专利名称：2-(2-呋喃基)乙醇胺的制备方法
技术领域：
本发明涉及制备乙醇胺类的方法领域。
本领域已经公开了多种制备各种取代的乙醇胺类的方法。例如，美国专利2，400，913公开了制备各种杂环叔氨基醇化合物的方法，该专利所公开的杂环叔胺衍生物中有一些呋喃基叔氨基醇类。该专利的化合物的制备方法是将杂环化合物包括呋喃的酰基卤衍生物与重氮烷反应，生成相应的二酮。该二酮用卤化氢处理，形成α-卤代酮，它再与促胺类反应形成相应的α-叔氨基酮。然后把这些酮还原成相应的醇。在呋喃类化合物的特定情况下，虽然可以用催化活化的氢进行还原反应，但用易氧化的金属醇盐例如异丙醇铝、乙醇镁等进行还原反应更为有利。
美国专利2，547，712公开了制备某些1-(2-呋喃基)-2-氨基丙二醇类的方法。更有关的公开是该专利的实例2，该实例中2-呋喃基氨基甲基酮盐酸盐的制备方法是使2-呋喃基溴甲基酮六亚甲基四胺配合物与HCl反应。在下一步中，将2-呋喃基氨基甲基酮加到冰醋酸和乙酸酐的混合物中，然后加入乙酸钠。该反应的产物是2-呋喃基乙酰氨基甲基酮，该产物再与甲醛水溶液、碳酸氢钠和甲醇反应，形成2-呋喃基-α-乙酰氨基-β-羟乙基酮。该产物然后在异丙醇中用异丙醇铝(美国专利2，400，913的催化剂)还原成相应的二醇。
美国专利4，072，760公开了制备苯基乙醇胺类的另一种方法。有一个方案(第17栏)是在甲醇中将取代的苯基叔胺盐酸盐的酮用Pd/C催化剂还原成相应的醇。用该化合物来制备该专利的相应式Ⅱ化合物，再用该化合物来制备该专利的终产物(式Ⅰ)。
虽然使甲基酮类氯化的方法是已知的，但是呋喃衍生物的氯化(在本发明方法中用于制备氯代乙酰基呋喃的预备步骤)是一种特殊情况。例如，呋喃衍生物对酸类极为敏感(Elder-fleld，《杂环化合物》，J.Wiley and Sons，1950，161页和170页)。在氯化反应中同时产生的HCl预计能分解呋喃环。这可由制备2-氯代乙酰基呋喃的唯一已知的方法表明，这种方法是用重氮甲烷进行的烦琐而危险的合成法。吸电子基团如NO2可降低对酸的敏感性。
在用已知的Delapine反应制备呋喃氨基酮的盐酸盐时，一般使用溴代衍生物。据此，在本方法中，发现必须用叔丁基溴化铵催化剂来催化2-氯乙酰呋喃与六亚甲基四胺的反应，以制成相应的盐酸盐。
另外，呋喃衍生物的加氢作用不总是直截了当的。据Elderfield报道经常发生环的还原或断裂。这一部位仅有的还原反应只发生在双取代的胺类，并且该还原反应是用易氧化的金属醇盐如上述美国专利2，400，913和2，547，712中所用的醇铝来进行，但这种反应不适用于这里所述的伯胺，因为会导致分解。
本发明的目的是提供制备杂环乙醇胺类，特别是2-(2-呋喃基)乙醇胺的改进的、更有效和经济的方法。
本发明的产物可用作为制备5-杂环取代的噁唑烷化合物的原料，该噁唑烷化合物可用作为解毒药(或安全剂、拮抗剂或保护剂)来减少或去除除草剂对作物(如玉米、大豆等)的植物毒性。这些所述的解毒剂化合物由1989年2月22日公开的欧洲专利申请304，409和1989年6月28日授权的南非专利5997公开。
本发明涉及制备用作为前体化合物的改进的经济方法，用来制备主要用作为除草剂的解毒剂的其它化合物。
更具体地讲，本发明方法的一般方面包括以已知的市售原料起始的一系列简单操作。总之，本发明的方法包括制备下式化合物的方法
其中R代表可被低级烷基取代的2-或3-呋喃基或四氢呋喃基;该方法包括a)使式Ⅱ化合物与六亚甲基四胺和四丁基溴化铵或碘化铵反应，制成式Ⅲ化合物;
b)使式Ⅲ化合物与HCl的水溶液或醇溶液反应，形成式Ⅳ化合物;
