专利名称：取代哌啶类的制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代哌啶类及有关化合物的制备和拆分的新方法，以及这些方法中使用的新颖中间体。
可用本发明的方法制备的取代哌啶类及有关化合物是P物质受体拮抗剂，因此在治疗由以过量P物质为媒介而引起的疾病上是有用的。
P物质是属于速激肽类的一种天然存在的十一肽，速激肽类以其对平滑肌组织的快速刺激作用而得名。更准确地说，p物质是哺乳动物所产生(最早从肠道分离出来)的具有药理学活性的神经肽，它具有特征性的氨基酸序列，此序列已被D.F.Veber等所阐明(美国专利No.4，680，283)。现有技术充分证明，在许多疾病的病理生理学中广泛涉及P物质及其它速激肽类。例如，已经证明P物质与下列疾病有关中枢神经系统紊乱，如焦虑和精神分裂症;呼吸系疾病和炎症性疾病，分别如气喘和类风湿性关节炎;风湿性疾病，如纤维织炎;胃肠紊乱和胃肠道疾病，如溃疡性结肠炎和节段性回肠炎等(见D.Regoli in“Trends in Cluster Headache”Ed.by F.Sicuteri et al.，Elsevier Scientific Rublishers，Amsterdam，1987，pp.85-95);而且与疼痛或偏头痛的神经传递有关〔见B.E.B.Sanderg et al.，Journal of Medicinal Chemistry，Vol.25，p.1009(1982)〕。可用本发明的方法制备的取代哌啶类及有关化合物，该方法在1990年1月4日提出的国际专利(PCT)专利申请PCT/US90/00116中要求保护，并与本申请一起进行转让。
本发明涉及用如下分子式表示的化合物的制备方法
其中R1为选自2，3-二氢化茚基、苯基和萘基的芳基，选自噻嗯基、呋喃基、吡啶基和喹啉基的杂芳基，和具有3-7个碳原子的环烷基，其中所述碳原子之一可任意选择地被氮、氧或硫置换，其中所述芳基和杂芳基可任意选择地被1个或1个以上取代基取代，所述(C3-C7)环烷基可任意选择地被1个或2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、硝基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、三氟甲基、氨基、氰基、羟基、(C1-C6)烷氨基、(C1-C6)二烷氨基、
烷基，其中所述氨基和(C1-C6)烷氨基的氮原子可任意选择地用一合适的保护基团保护起来;R2为可被独立地选自氯、溴、氟、碘、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基和三氟甲基的1-3个取代基任意取代的噻嗯基、二苯甲基、萘基或苯基，该方法包括(a)将如下分子式的化合物
其中R2限定如上，(ⅰ)与分子式为
的化合物，其中R1限定如上，X为一可离去基团(如氯、溴、碘或咪唑)，进行反应，接着将所得酰胺用一还原剂处理，(ⅱ)在有还原剂存在下，与分子式为R1CHO的化合物，其中R1限定如上，进行反应，或(ⅲ)与分子式为R1CH2X的化合物，其中R1如上限所定，X为一可离去基团(如氯、溴、碘、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)，进行反应，生成如下分子式的化合物
其中R1和R2限定如上;
(b)将如此生成的分子式Ⅱ的化合物进行还原。
分子式Ⅰ的化合物具有手性中心，因而以不同的对映体形式存在。如上所描述的，分子式Ⅰ包括这样的化合物的全部光学异构体及其混合物。
本发明也涉及如上所述分子式Ⅰ的化合物(其中R1和R2限定如上)的制备方法，包括在一种干燥剂的存在下，或使用一种设计用来共沸蒸去所生成的水的仪器，将如上所述分子式Ⅳ的化合物(其中R2限定如上)与分子式R1CHO的化合物(其中R1限定如上)进行反应，生成如下分子式的亚胺
<p>其中R1和R2限定如上，然后可用氢还原此亚胺，以直接生成分子式Ⅰ的化合物，也可如上所述，将此亚胺与一还原剂反应，生成分子式Ⅱ的化合物(其中R1和R2限定如上)，然后将分子式Ⅱ的化合物与一还原剂反应以生成分子式Ⅰ的化合物。
本发明也涉及如上所述分子式Ⅱ的化合物(其中R1限定如上)的制备方法，包括(a)将如下分子式的化合物
其中Q为氢、氯、氟、溴或碘，和下面的化合物反应，包括(ⅰ)与分子式为
的化合物，其中R1限定如上，X为一可离去基团(如氯、溴、碘或咪唑)，进行反应，接着将所得酰胺用一还原剂处理;(ⅱ)在有还原剂存在下，与分子式为R1CHO的化合物，其中R1限定如上，进行反应，或(ⅲ)与分子式为R1CH2X的化合物，其中R1如上所限定，X为一可离去基团(如氯、溴、碘、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)，进行反应，生成如下分子式的化合物
其中R1和Q限定如上;
(b)在一过渡金属催化剂的存在下，与(R2)-卤素(其中R2为如上所限定的，卤素代表氯、氟、溴或碘)进行反应，或与含R2有机金属化合物如卤化(R2)-镁或(R2)-锂(其中R2限定如上，卤化物代表氯化物、氟化物、溴化物或碘化物)进行反应。
本发明还涉及将如上所述分子式Ⅴ的化合物(其中Q限定如上)转化为如上所述分子式Ⅱ的化合物(其中R1限定如上)，其反应包括(a)通过下面的反应将-CH2R1加成到氨基上，采用(ⅰ)与分子式为
的化合物，其中R1限定如上，X为一可离去基团(如氯、溴、碘或咪唑)，进行反应，接着将所得酰胺用一还原剂处理;(ⅱ)在有还原剂存在下，与分子式为R1CHO的化合物，其中R1限定如上，进行反应，或(ⅱ)与分子式为R1CH2X的化合物，其中R1如上所限定，X为一可离去基团(如氯、溴、碘、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)，进行反应;
(b)通过与含R2的有机金属化合物如(R2)-溴化镁或(R2)-锂反应，或与(R2)-卤素(其中卤素代表氯、氟、溴或碘)反应，用R2置换Q;或将前述的反应步骤(a)和(b)按相反的顺序进行反应。
本发明还涉及如上所述分子式Ⅰ的化合物(其中R1和R2限定如上)的制备方法，包括在一过渡金属催化剂的存在下，将如上所述分子式Ⅲ的化合物(其中R1和Q限定如上)与R2-卤素(其中R2限定如上，卤素代表氯、氟、溴或碘)进行反应，或与一含R2有机金属化合物如(R2)-溴化镁或(R2)-锂进行反应，产生如上所述分子式Ⅱ的化合物(其中R1和R2限定如上)，然后将如此生成的分子式Ⅱ的化合物进行还原。
本发明还涉及分子式Ⅰ的化合物的对映体的制备方法，该对映体具有上面关于分子式Ⅰ(其中R1限定如上)所描述的绝对立体化学，包括在一合适的有机反应惰性溶剂中，将此化合物的外消旋混合物与(R)-(-)-扁桃酸反应，过滤除去溶剂，用合适的碱处理所得之盐。
本发明还涉及具有如下分子式的化合物
其中R1限定如上，Z为R2或Q，其中R2和Q限定如上。
本发明的方法和产物在下面的反应流程图中加以说明。除非另指，在反应流程图和随后的讨论中，分子式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、和Ⅴ和取代基R1、R2、R3、Q、X和卤素为如上所限定的。
分子式Ⅳ的化合物与分子式R1CHO的化合物之间的反应可生成分子式Ⅱ的化合物，典型地是在还原剂如氰基氢硼化钠、三乙酸基氢硼化钠、硼氢化钠、氢气和金属催化剂锌和盐酸或甲酸的存在下，在约-60℃至约50℃的温度条件下进行的。对于本反应合适的惰性反应溶剂包括低级醇类(如甲醇、乙醇和异丙醇)、乙酸和四氢呋喃(THF)。较可取地，溶剂为乙酸，温度为约25℃，还原剂为三乙酸基氢硼化钠。
或者，可在一种干燥剂的存在下或使用为共沸蒸去生成的水而设计的仪器来进行分子式Ⅳ的化合物和分子式R1CHO的化合物之间的反应，以生成如下分子式的亚胺
然后在大约室温条件下，将此亚胺与如上所述的一种还原剂，较可取地为三乙酸基氢硼化钠，进行反应。亚胺的制备一般是在一种惰性反应溶剂如苯、二甲苯或甲苯(以甲苯为较佳)中，在约25℃至约110℃的温度下(较可取地为溶剂的回流温度)进行的。合适的干燥剂/溶剂系统包括四氯化钛/二氯甲烷和分子筛/THF，以四氯化钛/二氯甲烷为较佳。
分子式Ⅳ和分子式为R1CH2X的化合物的反应，典型地系在一种对反应惰性的溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃(THF)中进行，其中以二氯甲烷较合适，温度可从约0℃至60℃，较好在约25℃。
分子式Ⅳ的化合物与分子式
的化合物的反应典型地是在一惰性溶剂如四氢呋喃(THF)或二氯甲烷中，在约-20℃至约60℃的温度下(较好地为在二氯甲烷中，温度为约25℃下)进行的。在一惰性溶剂如乙醚或THF中，对以上所生成的酰胺进行还原系采用一种还原剂如甲硼烷二甲硫复合物、氢化锂铝或氢化二异丁基铝进行处理，反应温度可以在约0℃至溶剂回流温度上下的范围内。较佳地为在60℃温度下在THF中，用甲硼烷二甲硫复合物完成还原反应。
将分子式Ⅱ的吡啶还原生成相应的分子式Ⅰ的哌啶，一般可在金属催化剂的存在下，采用钠在醇中、氢化锂铝/三氯化铝、电解还原或在金属催化剂存在下以氢还原而完成。用钠还原一般是在沸腾的醇(以丁醇为佳)中，在从约20℃至溶剂回流温度上下的温度(以约120℃为佳)下进行的。用氢化锂铝/三氯化铝进行还原一般是在乙醚、THF或二甲氧基乙烷(以乙醚为佳)中，在从约25℃至约100℃(以室温上下为佳)温度下进行的。电解还原较可取地是在室温下进行，但从约10℃至约60℃的温度都是合适的。
在金属催化剂存在下的加氢是较佳的还原方法。合适的加氢催化剂包括钯、铂、镍和铑。加氢反应的较佳催化剂为在碳上的铂。反应温度可从约10℃至约50℃，以约25℃为较佳。加氢反应一般是在约1.5至约4大气压的压力(较可取地为约3.0大气压)下进行的。
分子式Ⅴ的化合物与分子式R1CHO的化合物之间生成分子式Ⅲ的化合物的反应典型地是在还原剂如氰基氢硼化钠、三乙酸基氢硼化钠、氢硼化钠、氢气和金属催化剂，锌和盐酸或甲酸的存在下，在约-60℃至约50℃的温度条件下进行的。对于本反应合适的惰性反应溶剂包括低级醇类(如甲醇、乙醇和异丙醇)、乙酸和四氢呋喃。较好的溶剂为乙酸，较好的温度为约25℃。三乙酸基氢硼化钠为较好的还原剂。
如上面指出的，在过渡金属催化剂存在下，通过将合适的分子式Ⅲ化合物与(R2)-卤素或含R2的有机金属化合物反应，可从相应的分子式Ⅲ化合物制得分子式Ⅱ的化合物。在使用含R2的有机金属化合物的反应中过渡金属催化剂可任意选择。合适的含R2有机化合物的实例为溴化(R2)-镁和(R2)-锂。此反应是在催化剂如镍，铜或钯的存在下，在从约0℃至约60℃(较好地为25℃)的温度条件下，在一反应惰性溶剂中特征性地进行的。可使用的反应惰性溶剂的实例为THF、乙醚和甲苯。一种较佳的溶剂为THF，一种较佳的催化剂为氯化〔1，2-二-(二苯基膦基)乙烷〕镍(Ⅱ)。
一般使用甲醇、乙醇或异丙醇(以异丙醇为好)作为有机反应惰性溶剂来进行分子式Ⅰ化合物外消旋混合物的拆分以制备此化合物的( )对映体。较可取地，在异丙醇中将分子式Ⅰ化合物的外消旋混合物与(R)-(-)-扁桃酸合并，搅拌此混合物以生成富集旋光性的扁桃酸盐沉淀，这样来进行拆分。然后将富集旋光性的扁桃酸盐沉淀从异丙醇中重结晶两次，此后通过将其在二氯甲烷和碱水溶液(如氢氧化钠，碳酸氢钠或碳酸氢钾，以氢氧化钠为佳)之间进行分配，或将盐的醇溶液和碱型阴离子交换树脂一起搅拌，使重结晶后的沉淀转变为分子式Ⅰ的光学纯化合物的游离碱。然后，可将溶于二氯甲烷的此游离碱转化为相应的盐酸盐。扁桃酸盐的分离可在约0℃至约40℃的温度下进行，以约25℃为佳。
分子式Ⅰ的化合物可被制备和以盐酸盐的形式分离出来，回复为游离碱形式，然后如上所述与(R)-(-)-扁桃酸混合而被拆分。此过程以实施例1C和4为例加以说明。或者，如上所述，可通过还原相应的分子式Ⅱ化合物来制备分子式Ⅰ化合物，并且如上所述，通过与(R)-(-)-扁桃酸混合将其拆分。此过程将以实施例8为例加以说明。
