专利名称：N-乙酯基-3-吗啉代-斯德酮亚胺或其盐与环糊精衍生物生成的包合配合物的制作方法
技术领域：
本发明是关于N-乙酯基-3-吗啉代-斯德酮亚胺(吗斯酮胺Molsidomin)或其盐与七元(heptakis)-2，6-O-二甲基-β-环糊精(Dimeb)，羟丙基-β-环糊精或与β-或γ-环糊精生成的包合配合物，其制备及含有该配合物的药物组合物的发明。
吗斯酮胺是一种广泛用来预防和治疗心绞痛的抗心绞痛和抗心肌缺血的化合物。与有机硝酸酯相比较其优点是药效更为持久，副作用小，因此它不会导致药瘾，并且几乎不会或很少会引起剧烈头痛。它的抗心律失常作用，血纤维蛋白溶解作用，血小板凝聚作用和降血压作用也十分明显。
市售吗斯酮胺是含有2，4(传统型的)和8mg(缓释型的)活性组份的片剂，称为Corvaton(Casella，Riedel)，Morial(Takeda Ltd.)。缓释型组合物是用一种专门的蜡以1∶4的比例，以微胶囊形式将活性组份包封起来，它能保证有效血浆浓度达12小时。
吗斯酮胺相对来说在水中的溶解性相当好(18mg/ml，25℃)，它在pH值5-7的水中是稳定的。它在胃和肠道中被吸收的速率决定步骤显然不是其溶解度。含2mg活性组份的口服制剂的效力达3-5小时。在1/2-1小时内可达到最大血液浓度。它能被整个肠胃道很好地吸收，其生物药效率是令人满意的。把用于预防目的的抗心绞痛制剂配制成控制释放有效组份的形式必然是有利的。它能保证药剂长时间的和受控制的吸收，并保持持久的治疗效力的血浆浓度。由于消除了过高毒性的血浆浓度其副作用可显著减小。
具有控制释放活性组份的皮肤吸收式配方是特别有利的。
活性组份通过皮肤吸收取决于它的物理-化学性质和脂类溶解性，也主要取决于使用的配方。
吗斯酮胺通过皮肤吸收是缓慢的，并且只有很少一部分被吸收，其生物药效率仅为4%，由于这个原因需要使用促进吸收的药剂。
Takeda公司(Takeda Company)申请的127468号欧洲专利说明书中公开了一种能够经皮肤很好吸收的吗斯酮胺制剂，它含有一种由含10%油酸的丙二醇混合物的二组份的特殊渗透促进剂。
其95%的显著生物药效率的机理可能是由于下列原因由于油酸组份溶解了皮肤保护层脂类屏障组份，从而改善了皮肤保护层(角质层)的渗透性。因此吗斯酮胺可以通过改善了的角质皮层被充分吸收。
该专利说明书宣称，吗斯酮胺和丙二醇具有相同的吸收程度和相同的吸收量，这意味着只有当吗斯酮胺溶解于丙二醇中后才会被吸收。
研究，发现吗斯酮胺或其盐由于与七元-2，6-O-二甲基-β-环糊精，羟丙基-β-环糊精或与β-或γ-环糊精配合后其药效会延缓释放。
本发明是关于一种N-乙酯基-3-吗啉代-斯德酮亚胺或其盐与七元-2，6-O-二甲基-β-环糊精，羟丙基-β-环糊精或与β-或γ-环糊精形成的包合配合物。
根据本发明，该包合配合物中含有相对于每1摩尔的N-乙酯基-3-吗啉代-斯德酮亚胺的1-40摩尔，最好是2-4摩尔的上述环糊精衍生物。
根据本发明，该包合配合物可用将N-乙酯基-3-吗啉代-斯德酮亚胺或其盐在一溶剂中与选择的环糊精衍生物反应的方法来制备，如需要可从该溶液中脱水回收该配合物。
水和/或与水可混溶的有机溶剂，例如C1-C3醇，最好是乙醇可用作溶剂。可用冷冻干燥，真空干燥的方法从溶液中回收本发明的配合物。本发明的配合物也可以用如T52366号匈牙利专利说明书中所述的，或参照其所述对各组份进行高能研磨法来制备。
本发明的配合物可用于治疗，例如以片剂，丸药，微胶囊，软膏，注射剂，滴剂，浸剂的形式，最好是以每日一次数片或数粒微胶囊的形式。
本发明包合配合物的服用剂量可以根据年龄，体重和治疗对象的情况，给药途径，给药次数等情况而变化，但用药量的范围是每天每人6至50mg，最好是每天每人10至20mg。
当以每日一次服用数片或数粒微胶囊的形式使用药物组合物的情况下及使用特别适于皮肤吸收的软膏时，缓释效果特别好。本发明的药物组合物用通常惯用的方法制备。配料和载体是那些经常用于医药制备领域的物质。
配合物在溶液中的相互作用可用膜渗透实验来说明。
使用Visking型玻璃纸(赛璐玢)膜(平均孔径24
)。将浓度为1和2mg/ml的吗斯酮胺水溶液置于供给池中，同时将蒸馏水放入膜渗透池设备的接受室中。溶液用磁搅拌器搅拌，并保持在37 1℃。过一适当的时间间隔从接受室中的溶液中用移液管取出样品，并且用紫外线分光光度法测定从供给池中渗过来的吗斯酮胺的浓度。在供给池中存在的不同浓度的不同环糊精情况下重复进行上述实验。
扩散出50%的吗斯酮胺所需时间(T50%)列于表1。
表1各种环糊精存在时吗斯酮胺的半扩散期(T50%)T50%(小时)仅有吗斯酮胺 1.0 βCD 20mg/ml 1.5 DIMEB 25mg/ml 1.350mg/ml 1.8100mg/ml 2.4 HPβCD 50mg/ml 1.5100mg/ml 2.0吗斯酮胺的渗透速率能被显著地降低，这表明吗斯酮胺与被检测的环糊精之间存在着相当程度的相互作用。
