一种环状胺衍生物的制备方法及中间体与流程

本发明属于药物，涉及一种环状胺衍生物的制备方法及中间体，具体涉及式i化合物或其盐的制备方法及中间体。

背景技术：

1、专利pct/cn2024/082950公开了一种环状胺衍生物，其中一个实例为式i化合物的盐酸盐，其表现出较强的apo(a)的结合能力、可有效的降低lp(a)水平、且毒副作用低的环状胺衍生物，可用于制备心血管疾病的药物。

2、

3、在药物开发过程中合成路线开发是重要环节之一，开发出路线简单、产品质量高、产品收率高、成本低、易于工业化生产的合成路线，是药物开发过程中需要解决的技术问题。

技术实现思路

1、本发明提供一种式i化合物的盐：

2、

3、所述盐为有机酸盐或无机酸盐；所述有机酸为醋酸、马来酸、富马酸、酒石酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、水杨酸、柠檬酸、葡萄糖酸、l-乳酸、d-乳酸、d/l-乳酸、苹果酸、天门冬氨酸、谷氨酸或肉桂酸；所述无机酸为盐酸、硫酸、氢溴酸、硝酸或磷酸。

4、本发明提供一种式i化合物或其盐的制备方法，所述方法包括：

5、其中，r1选自氨基保护基；

6、r2选自任选取代的胺基或烷氧基；

7、r5选自能够转化成醛基的基团；r3选自能够转化成r5的基团；

8、r4选自任选取代的烷基化基团；

9、r6选自羟基保护基。

10、在一些实施方式中，r1选自氨基保护基；

11、氨基保护基可以选自boc、fmoc、cbz、苄基、烯丙基、乙烯基或含硅保护基；

12、含硅保护基可以选自tbs或三苯基硅基等。

13、在一些实施方式中，r2选自任选取代的胺基，其中，胺基可以选自、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或；

14、其中，r7和r8各自独立地选自h或任选取代的烷基；

15、r9、r10和r11各自独立地选自h、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。

16、在一些实施方式中，r9选自c1-6烷基、c3-6环烷基、芳基、c1-3亚烷基-芳基、含1或2个杂原子的5-6元杂芳基、c1-3亚烷基-包含1或2个杂原子的5-6元杂芳基或其立体异构体；任选地所述c1-6烷基、c3-6环烷基、芳基、c1-3亚烷基-芳基、包含1或2个杂原子的5-6元杂芳基、c1-3亚烷基-含1或2个杂原子的5-6元杂芳基或其立体异构体被以下一个或多个取代基取代：卤素、硝基、羟基或c1-3烷基。

17、在一些实施方式中，r9选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或其立体异构体；任选地所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或其立体异构体被以下一个或多个取代基取代：卤素、硝基、羟基或c1-3烷基。

18、在一些实施方式中，r9选自任选取代的苯基、c1-3亚烷基-苯基、吡啶基、c1-3亚烷基-吡啶基、吡嗪基、c1-3亚烷基-吡嗪基、c1-3亚烷基-嘧啶基、噻吩基、c1-3亚烷基-噻吩基、呋喃基、c1-3亚烷基-呋喃基、噻唑基、c1-3亚烷基-噻唑基、恶唑基、c1-3亚烷基-恶唑基或其立体异构体；任选地所述苯基、c1-3亚烷基-苯基、吡啶基、c1-3亚烷基-吡啶基、吡嗪基、c1-3亚烷基-吡嗪基、c1-3亚烷基-嘧啶基、噻吩基、c1-3亚烷基-噻吩基、呋喃基、c1-3亚烷基-呋喃基、噻唑基、c1-3亚烷基-噻唑基、恶唑基、c1-3亚烷基-恶唑基或其立体异构体被以下一个或多个取代基取代：卤素、硝基、羟基或c1-3烷基。

19、在一些实施方式中，r9中的芳基或杂芳基被以下一个或多个取代基取代：卤素、硝基、羟基或c1-3烷基。

20、在一些实施方式中，r9中与连接的碳为手性碳，具有r构型或s构型。

21、在一些实施方式中，所述杂原子选自n、o或s。

22、在一些实施方式中，所述卤素选自氟、氯或溴。

23、在一些实施方式中，所述c1-3烷基选自甲基、乙基、正丙基或异丙基。

24、在一些实施方式中，r2可以选自任选取代的以下基团：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或。

25、在一些实施方式中，可以参照现有技术中的文献1和文献2制备r2h。文献1为“nickel-catalyzed asymmetric transfer hydrogenation and α-selectivedeuteration of n-sulfonyl imines with alcohols: access to α-deuterated chiralamines, organic letters”；文献2为“ni-catalyzed asymmetric hydrogenation of n-sulfonyl imines, angewandte chemie international edition”。