将分子式Ⅰ化合物经氧化生成相应的分子式Ⅱ化合物一般是用钯炭、铂或镍作为氧化剂，二甲苯，苯或甲苯作为溶剂而进行的。以钯炭和二甲苯为佳。此反应可在从约50℃至约150℃的温度下进行，以约100℃为佳。
在上面讨论或说明的每一反应中，压力不是关键性的，除非另指。从约0.5大气压至约5.0大气压的压力一般为可接受的，而大气压力(环境压力)即约一个大气压因其便利而被优先采用。
下面的实施例阐明本发明的方法和化合物而不限制其范围。
实施例1
顺-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶A.2-氯-3-(2-甲氧基苄氨基)吡啶向装配着机械搅拌器、温度计，加料漏斗和氮气入口管的5升三颈圆底烧瓶内加入1.6升乙酸和80.0g(0.62mol)3-氨基-2-氯吡啶。将混合物于25℃下搅拌约10分钟使其溶解。向所形成的溶液中加上105.9g(119.3ml/0.78mol/1.25当量)茴香醛(2-甲氧基苯甲醛)，在25℃搅拌10分钟后，得一黄色溶液。在30分钟时间内分批加入263.7g(1.24mol，2.0当量)三乙酸基氢硼化钠，同时维持20℃温度。将混合物搅拌12-18小时，并浓缩成一半固体，后者在二氯甲烷和水(各800ml)之间进行分配。用700ml25%氢氧化钠溶液将pH调节至9.5，同时经冷却使温度维持在25-30℃。将两层分开，用二氯甲烷洗涤水层(每次300ml，洗3次)，合并二氯甲烷层。将此有机层用300ml饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥30分钟。过滤除去硫酸镁，将二氯甲烷滤液蒸发，代之以乙酸乙酯，留下一灰白色粘性物质(174g)。于0-5℃下将产物在120ml新鲜乙酸乙酯中再混匀1.5小时，过滤，用冷乙酸乙酯洗涤并干燥，得133.2g(86.1%)标题上的化合物。熔点121-125℃。
1H NMR(CDCl3)δ7.70(dd，1H，J＝1Hz，2Hz)，7.25(m，2H)，7.05(m，1H)，6.90(m，3H)，4.95(t，1H)，4.40(d，2H，J＝6)，3.85(s，3H)。
B.3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基吡啶向装有机械搅拌器，温度计，加料漏斗和氮气入口管的22升三颈圆底烧瓶中加入3.84升四氢呋喃，91.6g(0.17mol)氯化二(二苯基膦基)乙烷镍(Ⅱ)和96g(0.39mol)2-氯-3-(2-甲氧基苄氨基)吡啶。在25℃下将此澄色淤浆搅拌30分钟。在经历4小时的时间内加入溴化苯基镁(3M乙醚溶液，231.6ml，0.69mol)，将所形成的黑色淤浆于25℃下搅拌22小时。在此期间，用薄层层析法检测反应进行的程度，并在此系统中总计再加入86毫升(0.26mol)溴化苯基镁溶液。将反应混合物冷却至10℃，并在30分钟内用3.84升20%盐酸水溶液使反应终止。加入乙酸乙酯(3.84升)，将反应混合物再搅拌10分钟，分层，有机层用4升25%盐酸水溶液洗涤。用1.6升50%氢氧化钠水溶液将水层的pH从0.98调至11.6。加入硅藻土(Celite商标)1kg和7升乙酸乙酯。将混合物搅拌15分钟，经硅藻土(Celite商标)过滤，滤饼以约1升乙酸乙酯洗涤。滤液分层，水层以2升乙酸乙酯洗二次，将有机层合并，用硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤饼以乙酸乙酯洗涤，将滤液真空浓缩至约2升体积。在20-25℃下，将此溶液用510g硅胶处理30分钟，过滤，用2升乙酸乙酯洗涤硅胶二次。滤液真空浓缩成一黄色淤浆，再代之以1升异丙醇至终体积为约275ml。在0-5℃下将此淤浆粒化30分钟，过滤，用冷异丙醇洗涤，并干燥，得83.8g(74.8%)粗物质(熔点122-125℃)。将此物质的一部分(48.3g)用层析色谱法提纯，得38.6g标题上的化合物，为一黄色固体，熔点124-128℃。此化合物的光谱数据与实施例3第1步报道的数据相一致。
C.顺-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶盐酸盐在2升帕尔瓶中，将3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基吡啶(34.5g，0.119mol)溶于0.8升乙酸中。向此溶液中加入7.3g(0.032mol)氧化铂，然后将含催化剂的瓶用0.2升乙酸淋洗，将淋洗液加到此瓶中。将混合物放到帕尔加氢仪上进行9.5小时加氢反应(20-60p.s.i.H2)。再加入氧化铂(3.6g，0.016mol)，在相同的压力范围内再进行13小时加氢反应。再另加1g(0.004mol)氧化铂，将混合物加氢2小时。用0.4升2B乙醇稀释反应混合物，经硅藻土(Celite商标)过滤，真空浓缩至一油状物。将该油状物溶于0.6升二氯甲烷，加入0.8升1N NaOH使pH达到10，分层，水层用二氯甲烷洗涤两次，每次0.2升。合并有机层，用硫酸钠干燥，并浓缩得一油状物。将此油状物溶于40ml2B乙醇，并加入60ml饱和了HCl的2B乙醇。白色固体沉淀下来，将淤浆冷至0-5℃并搅拌2小时。过滤分离固体，于45℃下真空干燥12-18小时，得30.6g(69.6%)顺-哌啶HCl盐。熔点223-226℃。
H NMR(DMSO)δ1.8-1.85(d，1H)，2.1-2.4(m，3H)，3.18(m，1H)，3.4-3.6(m，5H)，3.7(s，3H)，3.8-3.9(d，1H)，4.05(s，1H)，6.9-7.0(m，2H)，7.3-7.4(m，2H)，7.45-7.55(m，3H)，7.75(d，2H)。
实施例2( )-顺-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶盐酸盐在一圆底烧瓶中放入7.6g(±)-顺-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶和30ml甲醇。向此溶液中加入3.9g(100mol%)(R)-(-)-扁桃酸的30ml甲醇溶液。用一旋转蒸发器将此混合物浓缩，残渣与约200ml乙醚一起研磨，抽滤收集所得白色固体(10.4g)。将此固体的一部分(4g)从384ml异丙醇中重结晶出来。在搅拌下将混合物冷却至室温过夜，抽滤收集所得固体，用100ml乙醚淋洗，得2.0g白色固体，〔α〕D＝ 6.6，(MeOH，C＝0.48)。将此固体的一部分(1.9g)在400ml异丙醇中重结晶，在搅拌下将混合物冷却至室温过夜。抽滤收集所得固体，用80ml乙醚淋洗，得1.6g白色固体，〔α〕D＝ 7.4，(MeOH，C＝0.50)。将此物质的一部分(1.5g)在150ml二氯甲烷和150ml 1M氢氧化钠水溶液中进行分配，分层，用50ml，二氯甲烷萃取水相。将合并的有机相用Na2SO4干燥，并用一旋转蒸发器浓缩，得1.0g( )-顺-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶，为一清澈的油状物。将此油状物溶于5mlCH2Cl2。向此溶液中加入饱和了HCl的乙醚。将所形成的混合物过滤，得到1.2g均质对映体( )-顺-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶盐酸盐，为一白色固体，〔α〕D＝ 79.5(MeOH，C＝0.98)。
实施例3顺-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶1.在氮气氛下，在一圆底烧瓶中放入500mg(2.9mmol)2-苯基-3-氨基吡啶10ml甲醇和1g3A分子筛。用饱和了HCl的甲醇将此系统的pH调节至约4，5，向其中加入190mg(2.9mmol)氰基氢硼化钠。将此系统的pH调至4.5，加入474mg(3.5mmol)2-甲氧基苯甲醛，将混合物在室温下搅拌过夜。经硅藻土(Celite商标)将混合物过滤，残渣在CH2Cl2和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配，分层，水相用三份CH2Cl2萃取。合并有机相，以Na2SO4干燥，用旋转蒸发器浓缩。粗物质经快速柱层析提纯，得475mg3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基吡啶。熔点128-129℃。
1H NMR(CDCl3)δ7.60(d，1H，J＝6Hz)，7.57(d，2H，J＝6Hz)，7.42(t，2H，J＝6Hz)，7.42(t，2H，J＝6Hz)，7.32(m，1H)，7.19(m，2H)，7.00(m，1H)，6.92(d，1H，J＝7Hz)，6.83(m，2H)，4.26(d，2H，J＝6Hz)，3.75(s，3H)。
质谱m/z290(母核)。
元素分析(以C19H18N2O·1.85HCl计)计算值C，63.76;H，5.58;N，7.83实测值C，63.63;H，5.38;N，7.502.将3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基吡啶(25mg)溶于3ml乙酸。向此溶液中加入3mg氧化铂，将混合物放在帕尔加氢仪中(35-40p.s.i.H2)约2.5小时。在此期间，向系统中加入三份2.5mg催化剂。将混合物经硅藻土(Celite商标)过滤，用乙醇淋洗硅藻土，滤液用旋转蒸发器浓缩。残渣在CH2Cl2和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配，分层，水相用三份CH2Cl2萃取。合并有机相，用Na2SO4干燥并浓缩，得15mg标题上的化合物，带有痕迹量的3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基吡啶和痕迹量的物质，其中2-苯基取代基被还原成环己基。以这种方法制得的物质具有与实施例1C标题化合物的游离碱同样的谱线性质。
实施例4( )-顺-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶盐酸盐一个22升三颈圆底烧瓶配有机械搅拌器、温度计和加料漏斗，加入二氯甲烷(5.8升)和125.5g(0.326mol)(±)-顺-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶盐酸盐，于20-25℃下将混合物搅拌15分钟。在30分钟时间内加入氢氧化钠水溶液，将反应混合物再搅拌30分钟，使pH达12.25。分层，水层用2升二氯甲烷洗涤两次，有机层合并后用4升水洗涤。用150g硫酸钠将有机层干燥30分钟，过滤除去干燥剂并用二氯甲烷洗涤。滤液常压浓缩，代之以1升异丙醇，得约90g油状物(93.3%)。将此油状游离碱溶于12.6升异丙醇，加入47.1g(0.310mol)(R)(-)扁桃酸，经搅动得一淡黄色溶液。将此溶液加热至回流，并浓缩成5.5升体积，得一白色淤浆。将此淤浆加热至80℃，然后缓慢冷却，在12-18小时内凝成颗粒。将反应混合物过滤，用100ml异丙醚洗涤白色固体，于50℃下真空干燥3小时。分离出的扁桃酸盐的重量为57.4g(84.3%)，熔点为180-187℃。滤液真空浓缩至1升，过滤分离所形成的固体(0.6g)。第一批和第二批的比旋光度分别为 5.63(MeOH，C＝0.64)和 5.65(MeOH，C＝0.76)。
一个12升三颈圆底烧瓶装有机械搅拌器、冷凝器和温度计，加入经过滤的异丙醇(5.6升)和58g扁桃酸盐，将混合物加热回流(约80℃)30分钟。使反应混合物缓慢冷却，于50℃时开始析出固体。搅拌5小时后，温度为20-25℃。然后过滤分离此固体，用异丙醇和异丙醚洗涤。于50℃下将固体真空干燥12-18小时，得54.7g物质。此物质的比旋光度为 6.82(MeOH，C＝0.60)。用同样的步骤将分离出的物质(52.7g)再进行重结晶。分离得到50g干燥的固体，比旋光度为 6.7(MeOH，C＝0.78)。
