一种铁催化芳香环氧化开环的方法

本发明属于催化合成技术和精细化学品合成领域，具体涉及一种铁催化芳香环氧化开环的方法。

背景技术：

1、芳香化合物是化学工业中最基础的原料之一，广泛存在于医药、农药、材料及天然产物中。然而，芳香环因其离域化π电子体系所赋予的高共振稳定能，在常规反应条件下表现出极高的热力学惰性。相比之下，直接切断芳香环的碳碳双键，在能量上极不有利，长期以来被视为合成化学中的一个根本性挑战 [j. mortier, arene chemistry: reactionmechanisms and methods for aromatic compounds (wiley, 2015)]。

2、现有芳香环开环方法主要分为两类。一种是工业上，如钒氧化物催化下苯或萘在400–500°c高温下氧化为酸酐，该方法条件苛刻、选择性差，仅适用于低级羧酸酐的规模化生产。其二为计量型化学氧化或光化学氧化，例如过氧酸或高价碘试剂介导的芳环裂解，但此类方法往往需要预先在芳环上安装特定取代基（如羟基、烷氧基），底物普适性严重受限；同时强氧化剂的使用常导致过度氧化或官能团不兼容，难以应用于复杂分子后期修饰。

3、近年来，光催化硝基芳烃促进的苯环开环被报道 [w. j. olivier et al.,science 387, 1167–1174 (2025)]，但仍需化学计量的硝基芳烃作为氧化还原媒介，且对氧化敏感官能团的耐受性不足。因此，发展一种温和、催化、高选择性的芳香环氧化开环方法，尤其是能够直接利用大气中的氧气作为最终氧化剂、并兼容多种活泼官能团的策略，具有重大的学术价值和工业应用前景。

4、自然界中，rieske型加氧酶和邻位裂解双加氧酶通过精巧的铁中心活性位点，协同氧气分子实现芳环的顺式双羟基化及随后的开环裂解 [y. wang, j. li, a. liu, j.biol. inorg. chem. 22, 395–405 (2017)]。受此启发，我们尝试开发仿生铁配合物模拟此类酶的功能。近期，含硫配体在铁催化芳碳氢键氧化中的促进作用被报道 [l. cheng etal., science 374, 77–81 (2021)]，提示将含硫氨基酸单元引入配体设计可能有利于模拟细胞色素p450及rieske加氧酶的协同催化机制。基于上述认识，本发明提出一种以氧气为氧化剂、由铁盐与含硫配体组成的催化体系，实现了对苯、萘、杂芳烃等芳香化合物的高效、高选择性氧化开环，生成高附加值的醛、酮、酰胺、酯等产物。该反应无需对底物预装导向基团或保护基，可耐受酚羟基、醇羟基、氨基、醛基、碳碳双键及三键等多种易氧化官能团，并且成功应用于复杂天然产物和药物分子的后期骨架编辑。

技术实现思路

1、发明目的：针对现有技术存在的问题，本发明提供一种铁催化芳香环氧化开环的方法，本发明建立一种以氧气为天然氧化剂、无贵金属参与的直接芳香碳碳双键氧化断裂方案，这一绿色策略在无需对底物进行预活化的情况下，对苯、萘、菲、吲哚、吡咯、苯并呋喃、呋喃、苯并噻吩、苯并恶唑均显示出广泛的适用性，有效解决了现有技术对于芳香环氧化开环方面的不足。

2、技术方案：为了实现上述目的，本发明所述一种铁催化芳香环氧化开环的方法，包括如下步骤：在溶剂中，以氧气为氧化剂，抗坏血酸钠为还原剂，铁为催化剂、氨基酸或其衍生物为配体，氧化芳香化合物的芳香环的碳碳双键发生断裂生成开环产物；

3、反应通式表示如下：

4、

5、式中：r1、r2表示芳香环上的取代基。

6、其中，所述r1、r2表示芳香环上的取代基，r1为c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、羟基、氰基、卤素、醛基、酮羰基、酯基、酰胺、碳碳双键、碳碳三键其中任意一种，r2表示氢、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基其中一种。

7、本发明中芳香环包括苯、萘、菲、吲哚、吡咯、苯并呋喃、呋喃、苯并噻吩、苯并恶唑。

8、其中，所述铁选自三氟甲磺酸铁、氯化亚铁、乙酰丙酮亚铁、乙酰丙酮铁、醋酸亚铁、硫酸亚铁、草酸亚铁、氟化铁、溴化亚铁、溴化铁、三氯化铁、高氯酸铁水合物、酞菁亚铁、硝酸铁、或四氧化三铁的任意一种或者多种。

9、其中，所述配体选自l-蛋氨酸、l-半胱氨酸、n,n'-双(叔丁氧羰基)-l-胱氨酸、l-丝氨酸、l-苏氨酸、l-酪氨酸、boc-l-脯氨酸、boc-甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸、l-亮氨酸、l-异亮氨酸、n-boc-n'-三苯甲基-l-组氨酸、l-色氨酸、l-组氨酸、boc-l-谷氨酸或l-高胱氨酸的任意一种或者多种。