只有游离的(未配合的)药剂能够自由渗过所用的膜。游离药剂的浓度取决于配位稳定常数的值。稳定常数越小，可渗透的游离药剂的浓度就越高。相反，假如配合物十分稳定或环糊精浓度足够高(高度过剩)，配合物离解平衡则趋向于配合物形成，扩散受到相当大程度的阻碍。所得的结论提供了一个利用本发明环糊精的配合作用来控制(延长，减缓)吗斯酮胺通过一个聚合物半透膜释放的原理。
通过下述实施例来解释本发明，本发明并不限于这些实施例。
实施例1.用冷冻干燥法来制备吗斯酮胺-Dimeb配合物把7g Dimeb(5mmoles，含水量2%)溶于100ml的蒸馏水中，随后将0.4g的吗斯酮胺溶于所得的溶液。冷冻所得的均匀溶液，进行冷冻干燥脱水，注意在进行处理的过程中应尽可能使溶液不受光的照射。在溶解时把容器用黑纸包裹起来就能方便地做到这一点。所得到的产物是一种轻的疏松粉末，用分光光度法测得其活性组份含量为5±0.4%。其相应的摩尔比率大约为1∶3的吗斯酮胺-Dimeb。
证明配合物形成事实的实验差示扫描量热法(DSC)曲线显示了Dimeb的物理混合物和冷冻配合物之间的特性差别。机械混合物和配合物的DSC曲线是不相同的，在混合物情况下，在140-142℃时有一个吸热尖峰，表示吗斯酮胺的熔融，而配合物曲线在这一温度范围显示了一个放热尖峰。加热引起配合物的化学离解可以解释这后一种情况。
X-射线衍射配合物的X-射线衍射图形说明了配合物的非晶结构，虽然两者的起始物种都是结晶态的。因此一种新型的固态结构可能是一个包合配合物形成的结果。
碳-13核磁共振研究证明，吗斯酮胺分子的乙酯基部分是位于Dimeb空穴内部的。
这可以用化学位移(△δ)来说明，因为化学位移的程度说明溶液中包合的模形。最突出的峰值相应于包合在环糊精空穴内的客体分子部分。
在关于乙酯基部分可测得△δ＝-2.2- 1.3ppm的值，而在客体分子的吗啉取代基部分则实际上测不到化学位移。
2.用喷雾干燥法制备吗斯酮胺-Dimeb配合物将14g的Dimeb(10mmoles，含水量2%)和1.2g的吗斯酮胺(5mmoles)用超声振荡法溶解于180ml的蒸馏水中。所得的均匀溶液喷雾干燥，输入的空气温度为125℃，排出空气温度为92℃。在处理溶液时及盛放产物的容器都要避光并连续搅拌。产物10g。
所得的产物是一种疏松白色粉末，用分光光度法测得它们的活性组份含量大约7.8±0.2%，其相应的摩尔比约为1∶2。喷雾干燥的产物的热分析曲线(DSC)及其Rtg。粉末衍射图与用冷冻干燥法制备的配合物是相同的。
3.用捏和法制备吗斯酮胺-β-环糊精配合物将6.6g的β-环糊精(5mmoles，含水量14%)和0.6g(2.5mmoles)的吗斯酮胺在一研钵中研磨均匀，并尽可能避免光照。加入3ml的50%的乙醇，进一步搅拌此稠悬浮液30分钟后，将这种难润滑性的，均匀一致的膏状产物摊开在一表玻璃上，在置有五氧化二磷的干燥器中使产物干燥至一恒定重量。把所得产物磨成粉，用分光光度法测得其活性组份含量为9±0.5%，其相应的摩尔比为大约1∶2。
吗斯酮胺，它与β-环糊精的机械混合物及它与β-环糊精的配合物的DSC曲线有显著差别。无论是用捏和法还是用冷冻干燥法制备，在与β-环糊精形成配合物的情况下，DSC曲线在140-142℃温度范围内的吸热峰完全消失了。它说明吗斯酮胺被配合了，在用冷冻干燥法制备配合物的情况中，在130-160℃的温度范围内，甚至放大50倍的曲线也显不出有熔融吸热峰。
在氩气气氛中进行DSC曲线测定，吗斯酮胺在加热时的离解受到明显抑制，这样就能根据比较熔融峰面积来定量计算出游离的和配合的吗斯酮胺的数量。
纯吗斯酮胺熔融时的热函变化为△H＝140mJ/mg。
实验证明在冷冻干燥配合物中全部数量的吗斯酮胺被配合，在捏和制备配合物时，只有不足10%的吗斯酮胺的量被吸收在配合物中。
4.用冷冻干燥法制备吗斯酮胺-HP-β-CD配合物(HP-β-CD代表羟丙基-β-环糊精)把13gHP-β-CD(0.01mole)(DS＝2.7，DS表示每个环糊精分子的平均取代程度)溶于100ml的蒸馏水中。加入0.7g的吗斯酮胺，用搅拌促其溶解，溶液避免光照。所得均匀溶液用前述例子中的方法脱水。产物是一种疏松白色粉末，分光光度法测得其吗斯酮胺含量为5±0.2%，其相应的摩尔比为1∶3的吗斯酮胺HP-β-CD。
5.用捏和法制备吗斯酮胺-β-CD配合物颗粒(β-CD代表β-环糊精)把1g(4.1mmol)的吗斯酮胺和11g的β-CD(8.3mmol，含水量14%)在一研钵中混合，加入4ml的30%的乙醇，将此稠悬浮液捏和30分钟。把所得的膏状均匀一致的产物摊开在一浅盘中，并在40℃下干燥2小时。然后将此半干的产物在一孔径为1mm的筛子上磨擦通过。将得到的颗粒在60℃下干燥至一恒定重量，并在一筛子上反复筛分以得到要求大小的颗粒。
用紫外线分光光度法测得的活性组份含量为10±0.5%，相应的吗斯酮胺β-CD的摩尔比大约为1∶2。
制得的颗粒具有适于流动的性质，粉末量低，并可用于在直接压片的方法中制造含要求剂量药物的片芯，或用已知的形成聚合物组份的基体直接压片制备持久释放型药片，或应用流化技术制备包衣的丸剂，其包衣在溶解过程中起半透膜的作用。简单直接压片得到的片芯适于采用该技术中的已知聚合物或聚合物的混合物涂覆它们的方法来制备控制持久释放型药剂。