一12升三颈圆底烧瓶装有机械搅拌器。向此系统中加入4.9升二氯甲烷，49.3g扁桃酸盐，4.9升1N氢氧化钠水溶液，将混合物于20-25℃下搅拌15分钟。分层，水层用750ml二氯甲烷洗二次。将这些提取液与有机层合并，用2升水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，常压浓缩，代之以2B乙醇，成一油状物。将220ml 2B乙醇用32gHCl气体处理，将所得之溶液150ml加到溶于220ml 2B乙醇的油状物中。析出白色固体，于20-25℃下将淤浆搅拌1小时，在0-5℃下搅拌2小时。过滤分离出固体，用2B乙醇洗涤，于45-50℃下干燥12-18小时，得39.4g物质。此物质的比旋光度为 79.63(MeOH，C＝0.70)，熔点为267-268℃。对映体拆分得率为62.9%。
实施例53-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基吡啶顺-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶(85g)的R-扁桃酸拆分得到的母液在1.5升二氯甲烷和1.5升1N氢氧化钠水溶液之间进行分配，分层，水层用0.5升二氯甲烷洗二次，有机层合并，用硫酸镁干燥，过滤，用二氯甲烷洗涤硫酸镁滤饼。滤液常压浓缩成一油状物，然后真空抽干，得一50g油状物。将此物质与0.5升二甲苯和50g10%pd/c(50%水分)合并，并加热至回流(106℃)。反应混合物在回流下加热3.5小时，冷却至20-25℃，经硅藻土(Celite商标)过滤，滤饼用二甲苯洗涤，滤液经真空浓缩成39.6g油状物。薄层层析法显示该油状物含有两种主要成分，其中一种具有和预期的产物相同的Rf值(溶质流经的距离除以流动相流经的距离)。然后用层析法提纯整批油状物以分离出预期的物质(400g63-200μ硅胶，洗脱剂3份己烷/1份乙酸乙酯)。按每份0.5升收集洗脱液，在第5-9份中收集到所期望的物质。合并这些流份，真空浓缩，得一黄色固体(6.5g)。用25ml冷异丙醇将此物质再搅成浆状，过滤，用冷异丙醇洗涤，干燥，得4.5g所期望的物质，熔点123-127℃。此物质具有与实施例3第1部分标题化合物完全相同的谱线性质。
实施例63-氨基-2-苯基吡啶在氮气氛下，在一只装有均压加料漏斗和温度计的三颈圆底烧瓶中放入12.2g(94.9mmol)3-氨基-2-氯吡啶和1.05升THF。向此系统中加入25.0g(47.3mmol)氯化[1，2-二-(二苯基膦)乙烷]镍(Ⅱ)，在室温下将此橙色淤浆搅拌0.5小时。向此系统中滴加40ml(120mmol)3M溴化苯基镁乙醚液(反应混合物温度升至35℃)，将混合物搅拌2天。在此期间，向系统中再加入3M溴化苯基镁(100ml)。将反应混合物冷却于冰浴中，向系统中加入300ml1MHCl水溶液，分层，有机相用1M HCl水溶液提取。将HCl提取液用三份乙酸乙酯洗涤，用固体NaOH使其碱化。将此碱性溶液与乙酸乙酯和硅藻土Celite一起搅拌0.5小时。将混合物过滤，用乙酸乙酯淋洗固体，分取滤液层。用乙酸乙酯提取水层，乙酸乙酯部分用盐水洗涤，Na2SO4干燥，浓缩(旋转蒸发器)，得11.4g棕色油状物。用快速柱层析法在硅胶上将此粗物质提纯，用4∶1己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂，得7.7g(得率48%)标题化合物，为一固体，熔点59-62℃[文献62-64℃ Can.J.Chem.38.2152(1960)]。
元素分析值(以C11H10N2计)分析值C，77.62; H，5.92; N，16.46实测值C，77.30; H，5.99; N，16.57实施例73-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基吡啶向一装有机械搅拌器、温度计、加料漏斗和氮气入口管的22升三颈圆底烧瓶中加入6.3升四氢呋喃(THF)、103g(0.16mol)氯化二(三苯基膦)镍(Ⅱ)和157g(0.63mol)2-氯-3-(2-甲氧基苄氨基)吡啶。将此橙色淤浆在25℃下搅拌30分钟。在4.5小时的时间内加入总量555ml(1.7mol)的溴化苯基镁，于25℃下将生成的黑色淤浆搅拌17.5小时。将反应混合物冷却至18℃，在45分钟时间内缓慢加入190ml乙酸。将反应混合物冷却至8℃，在此温度下颗粒化2.5小时。将浅黑色淤浆过滤，滤干湿物质，得182g(100%)粗产品。
将粗制的3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基吡啶(182g)在2.7升甲苯和2.7升水中进行分配，介质的pH为2.1，用60ml25%NaOH调至pH12.0。将两相的混合物经硅藻土Celite(商标)过滤，滤饼用甲苯洗涤。分层，水层用910ml甲苯洗涤，有机层合并，并用1升水回洗。将有机层用KBB Darco(商标)和硫酸镁各25g处理30分钟，并经硅藻土[Celite(商标)]过滤，滤饼用甲苯洗涤。将滤液真空浓缩成约200ml体积，然后用200ml异丙醇转移出来。在20-25℃下搅拌12-18小时后，将此黄色淤浆冷却至5℃，颗粒化30分钟，过滤，用冷异丙醇洗涤，空气干燥，得92g3-(2-甲氧基苄氨基-2-苯基吡啶，熔点126-129℃。整个反应和提纯得率为50.3%。所得物质显示与实施例3第1步所报导的完全相同的谱线性质。
实施例8(2S，3S)-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶的R-扁桃酸盐向一2.5升帕尔瓶中加入75g5%Pt/C，625ml 1.5M氯化氢甲醇溶液和625ml 1.5M氯化氢甲醇液中含25g(0.09mol)3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基吡啶的溶液。将此系统用氮气清洗3次，在氢气氛(30-60psi)下放置6.5小时。将反应混合物经硅藻土[Celite(商标)]过滤，滤饼用600ml甲醇/水洗涤，作为一种溶液在20-25℃下保持12-16小时。将此溶液真空浓缩成300ml，并加到750ml二氯甲烷中。用200ml25%NaOH将混合物的pH调节至10。分层，水层用250ml二氯甲烷洗涤，有机层合并，用硫酸镁干燥30分钟。在过滤除去干燥剂之后，将二氯甲烷滤液常压浓缩成一油状物，用异丙醇将其转移出来。将此油状物溶于718ml异丙醇，加入9.5g(0.06mol)R-扁桃酸，于20-25℃下搅拌12-18小时。经过滤分得白色固体，将其干燥，得8.8g(45.5%)扁桃酸盐。此物质的比旋光度为[α]D＝193°(CH3OH，C＝0.76)。将此粗物质(8.6g)用重结晶法提纯。在和654ml异丙醇合并后，将混合物加热至回流，冷却至20-25℃，在此温度下搅拌2小时，过滤，并于40℃下干燥12-18小时，得7.7g(89.5%)重结晶的物质。比旋光度为 5.50°(C＝0.7，MeOH)。
1H NMR(DMSO/CD3OD)δ1.5-1.75(m，2H)，1.9-2.1(m，2H)，2.85(S，1H)，2.95(t，1H)，3.25(s，1H)，3.3(d，1H)，3.4(s，3H)，3.55(d，1H)，4.15(s，4H)，4.3(s，1H)，4.55(s，1H)，6.8-6.9(m，2H)，7.0-7.1(d，1H)，7.15-725(m，4H)，7.3-7.5(m，7H)。
实施例9顺-3-(氟-4-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶按实施例1的方法制备标题上的化合物，在步骤A中用3-氟-4-甲氧基苯甲醛代替2-甲氧基苯甲醛。熔点272-274℃(盐酸盐)。
1H NMR(CDCl3)δ1.34-2.04(m，4H)，2.68-2.82(m，2H)，3.12-3.26(m，1H)，3.22(d，1H，J＝12)，3.40(d，1H，J＝12)，3.82(s，3H)，3.85(d，1H，J＝4)，6.60-6.76(m，3H)，7.10-7.32(m，5H)。
HRMS按C19H23FN2O 计算314.1791;
实测值314.1773元素分析(按C19H23FN2O·2HCl·1.1H2O计)
分析值C，56.05; H，6.73; N，6.88实测值C，55.96; H，6.48; N，6.71实施例10顺-3-(2，5-二甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶按实施例1的方法制备标题上的化合物，在步骤A中用2，5-二甲氧基苯甲醛代替2-甲氧基苯甲醛。熔点252-254℃)盐酸盐)。
1H NMR(CDCl3)δ1.28-1.40(m，1H)，1.48-1.92(m，2H)，2.02-2.14(m，1H)，2.66-2.80(m，2H)，3.14-3.24(m，1H)，3.32(d，1H，J＝18)，3.38(s，3H)，3.56(d，1H，J＝18)，3.66(s，3H)，3.83(d，1H，J＝3)，6.48-6.62(m，3H)，7.10-7.26(m，5H)。
HRMS按C20H26N2O2计算326.1995;
实测值326.1959元素分析(按C20H26N2O2·2H2O·0.3H2O计)分析值C，59.34; H，7.12; N，6.92实测值C，59.33; H，6.96; N，6.76实施例11顺-3-(2-甲氧基-5-甲基苄氨基)-2-苯基哌啶用2-甲氧基-5-甲基苯甲醛代替2-甲氧基苯甲醛，按实施例3的方法制备标题上的化合物。熔点245-247℃(盐酸盐)。
1H NMR(CDCl3)δ1.30-1.42(m，1H)，1.48-1.98(m，2H)，2.04-2.16(m，1H)，2.18(s，3H)2.68-2.70(m，2H)，3.18-3.30(m，1H)，3.35(d，1H，J＝12)，3.40(s，3H)，3.58(d，1H，J＝12)，3.85(d，1H，J＝3)，6.53(d，1H，J＝8)，6.71(d，1H，J＝2)，6.88(dd，1H，J＝4，10)，7.14-7.26(m，5H)。
HRMS按C20H26N2O 计算310.2041;
实测值310.2024
元素分析(按C20H26N2O·2HCl·1.2H2O计)分析值C，59.31; H，7.56; N，6.92实测值C，59.31; H，7.40 N，6.85实施例12顺-3-(3-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶用3-甲氧基苯甲醛代替2-甲氧基苯甲醛，按实施例3的方法制备标题上的化合物。熔点243-246℃(盐酸盐)。
1H NMR(CDCl3)δ1.32-1.42(m，1H)，1.48-1.90(m，2H)，1.96-2.04(m，1H)，2.68-2.78(m，1H)，2.85(d，1H，J＝4)，3.16-3.26(m，1H)，3.29(d，1H，J＝12)，3.46(d，1H，J＝12)，3.68(s，3H)，3.85(d，1H，J＝3)，6.50-6.58(m，2H)，6.62-6.68(m，1H)，7.04(t，1H，J＝8)，7.16-7.38(m，5H)。
HRMS按C19H24N2O 计算296.1885;
实测值296.1873元素分析(按C19H24N2O·2HCl·0.3H2O计)分析值C，60.89; H，6.75; N，7.48实测值C，60.72; H，6.84; N，7.2权利要求
1.制备如下分子式化合物的一种方法
