醚)得到13g熔点为211-216℃的17β-乙酸基-17α-甲基-3-氧代-雄甾-4-烯-7α-腈。
b)17β-乙酸基-3，3-亚乙基二硫-17α-甲基-雄甾-4-烯-7α-腈在室温下向由1g17β-乙酸基-17α-甲基-3-氧代-雄甾-4-烯-7α-腈和5ml甲醇形成的悬浮液加入0.2ml硼三氟醚化合物和0.6ml1，2-乙二硫醇。3小时后，将反应混合物放入冰/水中搅拌，抽出沉淀的产物，并用冷甲醇洗涤。用有戊烷-二乙醚梯度的硅胶对粗产物进行色谱分离后，得到1.1g熔点为249-250℃(由异丙醚)的17β-乙酸基-3，3-亚乙基二硫-17α-甲基-雄甾-4-烯-7α-腈。
c)3，3-亚乙基二硫-17β-羟基-17α-甲基-雄甾-4-烯-7α-羰基醛在-20℃和氩气氛下使溶于294ml甲苯的9.8g17β-乙酸基-3，3-亚乙基二硫-17α-甲基-雄甾-4-烯-7α-腈与41.3ml二异丁基氢氧化铝溶液(20%，在甲苯中)相混合。2小时后将溶液倒入600ml10%的酒石酸溶液中，用醋酸乙酯稀释，在室温下搅拌1小时。用醋酸乙酯萃取后，用水洗涤有机相，干燥并在真空下浓缩。用有己烷-醋酸乙酯梯度的硅胶对粗产物进行色谱分离。产量4.6g3，3-乙二硫-17β-羟基-17α-甲基-雄甾-4-烯-7α-羰基醛作为泡沫。
d)3，3-亚乙基二硫-17α-甲基-7α-乙烯基-雄甾-4-烯-17β-醇在氩气氛和冰/水冷却下向由34.5g甲基三苯基溴化鏻和100ml二噁烷组成的悬浮液滴入58.5ml丁基锂溶液(1.3摩尔浓度，在己烷中)。在室温下补充搅拌1小时，接着加入4.6g溶于60ml二噁烷的3，3-亚乙基二硫-17β-羟基-17α-甲基-雄甾-4-烯-7α-羰基醛。30分钟后将反应混合物加入冰/水中，抽出沉淀的产物，溶于醋酸乙酯，用水洗涤，干燥并在真空下浓缩。用有己烷-醋酸乙酯梯度的硅胶对粗产物进行色谱分离。产量4g3，3-亚乙基二硫-17α-甲基-7α-乙烯基-雄甾-4-烯-17β-醇，熔点为113-114℃(由异丙醚得到)。
e)17β-羟基-17α-甲基-7α-乙烯基-雄甾-4-烯-3-酮在70℃下搅拌溶于115ml乙腈和2.3ml水的4.6g3，3-亚乙基二硫-17α-甲基-7α-乙烯基-雄甾-4-烯-17β-醇及2.3g碳酸氢钠和23.5ml甲基碘。6小时后用醋酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥并在真空中浓缩。用有己烷-醋酸乙酯梯度的硅胶对粗产物进行色谱分离，(由异丙醚)得到3g熔点为116-117℃的17β-羟基-17α-甲基-7α-乙烯基-雄甾-4-烯-3-酮。
2-羟基亚甲基化合物的制备例14(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮在室温下向溶于40ml四氢呋喃和70ml甲苯的4.6g 17β-羟基-17α-甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮加入4.6ml甲酸乙酯。接着以小份形式加入3.5g氢化钠(60%石蜡悬浮液)。6小时后将反应混合物小心地放入含盐酸的冰/水中搅拌，抽出沉淀的产物，用水洗涤，溶于二氯甲烷，干燥并在真空下浓缩。用有己烷-醋酸乙酯梯度的硅胶对粗产物进行色谱分离后，得到2.4g(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮。熔点176℃(来自丙酮/己烷)。
例15(Z)-17α-乙炔基-17β-羟基-2-羟基亚甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮类似于例14，使9.0g17α-乙炔基-17β-羟基-雄甾-4，15-二烯-3-酮转化成(Z)-17α-乙炔基-17β-羟基-2-羟基亚甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮。产量6.2g粗产物。
例16(Z)-17α-氯乙炔基-17β-羟基-2-羟基亚甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮类似于例14，使6.2g17α-氯乙炔基-17β-羟基-雄甾-4，15-二烯-3-酮转化成(Z)-17α-氯乙炔基-17β-羟基-2-羟基亚甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮。产量2.8g泡沫。
例17(Z)-17α-溴乙炔基-17β-羟基-2-羟基亚甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮类似于例14，使4.3g17α-溴乙炔基-17β-羟基-雄甾-4，15-二烯-3-酮转化成(Z)-17α-溴乙炔基-17β-羟基-2-羟基亚甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮。产量2.3g(油)。
例18(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-丙炔-1-基-雄甾-4，15-二烯-3-酮类似于例14，使2.9g17β-羟基-17α-丙炔-1-基-雄甾-4，15-二烯-3-酮转化成(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-丙炔-1-基-雄甾-4，15-二烯-3-酮。产量1.4g泡沫。
例19(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-4，17α-二甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮类似于例14，使5.0g17β-羟基-4，17α-二甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮转化成(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-4，17α-二甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮。产量1.3g。熔点218℃(来自丙酮/己烷)。
例20(Z)-17α-乙炔基-17β-羟基-2-羟基亚甲基-4-甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮类似于例14，使4.6g17α-乙炔基-17β-羟基-4-甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮转化成(Z)-17α-乙炔基-17β-羟基-2-羟基亚甲基-4-甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮。产量2.1g泡沫。
例21(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-甲基-6-亚甲基-雄甾-4-烯-3-酮在室温下向溶于70ml吡啶和10.2ml蚁酸甲酯的3.0g17β-羟基-17α-甲基-6-亚甲基-雄甾-4-烯-3-酮(四面体20、597，1964)加入2.2g甲醇钠。18小时后，将反应混合物加入含盐酸的冰/水中搅拌。抽出沉淀的产物，溶于醋酸乙酯，用水洗涤，经硫酸钠干燥。用有二氯甲烷-(叔丁基甲醚)梯度的硅胶对粗产物进行色谱分离后，得到2.1g泡沫状的(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-甲基-6-亚甲基-雄甾-4-烯-3-酮。