膜渗透实验用与前述相同的渗透池来检测吗斯酮胺-β-CD颗粒的渗透曲线。
在实验中使用的吗斯酮胺的浓度为1mg/ml和使用当量的配合物颗粒。
在不同时间间隔中测得的接受池中的吗斯酮胺浓度列于表2。
表2接受池中的吗斯酮胺的浓度时间(小时) 只有吗斯酮胺 吗斯酮胺-β-CD颗粒浓度(mg/ml)1 0.20 0.162 0.29 0.243 0.32 0.274 0.34 0.31100%扩散相当于接受池中吗斯酮胺的浓度为0.33mg/ml6.每片2mg活性组份含量的吗斯酮胺片剂组合物
40mg的活性组份含量为5%的吗斯酮胺-Dimeb配合物，按实施例1的方法制备。
40mg的玉米淀粉78mg的乳糖2mg的硬脂酸镁片剂的总重量160mg7.制备含10mg吗斯酮胺作为活性剂和2g凝胶的用于皮吸收的药膏吗斯酮胺-Dimeb配合物(活性组份含量5%)2g溶于20ml蒸馏水中。向溶液中加入50mg的KLUCEL-HF(羟丙基纤维素)同时剧烈搅拌。得到一种难于搅拌的粘稠溶液，将其在室温下静置1日，避免光照，于是得到一种透明的药膏，每2g药膏含有10mg的吗斯酮胺。
8.非持久释放型配方a.)吗斯酮胺-β-CD配合物(含1至15%的吗斯酮胺) 100mg 50 150 300 200 250甘醇酸淀粉钠 10mg 10 15 20 20 20蔗糖 90mg 125 133 140 13 145玉米淀粉 5mg 5 7 12 10 12葡萄糖 14mg 29 20 14 21 23二氧化硅 8mg 8 12 10 10 11硬脂酸镁 3mg 3 3 4 4 4一片 总重量 ＝ 230mg 230 340 500 400 465
b.)吗斯酮胺-β-CD配合物(含1至15%的吗斯酮胺) 50mg 100 150 200 250 300二氧化硅 0.1 0.2 0.3 0.4 0.4 0.5乙基纤维素，20CPS 1.5 3 4 5 5 5玉米淀粉 45 60 65 70 70 70硬脂酸镁 1 2 3 4 4 5聚乙烯吡咯烷酮 4 6 7 8 8 8滑石 3 5 7 8 8 8乳糖 125.5 123.8 133.7 104.6 104.6 103.5一片 总重量 ＝ 230mg 300 370 400 450 500c.)吗斯酮胺-β-CD配合物(含1至15%的吗斯酮胺) 50mg 100 150 200 250 300乳糖 25mg 30 35 35 35 30聚乙烯吡咯烷酮 10mg 12 15 15 15 15玉米淀粉 37mg 50 50 50 50 50滑石 10mg 12 12 15 15 15硬脂酸镁 3mg 4 4 4 5 5蔗糖 166mg 112 114 101 90 85一片 总重量 ＝ 300mg 320 380 420 460 500
d.)吗斯酮胺-β-CD配合物(含1至15%的吗斯酮胺) 50mg 100 150 200 250 300紫胶精 8mg 10 12 14 15 15蔗糖 127mg 111 103 93 85 80玉米淀粉 40mg 50 50 50 50 50滑石 3mg 4 5 8 10 10聚乙烯吡咯烷酮 22mg 25 30 35 40 45一片 总重量 ＝ 250mg 300 350 400 450 500e.)吗斯酮胺-β-CD配合物(含1至15%的吗斯酮胺) 50mg 100 150 200 250甘露糖醇 160mg 129 105.5 102 92玉米淀粉 92mg 80 70 70 60乳糖 50mg 60 70 70 80Hypromellose 4mg 6 8 10 10硬脂酸镁 2.5mg 3 3.5 4 4二氧化硅 1.5mg 2 3 4 4一片 总重量 ＝ 360mg 380 410 460 500f.)吗斯酮胺-β-CD配合物(含1至15%的吗斯酮胺) 50mg 100 150 200无水乳糖 225mg 187 186 176
纤维素微晶 72mg 90 100 120硬脂酸镁 3mg 3 4 4一片 总重量 ＝ 350mg 380 440 5009.持久释放配方a.)吗斯酮胺-β-CD配合物(含1至15%的吗斯酮胺) 150mg 200 250 300 350蔗糖 41mg 55 68 82 95玉米淀粉 13mg 17 22 26 31聚乙烯吡咯烷酮 6mg 8 10 12 14微胶囊配制品 210mg 280 350 420 490b.)吗斯酮胺-β-CD配合物(含1至15%的吗斯酮胺) 150mg 200 250 30015000羧甲基纤维素 115mg 156 150 130乳糖1H2O 62mg 60 56 65硬脂酸镁 3mg 4 4 5一片 总重量＝ 330mg 420 460 500c.)吗斯酮胺-β-CD配合物(含1至15%的吗斯酮胺) 50mg 200 250巴西棕榈蜡 215mg 220 245