其中R1为选自2，3-二氢化茚基、苯基和萘基的芳基，选自噻嗯基、呋喃基、吡啶基和喹啉基的杂芳基，和具有3-7个碳原子的环烷基，其中所述碳原子之一可任意选择地被氮、氧或硫置换，其中所述芳基和杂芳基可任意选择地被1个或1个以上取代基取代，所述(C3-C7)环烷基可任意选择地被1个或2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、硝基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、三氟甲基、氨基、氰基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)二烷氨基、
烷基，其中所述氨基和(C1-C6)烷氨基的氮原子可任意选择地用一合适的保护基团保护起来；R2为可被独立地选自氯、溴、氟、碘、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基和三氟甲基的1-3个取代基任意取代的噻嗯基、二苯甲基、萘基或苯基，该方法的特征在于(a)将如下分子式的化合物
其中R2限定如上，(i)与分子式为
的化合物，其中R1限定如上，X为一可离去基团，进行反应，接着将所得酰胺用一还原剂处理，(ii)在有还原剂存在下，与分子式为R1CHO的化合物，其中，R1限定如上，进行反应，或(iii)与分子式为R1CH2X的化合物，其中R1如上所限定，X为一可离去基团，进行反应，生成如下分子式的化合物
其中n1和R2限定如上；(b)将所述分子式Ⅱ的化合物进行还原。
2.制备如下分子式化合物的一种方法
其中R1为选自2，3-二氢化茚基、苯基和萘基的芳基，选自噻嗯基、呋喃基、吡啶基和喹啉基的杂芳基，和具有3-7个碳原子的环烷基，其中所述碳原子之一可任意选择地被氮、氧或硫置换，其中所述芳基和杂芳基可任意选择地被1个或1个以上取代基取代，所述(C3-C7)环烷基可任意选择地被1个或被2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、硝基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、三氟甲基、氨基、氰基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)二烷氨基、
烷基，其中所述氨基和(C1-C6)烷氨基的氮原子可任意选择地用一合适的保护基团保护起来;R2为可被独立地选自氯、溴、氟、碘、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基和三氟甲基的1-3个取代基任意取代的噻嗯基、二苯甲基、萘基或苯基，该方法的特征在于将如下分子式的化合物
其中Q为氢、氯、氟、溴或碘，采用(ⅰ)与分子式为
的化合物，其中R1限定如上，X为一可离去基团，进行反应，接着将所得酰胺用一还原剂处理，(ⅱ)在有还原剂存在下，与分子式为R1CHO的化合物，其中R1限定如上，进行反应，或(ⅲ)与分子式为R1CH2X的化合物，其中R1如上所限定，X为一可离去基团，进行反应，生成如下分子式的化合物
其中R1和Q限定如上;然后在一过渡金属催化剂的存在下，将所述分子式Ⅲ的化合物与(R2)-卤素(其中R2为如上所限定的，卤素代表氯、氟、溴或碘)或与含R2有机金属化合物(其中R2限定如上)进行反应。
3.按权利要求2所述的一种方法，其特征在于将权利要求2所生成的所述分子式Ⅱ的化合物进行还原，生成相应的如下分子式的化合物
其中R1为选自2，3-二氢化茚基、苯基和萘基的芳基，选自噻嗯基、呋喃基、吡啶基和喹啉基的杂芳基，和具有3-7个碳原子的环烷基，其中所述碳原子之一可任意选择地被氮、氧或硫置换，其中所述芳基和杂芳基可任意选择地被1个或1个以上取代基取代，所述(C3-C7)环烷基可任意选择地被1个或2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、硝基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、三氟甲基、氨基、氰基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)二烷氨基、
烷基，其中所述氨基和(C1-C6)烷氨基的氮原子可任意选择地用一合适的保护基团保护起来;R2为可被独立地选自氯、溴、氟、碘、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基和三氟甲基的1-3个取代基任意取代的噻嗯基、二苯甲基、萘基或苯基。
4.制备如下分子式化合物的一种方法
其中R1为选自2，3-二氢化茚基、苯基和萘基的芳基，选自噻嗯基、呋喃基、吡啶基和喹啉基的杂芳基，和具有3-7个碳原子的环烷基，其中所述碳原子之一可任意选择地被氮、氧或硫置换，其中所述芳基和杂芳基可任意选择地被1个或1个以上取代基取代，所述(C-C7)环烷基可任意选择地被1个或2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、硝基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、三氟甲基、氨基、氰基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)二烷氨基、
烷基，其中所述氨基和(C1-C6)烷氨基的氮原子可任意选择地用一合适的保护基团保护起来;R2为可被独立地选自氯、溴、氟、碘、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基和三氟甲基的1-3个取代基任意取代的噻嗯基、二苯甲基、萘基或苯基，该方法的特征在于在过渡金属催化剂的存在下，将如下分子式的化合物
其中R1为如上所限定的，Q为氢、氯、氟、溴或碘，与(R2)-卤素(其中R2限定如上，卤素代表氯、溴、氟或碘)或与含(R2)有机金属化合物(其中R2限定如上)进行反应，生成如下分子式的化合物
其中R1和R2限定如上，然后将这样生成的分子式Ⅱ化合物进行还原。
5.按权利要求4所述的一种方法，其特征在于通过如下分子式的化合物
其中Q为氢、氯、氟、溴或碘，采用(ⅰ)与分子式为
的化合物，其中R1限定如上，X为一可离去基团，进行反应，接着将所得酰胺用一还原剂处理，(ⅱ)在有还原剂存在下，与分子式为R1CHO的化合物，其中R1限定如上，进行反应，或(ⅲ)与分子式为R1CH2X的化合物，其中R1如上所限定，X为一可离去基团，进行反应，得到所述分子式Ⅲ的化合物。
6.如下分子式的一种化合物
其特征在于其中R1为选自2，3-二氢化茚基、苯基和萘基的芳基，选自噻嗯基、呋喃基、吡啶基和喹啉基的杂芳基，和具有3-7个碳原子的环烷基，其中所述碳原子之一可任意选择地被氮、氧或硫置换，其中所述芳基和杂芳基可任意选择地被1个或1个以上取代基取代，所述(C3-C7)环烷基可任意选择地被1个或1个以上取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、硝基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、三氟甲基、氨基、氰基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)二烷氨基、
烷基，其中所述氨基和(C1-C6)烷氨基的氮原子可任意选择地用一合适的保护基团保护起来;Z为R2或QR2为可被独立地选自氯、溴、氟、碘、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基和三氟甲基的1-3个取代基任意取代的噻嗯基、二苯甲基、萘基或苯基，Q为氢、氯、氟、溴或碘。
7.制备( )-顺-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶的一种方法，其特征在于在一合适的有机反应惰性溶剂中，将所述化合物的外消旋混合物与(R)-(-)-扁桃酸反应，过滤除去溶剂，用碱处理所得之盐。
8.制备如下分子式化合物的一种方法
其中R1为选自2，3-二氢化茚基、苯基和萘基的芳基，选自噻嗯基、呋喃基、吡啶基和喹啉基的杂芳基，和具有3-7个碳原子的环烷基，其中所述碳原子之一可任意选择地被氮、氧或硫置换，其中所述芳基和杂芳基可任意选择地被1个或1个以上取代基取代，所述(C3-C7)环烷基可任意选择地被1个或2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、硝基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、三氟甲基、氨基、氰基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)二烷氨基、
烷基，其中所述氨基和(C1-C6)烷氨基的氮原子可任意选择地用一合适的保护基团保护起来;R2为可被独立地选自氯、溴、氟、碘、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基和三氟甲基的1-3个取代基任意取代的噻嗯基、二苯甲基、萘基或苯基，该方法的特征在于在一种干燥剂的存在下，或使用一种设计用来共沸蒸去所生成的水的仪器，将如下分子式的化合物
其中R1和R2限定如上，与分子式R1CHO的化合物，其中R1如上所限定，进行反应，共沸蒸去所产生的水，生成如下分子式的亚胺
其中R1和R2限定如上，然后可用氢还原此亚胺，以生成分子式Ⅰ的化合物，或将此亚胺与一还原剂原应，生成如下分子式的化合物
其中R1和R2限定如上，然后将所述分子式Ⅱ的化合物与一还原剂原应，生成分子式Ⅰ的化合物。
9.将如下分子式的化合物
其中Q为氢、氯、氟、溴或碘，转变为如下分子式的化合物
其中R1为选自2，3-二氢化茚基、苯基和萘基的芳基，选自噻嗯基、呋喃基、吡啶基和喹啉基的杂芳基，和具有3-7个碳原子的环烷基，其中所述碳原子之一可任意选择地被氮、氧或硫置换，其中每一所述芳基和杂芳基可任意地选择地被1个或1个以上取代基取代，所述(C3-C7)环烷基可任意选择地被1个或2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、硝基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、三氟甲基、氨基、氰基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)二烷氨基、
烷基，其中所述氨基和(C1-C6)烷氨基的氮原子可任意选择地用一合适的保护基团保护起来;R2为可被独立地选自氯、溴、氟、碘、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基和三氟甲基的1-3个取代基任意取代的噻嗯基、二苯甲基、萘基或苯基，该方法的特征在于(a)通过以下反应之一，将-CH2R1加成到氨基上，采用的反应为(ⅰ)与分子式
的化合物，其中R1限定如上，X为一可离去基团，进行反应，然后用一还原剂处理所得的酰胺，(ⅱ)在一还原剂存在下，与分子式R1CHO的化合物，其中R1限定如上，进行反应，或(ⅲ)与分子式R1CH2X的化合物，其中R1限定如上，X为一可离去基团，进行反应;(b)在过渡金属催化剂的存在下，通过与(R2)-卤素或与含(R2)-有机金属化合物的反应，用R2置换Q，其中R2限定如下;或以相反的顺序执行前述的反应步骤(a)及(b)。
10.(2S，3S)-3-(2-甲氧基苯氨基)-2-苯基哌啶的R-扁桃酸盐。
11.按权利要求1所述的一种方法，其特征在于由此方法生成的所述分子式Ⅰ的化合物是这样一种化合物，其中R1和R2是相同或不同的，R1和R2各为可被一个或一个以上独立地选自氯、氟、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基的基团任意取代的苯基。
全文摘要
本发明揭示了新颖的方法，用以制备和拆分如下分子式的取代哌啶类
文档编号C07B57/00GK1056876SQ9110365
公开日1991年12月11日 申请日期1991年5月30日 优先权日1990年5月31日