例22(Z)-6，6-亚乙基-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-甲基-雄甾-4-烯-3-酮似类于例21使16.0g17β-乙酸基-6，6-亚乙基-17α-甲基-雄甾-4-烯-3-酮〔US专利3499891(1970)〕反应。用有一种二氯甲烷-(叔丁基甲醚)梯度的硅胶对粗产物进行色谱分离后，得到15.3g泡沫状(Z)-6，6-亚乙基-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-甲基-雄甾-4-烯-3-酮。
例23(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-甲基-6-亚甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮类似于例21，使6.8g17β-羟基-17α-甲基-6-亚甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮转化成(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-甲基-6-亚甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮。产量5.3g泡沫。
例24(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-7α，17α-二甲基-雄甾-4-烯-3-酮类似于例21，使400mg17β-羟基-7α-，17α-二甲基-雄甾-4-烯-3-酮(类甾醇1，299，1963)转化成(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-7α，17α-二甲基-雄甾-4-烯-3-酮。产量380mg泡沫。
例25(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-4，17α-二甲基-6-亚甲基-雄甾-4-烯-3-酮类似于例21，使2.5g17β-羟基-4，17α-二甲基-6-亚甲基-雄甾-4-烯-3-酮转化成(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-4，17α-二甲基-6-亚甲基-雄甾-4-烯-3-酮。产量2.1g泡沫。
例26(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-4，7α，17α-三甲基-雄甾-4-烯-3-酮例类于例21，使700mg17β-羟基-4，7α，17α-三甲基-雄甾-4-烯-3-酮转化成(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-4，7α，17α-三甲基-雄甾-4-烯-3-酮。产量414mg泡沫。
例27(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-7α-甲基-17α-乙烯基-雄甾-4-烯-3-酮类似于例14，使1.3g17β-羟基-7α-甲基-17α-乙烯基-雄甾-4-烯-3-酮〔US专利3262949(1966)〕转化成(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-7α-甲基-17α-乙烯基-雄甾-4-烯-3-酮。产量850mg泡沫。
例28(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-甲基-15α，16α-亚甲基-雄甾-4-烯-3-酮类似于例14，使314mg17β-羟基-17α-甲基-15α，16α-亚甲基-雄甾-4-烯-3-酮(Chem.Ber.106，888(1973)〕转化成(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-甲基-15α，16α-亚甲基-雄甾-4-烯-3-酮。产量210mg。熔点199-200℃(来自丙酮/己烷)。
例29(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-甲基-11-亚甲基-雄甾-4-烯-3-酮类似于例14，使1.6g17β-羟基-17α-甲基-11-亚甲基-雄甾-4-烯-3-酮转化成(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-甲基-11-亚甲基-雄甾-4-烯-3-酮。产量960mg泡沫。
例30(Z)-11β-氟-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-甲基-雄甾-4-烯-3-酮类似于例14，使650mg11β-氟-17β-羟基-17α-甲基-雄甾-4-烯-3-酮转化成(Z)-11β-氟-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-甲基-雄甾-4-烯-3-酮。产量380mg泡沫。
例31(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-甲基-7α-乙烯基-雄甾-4-烯-3-酮类似于例14，使586mg17β-羟基-17α-甲基-7α-乙烯基-雄甾-4-烯-3-酮转化成(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-甲基-7α-乙烯基-雄甾-4-烯-3-酮。产量357mg泡沫。
例32(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-4α，17α-二甲基-5α-雄甾烷-3-酮类似于例14，使1g17β-羟基-4α，17α-二甲基-5α-雄甾烷-3-酮〔DAS1134371(1962)〕转化成(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-4α，17α-二甲基-5α-雄甾烷-3-酮。产量1g泡沫。
类甾醇〔3，2-C〕1′H-吡唑的制备例3317α-甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇在室温下将0.6ml肼(95%)掺入溶于30ml乙醇的1.8g(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮中。1小时后将反应混合物投入冰/水中。抽出沉淀的产物，溶于醋酸乙酯，用水洗涤并干燥。得到1.8g粗17α-甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。
例344，17α-二甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例33，使2.7g(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-4，17α-二甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮转化成4，17α-二甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量1.3g。熔点162℃。