硬脂酸 66mg 82 100硬脂酸镁 2mg 3 3一片 总重量＝ 333mg 405 500d.)吗斯酮胺-β-CD配合物(含1至15%的吗斯酮胺) 150mg 200 250聚氯乙烯(P.V.C) 111mg 120 122聚乙烯醇(P.V.A) 111mg 120 122硬脂酸镁 3mg 5 6一片 总重量＝ 375mg 445 500e.)吗斯酮胺-β-CD配合物(含1至15%的吗斯酮胺) 150mg乙基纤维素，300mPa.s. 300mg乙基纤维素，30mPa.s. 48mg硬脂酸镁 2mg一片 总重量＝ 500mgf.)吗斯酮胺-β-CD配合物(含1至15%的吗斯酮胺) 150mg 200 250 300 350磷酸钙 39mg 52 66 78 80
Eudrgit Ne 400 34mg 45 57 68 70硬脂酸镁 3mg 4 5 5 6滑石 4mg 5 7 9 9一片 总重量 ＝ 230mg 316 385 460 51权利要求
1.N-乙酯基-3-吗啉代-斯德酮亚胺或其盐与一种环糊精衍生物形成的包合配合物。
2.N-乙酯基-3-吗啉代-斯德酮亚胺或其盐与七元(heptakis)-2，6-O-二甲基-β-环糊精形成的包合配合物。
3.按照如权利要求1所述的包合配合物，其特征在于相对于每1摩尔的N-乙酯基-3-吗啉代-斯德酮亚胺含有1-40摩尔，最好是2-4摩尔的七元-2，6-O-二甲基-β-环糊精。
4.N-乙酯基-3-吗啉代-斯德酮亚胺或其盐与羟丙基-β-环糊精形成的包合配合物。
5.N-乙酯基-3-吗啉代-斯德酮亚胺或其盐与β-或γ-环糊精形成的包合配合物。
6.一种制备N-乙酯基-3-吗啉代-斯德酮亚胺或其盐与一种环糊精衍生物形成的包合配合物的方法，它包括a)在一溶剂介质中使N-乙酯基-3-吗啉代-斯德酮亚胺或其盐与环糊精衍生物反应，并且如需要则经脱水从溶液中回收该配合物，或b)将N-乙酯基-3-吗啉代-斯德酮亚胺或其盐和环糊精衍生物一起高能研磨。
7.按照如权利要求6所述的方法，其特征在于七元-2，6-O-二甲基-β-环糊精，羟丙基-β-环糊精或β-或γ-环糊精作为所述环糊精衍生物使用。
8.按照如权利要求6所述的方法，其特征在于水和/或可与水相混溶的有机溶剂作为溶剂使用。
9.按照如权利要求8所述的方法，其特征在于，C1-3醇，最好是乙醇作为可与水相混溶的有机溶剂使用。
10.按照如权利要求6所述的方法，其特征在于，用冷冻干燥，喷雾干燥，真空干燥的方法从溶液中上回收上述配合物。
11.一种药物组合物，包括一种有效剂量的N-乙酯基-3-吗啉代-斯德酮亚胺或其盐与七元-2，6-O-二甲基-β-环糊精或与羟丙基-β-环糊精或β-或γ-环糊精形成的包合配合物作为活性组份，以及通常使用的药物填充剂，稀释剂和其它辅助材料。
12.按照如权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，将其配制成一日一片或一粒微胶囊的配方形式。
13.一种制备药物组合物的方法，其特征在于，将一种有效量的由N-乙酯基-3-吗啉代-斯德酮亚胺或其盐与七元-2，6-O-二甲基-β-环糊精或与羟丙基-β-环糊精或β-或γ-环糊精形成的包合配合物与通常的药物填充剂，稀释剂以及其它辅助材料相渗和并转变为一种药物组合物。
14.一种药物组合物，包括一种有效量的N-乙酯基-3-吗啉代-斯德酮亚胺或其盐作为活性组份，以及七元-2，6-O-二甲基-β-环糊精或羟丙基-β-环糊精，或β-，或γ-环糊精，还有通常的药物填充剂，稀释剂和其它辅助材料。
15.按照权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，将其配制成一日一片或一粒微胶囊的配方形式。
16.一种制备药物组合物的方法，其特征在于，将一有效量的N-乙酯基-3-吗啉代-斯德酮亚胺或其盐与七元-2，6-O-二甲基-β-环糊精，或羟丙基-β-环糊精或β-或γ-环糊精以及通常的药物填充剂，稀释剂或其它辅助材料相掺和，并将其转变为一种药物组合物。
17.一种治疗人类心绞痛和心肌缺血病的方法，包括对病人使用有效剂量的一种由N-乙酯基-3-吗啉代-斯德酮亚胺或其盐与一种环糊精衍生物形成的包合配合物。
全文摘要
本发明是关于一种由N-乙酯基-3-吗啉代-斯德酮亚胺或其盐与一种环糊精衍生物形成的包合配合物，其制备以及含有该配合物的药物组合物。这种由N-乙酯基-3-吗啉代-斯德酮亚胺与环糊精衍生物形成的包合配合物的制备包括a)将N-乙酯基-3-吗啉代-斯德酮亚胺或其盐与环糊精衍生物在一溶剂介质中反应，如需要经脱水从溶液中回收该配合物，或b)将N-乙酯基-3-吗啉代-斯德酮亚胺或其盐与环糊精衍生物一起高能研磨。
文档编号C07D265/28GK1056688SQ9110268
公开日1991年12月4日 申请日期1991年3月28日 优先权日1990年3月28日
发明者玛里·韦卡莫·尼·科雷, 约瑟福·泽特礼, 约瑟福·盖尔, 伊斯特万·荷美兹, 安哥尼思·豪瓦萨, 卡塔琳·马枚柔丝·尼·科林仁, 盖鲍·豪瓦萨, 埃伦·曼卡斯·尼·采兹 申请人:奇诺英药物化学工厂有限公司
技术领域：