发明者丹尼斯M·戈德克, 特里J·罗森 申请人:菲塞股份有限公司
技术领域：
本发明涉及取代哌啶类及有关化合物的制备和拆分的新方法，以及这些方法中使用的新颖中间体。
可用本发明的方法制备的取代哌啶类及有关化合物是P物质受体拮抗剂，因此在治疗由以过量P物质为媒介而引起的疾病上是有用的。
P物质是属于速激肽类的一种天然存在的十一肽，速激肽类以其对平滑肌组织的快速刺激作用而得名。更准确地说，p物质是哺乳动物所产生(最早从肠道分离出来)的具有药理学活性的神经肽，它具有特征性的氨基酸序列，此序列已被D.F.Veber等所阐明(美国专利No.4，680，283)。现有技术充分证明，在许多疾病的病理生理学中广泛涉及P物质及其它速激肽类。例如，已经证明P物质与下列疾病有关中枢神经系统紊乱，如焦虑和精神分裂症;呼吸系疾病和炎症性疾病，分别如气喘和类风湿性关节炎;风湿性疾病，如纤维织炎;胃肠紊乱和胃肠道疾病，如溃疡性结肠炎和节段性回肠炎等(见D.Regoli in“Trends in Cluster Headache”Ed.by F.Sicuteri et al.，Elsevier Scientific Rublishers，Amsterdam，1987，pp.85-95);而且与疼痛或偏头痛的神经传递有关〔见B.E.B.Sanderg et al.，Journal of Medicinal Chemistry，Vol.25，p.1009(1982)〕。可用本发明的方法制备的取代哌啶类及有关化合物，该方法在1990年1月4日提出的国际专利(PCT)专利申请PCT/US90/00116中要求保护，并与本申请一起进行转让。
本发明涉及用如下分子式表示的化合物的制备方法
其中R1为选自2，3-二氢化茚基、苯基和萘基的芳基，选自噻嗯基、呋喃基、吡啶基和喹啉基的杂芳基，和具有3-7个碳原子的环烷基，其中所述碳原子之一可任意选择地被氮、氧或硫置换，其中所述芳基和杂芳基可任意选择地被1个或1个以上取代基取代，所述(C3-C7)环烷基可任意选择地被1个或2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、硝基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、三氟甲基、氨基、氰基、羟基、(C1-C6)烷氨基、(C1-C6)二烷氨基、
烷基，其中所述氨基和(C1-C6)烷氨基的氮原子可任意选择地用一合适的保护基团保护起来;R2为可被独立地选自氯、溴、氟、碘、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基和三氟甲基的1-3个取代基任意取代的噻嗯基、二苯甲基、萘基或苯基，该方法包括(a)将如下分子式的化合物
其中R2限定如上，(ⅰ)与分子式为
的化合物，其中R1限定如上，X为一可离去基团(如氯、溴、碘或咪唑)，进行反应，接着将所得酰胺用一还原剂处理，(ⅱ)在有还原剂存在下，与分子式为R1CHO的化合物，其中R1限定如上，进行反应，或(ⅲ)与分子式为R1CH2X的化合物，其中R1如上限所定，X为一可离去基团(如氯、溴、碘、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)，进行反应，生成如下分子式的化合物
其中R1和R2限定如上;
(b)将如此生成的分子式Ⅱ的化合物进行还原。
分子式Ⅰ的化合物具有手性中心，因而以不同的对映体形式存在。如上所描述的，分子式Ⅰ包括这样的化合物的全部光学异构体及其混合物。
本发明也涉及如上所述分子式Ⅰ的化合物(其中R1和R2限定如上)的制备方法，包括在一种干燥剂的存在下，或使用一种设计用来共沸蒸去所生成的水的仪器，将如上所述分子式Ⅳ的化合物(其中R2限定如上)与分子式R1CHO的化合物(其中R1限定如上)进行反应，生成如下分子式的亚胺
<p>其中R1和R2限定如上，然后可用氢还原此亚胺，以直接生成分子式Ⅰ的化合物，也可如上所述，将此亚胺与一还原剂反应，生成分子式Ⅱ的化合物(其中R1和R2限定如上)，然后将分子式Ⅱ的化合物与一还原剂反应以生成分子式Ⅰ的化合物。
本发明也涉及如上所述分子式Ⅱ的化合物(其中R1限定如上)的制备方法，包括(a)将如下分子式的化合物
其中Q为氢、氯、氟、溴或碘，和下面的化合物反应，包括(ⅰ)与分子式为
的化合物，其中R1限定如上，X为一可离去基团(如氯、溴、碘或咪唑)，进行反应，接着将所得酰胺用一还原剂处理;(ⅱ)在有还原剂存在下，与分子式为R1CHO的化合物，其中R1限定如上，进行反应，或(ⅲ)与分子式为R1CH2X的化合物，其中R1如上所限定，X为一可离去基团(如氯、溴、碘、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)，进行反应，生成如下分子式的化合物
其中R1和Q限定如上;
(b)在一过渡金属催化剂的存在下，与(R2)-卤素(其中R2为如上所限定的，卤素代表氯、氟、溴或碘)进行反应，或与含R2有机金属化合物如卤化(R2)-镁或(R2)-锂(其中R2限定如上，卤化物代表氯化物、氟化物、溴化物或碘化物)进行反应。
本发明还涉及将如上所述分子式Ⅴ的化合物(其中Q限定如上)转化为如上所述分子式Ⅱ的化合物(其中R1限定如上)，其反应包括(a)通过下面的反应将-CH2R1加成到氨基上，采用(ⅰ)与分子式为
的化合物，其中R1限定如上，X为一可离去基团(如氯、溴、碘或咪唑)，进行反应，接着将所得酰胺用一还原剂处理;(ⅱ)在有还原剂存在下，与分子式为R1CHO的化合物，其中R1限定如上，进行反应，或(ⅱ)与分子式为R1CH2X的化合物，其中R1如上所限定，X为一可离去基团(如氯、溴、碘、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)，进行反应;
(b)通过与含R2的有机金属化合物如(R2)-溴化镁或(R2)-锂反应，或与(R2)-卤素(其中卤素代表氯、氟、溴或碘)反应，用R2置换Q;或将前述的反应步骤(a)和(b)按相反的顺序进行反应。
本发明还涉及如上所述分子式Ⅰ的化合物(其中R1和R2限定如上)的制备方法，包括在一过渡金属催化剂的存在下，将如上所述分子式Ⅲ的化合物(其中R1和Q限定如上)与R2-卤素(其中R2限定如上，卤素代表氯、氟、溴或碘)进行反应，或与一含R2有机金属化合物如(R2)-溴化镁或(R2)-锂进行反应，产生如上所述分子式Ⅱ的化合物(其中R1和R2限定如上)，然后将如此生成的分子式Ⅱ的化合物进行还原。
本发明还涉及分子式Ⅰ的化合物的对映体的制备方法，该对映体具有上面关于分子式Ⅰ(其中R1限定如上)所描述的绝对立体化学，包括在一合适的有机反应惰性溶剂中，将此化合物的外消旋混合物与(R)-(-)-扁桃酸反应，过滤除去溶剂，用合适的碱处理所得之盐。
本发明还涉及具有如下分子式的化合物
其中R1限定如上，Z为R2或Q，其中R2和Q限定如上。
本发明的方法和产物在下面的反应流程图中加以说明。除非另指，在反应流程图和随后的讨论中，分子式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、和Ⅴ和取代基R1、R2、R3、Q、X和卤素为如上所限定的。
分子式Ⅳ的化合物与分子式R1CHO的化合物之间的反应可生成分子式Ⅱ的化合物，典型地是在还原剂如氰基氢硼化钠、三乙酸基氢硼化钠、硼氢化钠、氢气和金属催化剂锌和盐酸或甲酸的存在下，在约-60℃至约50℃的温度条件下进行的。对于本反应合适的惰性反应溶剂包括低级醇类(如甲醇、乙醇和异丙醇)、乙酸和四氢呋喃(THF)。较可取地，溶剂为乙酸，温度为约25℃，还原剂为三乙酸基氢硼化钠。
或者，可在一种干燥剂的存在下或使用为共沸蒸去生成的水而设计的仪器来进行分子式Ⅳ的化合物和分子式R1CHO的化合物之间的反应，以生成如下分子式的亚胺
然后在大约室温条件下，将此亚胺与如上所述的一种还原剂，较可取地为三乙酸基氢硼化钠，进行反应。亚胺的制备一般是在一种惰性反应溶剂如苯、二甲苯或甲苯(以甲苯为较佳)中，在约25℃至约110℃的温度下(较可取地为溶剂的回流温度)进行的。合适的干燥剂/溶剂系统包括四氯化钛/二氯甲烷和分子筛/THF，以四氯化钛/二氯甲烷为较佳。
分子式Ⅳ和分子式为R1CH2X的化合物的反应，典型地系在一种对反应惰性的溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃(THF)中进行，其中以二氯甲烷较合适，温度可从约0℃至60℃，较好在约25℃。
分子式Ⅳ的化合物与分子式
的化合物的反应典型地是在一惰性溶剂如四氢呋喃(THF)或二氯甲烷中，在约-20℃至约60℃的温度下(较好地为在二氯甲烷中，温度为约25℃下)进行的。在一惰性溶剂如乙醚或THF中，对以上所生成的酰胺进行还原系采用一种还原剂如甲硼烷二甲硫复合物、氢化锂铝或氢化二异丁基铝进行处理，反应温度可以在约0℃至溶剂回流温度上下的范围内。较佳地为在60℃温度下在THF中，用甲硼烷二甲硫复合物完成还原反应。
将分子式Ⅱ的吡啶还原生成相应的分子式Ⅰ的哌啶，一般可在金属催化剂的存在下，采用钠在醇中、氢化锂铝/三氯化铝、电解还原或在金属催化剂存在下以氢还原而完成。用钠还原一般是在沸腾的醇(以丁醇为佳)中，在从约20℃至溶剂回流温度上下的温度(以约120℃为佳)下进行的。用氢化锂铝/三氯化铝进行还原一般是在乙醚、THF或二甲氧基乙烷(以乙醚为佳)中，在从约25℃至约100℃(以室温上下为佳)温度下进行的。电解还原较可取地是在室温下进行，但从约10℃至约60℃的温度都是合适的。
在金属催化剂存在下的加氢是较佳的还原方法。合适的加氢催化剂包括钯、铂、镍和铑。加氢反应的较佳催化剂为在碳上的铂。反应温度可从约10℃至约50℃，以约25℃为较佳。加氢反应一般是在约1.5至约4大气压的压力(较可取地为约3.0大气压)下进行的。
分子式Ⅴ的化合物与分子式R1CHO的化合物之间生成分子式Ⅲ的化合物的反应典型地是在还原剂如氰基氢硼化钠、三乙酸基氢硼化钠、氢硼化钠、氢气和金属催化剂，锌和盐酸或甲酸的存在下，在约-60℃至约50℃的温度条件下进行的。对于本反应合适的惰性反应溶剂包括低级醇类(如甲醇、乙醇和异丙醇)、乙酸和四氢呋喃。较好的溶剂为乙酸，较好的温度为约25℃。三乙酸基氢硼化钠为较好的还原剂。
如上面指出的，在过渡金属催化剂存在下，通过将合适的分子式Ⅲ化合物与(R2)-卤素或含R2的有机金属化合物反应，可从相应的分子式Ⅲ化合物制得分子式Ⅱ的化合物。在使用含R2的有机金属化合物的反应中过渡金属催化剂可任意选择。合适的含R2有机化合物的实例为溴化(R2)-镁和(R2)-锂。此反应是在催化剂如镍，铜或钯的存在下，在从约0℃至约60℃(较好地为25℃)的温度条件下，在一反应惰性溶剂中特征性地进行的。可使用的反应惰性溶剂的实例为THF、乙醚和甲苯。一种较佳的溶剂为THF，一种较佳的催化剂为氯化〔1，2-二-(二苯基膦基)乙烷〕镍(Ⅱ)。
一般使用甲醇、乙醇或异丙醇(以异丙醇为好)作为有机反应惰性溶剂来进行分子式Ⅰ化合物外消旋混合物的拆分以制备此化合物的( )对映体。较可取地，在异丙醇中将分子式Ⅰ化合物的外消旋混合物与(R)-(-)-扁桃酸合并，搅拌此混合物以生成富集旋光性的扁桃酸盐沉淀，这样来进行拆分。然后将富集旋光性的扁桃酸盐沉淀从异丙醇中重结晶两次，此后通过将其在二氯甲烷和碱水溶液(如氢氧化钠，碳酸氢钠或碳酸氢钾，以氢氧化钠为佳)之间进行分配，或将盐的醇溶液和碱型阴离子交换树脂一起搅拌，使重结晶后的沉淀转变为分子式Ⅰ的光学纯化合物的游离碱。然后，可将溶于二氯甲烷的此游离碱转化为相应的盐酸盐。扁桃酸盐的分离可在约0℃至约40℃的温度下进行，以约25℃为佳。
分子式Ⅰ的化合物可被制备和以盐酸盐的形式分离出来，回复为游离碱形式，然后如上所述与(R)-(-)-扁桃酸混合而被拆分。此过程以实施例1C和4为例加以说明。或者，如上所述，可通过还原相应的分子式Ⅱ化合物来制备分子式Ⅰ化合物，并且如上所述，通过与(R)-(-)-扁桃酸混合将其拆分。此过程将以实施例8为例加以说明。