例3517α-乙炔基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例33，使5.4g(Z)-17α-乙炔基-17β-羟基-2-羟基亚甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮转化成17α-乙炔基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量4.2g粗产物。
例3617α-乙炔基-4-甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例33，使4.5g(Z)-17α-乙炔基-17β-羟基-2-羟基亚甲基-4-甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮转化成17α-乙炔基-4-甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量3.4g泡沫。
例3717α-氯乙炔基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例33，使2.3g(Z)-17α-氯乙炔基-17β-羟基-2-羟基亚甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮转化成17α-氯乙炔基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量2.1g粗产物。
例3817α-溴乙炔基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例33，使1.9g(Z)-17α-溴乙炔基-17β-羟基-2-羟基亚甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮转化成17α-溴乙炔基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量1.8g粗产物。
例3917α-丙炔-1-基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例33，使1.3g(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-丙炔-1-基-雄甾-4，15-二烯-4，15-二烯-3-酮转化成17α-丙炔-1-基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量1.2g粗产物。
例4017α-甲基-6-亚甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例33，使2.0g(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-甲基-6-亚甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮转化成17α-甲基-6-亚甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量1.4g泡沫。
例4117α-甲基-6-亚甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例33，使2.1g(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-甲基-6-亚甲基-雄甾-4-烯-3-酮转化成17α-甲基-6-亚甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量1.9g泡沫。
例426，6-亚乙基-17α-甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例33，使15.3g(Z)-6，6-亚乙基-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-甲基-雄甾-4-烯-3-酮转化成6，6-亚乙基-17α-甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量15.8g泡沫。
例434，17α-二甲基-6-亚甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例33，使3.4g(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-4，17α-二甲基-6-亚甲基-雄甾-4-烯-3-酮转化成4，17α-二甲基-6-亚甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量3.1g泡沫状粗产物。
例447α，17α-二甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例33，使1.8g(Z)-7α，17α-二甲基-17β-羟基-2-羟基亚甲基-雄甾-4-烯-3-酮转化成7α，17α-二甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量1.5g泡沫状粗产物。
例454，7α，17α-三甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例33，使405mg(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-4，7α，17α-三甲基-雄甾-4-烯-3-酮转化成4，7α，17α-三甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量435mg泡沫状粗产物。
例467α-甲基-17α-乙烯基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例33，使680mg(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-7α-甲基-17α-乙烯基-雄甾-4-烯-3-酮转化成7α-甲基-17α-乙烯基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量580mg泡沫。
例4717α-甲基-15α，16α-亚甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例33，使970mg(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-甲基-15α，16α-亚甲基-雄甾-4-烯-3-酮转化成17α-甲基-15α，16α-亚甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量930mg熔点190-200℃。
例4817α-甲基-11-亚甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例33，使800mg(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-甲基-11-亚甲基-雄甾-4-烯-3-酮转化成17α-甲基-11-亚甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量750mg粗产物。