本发明是关于N-乙酯基-3-吗啉代-斯德酮亚胺(吗斯酮胺Molsidomin)或其盐与七元(heptakis)-2，6-O-二甲基-β-环糊精(Dimeb)，羟丙基-β-环糊精或与β-或γ-环糊精生成的包合配合物，其制备及含有该配合物的药物组合物的发明。
吗斯酮胺是一种广泛用来预防和治疗心绞痛的抗心绞痛和抗心肌缺血的化合物。与有机硝酸酯相比较其优点是药效更为持久，副作用小，因此它不会导致药瘾，并且几乎不会或很少会引起剧烈头痛。它的抗心律失常作用，血纤维蛋白溶解作用，血小板凝聚作用和降血压作用也十分明显。
市售吗斯酮胺是含有2，4(传统型的)和8mg(缓释型的)活性组份的片剂，称为Corvaton(Casella，Riedel)，Morial(Takeda Ltd.)。缓释型组合物是用一种专门的蜡以1∶4的比例，以微胶囊形式将活性组份包封起来，它能保证有效血浆浓度达12小时。
吗斯酮胺相对来说在水中的溶解性相当好(18mg/ml，25℃)，它在pH值5-7的水中是稳定的。它在胃和肠道中被吸收的速率决定步骤显然不是其溶解度。含2mg活性组份的口服制剂的效力达3-5小时。在1/2-1小时内可达到最大血液浓度。它能被整个肠胃道很好地吸收，其生物药效率是令人满意的。把用于预防目的的抗心绞痛制剂配制成控制释放有效组份的形式必然是有利的。它能保证药剂长时间的和受控制的吸收，并保持持久的治疗效力的血浆浓度。由于消除了过高毒性的血浆浓度其副作用可显著减小。
具有控制释放活性组份的皮肤吸收式配方是特别有利的。
活性组份通过皮肤吸收取决于它的物理-化学性质和脂类溶解性，也主要取决于使用的配方。
吗斯酮胺通过皮肤吸收是缓慢的，并且只有很少一部分被吸收，其生物药效率仅为4%，由于这个原因需要使用促进吸收的药剂。
Takeda公司(Takeda Company)申请的127468号欧洲专利说明书中公开了一种能够经皮肤很好吸收的吗斯酮胺制剂，它含有一种由含10%油酸的丙二醇混合物的二组份的特殊渗透促进剂。
其95%的显著生物药效率的机理可能是由于下列原因由于油酸组份溶解了皮肤保护层脂类屏障组份，从而改善了皮肤保护层(角质层)的渗透性。因此吗斯酮胺可以通过改善了的角质皮层被充分吸收。
该专利说明书宣称，吗斯酮胺和丙二醇具有相同的吸收程度和相同的吸收量，这意味着只有当吗斯酮胺溶解于丙二醇中后才会被吸收。
研究，发现吗斯酮胺或其盐由于与七元-2，6-O-二甲基-β-环糊精，羟丙基-β-环糊精或与β-或γ-环糊精配合后其药效会延缓释放。
本发明是关于一种N-乙酯基-3-吗啉代-斯德酮亚胺或其盐与七元-2，6-O-二甲基-β-环糊精，羟丙基-β-环糊精或与β-或γ-环糊精形成的包合配合物。
根据本发明，该包合配合物中含有相对于每1摩尔的N-乙酯基-3-吗啉代-斯德酮亚胺的1-40摩尔，最好是2-4摩尔的上述环糊精衍生物。
根据本发明，该包合配合物可用将N-乙酯基-3-吗啉代-斯德酮亚胺或其盐在一溶剂中与选择的环糊精衍生物反应的方法来制备，如需要可从该溶液中脱水回收该配合物。
水和/或与水可混溶的有机溶剂，例如C1-C3醇，最好是乙醇可用作溶剂。可用冷冻干燥，真空干燥的方法从溶液中回收本发明的配合物。本发明的配合物也可以用如T52366号匈牙利专利说明书中所述的，或参照其所述对各组份进行高能研磨法来制备。
本发明的配合物可用于治疗，例如以片剂，丸药，微胶囊，软膏，注射剂，滴剂，浸剂的形式，最好是以每日一次数片或数粒微胶囊的形式。
本发明包合配合物的服用剂量可以根据年龄，体重和治疗对象的情况，给药途径，给药次数等情况而变化，但用药量的范围是每天每人6至50mg，最好是每天每人10至20mg。
当以每日一次服用数片或数粒微胶囊的形式使用药物组合物的情况下及使用特别适于皮肤吸收的软膏时，缓释效果特别好。本发明的药物组合物用通常惯用的方法制备。配料和载体是那些经常用于医药制备领域的物质。
配合物在溶液中的相互作用可用膜渗透实验来说明。
使用Visking型玻璃纸(赛璐玢)膜(平均孔径24
)。将浓度为1和2mg/ml的吗斯酮胺水溶液置于供给池中，同时将蒸馏水放入膜渗透池设备的接受室中。溶液用磁搅拌器搅拌，并保持在37 1℃。过一适当的时间间隔从接受室中的溶液中用移液管取出样品，并且用紫外线分光光度法测定从供给池中渗过来的吗斯酮胺的浓度。在供给池中存在的不同浓度的不同环糊精情况下重复进行上述实验。
扩散出50%的吗斯酮胺所需时间(T50%)列于表1。
表1各种环糊精存在时吗斯酮胺的半扩散期(T50%)T50%(小时)仅有吗斯酮胺 1.0 βCD 20mg/ml 1.5 DIMEB 25mg/ml 1.350mg/ml 1.8100mg/ml 2.4 HPβCD 50mg/ml 1.5100mg/ml 2.0吗斯酮胺的渗透速率能被显著地降低，这表明吗斯酮胺与被检测的环糊精之间存在着相当程度的相互作用。
只有游离的(未配合的)药剂能够自由渗过所用的膜。游离药剂的浓度取决于配位稳定常数的值。稳定常数越小，可渗透的游离药剂的浓度就越高。相反，假如配合物十分稳定或环糊精浓度足够高(高度过剩)，配合物离解平衡则趋向于配合物形成，扩散受到相当大程度的阻碍。所得的结论提供了一个利用本发明环糊精的配合作用来控制(延长，减缓)吗斯酮胺通过一个聚合物半透膜释放的原理。