c)使式Ⅳ化合物与阮内镍的水溶液或含水醇溶液反应，向该溶液中加入氢，然后加入碱性物质;回收式Ⅰ化合物。
在一个优选的具体方案中，上述式Ⅰ中的R是2-呋喃基。
实例1A、2-氯代乙酰基呋喃的六亚甲基四胺(HMTA)盐将2-乙酰基呋喃(22g)的氯仿(80ml)溶液用冰浴冷却保持在35℃以下，同时向溶液通入氯0.5小时。此时乙酰呋喃和2-氯乙酰呋喃的气液色谱峰大致相同。向溶液中通入空气5分钟，加入六亚甲基四胺(20g)和四丁基溴化铵(4g)。将溶液搅拌16小时，滤出所得固体物(41g)。固体物用氯仿再制成淤浆，过滤并干燥，得到30.75g产物。
B、2-(2-呋喃基)氨基甲基酮盐酸盐将上述固体物(14g)在乙醇(80ml)中制成淤浆，加入36%HCl(20ml)搅拌该淤浆并加热至80℃，冷却。滤出固体物，用水(5ml)制成淤浆并再过滤。固体物用乙醇洗涤，干燥。制成7.0g产物。
C、2-(2-呋喃基)乙醇胺将上述固体物溶于80%甲醇(80ml)中，并加入湿的阮内镍(3g)。将该溶液置于帕尔摇动器中，施加3.5Kg/cm2的氢气压力。溶液摇动9小时，从摇动器中取出，蒸发至干。加入二氯甲烷和无水碳酸钾。过滤混合物，并蒸发掉二氯甲烷，得到固体物，气液色谱和质子核磁共振表明它含有2-(2-呋喃基)乙醇胺。
实例2该实例说明应用实例1化合物制备重要的解素剂化合物3-(二氯乙酰基)-5-(2-呋喃基)-2，2-二甲基-噁唑烷。
采用配备有顶部搅拌器、冷却浴、回流冷凝器、氮气层、真空和液面下进料的加料漏斗的清洁干燥22升烧瓶，在20-25℃下向该烧瓶中加入13.5l丙酮和570g 2-(2-呋喃基)乙醇胺。混合时可能会发生2℃-3℃的吸热，混合物慢慢地热至20-25℃。定时取样用气相色谱法分析，直到分析结果表明已完全转化成上述的噁唑烷产物(约2小时)。
该溶液冷却至0℃，加入506g三乙胺(没有放热)。向加料漏斗中加入总量697g的二氯乙酰氯(DCAC)，然后将DCAC加到烧瓶中溶液的液面下，加入速度为保持温度为0-5℃(最好0℃)。所有DACA都加完后，取样分析。如果分析结果表明已完全转化成噁唑烷，则把烧瓶中的压力降至约150mm，在约13℃-15℃下反萃取丙酮。将烧瓶中的内含物反萃取成淤浆，然后回到大气压下，慢慢地加入10l蒸馏水，并把温度降至15℃。滤出所得固体物，用水洗涤。在过滤器上干燥过夜，然后移入25℃的真空炉中过夜。得到约930-990g(大约80%)的约93%-96%噁唑烷。
用与实例1相似的方法，很容易制得与实例1产物类似的其它杂环乙醇胺化合物。例如，实例1化合物的其它类似物包括2-(3-呋喃基)乙醇胺、2-[2-(5-甲基呋喃基)]乙醇胺及其3-和4-甲基呋喃基异构体、前述乙醇胺类的四氢类似物。本发明另外还包括用与实例1相似的方法制备烷基取代的或未取代的噻吩基乙醇胺类和吡啶基乙醇胺类。
本发明方法中的每个独立步骤中的反应都不依赖于任何关键的过程参数。例如，在A-C步骤中每一步都可使用任何适当的惰性溶剂或载体。根据原料、载体、最终产物等等可随意选择反应的温度、时间、压力、反应物比例等等，这易于由本领域技术人员按照已知技术来确定。
举一个非限制性的例子，在实例1的A部分中的初始步骤制成的2-氯乙酰基呋喃是已知化合物并且是用其它方法制备的。同样，在该初始步骤中，可用其它惰性溶剂如四氯化碳来代替举例的氯仿。
另外，在实例1的B和C部分中，分别使用了乙醇和甲醇，这显然可用另一种醇来代替，如丙醇、异丙醇、丁醇、戊醇等。另外对于步骤C，虽然在实例中用甲醇溶液较为理想，但发现仅用水作为阮内镍催化氢化反应的介质更为有利。在步骤C中氢化催化剂本身是以阮内镍为例来说明的，但也可以使用其它有效的催化剂。但是，有些氢化反应催化剂不适于本方法，如钯。此外，氢以外的其它还原剂如硼氢化钠也可以使用。另外，在实例1的步骤C中，碳酸钾为举例的碱性物质，但任何强碱都是适用的，如NaOH、三乙胺等。