例4911β-氟-17α-甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例33，使1.4g(Z)-11β-氟-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-甲基-雄甾-4-烯-3-酮转化成11β-氟-17α-甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量1.2g粗产物。
例5017α-甲基-7α-乙烯基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例33，使357mg(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-甲基-7α-乙烯基-雄甾-4-烯-3-酮转化成17α-甲基-7α-乙烯基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量309mg粗产物。
例514α，17α-二甲基-1′H-雄甾烷〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例33，使1g(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-4α，17α-二甲基-5α-雄甾烷-3-酮转化成4α，17α-二甲基-1′H-雄甾烷〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量950mg粗产物。
1′-酰基和1′-甲磺酰基类甾醇〔3，2-C〕吡唑的制备例521′-甲磺酰基-17α-甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇在0℃下向溶于10ml吡啶的1.6g17α-甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇滴入0.5ml甲烷磺酰氯。30分钟后，将反应混合物搅入冰/水中。抽出沉淀的产物，溶于二氯甲烷，用水洗涤，干燥并在真空下浓缩。用带己烷-醋酸乙酯梯度的硅胶对粗产物进行色谱分离后，得到1.0g1′-甲磺酰基-17α-甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。熔点198℃(由丙酮/己烷得到)。
例531′-甲磺酰基-4，17α-二甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例52使2.2g4，17α-二甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇转化成1′-甲磺酰基-4，17α-二甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量1.6g。熔点218℃(由丙酮/己烷得到)。
例5417α-乙炔基-1′-甲磺酰基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例52，使3.1g17α-乙炔基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇转化成17α-乙炔基-1′-甲磺酰基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量1.2g。熔点246℃(由丙酮/己烷得到)。
例5517α-乙炔基-1′-甲磺酰基-4-甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例52，使1.3g17α-乙炔基-4-甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇转化成17α-乙炔基-1′-甲磺酰基-4-甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量250g泡沫。
例5617α-氯乙炔基-1′-甲磺酰基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例52，使1.8g17α-氯乙炔基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇转化成17α-氯乙炔基-1′-甲磺酰基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量980mg泡沫。
例5717α-溴乙炔基-1′-甲磺酰基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例52，使1.3g17α-溴乙炔基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇转化成17α-溴乙炔基-1′-甲磺酰基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量680mg泡沫。
例581′-甲磺酰基-17α-丙炔-1-基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例52，使800mg17α-丙炔-1-基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇转化成1′-甲磺酰基-17α-丙炔-1-基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量340mg泡沫。
例591′-乙酸基-17α-甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇在室温下向溶于7ml吡啶的1.1g17α-甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇滴入0.5ml醋酸酐。30分钟后，将反应混合物搅入冰/水中。抽出沉淀的产物，溶于醋酸乙酯，用水洗涤，干燥并在真空下浓缩。用带己烷-醋酸乙酯梯度的硅胶进行色谱分离后，得到530mg泡沫状的1′-乙酸基-17α-甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。
例601′-乙酸基-4，17α-二甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例59，用醋酸酐使950mg 4，17α-二甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇转化成1′-乙酸基-4，17α-二甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量370mg泡沫。
例611′-甲磺酰基-17α-甲基-6-亚甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例52，使860mg 17α-甲基-6-亚甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇转化成1′-甲磺酰基-17α-甲基-6-亚甲基-1′H-雄甾-4.15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量210mg泡沫。