将分子式Ⅰ化合物经氧化生成相应的分子式Ⅱ化合物一般是用钯炭、铂或镍作为氧化剂，二甲苯，苯或甲苯作为溶剂而进行的。以钯炭和二甲苯为佳。此反应可在从约50℃至约150℃的温度下进行，以约100℃为佳。
在上面讨论或说明的每一反应中，压力不是关键性的，除非另指。从约0.5大气压至约5.0大气压的压力一般为可接受的，而大气压力(环境压力)即约一个大气压因其便利而被优先采用。
下面的实施例阐明本发明的方法和化合物而不限制其范围。
实施例1
顺-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶A.2-氯-3-(2-甲氧基苄氨基)吡啶向装配着机械搅拌器、温度计，加料漏斗和氮气入口管的5升三颈圆底烧瓶内加入1.6升乙酸和80.0g(0.62mol)3-氨基-2-氯吡啶。将混合物于25℃下搅拌约10分钟使其溶解。向所形成的溶液中加上105.9g(119.3ml/0.78mol/1.25当量)茴香醛(2-甲氧基苯甲醛)，在25℃搅拌10分钟后，得一黄色溶液。在30分钟时间内分批加入263.7g(1.24mol，2.0当量)三乙酸基氢硼化钠，同时维持20℃温度。将混合物搅拌12-18小时，并浓缩成一半固体，后者在二氯甲烷和水(各800ml)之间进行分配。用700ml25%氢氧化钠溶液将pH调节至9.5，同时经冷却使温度维持在25-30℃。将两层分开，用二氯甲烷洗涤水层(每次300ml，洗3次)，合并二氯甲烷层。将此有机层用300ml饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥30分钟。过滤除去硫酸镁，将二氯甲烷滤液蒸发，代之以乙酸乙酯，留下一灰白色粘性物质(174g)。于0-5℃下将产物在120ml新鲜乙酸乙酯中再混匀1.5小时，过滤，用冷乙酸乙酯洗涤并干燥，得133.2g(86.1%)标题上的化合物。熔点121-125℃。
1H NMR(CDCl3)δ7.70(dd，1H，J＝1Hz，2Hz)，7.25(m，2H)，7.05(m，1H)，6.90(m，3H)，4.95(t，1H)，4.40(d，2H，J＝6)，3.85(s，3H)。
B.3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基吡啶向装有机械搅拌器，温度计，加料漏斗和氮气入口管的22升三颈圆底烧瓶中加入3.84升四氢呋喃，91.6g(0.17mol)氯化二(二苯基膦基)乙烷镍(Ⅱ)和96g(0.39mol)2-氯-3-(2-甲氧基苄氨基)吡啶。在25℃下将此澄色淤浆搅拌30分钟。在经历4小时的时间内加入溴化苯基镁(3M乙醚溶液，231.6ml，0.69mol)，将所形成的黑色淤浆于25℃下搅拌22小时。在此期间，用薄层层析法检测反应进行的程度，并在此系统中总计再加入86毫升(0.26mol)溴化苯基镁溶液。将反应混合物冷却至10℃，并在30分钟内用3.84升20%盐酸水溶液使反应终止。加入乙酸乙酯(3.84升)，将反应混合物再搅拌10分钟，分层，有机层用4升25%盐酸水溶液洗涤。用1.6升50%氢氧化钠水溶液将水层的pH从0.98调至11.6。加入硅藻土(Celite商标)1kg和7升乙酸乙酯。将混合物搅拌15分钟，经硅藻土(Celite商标)过滤，滤饼以约1升乙酸乙酯洗涤。滤液分层，水层以2升乙酸乙酯洗二次，将有机层合并，用硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤饼以乙酸乙酯洗涤，将滤液真空浓缩至约2升体积。在20-25℃下，将此溶液用510g硅胶处理30分钟，过滤，用2升乙酸乙酯洗涤硅胶二次。滤液真空浓缩成一黄色淤浆，再代之以1升异丙醇至终体积为约275ml。在0-5℃下将此淤浆粒化30分钟，过滤，用冷异丙醇洗涤，并干燥，得83.8g(74.8%)粗物质(熔点122-125℃)。将此物质的一部分(48.3g)用层析色谱法提纯，得38.6g标题上的化合物，为一黄色固体，熔点124-128℃。此化合物的光谱数据与实施例3第1步报道的数据相一致。
C.顺-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶盐酸盐在2升帕尔瓶中，将3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基吡啶(34.5g，0.119mol)溶于0.8升乙酸中。向此溶液中加入7.3g(0.032mol)氧化铂，然后将含催化剂的瓶用0.2升乙酸淋洗，将淋洗液加到此瓶中。将混合物放到帕尔加氢仪上进行9.5小时加氢反应(20-60p.s.i.H2)。再加入氧化铂(3.6g，0.016mol)，在相同的压力范围内再进行13小时加氢反应。再另加1g(0.004mol)氧化铂，将混合物加氢2小时。用0.4升2B乙醇稀释反应混合物，经硅藻土(Celite商标)过滤，真空浓缩至一油状物。将该油状物溶于0.6升二氯甲烷，加入0.8升1N NaOH使pH达到10，分层，水层用二氯甲烷洗涤两次，每次0.2升。合并有机层，用硫酸钠干燥，并浓缩得一油状物。将此油状物溶于40ml2B乙醇，并加入60ml饱和了HCl的2B乙醇。白色固体沉淀下来，将淤浆冷至0-5℃并搅拌2小时。过滤分离固体，于45℃下真空干燥12-18小时，得30.6g(69.6%)顺-哌啶HCl盐。熔点223-226℃。
H NMR(DMSO)δ1.8-1.85(d，1H)，2.1-2.4(m，3H)，3.18(m，1H)，3.4-3.6(m，5H)，3.7(s，3H)，3.8-3.9(d，1H)，4.05(s，1H)，6.9-7.0(m，2H)，7.3-7.4(m，2H)，7.45-7.55(m，3H)，7.75(d，2H)。
实施例2( )-顺-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶盐酸盐在一圆底烧瓶中放入7.6g(±)-顺-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶和30ml甲醇。向此溶液中加入3.9g(100mol%)(R)-(-)-扁桃酸的30ml甲醇溶液。用一旋转蒸发器将此混合物浓缩，残渣与约200ml乙醚一起研磨，抽滤收集所得白色固体(10.4g)。将此固体的一部分(4g)从384ml异丙醇中重结晶出来。在搅拌下将混合物冷却至室温过夜，抽滤收集所得固体，用100ml乙醚淋洗，得2.0g白色固体，〔α〕D＝ 6.6，(MeOH，C＝0.48)。将此固体的一部分(1.9g)在400ml异丙醇中重结晶，在搅拌下将混合物冷却至室温过夜。抽滤收集所得固体，用80ml乙醚淋洗，得1.6g白色固体，〔α〕D＝ 7.4，(MeOH，C＝0.50)。将此物质的一部分(1.5g)在150ml二氯甲烷和150ml 1M氢氧化钠水溶液中进行分配，分层，用50ml，二氯甲烷萃取水相。将合并的有机相用Na2SO4干燥，并用一旋转蒸发器浓缩，得1.0g( )-顺-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶，为一清澈的油状物。将此油状物溶于5mlCH2Cl2。向此溶液中加入饱和了HCl的乙醚。将所形成的混合物过滤，得到1.2g均质对映体( )-顺-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶盐酸盐，为一白色固体，〔α〕D＝ 79.5(MeOH，C＝0.98)。
实施例3顺-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶1.在氮气氛下，在一圆底烧瓶中放入500mg(2.9mmol)2-苯基-3-氨基吡啶10ml甲醇和1g3A分子筛。用饱和了HCl的甲醇将此系统的pH调节至约4，5，向其中加入190mg(2.9mmol)氰基氢硼化钠。将此系统的pH调至4.5，加入474mg(3.5mmol)2-甲氧基苯甲醛，将混合物在室温下搅拌过夜。经硅藻土(Celite商标)将混合物过滤，残渣在CH2Cl2和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配，分层，水相用三份CH2Cl2萃取。合并有机相，以Na2SO4干燥，用旋转蒸发器浓缩。粗物质经快速柱层析提纯，得475mg3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基吡啶。熔点128-129℃。
1H NMR(CDCl3)δ7.60(d，1H，J＝6Hz)，7.57(d，2H，J＝6Hz)，7.42(t，2H，J＝6Hz)，7.42(t，2H，J＝6Hz)，7.32(m，1H)，7.19(m，2H)，7.00(m，1H)，6.92(d，1H，J＝7Hz)，6.83(m，2H)，4.26(d，2H，J＝6Hz)，3.75(s，3H)。
质谱m/z290(母核)。
元素分析(以C19H18N2O·1.85HCl计)计算值C，63.76;H，5.58;N，7.83实测值C，63.63;H，5.38;N，7.502.将3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基吡啶(25mg)溶于3ml乙酸。向此溶液中加入3mg氧化铂，将混合物放在帕尔加氢仪中(35-40p.s.i.H2)约2.5小时。在此期间，向系统中加入三份2.5mg催化剂。将混合物经硅藻土(Celite商标)过滤，用乙醇淋洗硅藻土，滤液用旋转蒸发器浓缩。残渣在CH2Cl2和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配，分层，水相用三份CH2Cl2萃取。合并有机相，用Na2SO4干燥并浓缩，得15mg标题上的化合物，带有痕迹量的3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基吡啶和痕迹量的物质，其中2-苯基取代基被还原成环己基。以这种方法制得的物质具有与实施例1C标题化合物的游离碱同样的谱线性质。
实施例4( )-顺-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶盐酸盐一个22升三颈圆底烧瓶配有机械搅拌器、温度计和加料漏斗，加入二氯甲烷(5.8升)和125.5g(0.326mol)(±)-顺-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶盐酸盐，于20-25℃下将混合物搅拌15分钟。在30分钟时间内加入氢氧化钠水溶液，将反应混合物再搅拌30分钟，使pH达12.25。分层，水层用2升二氯甲烷洗涤两次，有机层合并后用4升水洗涤。用150g硫酸钠将有机层干燥30分钟，过滤除去干燥剂并用二氯甲烷洗涤。滤液常压浓缩，代之以1升异丙醇，得约90g油状物(93.3%)。将此油状游离碱溶于12.6升异丙醇，加入47.1g(0.310mol)(R)(-)扁桃酸，经搅动得一淡黄色溶液。将此溶液加热至回流，并浓缩成5.5升体积，得一白色淤浆。将此淤浆加热至80℃，然后缓慢冷却，在12-18小时内凝成颗粒。将反应混合物过滤，用100ml异丙醚洗涤白色固体，于50℃下真空干燥3小时。分离出的扁桃酸盐的重量为57.4g(84.3%)，熔点为180-187℃。滤液真空浓缩至1升，过滤分离所形成的固体(0.6g)。第一批和第二批的比旋光度分别为 5.63(MeOH，C＝0.64)和 5.65(MeOH，C＝0.76)。
一个12升三颈圆底烧瓶装有机械搅拌器、冷凝器和温度计，加入经过滤的异丙醇(5.6升)和58g扁桃酸盐，将混合物加热回流(约80℃)30分钟。使反应混合物缓慢冷却，于50℃时开始析出固体。搅拌5小时后，温度为20-25℃。然后过滤分离此固体，用异丙醇和异丙醚洗涤。于50℃下将固体真空干燥12-18小时，得54.7g物质。此物质的比旋光度为 6.82(MeOH，C＝0.60)。用同样的步骤将分离出的物质(52.7g)再进行重结晶。分离得到50g干燥的固体，比旋光度为 6.7(MeOH，C＝0.78)。