通过下述实施例来解释本发明，本发明并不限于这些实施例。
实施例1.用冷冻干燥法来制备吗斯酮胺-Dimeb配合物把7g Dimeb(5mmoles，含水量2%)溶于100ml的蒸馏水中，随后将0.4g的吗斯酮胺溶于所得的溶液。冷冻所得的均匀溶液，进行冷冻干燥脱水，注意在进行处理的过程中应尽可能使溶液不受光的照射。在溶解时把容器用黑纸包裹起来就能方便地做到这一点。所得到的产物是一种轻的疏松粉末，用分光光度法测得其活性组份含量为5±0.4%。其相应的摩尔比率大约为1∶3的吗斯酮胺-Dimeb。
证明配合物形成事实的实验差示扫描量热法(DSC)曲线显示了Dimeb的物理混合物和冷冻配合物之间的特性差别。机械混合物和配合物的DSC曲线是不相同的，在混合物情况下，在140-142℃时有一个吸热尖峰，表示吗斯酮胺的熔融，而配合物曲线在这一温度范围显示了一个放热尖峰。加热引起配合物的化学离解可以解释这后一种情况。
X-射线衍射配合物的X-射线衍射图形说明了配合物的非晶结构，虽然两者的起始物种都是结晶态的。因此一种新型的固态结构可能是一个包合配合物形成的结果。
碳-13核磁共振研究证明，吗斯酮胺分子的乙酯基部分是位于Dimeb空穴内部的。
这可以用化学位移(△δ)来说明，因为化学位移的程度说明溶液中包合的模形。最突出的峰值相应于包合在环糊精空穴内的客体分子部分。
在关于乙酯基部分可测得△δ＝-2.2- 1.3ppm的值，而在客体分子的吗啉取代基部分则实际上测不到化学位移。
2.用喷雾干燥法制备吗斯酮胺-Dimeb配合物将14g的Dimeb(10mmoles，含水量2%)和1.2g的吗斯酮胺(5mmoles)用超声振荡法溶解于180ml的蒸馏水中。所得的均匀溶液喷雾干燥，输入的空气温度为125℃，排出空气温度为92℃。在处理溶液时及盛放产物的容器都要避光并连续搅拌。产物10g。
所得的产物是一种疏松白色粉末，用分光光度法测得它们的活性组份含量大约7.8±0.2%，其相应的摩尔比约为1∶2。喷雾干燥的产物的热分析曲线(DSC)及其Rtg。粉末衍射图与用冷冻干燥法制备的配合物是相同的。
3.用捏和法制备吗斯酮胺-β-环糊精配合物将6.6g的β-环糊精(5mmoles，含水量14%)和0.6g(2.5mmoles)的吗斯酮胺在一研钵中研磨均匀，并尽可能避免光照。加入3ml的50%的乙醇，进一步搅拌此稠悬浮液30分钟后，将这种难润滑性的，均匀一致的膏状产物摊开在一表玻璃上，在置有五氧化二磷的干燥器中使产物干燥至一恒定重量。把所得产物磨成粉，用分光光度法测得其活性组份含量为9±0.5%，其相应的摩尔比为大约1∶2。
吗斯酮胺，它与β-环糊精的机械混合物及它与β-环糊精的配合物的DSC曲线有显著差别。无论是用捏和法还是用冷冻干燥法制备，在与β-环糊精形成配合物的情况下，DSC曲线在140-142℃温度范围内的吸热峰完全消失了。它说明吗斯酮胺被配合了，在用冷冻干燥法制备配合物的情况中，在130-160℃的温度范围内，甚至放大50倍的曲线也显不出有熔融吸热峰。
在氩气气氛中进行DSC曲线测定，吗斯酮胺在加热时的离解受到明显抑制，这样就能根据比较熔融峰面积来定量计算出游离的和配合的吗斯酮胺的数量。
纯吗斯酮胺熔融时的热函变化为△H＝140mJ/mg。
实验证明在冷冻干燥配合物中全部数量的吗斯酮胺被配合，在捏和制备配合物时，只有不足10%的吗斯酮胺的量被吸收在配合物中。
4.用冷冻干燥法制备吗斯酮胺-HP-β-CD配合物(HP-β-CD代表羟丙基-β-环糊精)把13gHP-β-CD(0.01mole)(DS＝2.7，DS表示每个环糊精分子的平均取代程度)溶于100ml的蒸馏水中。加入0.7g的吗斯酮胺，用搅拌促其溶解，溶液避免光照。所得均匀溶液用前述例子中的方法脱水。产物是一种疏松白色粉末，分光光度法测得其吗斯酮胺含量为5±0.2%，其相应的摩尔比为1∶3的吗斯酮胺HP-β-CD。
5.用捏和法制备吗斯酮胺-β-CD配合物颗粒(β-CD代表β-环糊精)把1g(4.1mmol)的吗斯酮胺和11g的β-CD(8.3mmol，含水量14%)在一研钵中混合，加入4ml的30%的乙醇，将此稠悬浮液捏和30分钟。把所得的膏状均匀一致的产物摊开在一浅盘中，并在40℃下干燥2小时。然后将此半干的产物在一孔径为1mm的筛子上磨擦通过。将得到的颗粒在60℃下干燥至一恒定重量，并在一筛子上反复筛分以得到要求大小的颗粒。
用紫外线分光光度法测得的活性组份含量为10±0.5%，相应的吗斯酮胺β-CD的摩尔比大约为1∶2。
制得的颗粒具有适于流动的性质，粉末量低，并可用于在直接压片的方法中制造含要求剂量药物的片芯，或用已知的形成聚合物组份的基体直接压片制备持久释放型药片，或应用流化技术制备包衣的丸剂，其包衣在溶解过程中起半透膜的作用。简单直接压片得到的片芯适于采用该技术中的已知聚合物或聚合物的混合物涂覆它们的方法来制备控制持久释放型药剂。