10、其中，所述氧化剂为一个大气压的氧气球。

11、其中，所述还原剂选自抗坏血酸钠、草酸、异抗坏血酸钠、黄嘌呤、次黄嘌呤、抗坏血酸、乙醛酸、甲酸、钼粉的任意一种。

12、其中，所述溶剂为有机溶剂、水或有机溶剂的水溶液，所述有机溶剂选自甘油、叔丁醇、乙腈、甲苯、丙酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、n,n'-二甲基甲酰胺、n,n'-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、三氟乙醇、二甲基亚砜或四氢呋喃，所述溶剂为有机溶剂的水溶液时，所述有机溶剂与水的体积比为1:（0.1～10）。

13、其中，所述芳香化合物、还原剂、氨基酸或其衍生物、铁催化剂的摩尔比为1:（1.2～5）:（0.001～10）:（0.001～10）。

14、其中，反应的温度为40～100℃、时间为12～36小时。

15、本发明的方法中铁的催化剂具有天然丰度大、价格低廉和环境友好的特点，使用了特定的氨基酸类配体，与铁催化剂进行配位，形成了高活性催化物种，这种催化物种和氧化剂、溶剂等共同作用，具有高的活性和选择性。此外，本发明的方法中使用一个大气压的氧气，一种天然氧化剂，解决了氧化条件苛刻的问题；各类芳香化合物廉价易得，无需预官能团化；铁为催化剂，不用贵金属，并且效果显著。本发明方法中首次实现金属催化芳香化合物的氧化开环，本方法具有高的转化率、化学选择性与底物普适性。

16、本发明首次将铁-氨基酸配位物种应用于芳香环的催化氧化断裂中，相对于之前的光激发硝基芳烃氧化芳香环展现出了更多的环种类与优异的化学选择性。对于原料而言，对底物中官能团的兼容性更广，并首次使用纯天然氧化剂氧气。本发明巧妙地使用氨基酸类化合物为配体来调控廉价易得的铁催化剂，实现了对酶催化的有效模仿，并能用于复杂分子的后期修饰，解决了该类反应存在的系列挑战性问题，使该类转化有更加广泛的用途，特别是在药物活性分子合成方面。

17、本发明通过含硫配体抑制产物过氧化的趋势，使反应最终产物能稳定生成醛，而不会进一步被氧化成酸，弥补了传统氧化反应会过氧化的缺陷。

18、本发明是一种基于仿生铁催化体系、以氧气为唯一氧化剂、高选择性实现芳香环（包括苯、萘、杂芳烃等）碳碳双键断裂并转化为醛、酮、酰胺、酯等羰基化合物的方法。与现有技术相比，本发明方法具有催化剂廉价易得、氧化剂清洁绿色、反应条件温和、官能团兼容性优异、区域选择性和立体选择性高等突出优点，为芳香化合物的开环转化提供了全新的技术路径。

19、本发明创新性地以氨基酸配体促进铁催化剂还原活化氧气，实现了芳香环高化学选择性催化氧化裂解到醛，而不会过氧化生成羧酸，这是现有技术以及自然界酶催化难以实现的，本发明以含硫氨基酸作为轴向配体活化铁催化剂实现对天然加氧酶的仿生催化。同时，首次以氧气作为氧化剂对芳香化合物实现催化氧化，在氧气条件下，实现铁催化芳香环的高选择性氧化裂解。

20、有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优点：

21、（1）本发明提供了一种氨基酸或其衍生物作为配体促进的铁催化芳香环氧化开环方法。该方法以廉价铁为催化剂、氧气为唯一氧化剂，无需酸碱参与，一步反应即可高效、高选择性地将多种芳香环（苯、萘、菲、吲哚、吡咯、苯并呋喃、呋喃、苯并噻吩、苯并恶唑等）转化为高度不饱和的羰基化合物（醛、酮、酰胺、酯等）。反应条件温和（40–100°c），目标产物分离产率最高达85%，且具有优异的官能团兼容性（可耐受酚羟基、醇羟基、氨基、醛基、烯烃、炔烃等），成功实现了复杂天然产物及药物分子的后期骨架编辑。

22、（2）本发明中氨基酸类配体与铁催化剂配位形成的高活性物种，是实现在温和条件下芳香环碳碳键选择性断裂的关键。该催化体系有效抑制了产物过度氧化，解决了传统氧化方法选择性差、易生成复杂混合物的难题，为芳香化合物的开环转化提供了绿色、经济、通用的技术路径。

23、（3）本发明合成的1,2-二取代苯等高度不饱和产物，不仅是重要的药物及生物活性分子骨架，也是医药中间体、杂环化合物及高附加值精细化学品的合成砌块，具有广阔的工业应用前景。