权利要求
1.制备式Ⅰ化合物的方法，
其中R代表可被低级烷基取代的2-或3-呋喃基或四氢呋喃基，该方法包括a)使式Ⅱ化合物与六亚甲基四胺和四丁基溴化铵或碘化铵反应，制得式Ⅲ化合物；
b)使式Ⅲ化合物与HCl的醇溶液反应，形成式Ⅳ化合物；
c)使式Ⅳ化合物与阮内镍的水溶液或含水醇溶液反应，向该溶液中引入氢气，再加入碱性物质；回收式Ⅰ化合物。
2.权利要求1的方法，其中R是2-呋喃基。
3.制备2-(2-呋喃基)乙醇胺的方法，该方法包括a)使2-氯乙酰呋喃与六亚甲基四胺和四丁基溴化铵反应，得到2-氯乙酰呋喃的六亚甲基四胺盐酸盐;b)使步骤(a)的产物在含有HCl的乙醇溶液中反应，得到2-(2-呋喃基)氨基甲基酮盐酸盐;c)使步骤(b)的产物与氢和阮内镍与水或甲醇水溶液的混合物反应，然后加入碱性试剂;回收2-(2-呋喃基)乙醇胺。
4.权利要求3的方法，其中步骤(c)的氢化反应是在高压下进行的。
5.权利要求4的方法，其中所述碱性物质是碱金属氢氧化物或碳酸盐。
6.权利要求5的方法，其中所述碱性物质是NaOH。
7.权利要求5的方法，其中所述碱性物质是K2CO3。
8.权利要求1或3的方法，其中步骤(a)中的原料2-氯乙酰呋喃是通过在适当溶剂中使乙酰呋喃氯化而制得的。
全文摘要
所公开的发明涉及制备杂环乙醇胺类特别是2-(2-呋喃基)乙醇胺的方法。
文档编号C07D307/12GK1052854SQ90107679
公开日1991年7月10日 申请日期1990年9月14日 优先权日1989年12月26日
发明者洛厄尔·理查德·史密夫 申请人:孟山都公司
技术领域：
本发明涉及制备乙醇胺类的方法领域。
本领域已经公开了多种制备各种取代的乙醇胺类的方法。例如，美国专利2，400，913公开了制备各种杂环叔氨基醇化合物的方法，该专利所公开的杂环叔胺衍生物中有一些呋喃基叔氨基醇类。该专利的化合物的制备方法是将杂环化合物包括呋喃的酰基卤衍生物与重氮烷反应，生成相应的二酮。该二酮用卤化氢处理，形成α-卤代酮，它再与促胺类反应形成相应的α-叔氨基酮。然后把这些酮还原成相应的醇。在呋喃类化合物的特定情况下，虽然可以用催化活化的氢进行还原反应，但用易氧化的金属醇盐例如异丙醇铝、乙醇镁等进行还原反应更为有利。
美国专利2，547，712公开了制备某些1-(2-呋喃基)-2-氨基丙二醇类的方法。更有关的公开是该专利的实例2，该实例中2-呋喃基氨基甲基酮盐酸盐的制备方法是使2-呋喃基溴甲基酮六亚甲基四胺配合物与HCl反应。在下一步中，将2-呋喃基氨基甲基酮加到冰醋酸和乙酸酐的混合物中，然后加入乙酸钠。该反应的产物是2-呋喃基乙酰氨基甲基酮，该产物再与甲醛水溶液、碳酸氢钠和甲醇反应，形成2-呋喃基-α-乙酰氨基-β-羟乙基酮。该产物然后在异丙醇中用异丙醇铝(美国专利2，400，913的催化剂)还原成相应的二醇。
美国专利4，072，760公开了制备苯基乙醇胺类的另一种方法。有一个方案(第17栏)是在甲醇中将取代的苯基叔胺盐酸盐的酮用Pd/C催化剂还原成相应的醇。用该化合物来制备该专利的相应式Ⅱ化合物，再用该化合物来制备该专利的终产物(式Ⅰ)。
虽然使甲基酮类氯化的方法是已知的，但是呋喃衍生物的氯化(在本发明方法中用于制备氯代乙酰基呋喃的预备步骤)是一种特殊情况。例如，呋喃衍生物对酸类极为敏感(Elder-fleld，《杂环化合物》，J.Wiley and Sons，1950，161页和170页)。在氯化反应中同时产生的HCl预计能分解呋喃环。这可由制备2-氯代乙酰基呋喃的唯一已知的方法表明，这种方法是用重氮甲烷进行的烦琐而危险的合成法。吸电子基团如NO2可降低对酸的敏感性。