26、在一些实施方式中，r4选自任选取代的烷基化基团；

27、烷基化基团可以选自卤素、mso或toso等。

28、在一些实施方式中，r5选自能够经过氧化反应转化成醛基的基团。r5可以选自或。

29、在一些实施方式中，r5选自，r3为能够经过还原反应转化成的基团。r3可以选自任选取代的酯基、醛基或酰胺基。r3可以选自等。

30、在一些实施方式中，r5选自，r3为能够经过金属偶联反应转化成的基团。r3可以选自卤素。r3可以选自br等。

31、在一些实施方式中，r6选自羟基保护基。

32、在一些实施方式中，羟基保护基可以选自；r7选自任选取代的烷基；烷基可以选自甲基、乙基或丙基等。羟基保护基可以选自等。

33、在一些实施方式中，任选取代的取代基可以各自独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、烷基、酯基、酰胺基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基等；任选地，其可进一步被取代基取代。

34、在一些实施方式中，使用中间体4制备中间体6的步骤包括：

35、

36、其中，r3选自卤素；r1、r2和r6如上定义。

37、在一些实施方式中，使用中间体4制备中间体6的步骤包括：

38、

39、其中，r3选自任选取代的酯基、醛基或酰胺；r1、r2和r6如上定义。

40、本发明在使用中间体5-2制备中间体6的过程中，先对中间体5-2中基团上的羟甲基进行选择性氧化，再对基团上的羟基进行基团保护，与先保护再氧化等路线相比，提升了基团上的羟甲基转化成醛基的转化率，提高了中间体6的整体收率。

41、本发明提供一种中间体2的制备方法，包括：使用中间体1和r2h制备中间体2；

42、

43、其中，r1和r2如上定义。

44、在一些实施方式中，在缩合剂作用下中间体1与r2h发生缩合反应，制得中间体2。

45、缩合剂可以选自dcc、dic、hatu、edci、hobt和t3p中的一种或多种。

46、缩合反应可以在碱性条件下进行。形成碱性条件的碱性试剂可以选自dmap、吡啶、三乙胺和diea中的一种或多种。

47、缩合反应可以在氮气保护下进行。

48、在一些实施方式中，提供一种中间体2-1的制备方法，包括：使用中间体1-1和中间体f1制备中间体2-1；

49、。

50、在一些实施方式中，提供一种中间体2-2的制备方法，包括：使用中间体1-1和中间体f2制备中间体2-2；

51、。

52、在一些实施方式中，提供一种中间体2-3的制备方法，包括：使用中间体1-1和中间体f3制备中间体2-3；

53、。

54、本发明提供一种中间体4的制备方法，包括：使用中间体2和中间体3制备中间体4；

55、

56、其中，r1、r2、r3和r4如上定义。

57、在一些实施方式中，使用中间体2和中间体3制备中间体4的步骤包括：在碱性试剂存在下中间体2与中间体3反应，制得中间体4。

58、碱性试剂可以选自lihdms、nahdms、khdms、lda、丁基锂、氨基锂、钠氢、甲醇锂、叔丁醇锂、甲醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾和叔丁醇钾中的一种或多种。

59、在一些实施方式中，先将中间体2和碱性试剂混合，再加入中间体3，反应制得中间体4。

60、在一些实施方式中，在低温条件下混合中间体2和碱性试剂，再加入中间体3，升温，经反应制得中间体4。

61、低温条件可以选自-80℃～0℃，可以选自-80℃～-60℃，可以选自-70℃～-60℃。具体可以选自-80℃、-78℃、-75℃、-70℃、-65℃或-60℃等。

62、在加入中间体3后对体系进行升温，可以升温至10℃～40℃，可以升温至20℃～30℃。具体可以升温至20℃、25℃或30℃等。

63、在一些实施方式中，在低温条件下混合中间体2和碱性试剂，再加入中间体3，在低温条件下经反应得到中间体4。

64、低温条件可以选自-80℃～0℃，可以选自-80℃～-60℃，可以选自-50℃～-40℃。具体可以选自-80℃、-75℃、-70℃、-65℃、-60℃、-55℃、-50℃、-45℃或-40℃等。