一12升三颈圆底烧瓶装有机械搅拌器。向此系统中加入4.9升二氯甲烷，49.3g扁桃酸盐，4.9升1N氢氧化钠水溶液，将混合物于20-25℃下搅拌15分钟。分层，水层用750ml二氯甲烷洗二次。将这些提取液与有机层合并，用2升水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，常压浓缩，代之以2B乙醇，成一油状物。将220ml 2B乙醇用32gHCl气体处理，将所得之溶液150ml加到溶于220ml 2B乙醇的油状物中。析出白色固体，于20-25℃下将淤浆搅拌1小时，在0-5℃下搅拌2小时。过滤分离出固体，用2B乙醇洗涤，于45-50℃下干燥12-18小时，得39.4g物质。此物质的比旋光度为 79.63(MeOH，C＝0.70)，熔点为267-268℃。对映体拆分得率为62.9%。
实施例53-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基吡啶顺-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶(85g)的R-扁桃酸拆分得到的母液在1.5升二氯甲烷和1.5升1N氢氧化钠水溶液之间进行分配，分层，水层用0.5升二氯甲烷洗二次，有机层合并，用硫酸镁干燥，过滤，用二氯甲烷洗涤硫酸镁滤饼。滤液常压浓缩成一油状物，然后真空抽干，得一50g油状物。将此物质与0.5升二甲苯和50g10%pd/c(50%水分)合并，并加热至回流(106℃)。反应混合物在回流下加热3.5小时，冷却至20-25℃，经硅藻土(Celite商标)过滤，滤饼用二甲苯洗涤，滤液经真空浓缩成39.6g油状物。薄层层析法显示该油状物含有两种主要成分，其中一种具有和预期的产物相同的Rf值(溶质流经的距离除以流动相流经的距离)。然后用层析法提纯整批油状物以分离出预期的物质(400g63-200μ硅胶，洗脱剂3份己烷/1份乙酸乙酯)。按每份0.5升收集洗脱液，在第5-9份中收集到所期望的物质。合并这些流份，真空浓缩，得一黄色固体(6.5g)。用25ml冷异丙醇将此物质再搅成浆状，过滤，用冷异丙醇洗涤，干燥，得4.5g所期望的物质，熔点123-127℃。此物质具有与实施例3第1部分标题化合物完全相同的谱线性质。
实施例63-氨基-2-苯基吡啶在氮气氛下，在一只装有均压加料漏斗和温度计的三颈圆底烧瓶中放入12.2g(94.9mmol)3-氨基-2-氯吡啶和1.05升THF。向此系统中加入25.0g(47.3mmol)氯化[1，2-二-(二苯基膦)乙烷]镍(Ⅱ)，在室温下将此橙色淤浆搅拌0.5小时。向此系统中滴加40ml(120mmol)3M溴化苯基镁乙醚液(反应混合物温度升至35℃)，将混合物搅拌2天。在此期间，向系统中再加入3M溴化苯基镁(100ml)。将反应混合物冷却于冰浴中，向系统中加入300ml1MHCl水溶液，分层，有机相用1M HCl水溶液提取。将HCl提取液用三份乙酸乙酯洗涤，用固体NaOH使其碱化。将此碱性溶液与乙酸乙酯和硅藻土Celite一起搅拌0.5小时。将混合物过滤，用乙酸乙酯淋洗固体，分取滤液层。用乙酸乙酯提取水层，乙酸乙酯部分用盐水洗涤，Na2SO4干燥，浓缩(旋转蒸发器)，得11.4g棕色油状物。用快速柱层析法在硅胶上将此粗物质提纯，用4∶1己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂，得7.7g(得率48%)标题化合物，为一固体，熔点59-62℃[文献62-64℃ Can.J.Chem.38.2152(1960)]。
元素分析值(以C11H10N2计)分析值C，77.62; H，5.92; N，16.46实测值C，77.30; H，5.99; N，16.57实施例73-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基吡啶向一装有机械搅拌器、温度计、加料漏斗和氮气入口管的22升三颈圆底烧瓶中加入6.3升四氢呋喃(THF)、103g(0.16mol)氯化二(三苯基膦)镍(Ⅱ)和157g(0.63mol)2-氯-3-(2-甲氧基苄氨基)吡啶。将此橙色淤浆在25℃下搅拌30分钟。在4.5小时的时间内加入总量555ml(1.7mol)的溴化苯基镁，于25℃下将生成的黑色淤浆搅拌17.5小时。将反应混合物冷却至18℃，在45分钟时间内缓慢加入190ml乙酸。将反应混合物冷却至8℃，在此温度下颗粒化2.5小时。将浅黑色淤浆过滤，滤干湿物质，得182g(100%)粗产品。
将粗制的3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基吡啶(182g)在2.7升甲苯和2.7升水中进行分配，介质的pH为2.1，用60ml25%NaOH调至pH12.0。将两相的混合物经硅藻土Celite(商标)过滤，滤饼用甲苯洗涤。分层，水层用910ml甲苯洗涤，有机层合并，并用1升水回洗。将有机层用KBB Darco(商标)和硫酸镁各25g处理30分钟，并经硅藻土[Celite(商标)]过滤，滤饼用甲苯洗涤。将滤液真空浓缩成约200ml体积，然后用200ml异丙醇转移出来。在20-25℃下搅拌12-18小时后，将此黄色淤浆冷却至5℃，颗粒化30分钟，过滤，用冷异丙醇洗涤，空气干燥，得92g3-(2-甲氧基苄氨基-2-苯基吡啶，熔点126-129℃。整个反应和提纯得率为50.3%。所得物质显示与实施例3第1步所报导的完全相同的谱线性质。
实施例8(2S，3S)-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶的R-扁桃酸盐向一2.5升帕尔瓶中加入75g5%Pt/C，625ml 1.5M氯化氢甲醇溶液和625ml 1.5M氯化氢甲醇液中含25g(0.09mol)3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基吡啶的溶液。将此系统用氮气清洗3次，在氢气氛(30-60psi)下放置6.5小时。将反应混合物经硅藻土[Celite(商标)]过滤，滤饼用600ml甲醇/水洗涤，作为一种溶液在20-25℃下保持12-16小时。将此溶液真空浓缩成300ml，并加到750ml二氯甲烷中。用200ml25%NaOH将混合物的pH调节至10。分层，水层用250ml二氯甲烷洗涤，有机层合并，用硫酸镁干燥30分钟。在过滤除去干燥剂之后，将二氯甲烷滤液常压浓缩成一油状物，用异丙醇将其转移出来。将此油状物溶于718ml异丙醇，加入9.5g(0.06mol)R-扁桃酸，于20-25℃下搅拌12-18小时。经过滤分得白色固体，将其干燥，得8.8g(45.5%)扁桃酸盐。此物质的比旋光度为[α]D＝193°(CH3OH，C＝0.76)。将此粗物质(8.6g)用重结晶法提纯。在和654ml异丙醇合并后，将混合物加热至回流，冷却至20-25℃，在此温度下搅拌2小时，过滤，并于40℃下干燥12-18小时，得7.7g(89.5%)重结晶的物质。比旋光度为 5.50°(C＝0.7，MeOH)。
1H NMR(DMSO/CD3OD)δ1.5-1.75(m，2H)，1.9-2.1(m，2H)，2.85(S，1H)，2.95(t，1H)，3.25(s，1H)，3.3(d，1H)，3.4(s，3H)，3.55(d，1H)，4.15(s，4H)，4.3(s，1H)，4.55(s，1H)，6.8-6.9(m，2H)，7.0-7.1(d，1H)，7.15-725(m，4H)，7.3-7.5(m，7H)。
实施例9顺-3-(氟-4-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶按实施例1的方法制备标题上的化合物，在步骤A中用3-氟-4-甲氧基苯甲醛代替2-甲氧基苯甲醛。熔点272-274℃(盐酸盐)。
1H NMR(CDCl3)δ1.34-2.04(m，4H)，2.68-2.82(m，2H)，3.12-3.26(m，1H)，3.22(d，1H，J＝12)，3.40(d，1H，J＝12)，3.82(s，3H)，3.85(d，1H，J＝4)，6.60-6.76(m，3H)，7.10-7.32(m，5H)。
HRMS按C19H23FN2O 计算314.1791;
实测值314.1773元素分析(按C19H23FN2O·2HCl·1.1H2O计)
分析值C，56.05; H，6.73; N，6.88实测值C，55.96; H，6.48; N，6.71实施例10顺-3-(2，5-二甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶按实施例1的方法制备标题上的化合物，在步骤A中用2，5-二甲氧基苯甲醛代替2-甲氧基苯甲醛。熔点252-254℃)盐酸盐)。
1H NMR(CDCl3)δ1.28-1.40(m，1H)，1.48-1.92(m，2H)，2.02-2.14(m，1H)，2.66-2.80(m，2H)，3.14-3.24(m，1H)，3.32(d，1H，J＝18)，3.38(s，3H)，3.56(d，1H，J＝18)，3.66(s，3H)，3.83(d，1H，J＝3)，6.48-6.62(m，3H)，7.10-7.26(m，5H)。
HRMS按C20H26N2O2计算326.1995;
实测值326.1959元素分析(按C20H26N2O2·2H2O·0.3H2O计)分析值C，59.34; H，7.12; N，6.92实测值C，59.33; H，6.96; N，6.76实施例11顺-3-(2-甲氧基-5-甲基苄氨基)-2-苯基哌啶用2-甲氧基-5-甲基苯甲醛代替2-甲氧基苯甲醛，按实施例3的方法制备标题上的化合物。熔点245-247℃(盐酸盐)。
1H NMR(CDCl3)δ1.30-1.42(m，1H)，1.48-1.98(m，2H)，2.04-2.16(m，1H)，2.18(s，3H)2.68-2.70(m，2H)，3.18-3.30(m，1H)，3.35(d，1H，J＝12)，3.40(s，3H)，3.58(d，1H，J＝12)，3.85(d，1H，J＝3)，6.53(d，1H，J＝8)，6.71(d，1H，J＝2)，6.88(dd，1H，J＝4，10)，7.14-7.26(m，5H)。
HRMS按C20H26N2O 计算310.2041;
实测值310.2024
元素分析(按C20H26N2O·2HCl·1.2H2O计)分析值C，59.31; H，7.56; N，6.92实测值C，59.31; H，7.40 N，6.85实施例12顺-3-(3-甲氧苄氨基)-2-苯基哌啶用3-甲氧基苯甲醛代替2-甲氧基苯甲醛，按实施例3的方法制备标题上的化合物。熔点243-246℃(盐酸盐)。
1H NMR(CDCl3)δ1.32-1.42(m，1H)，1.48-1.90(m，2H)，1.96-2.04(m，1H)，2.68-2.78(m，1H)，2.85(d，1H，J＝4)，3.16-3.26(m，1H)，3.29(d，1H，J＝12)，3.46(d，1H，J＝12)，3.68(s，3H)，3.85(d，1H，J＝3)，6.50-6.58(m，2H)，6.62-6.68(m，1H)，7.04(t，1H，J＝8)，7.16-7.38(m，5H)。
HRMS按C19H24N2O 计算296.1885;
实测值296.1873元素分析(按C19H24N2O·2HCl·0.3H2O计)分析值C，60.89; H，6.75; N，7.48实测值C，60.72; H，6.84; N，7.2权利要求
1.制备如下分子式化合物的一种方法