例621′-甲磺酰基-17α-甲基-6-亚甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例52，使1.9g 17α-甲基-6-亚甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇转化成1′-甲磺酰基-17α-甲基-6-亚甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量742mg。熔点190℃(分解，由异丙醚来)例636，6-亚乙基-1′-甲磺酰基-17α-甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例52，使17.1g 6，6-亚乙基-17α-甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇转化成6，6-亚乙基-1′-甲磺酰基-17α-甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量8.1g。熔点195-196℃(由异丙醚得到)。
例641′-甲磺酰基-4，17α-二甲基-6-亚甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例52，使1.7g 4，17α-二甲基-6-亚甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇转化成1′-甲磺酰基-4，17α-二甲基-6-亚甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量850mg泡沫。
例651′-甲磺酰基-7α，17α-二甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例52，使1.4g 7α，17α-二甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇转化成1′-甲磺酰基-7α，17α-二甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量940mg。熔点191-192℃(由异丙醚得到)。
例661′-甲磺酰基-4，7α，17α-三甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例52，使430mg 4，7α，17α-三甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇转化成1′-甲磺酰基-4，7α，17α-三甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量290mg。熔点210℃(由异丙醚得到)。
例671′-甲磺酰基-7α-甲基-17α-乙烯基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例52，使640mg 7α-甲基-17α-乙烯基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇转化成1′-甲磺酰基-7α-甲基-17α-乙烯基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量290mg泡沫。
例681′-甲磺酰基-17α-甲基-15α，16α-亚甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例52，使840mg 17α-甲基-15α，16α-亚甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇转化成1′-甲磺酰基-17α-甲基-15α，16α-亚甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量450mg。熔点199℃(分解)。
例691′-甲磺酰基-17α-甲基-11-亚甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例52，使320mg 17α-甲基-11-亚甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇转化成1′-甲磺酰基-17α-甲基-11-亚甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量130mg泡沫。
例7011β-氟-1′-甲磺酰基-17α-甲基-1′H-雄甾烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例52，使530mg 11β-氟-17α-甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇转化成11β-氟-1′-甲磺酰基-17α-甲基-1′H-雄甾烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量310mg泡沫。
例711′-甲磺酰基-17α-甲基-7α-乙烯基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例52，使300mg 17α-甲基-7α-乙烯基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇转化成1′-甲磺酰基-17α-甲基-7α-乙烯基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量133mg，熔点为175-176℃(由异丙醚得到)。
例721′-甲磺酰基-4α，17α-二甲基-1′H-5α-雄甾烷〔3，2-C〕吡唑-17β-醇类似于例52，使1.1g 4α，17α-二甲基-1′H-5α-雄甾烷〔3，2-C〕吡唑-17β-醇转化成1′-甲磺酰基-4α，17α-二甲基-1′H-5α-雄甾烷〔3，2-C〕吡唑-17β-醇。产量945mg，熔点为197-198℃(由异丙醚得到)。
甲磺酰基三唑的制备例732′-甲磺酰-4，17α-二甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇a)17β-羟基-2-羟基亚氨基-4，17α-二甲基-雄甾-4-烯-3-酮向溶于200ml四氢呋喃和200ml甲醇的25g(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-4，17α-二甲基-雄甾-4-烯-3-酮〔US专利3704295(1972)加入溶于50ml水的25g硝酸钠。接着在15分钟内于15～20℃滴入43.7ml冰醋酸。1小时后将反应混合物搅入冰/水。抽出沉淀的产物，溶于二氯甲烷，用水洗涤，干燥并在真空下浓缩。用带二氯甲烷-丙酮梯度的硅胶对粗产物进行色谱分离后，得到25g 17β-羟基-2-羟基亚氨基-4，17α-二甲基-雄甾-4-烯-3-酮，熔点为198-200℃(由异丙醚得到)。
b)2-羟基亚氨基-3-甲磺酰基腙基-4，17α-二甲基-雄甾-4-烯-17β-醇在室温下，用7g甲烷磺酰肼和1.6ml浓盐酸掺入溶于500ml甲醇的20g 17β-羟基-2-羟基亚氨基-4，17α-二甲基-雄甾-4-烯-3-酮。24小时后，加入3g醋酸钠，在真空下在相当大程度上蒸馏出溶剂，将反应产物溶于二乙醚，用水洗涤，干燥并在真空下浓缩。用带有二氯甲烷-丙酮梯度的硅胶对粗产物进行色谱分离后，得到16g 2-羟基亚氨基-3-甲磺酰腙基-4，17α-二甲基-雄甾-4-烯-17β-醇作粗产物。