65、在一些实施方式中，提供一种中间体4-1的制备方法，包括：使用中间体2-1和中间体3-1制备中间体4-1；

66、。

67、在一些实施方式中，提供一种中间体4-2的制备方法，包括：使用中间体2-1和中间体3-2制备中间体4-2；

68、。

69、在一些实施方式中，提供一种中间体4-3的制备方法，包括：使用中间体2-2和中间体3-2制备中间体4-3；

70、。

71、在一些实施方式中，提供一种中间体4-4的制备方法，包括：使用中间体2-3和中间体3-2制备中间体4-4；

72、。

73、本发明提供一种中间体12的制备方法，包括：使用中间体4制备中间体12；

74、

75、其中，r1、r2和r3如上定义。

76、在一些实施方式中，使用中间体4与乙烯基试剂反应，制得中间体12。乙烯基试剂可以选自乙烯基硼酸盐、乙烯基硼酸、乙烯基硼酸酯、乙烯基锌试剂和乙烯基格式试剂中的一种或多种。

77、在一些实施方式中，使用中间体4与乙烯基试剂反应，制得中间体12的步骤包括：

78、步骤2.1、将中间体4、乙烯基试剂、碱性试剂和催化剂置于溶剂中；

79、步骤2.2、氮气保护，升温，中间体4与乙烯基试剂反应。

80、在步骤2.1中，乙烯基试剂可以选自三氟（乙烯）基硼酸钾等。

81、碱性试剂可以选自三乙胺、diea、碳酸铯、碳酸钾、磷酸钾、甲醇钠和叔丁醇钠中的一种或多种。

82、催化剂可以选自钯催化剂。钯催化剂可以选自pd（dppf）cl2·ch2cl2和醋酸钯中的一种或多种。

83、在步骤2.2中，可以升温至70～90℃，具体可以升温至70℃、80℃或90℃等。

84、在一些实施方式中，提供一种中间体12-1的制备方法，包括：使用中间体4-1制备中间体12-1；

85、。

86、本发明提供一种中间体5-1的制备方法，包括：使用中间体12制备中间体5-1；

87、

88、其中，r1和r2如上定义。

89、在一些实施方式中，使用还原剂对中间体12进行还原，制得中间体5-1。还原剂可以选自lialh4、红铝和dibal-h中的一种或多种。

90、在一些实施方式中，使用还原剂对中间体12进行还原，制得中间体5-1的步骤包括：

91、步骤3.1中，将中间体12加入有机溶剂中，降温；

92、步骤3.2中，向降温后的物料中加入还原剂，中间体12与还原剂反应。

93、在步骤3.1中，有机溶剂可以选自thf、1,4-二氧六环和甲基叔丁基醚中的一种或多种。

94、在步骤3.1中，可以采用冰水浴等方式降温。

95、在步骤3.2中，可以在还原反应过程中控制温度在0～20℃，可以控制温度在0～10℃。具体可以控制温度在0℃、5℃或10℃等。

96、任选地，在还原反应结束后，对反应产物进行降温；加入酸性试剂调节体系ph至酸性，以淬灭剩余的还原剂活性。

97、其中，可以采用冰水浴等方式对反应产物进行降温。

98、酸性试剂可以选自盐酸、柠檬酸和氯化铵水溶液中的一种或多种。

99、可以使用酸性试剂调节体系ph至2～5，可以调节体系ph至2～3。可以调节体系ph至2或3等。

100、任选地，在反应结束后，使用有机溶剂进行萃取，对有机相进行洗涤、干燥、过滤、浓缩。

101、在一些实施方式中，提供一种中间体5-1-1的制备方法，包括：使用中间体12-1制备中间体5-1-1；

102、。

103、本发明提供一种中间体13的制备方法，包括：使用中间体5-1制备中间体13；

104、

105、其中，r1和r6如上定义。

106、在一些实施方式中，使用中间体5-1与羟基保护试剂反应，制得中间体13。

107、羟基保护试剂可以选自乙酸酐、tbscl、叔丁基二苯基硅基氯和dhp、semcl、sembr、semi、bncl、bnbr、bni、mecl、mebr、mei、etcl、etbr和eti中的一种或多种。