膜渗透实验用与前述相同的渗透池来检测吗斯酮胺-β-CD颗粒的渗透曲线。
在实验中使用的吗斯酮胺的浓度为1mg/ml和使用当量的配合物颗粒。
在不同时间间隔中测得的接受池中的吗斯酮胺浓度列于表2。
表2接受池中的吗斯酮胺的浓度时间(小时) 只有吗斯酮胺 吗斯酮胺-β-CD颗粒浓度(mg/ml)1 0.20 0.162 0.29 0.243 0.32 0.274 0.34 0.31100%扩散相当于接受池中吗斯酮胺的浓度为0.33mg/ml6.每片2mg活性组份含量的吗斯酮胺片剂组合物
40mg的活性组份含量为5%的吗斯酮胺-Dimeb配合物，按实施例1的方法制备。
40mg的玉米淀粉78mg的乳糖2mg的硬脂酸镁片剂的总重量160mg7.制备含10mg吗斯酮胺作为活性剂和2g凝胶的用于皮吸收的药膏吗斯酮胺-Dimeb配合物(活性组份含量5%)2g溶于20ml蒸馏水中。向溶液中加入50mg的KLUCEL-HF(羟丙基纤维素)同时剧烈搅拌。得到一种难于搅拌的粘稠溶液，将其在室温下静置1日，避免光照，于是得到一种透明的药膏，每2g药膏含有10mg的吗斯酮胺。
8.非持久释放型配方a.)吗斯酮胺-β-CD配合物(含1至15%的吗斯酮胺) 100mg 50 150 300 200 250甘醇酸淀粉钠 10mg 10 15 20 20 20蔗糖 90mg 125 133 140 13 145玉米淀粉 5mg 5 7 12 10 12葡萄糖 14mg 29 20 14 21 23二氧化硅 8mg 8 12 10 10 11硬脂酸镁 3mg 3 3 4 4 4一片 总重量 ＝ 230mg 230 340 500 400 465
b.)吗斯酮胺-β-CD配合物(含1至15%的吗斯酮胺) 50mg 100 150 200 250 300二氧化硅 0.1 0.2 0.3 0.4 0.4 0.5乙基纤维素，20CPS 1.5 3 4 5 5 5玉米淀粉 45 60 65 70 70 70硬脂酸镁 1 2 3 4 4 5聚乙烯吡咯烷酮 4 6 7 8 8 8滑石 3 5 7 8 8 8乳糖 125.5 123.8 133.7 104.6 104.6 103.5一片 总重量 ＝ 230mg 300 370 400 450 500c.)吗斯酮胺-β-CD配合物(含1至15%的吗斯酮胺) 50mg 100 150 200 250 300乳糖 25mg 30 35 35 35 30聚乙烯吡咯烷酮 10mg 12 15 15 15 15玉米淀粉 37mg 50 50 50 50 50滑石 10mg 12 12 15 15 15硬脂酸镁 3mg 4 4 4 5 5蔗糖 166mg 112 114 101 90 85一片 总重量 ＝ 300mg 320 380 420 460 500
d.)吗斯酮胺-β-CD配合物(含1至15%的吗斯酮胺) 50mg 100 150 200 250 300紫胶精 8mg 10 12 14 15 15蔗糖 127mg 111 103 93 85 80玉米淀粉 40mg 50 50 50 50 50滑石 3mg 4 5 8 10 10聚乙烯吡咯烷酮 22mg 25 30 35 40 45一片 总重量 ＝ 250mg 300 350 400 450 500e.)吗斯酮胺-β-CD配合物(含1至15%的吗斯酮胺) 50mg 100 150 200 250甘露糖醇 160mg 129 105.5 102 92玉米淀粉 92mg 80 70 70 60乳糖 50mg 60 70 70 80Hypromellose 4mg 6 8 10 10硬脂酸镁 2.5mg 3 3.5 4 4二氧化硅 1.5mg 2 3 4 4一片 总重量 ＝ 360mg 380 410 460 500f.)吗斯酮胺-β-CD配合物(含1至15%的吗斯酮胺) 50mg 100 150 200无水乳糖 225mg 187 186 176
纤维素微晶 72mg 90 100 120硬脂酸镁 3mg 3 4 4一片 总重量 ＝ 350mg 380 440 5009.持久释放配方a.)吗斯酮胺-β-CD配合物(含1至15%的吗斯酮胺) 150mg 200 250 300 350蔗糖 41mg 55 68 82 95玉米淀粉 13mg 17 22 26 31聚乙烯吡咯烷酮 6mg 8 10 12 14微胶囊配制品 210mg 280 350 420 490b.)吗斯酮胺-β-CD配合物(含1至15%的吗斯酮胺) 150mg 200 250 30015000羧甲基纤维素 115mg 156 150 130乳糖1H2O 62mg 60 56 65硬脂酸镁 3mg 4 4 5一片 总重量＝ 330mg 420 460 500c.)吗斯酮胺-β-CD配合物(含1至15%的吗斯酮胺) 50mg 200 250巴西棕榈蜡 215mg 220 245