C)2′-甲磺酰基-4，17α-二甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇在室温下用8ml甲烷磺酸氯在160ml吡啶中与16g 2-羟基亚氨基-3-甲磺酰腙-4，17α-二甲基雄甾-4-烯-17β-醇相混合。3.5小时后，在冰/水冷却下加入1.8ml水，搅拌30分钟，然后将反应混合物加入冰/水中。抽出沉淀的产物，溶于醋酸乙酯，用水洗涤，干燥并在真空下浓缩。用带一种二氯甲烷-(甲基特丁醚)-梯度的硅胶对粗产物进行色谱分离。产量10.2g 熔点为190-191℃分解，由异丙醚中得到)的2′-甲磺酰基-4，17α-二甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇。
例742′-甲磺酰基-17α-甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇a)17β-羟基-2-羟基亚氨基-17α-甲基-雄甾-4-烯-3-酮类似于例73a)，使1.8g(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-甲基-雄甾-4-烯-3-酮转化为17β-羟基-2-羟基亚氨基-17α-甲基-雄甾-4-烯-3-酮。产量880mg粗产物。
b)2-羟基亚氨基-3-甲磺酰腙-17α-甲基-雄甾-4-烯-17β-醇类似于例73b)，使800mg 17β-羟基-2-羟基亚氨基-17α-甲基-雄甾-4-烯-3-酮转化为2-羟基亚氨基-3-甲磺酰腙基-17α-甲基-雄甾-4-烯-17β-醇。产量665mg粗产物。
C)2′-甲磺酰基-17α-甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇类似于例73C)，使490mg 2-羟基亚氨基-3-甲磺酰腙基-17α-甲基-雄甾-4-烯-17β-醇转化成2′-甲磺酰基-17α-甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇。产量235mg，熔点为198～204℃(分解，由异丙醚中得到)。
例752′-甲磺酰基-17α-甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4，15-二烯-17β-醇a)17β-羟基-2-羟基亚氨基-17α-甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮类似于例73a)，使1.2g(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮转化成17β-羟基-2-羟基亚氨基-17α-甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮。产量1g粗产物。
b)2-羟基亚氨基-3-甲磺酰腙基-17α-甲基-雄甾-4，15-二烯-17β-醇类似于例73b)，使538mg17β-羟基-2-羟基亚氨基-17α-甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮转化成2-羟基亚氨酰-3-甲磺酰腙基-17α-甲基-雄甾-4，15-二烯-17β-醇。产量260mg粗产物。
c)2′-甲磺酰基-17α-甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4，15-二烯-17β-醇类似于例73c)，使430mg2-羟基亚氨基-3-甲磺酰腙基-17α-甲基-雄甾-4，15-二烯-17β-醇转化成2′-甲磺酰基-17α-甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4，15-二烯-17β-醇。产量116mg。熔点为180-181℃(来自异丙醚)。
例762′-甲磺酰基-4，17α-二甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4，15-二烯-17β-醇a)17β-羟基-2-羟基亚氨基-4，17α-二甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮类似于例73a)，使860mg(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-4，17α-二甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮转化成17β-羟基-2-羟基亚氨基-4，17α-二甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮。产量560mg粗产物。
b)2-羟基亚氨基-3-甲磺酰腙基-4，17α-二甲基-雄甾-4，15-二烯-17β-醇类似于例73b)，使540mg17β-羟基-2-羟基亚氨基-4，17α-二甲基-雄甾-4，15-二烯-3-酮转化成2-羟基亚氨酰-3-甲磺酰腙基-4，17α-二甲基-雄甾-4，15-二烯-17β-醇。产量213mg粗产物。
c).2′-甲磺酰基-4，17α-二甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4，15-二烯-17β-醇类似于例73c)，使200mg2-羟基亚氨基-3-甲磺酰腙基-4，17α-二甲基-雄甾-4，15-二烯-17β-醇转化成2′-甲磺酰基-4，17α-二甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4，15-二烯-17β-醇。产量57mg。熔点为171-173℃(分解，由异丙醚得到)。
例776，6-亚乙基-2′-甲磺酰基-17α-甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇a)6，6-亚乙基-17β-羟基-2-羟基亚氨基-17α-甲基-雄甾-4-烯-3-酮类似于例73a)，使3.8g(Z)-6，6-亚乙基-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-甲基-雄甾-4-烯-3-酮转化成6，6-亚乙基-17β-羟基-2-羟基亚氨基-17α-甲基-雄甾-4-烯-3-酮。产量2.6g粗产物。
b)6，6-亚乙基-2-羟基亚氨基-3-甲磺酰腙基-17α-甲基-雄甾-4-烯-17β-醇类似于例73b)，使2.5g6，6-亚乙基-17β-羟基-2-羟基亚氨基-17α-甲基-雄甾-4-烯-3-酮转化成6，6-亚乙基-2-羟基亚氨基-3-甲磺酰腙基-17α-甲基-雄甾-4-烯-17β-醇。产量1.6g粗产物。
c).6，6-亚乙基-2′-甲磺酰基-17α-甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇类似于例73c)，使1.5g6，6-亚乙基-2-羟基亚氨基-3-甲磺酰腙基-17α-甲基-雄甾-4-烯-17β-醇转化成6，6-亚乙基-2′-甲磺酰基-17α-甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇。产量770mg。熔点为195-196℃(分解，由异丙醚中得到)。
例782′-甲磺酰基-17α-甲基-7α-乙烯基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇a)17β-羟基-2-羟基亚氨基-17α-甲基-7α-乙烯基-雄甾-4-烯-3-酮类似于例73a)，使1.3g(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-甲基-7α-乙烯基-雄甾-4-烯-3-酮转化成17β-羟基-2-羟基亚氨基-17α-甲基-7α-乙烯基-雄甾-4-烯-3-酮。产量990mg粗产物。