在用已知的Delapine反应制备呋喃氨基酮的盐酸盐时，一般使用溴代衍生物。据此，在本方法中，发现必须用叔丁基溴化铵催化剂来催化2-氯乙酰呋喃与六亚甲基四胺的反应，以制成相应的盐酸盐。
另外，呋喃衍生物的加氢作用不总是直截了当的。据Elderfield报道经常发生环的还原或断裂。这一部位仅有的还原反应只发生在双取代的胺类，并且该还原反应是用易氧化的金属醇盐如上述美国专利2，400，913和2，547，712中所用的醇铝来进行，但这种反应不适用于这里所述的伯胺，因为会导致分解。
本发明的目的是提供制备杂环乙醇胺类，特别是2-(2-呋喃基)乙醇胺的改进的、更有效和经济的方法。
本发明的产物可用作为制备5-杂环取代的噁唑烷化合物的原料，该噁唑烷化合物可用作为解毒药(或安全剂、拮抗剂或保护剂)来减少或去除除草剂对作物(如玉米、大豆等)的植物毒性。这些所述的解毒剂化合物由1989年2月22日公开的欧洲专利申请304，409和1989年6月28日授权的南非专利5997公开。
本发明涉及制备用作为前体化合物的改进的经济方法，用来制备主要用作为除草剂的解毒剂的其它化合物。
更具体地讲，本发明方法的一般方面包括以已知的市售原料起始的一系列简单操作。总之，本发明的方法包括制备下式化合物的方法
其中R代表可被低级烷基取代的2-或3-呋喃基或四氢呋喃基;该方法包括a)使式Ⅱ化合物与六亚甲基四胺和四丁基溴化铵或碘化铵反应，制成式Ⅲ化合物;
b)使式Ⅲ化合物与HCl的水溶液或醇溶液反应，形成式Ⅳ化合物;
c)使式Ⅳ化合物与阮内镍的水溶液或含水醇溶液反应，向该溶液中加入氢，然后加入碱性物质;回收式Ⅰ化合物。
在一个优选的具体方案中，上述式Ⅰ中的R是2-呋喃基。
实例1A、2-氯代乙酰基呋喃的六亚甲基四胺(HMTA)盐将2-乙酰基呋喃(22g)的氯仿(80ml)溶液用冰浴冷却保持在35℃以下，同时向溶液通入氯0.5小时。此时乙酰呋喃和2-氯乙酰呋喃的气液色谱峰大致相同。向溶液中通入空气5分钟，加入六亚甲基四胺(20g)和四丁基溴化铵(4g)。将溶液搅拌16小时，滤出所得固体物(41g)。固体物用氯仿再制成淤浆，过滤并干燥，得到30.75g产物。
B、2-(2-呋喃基)氨基甲基酮盐酸盐将上述固体物(14g)在乙醇(80ml)中制成淤浆，加入36%HCl(20ml)搅拌该淤浆并加热至80℃，冷却。滤出固体物，用水(5ml)制成淤浆并再过滤。固体物用乙醇洗涤，干燥。制成7.0g产物。
C、2-(2-呋喃基)乙醇胺将上述固体物溶于80%甲醇(80ml)中，并加入湿的阮内镍(3g)。将该溶液置于帕尔摇动器中，施加3.5Kg/cm2的氢气压力。溶液摇动9小时，从摇动器中取出，蒸发至干。加入二氯甲烷和无水碳酸钾。过滤混合物，并蒸发掉二氯甲烷，得到固体物，气液色谱和质子核磁共振表明它含有2-(2-呋喃基)乙醇胺。
实例2该实例说明应用实例1化合物制备重要的解素剂化合物3-(二氯乙酰基)-5-(2-呋喃基)-2，2-二甲基-噁唑烷。
采用配备有顶部搅拌器、冷却浴、回流冷凝器、氮气层、真空和液面下进料的加料漏斗的清洁干燥22升烧瓶，在20-25℃下向该烧瓶中加入13.5l丙酮和570g 2-(2-呋喃基)乙醇胺。混合时可能会发生2℃-3℃的吸热，混合物慢慢地热至20-25℃。定时取样用气相色谱法分析，直到分析结果表明已完全转化成上述的噁唑烷产物(约2小时)。