其中R1为选自2，3-二氢化茚基、苯基和萘基的芳基，选自噻嗯基、呋喃基、吡啶基和喹啉基的杂芳基，和具有3-7个碳原子的环烷基，其中所述碳原子之一可任意选择地被氮、氧或硫置换，其中所述芳基和杂芳基可任意选择地被1个或1个以上取代基取代，所述(C3-C7)环烷基可任意选择地被1个或2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、硝基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、三氟甲基、氨基、氰基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)二烷氨基、
烷基，其中所述氨基和(C1-C6)烷氨基的氮原子可任意选择地用一合适的保护基团保护起来；R2为可被独立地选自氯、溴、氟、碘、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基和三氟甲基的1-3个取代基任意取代的噻嗯基、二苯甲基、萘基或苯基，该方法的特征在于(a)将如下分子式的化合物
其中R2限定如上，(i)与分子式为
的化合物，其中R1限定如上，X为一可离去基团，进行反应，接着将所得酰胺用一还原剂处理，(ii)在有还原剂存在下，与分子式为R1CHO的化合物，其中，R1限定如上，进行反应，或(iii)与分子式为R1CH2X的化合物，其中R1如上所限定，X为一可离去基团，进行反应，生成如下分子式的化合物
其中n1和R2限定如上；(b)将所述分子式Ⅱ的化合物进行还原。
2.制备如下分子式化合物的一种方法
其中R1为选自2，3-二氢化茚基、苯基和萘基的芳基，选自噻嗯基、呋喃基、吡啶基和喹啉基的杂芳基，和具有3-7个碳原子的环烷基，其中所述碳原子之一可任意选择地被氮、氧或硫置换，其中所述芳基和杂芳基可任意选择地被1个或1个以上取代基取代，所述(C3-C7)环烷基可任意选择地被1个或被2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、硝基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、三氟甲基、氨基、氰基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)二烷氨基、
烷基，其中所述氨基和(C1-C6)烷氨基的氮原子可任意选择地用一合适的保护基团保护起来;R2为可被独立地选自氯、溴、氟、碘、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基和三氟甲基的1-3个取代基任意取代的噻嗯基、二苯甲基、萘基或苯基，该方法的特征在于将如下分子式的化合物
其中Q为氢、氯、氟、溴或碘，采用(ⅰ)与分子式为
的化合物，其中R1限定如上，X为一可离去基团，进行反应，接着将所得酰胺用一还原剂处理，(ⅱ)在有还原剂存在下，与分子式为R1CHO的化合物，其中R1限定如上，进行反应，或(ⅲ)与分子式为R1CH2X的化合物，其中R1如上所限定，X为一可离去基团，进行反应，生成如下分子式的化合物
其中R1和Q限定如上;然后在一过渡金属催化剂的存在下，将所述分子式Ⅲ的化合物与(R2)-卤素(其中R2为如上所限定的，卤素代表氯、氟、溴或碘)或与含R2有机金属化合物(其中R2限定如上)进行反应。
3.按权利要求2所述的一种方法，其特征在于将权利要求2所生成的所述分子式Ⅱ的化合物进行还原，生成相应的如下分子式的化合物
其中R1为选自2，3-二氢化茚基、苯基和萘基的芳基，选自噻嗯基、呋喃基、吡啶基和喹啉基的杂芳基，和具有3-7个碳原子的环烷基，其中所述碳原子之一可任意选择地被氮、氧或硫置换，其中所述芳基和杂芳基可任意选择地被1个或1个以上取代基取代，所述(C3-C7)环烷基可任意选择地被1个或2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、硝基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、三氟甲基、氨基、氰基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)二烷氨基、
烷基，其中所述氨基和(C1-C6)烷氨基的氮原子可任意选择地用一合适的保护基团保护起来;R2为可被独立地选自氯、溴、氟、碘、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基和三氟甲基的1-3个取代基任意取代的噻嗯基、二苯甲基、萘基或苯基。
4.制备如下分子式化合物的一种方法
其中R1为选自2，3-二氢化茚基、苯基和萘基的芳基，选自噻嗯基、呋喃基、吡啶基和喹啉基的杂芳基，和具有3-7个碳原子的环烷基，其中所述碳原子之一可任意选择地被氮、氧或硫置换，其中所述芳基和杂芳基可任意选择地被1个或1个以上取代基取代，所述(C-C7)环烷基可任意选择地被1个或2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、硝基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、三氟甲基、氨基、氰基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)二烷氨基、
烷基，其中所述氨基和(C1-C6)烷氨基的氮原子可任意选择地用一合适的保护基团保护起来;R2为可被独立地选自氯、溴、氟、碘、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基和三氟甲基的1-3个取代基任意取代的噻嗯基、二苯甲基、萘基或苯基，该方法的特征在于在过渡金属催化剂的存在下，将如下分子式的化合物
其中R1为如上所限定的，Q为氢、氯、氟、溴或碘，与(R2)-卤素(其中R2限定如上，卤素代表氯、溴、氟或碘)或与含(R2)有机金属化合物(其中R2限定如上)进行反应，生成如下分子式的化合物
其中R1和R2限定如上，然后将这样生成的分子式Ⅱ化合物进行还原。
5.按权利要求4所述的一种方法，其特征在于通过如下分子式的化合物
其中Q为氢、氯、氟、溴或碘，采用(ⅰ)与分子式为
的化合物，其中R1限定如上，X为一可离去基团，进行反应，接着将所得酰胺用一还原剂处理，(ⅱ)在有还原剂存在下，与分子式为R1CHO的化合物，其中R1限定如上，进行反应，或(ⅲ)与分子式为R1CH2X的化合物，其中R1如上所限定，X为一可离去基团，进行反应，得到所述分子式Ⅲ的化合物。
6.如下分子式的一种化合物
其特征在于其中R1为选自2，3-二氢化茚基、苯基和萘基的芳基，选自噻嗯基、呋喃基、吡啶基和喹啉基的杂芳基，和具有3-7个碳原子的环烷基，其中所述碳原子之一可任意选择地被氮、氧或硫置换，其中所述芳基和杂芳基可任意选择地被1个或1个以上取代基取代，所述(C3-C7)环烷基可任意选择地被1个或1个以上取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、硝基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、三氟甲基、氨基、氰基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)二烷氨基、
烷基，其中所述氨基和(C1-C6)烷氨基的氮原子可任意选择地用一合适的保护基团保护起来;Z为R2或QR2为可被独立地选自氯、溴、氟、碘、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基和三氟甲基的1-3个取代基任意取代的噻嗯基、二苯甲基、萘基或苯基，Q为氢、氯、氟、溴或碘。
7.制备( )-顺-3-(2-甲氧基苄氨基)-2-苯基哌啶的一种方法，其特征在于在一合适的有机反应惰性溶剂中，将所述化合物的外消旋混合物与(R)-(-)-扁桃酸反应，过滤除去溶剂，用碱处理所得之盐。
8.制备如下分子式化合物的一种方法
其中R1为选自2，3-二氢化茚基、苯基和萘基的芳基，选自噻嗯基、呋喃基、吡啶基和喹啉基的杂芳基，和具有3-7个碳原子的环烷基，其中所述碳原子之一可任意选择地被氮、氧或硫置换，其中所述芳基和杂芳基可任意选择地被1个或1个以上取代基取代，所述(C3-C7)环烷基可任意选择地被1个或2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、硝基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、三氟甲基、氨基、氰基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)二烷氨基、
烷基，其中所述氨基和(C1-C6)烷氨基的氮原子可任意选择地用一合适的保护基团保护起来;R2为可被独立地选自氯、溴、氟、碘、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基和三氟甲基的1-3个取代基任意取代的噻嗯基、二苯甲基、萘基或苯基，该方法的特征在于在一种干燥剂的存在下，或使用一种设计用来共沸蒸去所生成的水的仪器，将如下分子式的化合物
其中R1和R2限定如上，与分子式R1CHO的化合物，其中R1如上所限定，进行反应，共沸蒸去所产生的水，生成如下分子式的亚胺
其中R1和R2限定如上，然后可用氢还原此亚胺，以生成分子式Ⅰ的化合物，或将此亚胺与一还原剂原应，生成如下分子式的化合物
其中R1和R2限定如上，然后将所述分子式Ⅱ的化合物与一还原剂原应，生成分子式Ⅰ的化合物。
9.将如下分子式的化合物
其中Q为氢、氯、氟、溴或碘，转变为如下分子式的化合物
其中R1为选自2，3-二氢化茚基、苯基和萘基的芳基，选自噻嗯基、呋喃基、吡啶基和喹啉基的杂芳基，和具有3-7个碳原子的环烷基，其中所述碳原子之一可任意选择地被氮、氧或硫置换，其中每一所述芳基和杂芳基可任意地选择地被1个或1个以上取代基取代，所述(C3-C7)环烷基可任意选择地被1个或2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、硝基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、三氟甲基、氨基、氰基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)二烷氨基、
烷基，其中所述氨基和(C1-C6)烷氨基的氮原子可任意选择地用一合适的保护基团保护起来;R2为可被独立地选自氯、溴、氟、碘、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基和三氟甲基的1-3个取代基任意取代的噻嗯基、二苯甲基、萘基或苯基，该方法的特征在于(a)通过以下反应之一，将-CH2R1加成到氨基上，采用的反应为(ⅰ)与分子式
的化合物，其中R1限定如上，X为一可离去基团，进行反应，然后用一还原剂处理所得的酰胺，(ⅱ)在一还原剂存在下，与分子式R1CHO的化合物，其中R1限定如上，进行反应，或(ⅲ)与分子式R1CH2X的化合物，其中R1限定如上，X为一可离去基团，进行反应;(b)在过渡金属催化剂的存在下，通过与(R2)-卤素或与含(R2)-有机金属化合物的反应，用R2置换Q，其中R2限定如下;或以相反的顺序执行前述的反应步骤(a)及(b)。
10.(2S，3S)-3-(2-甲氧基苯氨基)-2-苯基哌啶的R-扁桃酸盐。
11.按权利要求1所述的一种方法，其特征在于由此方法生成的所述分子式Ⅰ的化合物是这样一种化合物，其中R1和R2是相同或不同的，R1和R2各为可被一个或一个以上独立地选自氯、氟、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基的基团任意取代的苯基。
全文摘要
本发明揭示了新颖的方法，用以制备和拆分如下分子式的取代哌啶类
文档编号C07B57/00GK1056876SQ9110365
公开日1991年12月11日 申请日期1991年5月30日 优先权日1990年5月31日
发明者丹尼斯M·戈德克, 特里J·罗森 申请人:菲塞股份有限公司
再多了解一些
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