b)2-羟基亚氨基-3-甲磺酰腙基-17α-甲基-7α-乙烯基-雄甾-4-烯-17β-醇类似于例73b)，使990mg17β-羟基-2-羟基亚氨基-17α-甲基-7α-乙烯基-雄甾-4-烯-3-酮转化成2-羟基亚氨基-3-甲磺酰腙基-17α-甲基-7α-乙烯基-雄甾-4-烯-17β-醇。产量500mg粗产物。
c).2′-甲磺酰基-17α-甲基-7α-乙烯基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇类似于例73c)，使500mg2-羟基亚氨基-3-甲磺酰腙基-17α-甲基-7α-乙烯基-雄甾-4-烯-17β-醇转化成2′-甲磺酰基-17α-甲基-7α-乙烯基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇。产量306mg泡沫。
例792′-甲磺酰基-7α，17α-二甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇a)17β-羟基-2-羟基亚氨基-7α，17α-二甲基-雄甾-4-烯-3-酮类似于例73a)，使3.3g(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-7α，17α-二甲基-雄甾-4-烯-3-酮转化成17β-羟基-2-羟基亚氨基-7α，17α-二甲基-雄甾-4-烯-3-酮。产量3.1g粗产物。
b).2-羟基亚氨基-3-甲磺酰腙基-7α，17α-二甲基-雄甾-4-烯-17β-醇类似于例73b)，使1g17β-羟基-2-羟基亚氨基-7α，17α-二甲基-雄甾-4-烯-3-酮转化成2-羟基亚氨基-3-甲磺酰腙基-7α，17α-二甲基-雄甾-4-烯-17β-醇。产量820mg粗产物。
c).2′-甲磺酰基-7α，17α-二甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇类似于例73c)，使810mg2-羟基亚氨基-3-甲磺酰腙基-7α，17α-二甲基-雄甾-4-烯-17β-醇转化成2′-甲磺酰基-7α，17α-二甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇。产量306mg。熔点为163-164℃(来自异丙醚)。
例802′-甲磺酰基-17α-甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4，6-二烯-17β-醇a)17β-羟基-2-羟基亚氨基-17α-甲基-雄甾-4，6-二烯-3-酮类似于例73a)，使4g(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-甲基-雄甾-4，6-二烯-3-酮〔US专利3704295(1972)〕转化成17β-羟基-2-羟基亚氨基-17α-甲基-雄甾-4，6-二烯-3-酮。产量3.6g粗产物。
b).2-羟基亚氨基-3-甲磺酰腙基-17α-甲基-雄甾-4，6-二烯-17β-醇类似于例73b)，使3.5g17β-羟基-2-羟基亚氨基-17α-甲基-雄甾-4，6-二烯-3-酮转化成2-羟基亚氨基-3-甲磺酰腙基-17α-甲基-雄甾-4，6-二烯-17β-醇。产量3g粗产物。
c).2′-甲磺酰基-17α-甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4，6-二烯-17β-醇。
类似于例73c)，使9g2-羟基亚氨基-3-甲磺酰腙基-17α-甲基-雄甾-4，6-二烯-17β-醇转化成2′-甲磺酰基-17α-甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4，6-二烯-17β-醇。产量2.1g。熔点为205-206℃(来自异丙醚)。
例812′-甲磺酸基-17α-甲基-11-亚甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇a)17β-羟基-2-羟基亚氨基-17α-甲基-11-亚甲基-雄甾-4-烯-3-酮类似于例73a)，使2.8g(Z)-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17α-甲基-11-亚甲基-雄甾-4-烯-3-酮转化成17β-羟基-2-羟基亚氨基-17α-甲基-11-亚甲基-雄甾-4-烯-3-酮。产量1.4g粗产物。
b)2-羟基亚氨基-3-甲磺酰腙基-17α-甲基-11-亚甲基-雄甾-4-烯-17β-醇类似于例73b)，使1.2g17β-羟基-2-羟基亚氨基-17α-甲基-11-亚甲基-雄甾-4-烯-3-酮转化成2-羟基亚氨基-3-甲磺酰腙基-17α-甲基-11-亚甲基-雄甾-4-烯-17β-醇。产量860mg粗产物。
c)2′-甲磺酰基-17α-甲基-11-亚甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇类似于例73c)，使790mg2-羟基亚氨基-3-甲磺酰腙基-17α-甲基-11-亚甲基-雄甾-4-烯-17β-醇转化成2′-甲磺酰基-17α-甲基-11-亚甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇。产量410mg泡沫。
例8211β-氟-2′-甲磺酰基-17α-甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇a)11β-氟-17β-羟基-2-羟基亚氨基-17α-甲基-雄甾-4-烯-3-酮类似于例73a)，使2.1g(Z)-11β-氟-17β-羟基-2-羟基亚甲基-17β-甲基-雄甾-4-3-酮转化成11β-氟-17β-羟基-2-羟基亚氨基-17α-甲基-雄甾-4-烯-3-酮。产量1.1g粗产物。
b)11β-氟-2-羟基亚氨基-3-甲磺酰腙基-17α-甲基-雄甾-4-烯-17β-醇类似于例73b)，使1g11β-氟-17β-羟基-2-羟基亚氨基-17α-甲基-雄甾-4-烯-3-酮转化成11β-氟-2-羟基亚氨基-3-甲磺酰腙基-17α-甲基-雄甾-4-烯-17β-醇。产量710mg粗产物。
c).11β-氟-2′-甲磺酰基-17α-甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇类似于例73c)，使560mg11β-氟-2-羟基亚氨基-3-甲磺酰腙基-17α-甲基-雄甾-4-烯-17β-醇转化成11β-氟-2′-甲磺酰基-17α-甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇。产量210mg泡沫。
权利要求
1.通式Ⅰ的[3.2-C]吡唑和[3，2-d]三唑类甾醇，
式中X表示CH基团或一个氮原子，R1表示一个烷基磺酰基R-SO2-，且当X为CH基团时还表示一个酰基R-CO，其中R总是代表有1至3个碳原子的烷基，
为一个C-C单键或双键，R4表示一个氢原子，或在C4-C5为单键时表示一个α-或β-固定的甲基基团，R6和R6′各为一个氢原子或共同为一个6，6-亚甲基或亚乙基，R7表示一个氢原子，或当R6或R6′各为氢原子时另为一个有1至4个碳原子的饱和或不饱和α-或β-烷基，或者R6和R7表示一个6a，7a-或6β，7β-亚甲基或者在碳原子6和7之间为一个附加键，以及R6为一个氢原子，R11为一个氢、氟或氯原子，R11′为一个氢原子或R11和R11′共为一个亚甲基，R15和R16各为一个氢原子，
