人参皂苷Rh2的化学合成方法与流程

本发明属于药物化学，具体涉及人参皂苷rh2的合成方法领域。

背景技术：

1、稀有人参皂苷（ginsenoside rh2）是一种四环三萜类皂苷化合物。稀有人参皂苷是人参皂苷中抗癌活性最强的单一成分，具有抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、逆转肿瘤多药耐药、增强机体免疫力、抗疲劳、保护心肌、抗衰老等多种药理活性。其中，20(s)-稀有人参皂苷的抗癌活性较高，被视为最具潜力的天然抗癌物质之一。近年来，研究发现稀有人参皂苷还具有优异的护肤修复功效，可缓解紫外线对细胞线粒体的损害，提升细胞的自我修护能力，在化妆品领域也展现出广阔的应用前景。

2、然而，稀有人参皂苷在天然人参中的含量极低。研究表明，白参中未检出rh2，红参中的含量仅为十万分之一左右，提取十分困难，难以通过直接提取满足市场需求。因此，目前稀有人参皂苷的大规模生产主要依靠人工制备。

3、现有技术中，稀有人参皂苷的制备方法主要包括以下几种：

4、一、酶催化法

5、研究发现，人参皂苷rg3的结构仅比rh2多了一个糖基，可通过水解rg3中多出的糖基获得rh2。基于此，工业上常采用β-葡萄糖苷酶催化水解rg3来制备rh2。例如，公开号为cn108430596a的专利文献公开了一种稀有人参皂苷的纯化方法，用于纯化以β-葡萄糖苷酶催化rg3制备rh2的酶反应液，采用硫酸铵-乙醇-乙酸乙酯萃取体系进行萃取，获得rh2产品。然而，酶催化法存在酶制剂成本较高、酶反应液成分复杂、纯化操作繁琐、耗时耗力等问题，增加了生产成本。

6、二、微生物转化法

7、利用微生物发酵转化人参皂苷前体物质也可获得rh2。例如，公开号为cn121046503a的专利文献公开了一种生成稀有人参皂苷的方法，向巴西曲霉发酵液中添加普通二醇型人参皂苷（如人参皂苷rb1）进行发酵，再用β-葡聚糖酶和果胶酶进行酶解，通过三者的协同增效作用将rb1转化为rh2，转化率可达27%以上。该方法虽具有一定转化效率，但涉及微生物培养和酶解两步过程，操作周期较长（发酵5~15天，酶解1~6天），且需要严格控制发酵温度、酶解ph等条件，工艺较为复杂。

8、三、提取法

9、从富含人参皂苷的植物原料中提取rh2也是常用的方法。例如，公开号为cn109232702a的专利文献公开了一种稀有人参皂苷的制备方法，以三七总皂苷生产过程中的废弃物为原料，经过大孔树脂柱富集除杂、萃取、分离、重结晶等过程获得纯度大于98%的20(s)-稀有人参皂苷。该方法虽能获得高纯度产品，但步骤繁琐、操作复杂、收率较低，且原料来源受限于三七总皂苷的生产过程。

10、四、化学合成法

11、目前，关于稀有人参皂苷的化学合成研究相对较少。化学合成法通常涉及多步糖基化反应，反应条件苛刻、路线冗长、总收率低，难以实现工业化生产。

12、综上所述，现有的稀有人参皂苷制备方法普遍存在以下问题：

13、酶催化法：酶成本高，纯化操作繁琐；

14、微生物转化法：周期长，工艺复杂，涉及发酵和酶解多步操作；

15、提取法：步骤繁琐，收率低，原料来源受限；

16、化学合成法：路线冗长，收率低，难以工业化。

17、因此，开发一种操作简便、成本低廉、周期短、适合工业化生产的稀有人参皂苷制备方法具有重要的实际意义和广阔的市场前景。

技术实现思路

1、本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种人参皂苷rh2的化学合成方法，旨在基于化学合成的方式选择性合成人参皂苷rh2。