硬脂酸 66mg 82 100硬脂酸镁 2mg 3 3一片 总重量＝ 333mg 405 500d.)吗斯酮胺-β-CD配合物(含1至15%的吗斯酮胺) 150mg 200 250聚氯乙烯(P.V.C) 111mg 120 122聚乙烯醇(P.V.A) 111mg 120 122硬脂酸镁 3mg 5 6一片 总重量＝ 375mg 445 500e.)吗斯酮胺-β-CD配合物(含1至15%的吗斯酮胺) 150mg乙基纤维素，300mPa.s. 300mg乙基纤维素，30mPa.s. 48mg硬脂酸镁 2mg一片 总重量＝ 500mgf.)吗斯酮胺-β-CD配合物(含1至15%的吗斯酮胺) 150mg 200 250 300 350磷酸钙 39mg 52 66 78 80
Eudrgit Ne 400 34mg 45 57 68 70硬脂酸镁 3mg 4 5 5 6滑石 4mg 5 7 9 9一片 总重量 ＝ 230mg 316 385 460 51权利要求
1.N-乙酯基-3-吗啉代-斯德酮亚胺或其盐与一种环糊精衍生物形成的包合配合物。
2.N-乙酯基-3-吗啉代-斯德酮亚胺或其盐与七元(heptakis)-2，6-O-二甲基-β-环糊精形成的包合配合物。
3.按照如权利要求1所述的包合配合物，其特征在于相对于每1摩尔的N-乙酯基-3-吗啉代-斯德酮亚胺含有1-40摩尔，最好是2-4摩尔的七元-2，6-O-二甲基-β-环糊精。
4.N-乙酯基-3-吗啉代-斯德酮亚胺或其盐与羟丙基-β-环糊精形成的包合配合物。
5.N-乙酯基-3-吗啉代-斯德酮亚胺或其盐与β-或γ-环糊精形成的包合配合物。
6.一种制备N-乙酯基-3-吗啉代-斯德酮亚胺或其盐与一种环糊精衍生物形成的包合配合物的方法，它包括a)在一溶剂介质中使N-乙酯基-3-吗啉代-斯德酮亚胺或其盐与环糊精衍生物反应，并且如需要则经脱水从溶液中回收该配合物，或b)将N-乙酯基-3-吗啉代-斯德酮亚胺或其盐和环糊精衍生物一起高能研磨。
7.按照如权利要求6所述的方法，其特征在于七元-2，6-O-二甲基-β-环糊精，羟丙基-β-环糊精或β-或γ-环糊精作为所述环糊精衍生物使用。
8.按照如权利要求6所述的方法，其特征在于水和/或可与水相混溶的有机溶剂作为溶剂使用。
9.按照如权利要求8所述的方法，其特征在于，C1-3醇，最好是乙醇作为可与水相混溶的有机溶剂使用。
10.按照如权利要求6所述的方法，其特征在于，用冷冻干燥，喷雾干燥，真空干燥的方法从溶液中上回收上述配合物。
11.一种药物组合物，包括一种有效剂量的N-乙酯基-3-吗啉代-斯德酮亚胺或其盐与七元-2，6-O-二甲基-β-环糊精或与羟丙基-β-环糊精或β-或γ-环糊精形成的包合配合物作为活性组份，以及通常使用的药物填充剂，稀释剂和其它辅助材料。
12.按照如权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，将其配制成一日一片或一粒微胶囊的配方形式。
13.一种制备药物组合物的方法，其特征在于，将一种有效量的由N-乙酯基-3-吗啉代-斯德酮亚胺或其盐与七元-2，6-O-二甲基-β-环糊精或与羟丙基-β-环糊精或β-或γ-环糊精形成的包合配合物与通常的药物填充剂，稀释剂以及其它辅助材料相渗和并转变为一种药物组合物。
14.一种药物组合物，包括一种有效量的N-乙酯基-3-吗啉代-斯德酮亚胺或其盐作为活性组份，以及七元-2，6-O-二甲基-β-环糊精或羟丙基-β-环糊精，或β-，或γ-环糊精，还有通常的药物填充剂，稀释剂和其它辅助材料。
15.按照权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，将其配制成一日一片或一粒微胶囊的配方形式。
16.一种制备药物组合物的方法，其特征在于，将一有效量的N-乙酯基-3-吗啉代-斯德酮亚胺或其盐与七元-2，6-O-二甲基-β-环糊精，或羟丙基-β-环糊精或β-或γ-环糊精以及通常的药物填充剂，稀释剂或其它辅助材料相掺和，并将其转变为一种药物组合物。
17.一种治疗人类心绞痛和心肌缺血病的方法，包括对病人使用有效剂量的一种由N-乙酯基-3-吗啉代-斯德酮亚胺或其盐与一种环糊精衍生物形成的包合配合物。
全文摘要
本发明是关于一种由N-乙酯基-3-吗啉代-斯德酮亚胺或其盐与一种环糊精衍生物形成的包合配合物，其制备以及含有该配合物的药物组合物。这种由N-乙酯基-3-吗啉代-斯德酮亚胺与环糊精衍生物形成的包合配合物的制备包括a)将N-乙酯基-3-吗啉代-斯德酮亚胺或其盐与环糊精衍生物在一溶剂介质中反应，如需要经脱水从溶液中回收该配合物，或b)将N-乙酯基-3-吗啉代-斯德酮亚胺或其盐与环糊精衍生物一起高能研磨。
文档编号C07D265/28GK1056688SQ9110268
公开日1991年12月4日 申请日期1991年3月28日 优先权日1990年3月28日
发明者玛里·韦卡莫·尼·科雷, 约瑟福·泽特礼, 约瑟福·盖尔, 伊斯特万·荷美兹, 安哥尼思·豪瓦萨, 卡塔琳·马枚柔丝·尼·科林仁, 盖鲍·豪瓦萨, 埃伦·曼卡斯·尼·采兹 申请人:奇诺英药物化学工厂有限公司
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