为一个C-C双键、一个15α，16α-或15β，16β-亚甲基，或者当R6和R6′共为一个有1至4个碳原子的烷基或X为一个氮原子时，另为一个C-C单键，以及R17表示一个氢原子、一个有1至4个碳原子的烷基、一个乙烯基、E-或Z-卤代乙烯基[卤素F、Cl、Br、l)、烯丙基、乙炔基、溴乙炔基、氯乙炔基或丙炔基。
2.权利要求1所述的类甾醇，其中X为CH。
3.权利要求2所述的类甾醇，其中R1为一个乙酰基。
4.权利要求2所述的类甾醇，其中R1为一个甲磺酰基。
5.通式Ⅰ的类甾醇，也即1′-甲磺酰基-17α-甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇，4，17α-二甲基-1′-甲磺酰基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇，17α-乙炔基-1′-甲磺酰基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇，17α-乙炔基-1′-甲磺酰基-4-甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇，17α-氯乙炔基-1′-甲磺酰基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇，17α-溴乙炔基-1′-甲磺酰基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇，1′-甲磺酰基-17α-丙炔-1-基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇，1′-乙酸基-17α-甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯-〔3，2-C〕吡唑-17β-醇，1′-乙酸基-4，17α-二甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇，1′-甲磺酰基-17α-甲基-6-亚甲基-1′H-雄甾-4，15-二烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇，1′-甲磺酰基-17α-甲基-6-亚甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇，6，6-亚乙基-1′-甲磺酰基-17α-甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇，4，17α-二甲基-1′-甲磺酰基-6-亚甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇，7α，17α-二甲基-1′-甲磺酰基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇，1′-甲磺酰基-4，7α，17α-三甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇，1′-甲磺酰基-7α-甲基-17α-乙烯基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇，1′-甲磺酰基-17α-甲基-15α，16α-亚甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇，1′-甲磺酰基-17α-甲基-11-亚甲基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇，11β-氟-1′-甲磺酰基-17α-甲基-1′H-雄甾烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇，1′-甲磺酰基-17α-甲基-7α-乙烯基-1′H-雄甾-4-烯〔3，2-C〕吡唑-17β-醇，1′-甲磺酰基-4α，17α-二甲基-1′H-5α-雄甾烷〔3，2-C〕吡唑-17β-醇，2′-甲磺酰基-4，17α-二甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇，2′-甲磺酰基-17α-甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇，2′-甲磺酰基-17α-甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4，15-二烯-17β-醇，2′-甲磺酰基-4，17α-二甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4，15-二烯-17β-醇，6，6-亚乙基-2′-甲磺酰基-17α-甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇，2′-甲磺酰基-17α-甲基-7α-乙烯基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇，2′-甲磺酰基-7α，17α-二甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇，2′-甲磺酰基-17α-甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4，6-二烯-17β-醇，2′-甲磺酰基-17α-甲基-11-亚甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇，11β-氟-2′-甲磺酰基-17α-甲基-2′H-三唑〔4′，5′2，3〕雄甾-4-烯-17β-醇。
6.制备通式Ⅰ的类甾醇唑(Steroidazolen)的方法，
式中
、X、R1、R4、R6、R6′、R7、R11、R11′、R15、R16和R17含义与式Ⅰ相同，其特征在于，当式Ⅰ化合物中的Xa)应为一个CH基团时，使通式Ⅱa的一种类甾醇〔3，2-C〕1′H-吡唑
式中
、R4、R6、R6′、R7、R11、R11′、R15、R16和R17含义与式Ⅰ(X＝CH)相同，与与式Ⅲa或式Ⅲb的一种化合物磺酸化或酰化成通式Ⅰ(X＝CH)的一种化合物，式中Xa和Xb表示一个氯或溴原子，或Xa为O-SO2-R取代基，Xb为O-C(O)-R取代基，b)当X应为一个氮原子时，使通式Ⅱb的一种烷基磺酰腙环化成通式Ⅰ(X＝N)的一种化合物，
式中
、R4、R6、R6′、R7、R11、R11′、R15、R16和R17含义与式Ⅰ(X＝N)相同。
7.药物制剂，它含有至少一种式Ⅰ的化合物及一种药学上可接受的载体。
8.通式Ⅰ的类甾醇〔3，2-C〕吡唑在制备药品方面的应用。
全文摘要
本发明涉及通式I所示[3，2-C]吡唑基和[3，2-d]三唑基类甾醇，其制备方法，含有通式I类甾醇唑的药物制剂以及其用于制备药品的应用，式I中各符号定义详见说明书。
文档编号C07J71/00GK1059529SQ9110404
公开日1992年3月18日 申请日期1991年7月4日 优先权日1990年7月4日
发明者H·赫曼斯特, D·比特勒, H·米纳, U·哈比尼特, K·H·弗里茨曼尔, Y·尼施诺 申请人:舍林股份公司
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