2、人参皂苷的类似物众多，化学合成的位点以及构型众多，如何基于化学方法高选择性地合成人参皂苷rh2的难度巨大，针对该问题，本发明提供了如下的改进方案：

3、人参皂苷rh2的化学合成方法，将人参皂苷rb1、助剂、水的混合溶液封装在耐压容器中进行高温高压反应，制得人参皂苷rh2；

4、所述的助剂为无机酸；

5、高温高压反应的温度为160~230℃，压力为0.6~3.8 mpa。

6、针对人参皂苷rb1反应活性位点众多，人参皂苷rh2化学合成的选择性不理想的问题，本发明创新地采用所述的助剂配合反应过程的温度以及压力的联合控制，如此能够实现协同，能够意外地强化人参皂苷rb1反应位点的选择性，能够高选择性地化学合成人参皂苷rh2。

7、本发明中，助剂为硫酸、盐酸、磷酸中的至少一种。

8、所述的助剂包括摩尔比为1：0.5~2的硫酸与磷酸。研究表明，采用该优选的助剂，有助于进一步协同优化人参皂苷rh2的合成效率和选择性。

9、本发明中，人参皂苷rb1、助剂的重量比为1：0.5~1.3，进一步可以为1：0.6~1.2。

10、所述混合溶液中还添加有水溶性有机溶剂，所述水溶性有机溶剂为甲醇、乙醇、乙二醇中的至少一种，水溶性有机溶剂与水的体积比为1：5~20。本发明采用该优选的复合溶剂，和本发明方法联合，有助于进一步强化人参皂苷rh2的合成效率和选择性。

11、本发明中，混合溶液中，人参皂苷rb1的浓度为2~10 g/l，进一步可以为4~6 g/l。

12、本发明中，混合溶液在耐压容器中的装填量为60%~80%。

13、本发明中，所述的压力为耐压容器中的自身压力。

14、本发明中，高温高压反应前，预先进行中温中压处理，其中，中温的温度为120~150℃，中压为耐压容器中的自身压力。

15、优选地，中温中压下的处理时间为0.5~2h。

16、本发明中，高温高压下的处理时间为1~5h。

17、有益效果

18、本发明创新地将rb1在所述助剂以及高温、高压的联合体系下反应，如此能够解决rb1反应位点众多所致的rh2产物选择性不理想的问题。

19、此外，本发明反应效率高，可以在2~6小时内实现rb1向rh2的选择性转化，提高了生产效率。

20、此外，本发明研究表明，采用硫酸-磷酸复合的助剂，和/或两段梯度保温保压反应；和/或有机-水混合溶剂体系，有助于和本发明所述的工艺联合，进一步强化rb1的转化率以及rh2的选择性。

1.人参皂苷rh2的化学合成方法，其特征在于，将人参皂苷rb1、助剂、水的混合溶液封装在耐压容器中进行高温高压反应，制得人参皂苷rh2；所述的助剂为无机酸；高温高压反应的温度为160~230℃，压力为0.6~3.8 mpa；

2.如权利要求1所述的人参皂苷rh2的化学合成方法，其特征在于，助剂为硫酸、盐酸、磷酸中的至少一种。

3.如权利要求2所述的人参皂苷rh2的化学合成方法，其特征在于，所述的助剂包括摩尔比为1：0.5~2的硫酸与磷酸。

4.如权利要求1~3任一项所述的人参皂苷rh2的化学合成方法，其特征在于，人参皂苷rb1、助剂的重量比为1：0.5~1.3。

5.如权利要求1所述的人参皂苷rh2的化学合成方法，其特征在于，所述混合溶液中还添加有水溶性有机溶剂，所述水溶性有机溶剂为甲醇、乙醇、乙二醇中的至少一种。

6.如权利要求5所述的人参皂苷rh2的化学合成方法，其特征在于，水溶性有机溶剂与水的体积比为1：5~20。

7.如权利要求1、5或6任一项所述的人参皂苷rh2的化学合成方法，其特征在于，混合溶液中，人参皂苷rb1的浓度为2~10 g/l。

8.如权利要求1所述的人参皂苷rh2的化学合成方法，其特征在于，高温高压反应前，预先进行中温中压处理，其中，中温的温度为120~150℃，中压为耐压容器中的自身压力。

9.如权利要求8所述的人参皂苷rh2的化学合成方法，其特征在于，中温中压下的处理时间为0.5~2h。

10.如权利要求1所述的人参皂苷rh2的化学合成方法，其特征在于，高温高压下的处理时间为1~5h。