该溶液冷却至0℃，加入506g三乙胺(没有放热)。向加料漏斗中加入总量697g的二氯乙酰氯(DCAC)，然后将DCAC加到烧瓶中溶液的液面下，加入速度为保持温度为0-5℃(最好0℃)。所有DACA都加完后，取样分析。如果分析结果表明已完全转化成噁唑烷，则把烧瓶中的压力降至约150mm，在约13℃-15℃下反萃取丙酮。将烧瓶中的内含物反萃取成淤浆，然后回到大气压下，慢慢地加入10l蒸馏水，并把温度降至15℃。滤出所得固体物，用水洗涤。在过滤器上干燥过夜，然后移入25℃的真空炉中过夜。得到约930-990g(大约80%)的约93%-96%噁唑烷。
用与实例1相似的方法，很容易制得与实例1产物类似的其它杂环乙醇胺化合物。例如，实例1化合物的其它类似物包括2-(3-呋喃基)乙醇胺、2-[2-(5-甲基呋喃基)]乙醇胺及其3-和4-甲基呋喃基异构体、前述乙醇胺类的四氢类似物。本发明另外还包括用与实例1相似的方法制备烷基取代的或未取代的噻吩基乙醇胺类和吡啶基乙醇胺类。
本发明方法中的每个独立步骤中的反应都不依赖于任何关键的过程参数。例如，在A-C步骤中每一步都可使用任何适当的惰性溶剂或载体。根据原料、载体、最终产物等等可随意选择反应的温度、时间、压力、反应物比例等等，这易于由本领域技术人员按照已知技术来确定。
举一个非限制性的例子，在实例1的A部分中的初始步骤制成的2-氯乙酰基呋喃是已知化合物并且是用其它方法制备的。同样，在该初始步骤中，可用其它惰性溶剂如四氯化碳来代替举例的氯仿。
另外，在实例1的B和C部分中，分别使用了乙醇和甲醇，这显然可用另一种醇来代替，如丙醇、异丙醇、丁醇、戊醇等。另外对于步骤C，虽然在实例中用甲醇溶液较为理想，但发现仅用水作为阮内镍催化氢化反应的介质更为有利。在步骤C中氢化催化剂本身是以阮内镍为例来说明的，但也可以使用其它有效的催化剂。但是，有些氢化反应催化剂不适于本方法，如钯。此外，氢以外的其它还原剂如硼氢化钠也可以使用。另外，在实例1的步骤C中，碳酸钾为举例的碱性物质，但任何强碱都是适用的，如NaOH、三乙胺等。
权利要求
1.制备式Ⅰ化合物的方法，
其中R代表可被低级烷基取代的2-或3-呋喃基或四氢呋喃基，该方法包括a)使式Ⅱ化合物与六亚甲基四胺和四丁基溴化铵或碘化铵反应，制得式Ⅲ化合物；
b)使式Ⅲ化合物与HCl的醇溶液反应，形成式Ⅳ化合物；
c)使式Ⅳ化合物与阮内镍的水溶液或含水醇溶液反应，向该溶液中引入氢气，再加入碱性物质；回收式Ⅰ化合物。
2.权利要求1的方法，其中R是2-呋喃基。
3.制备2-(2-呋喃基)乙醇胺的方法，该方法包括a)使2-氯乙酰呋喃与六亚甲基四胺和四丁基溴化铵反应，得到2-氯乙酰呋喃的六亚甲基四胺盐酸盐;b)使步骤(a)的产物在含有HCl的乙醇溶液中反应，得到2-(2-呋喃基)氨基甲基酮盐酸盐;c)使步骤(b)的产物与氢和阮内镍与水或甲醇水溶液的混合物反应，然后加入碱性试剂;回收2-(2-呋喃基)乙醇胺。
4.权利要求3的方法，其中步骤(c)的氢化反应是在高压下进行的。
5.权利要求4的方法，其中所述碱性物质是碱金属氢氧化物或碳酸盐。
6.权利要求5的方法，其中所述碱性物质是NaOH。
7.权利要求5的方法，其中所述碱性物质是K2CO3。
8.权利要求1或3的方法，其中步骤(a)中的原料2-氯乙酰呋喃是通过在适当溶剂中使乙酰呋喃氯化而制得的。
全文摘要
所公开的发明涉及制备杂环乙醇胺类特别是2-(2-呋喃基)乙醇胺的方法。
文档编号C07D307/12GK1052854SQ90107679
公开日1991年7月10日 申请日期1990年9月14日 优先权日1989年12月26日
发明者洛厄尔·理查德·史密夫 申请人:孟山都公司
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