108、在一些实施方式中，提供一种中间体13-1的制备方法，包括：使用中间体5-1-1制备中间体13-1；

109、。

110、本发明提供一种中间体6的制备方法，包括：使用中间体13制备中间体6；

111、

112、其中，r1和r6如上定义。

113、在一些实施方式中，使用氧化剂对中间体13进行氧化，制得中间体6。

114、氧化剂可以选自锇酸钾二水合物和高碘酸钠中的一种或多种。

115、在一些实施方式中，使用氧化剂对中间体13进行氧化，制得中间体6的步骤包括：

116、步骤5.1、将中间体13加入溶剂中，降温。

117、步骤5.2、向步骤5.1中的降温后的物料中加入氧化剂，中间体13与氧化剂反应。

118、在步骤5.1中，可以使用冰水浴降温。

119、在步骤5.2中，使用的氧化剂可以包括锇酸钾二水合物和高碘酸钠。

120、任选地，在步骤5.2之后，所述方法还包括：步骤5.3、加入还原剂以去除剩余的氧化剂。还原剂可以选自亚硫酸钠等。

121、任选地，在反应结束后，加入有机溶剂萃取，对有机相进行洗涤、干燥、过滤、浓缩。

122、在一些实施方式中，提供一种中间体6-1的制备方法，包括：使用中间体13-1制备中间体6-1；

123、。

124、本发明提供一种中间体5-2的制备方法，包括：使用中间体4制备中间体5-2；

125、

126、其中，r3选自任选取代的酯类、醛基或酰胺；r1和r2如上定义。

127、在一些实施方式中，使用还原剂对中间体4进行还原，制得中间体5-2。

128、还原剂可以选自lialh4、红铝、dibal-h和氢气中的一种或多种。

129、在使用氢气进行还原的反应中，可以加入催化剂促进反应进行。催化剂可以选自金属催化剂；金属催化剂可以选自钯催化剂、铑催化剂和镍催化剂等中的一种或多种。

130、在一些实施方式中 ，使用还原剂对中间体4进行还原，制得中间体5的步骤包括：

131、步骤7.1中、将中间体4-2加入有机溶剂中，降温；

132、步骤7.2中、向步骤7.1中的降温后的物料中加入还原剂，中间体4.2与还原剂反应。

133、在步骤7.1中，有机溶剂可以选自thf、1,4-二氧六环和甲基叔丁基醚中的一种或多种。

134、在步骤7.1中，可以采用冰水浴的降温方式。

135、在步骤7.2中，可以在还原反应过程中控制体系温度在0～20℃，可以控制体系温度在0～10℃。可以控制体系温度在0℃、5℃或10℃等。

136、任选地，在还原反应结束后，对反应产物进行降温；加入酸性试剂调节体系ph至酸性，以淬灭剩余的还原剂活性。

137、其中，可以采用冰水浴等方式对反应产物进行降温。

138、酸性试剂可以选自盐酸、柠檬酸和氯化铵水溶液中的一种或多种。

139、可以使用酸性试剂调节体系ph至2～5，可以调节体系ph至2～3。可以调节体系ph至2或3等。

140、任选地，在反应结束后，使用有机溶剂进行萃取，对有机相进行洗涤、干燥、过滤、浓缩。

141、在一些实施方式中，提供一种中间体5-2-1的制备方法，包括：使用中间体4-2制备中间体5-2-1；

142、。

143、本发明提供一种中间体14的制备方法，包括：使用中间体5-2制备中间体14；

144、

145、其中，r1如上定义。

146、在一些实施方式中，使用氧化剂对中间体5-2进行氧化，制得中间体14。氧化剂可以选自氧化锰等。

147、在一些实施方式中，提供一种中间体14-1的制备方法，包括：使用中间体5-2-1制备中间体14-1；

148、。

149、本发明提供一种中间体6的制备方法，包括：使用中间体14制备中间体6；

150、

151、其中，r1和r6如上定义。

152、在一些实施方式中，使用中间体14与羟基保护试剂反应，制得中间体6。

153、羟基保护试剂可以选自乙酸酐、tbscl、叔丁基二苯基硅基氯和dhp、semcl、sembr、semi、bncl、bnbr、bni、mecl、mebr、mei、etcl、etbr和eti中的一种或多种。

154、在一些实施方式中，提供一种中间体6-1的制备方法，包括：使用中间体14-1制备中间体6-1；

155、。

156、本发明提供一种中间体7的制备方法，包括：使用中间体6和胺源反应，制得中间体7；

157、

158、其中，r1和r6如上定义。

159、在一些实施方式中，胺源可以选自六甲基二硅氮烷、氯化铵、氨（氨气或氨水）、甲醇氨、盐酸羟胺和甲胺乙醇中的一种或多种。

160、在一些实施方式中，使用中间体6和胺源反应，制得中间体7的步骤包括：

161、步骤8.1、在路易斯酸存在下使用中间体6与胺源反应，制得反应产物；

162、步骤8.2、使用还原剂对步骤8.1中制得的反应产物进行还原，制得中间体7。

163、在步骤8.1中，可以将中间体6置于有机溶剂中，搅拌溶清，降温后加入胺源和路易斯酸，随后升温，胺源和中间体6反应；

164、任选地，在还原反应结束后对反应产物进行纯化处理。可以加入碱性试剂进行反应，反应结束后浓缩去除有机溶剂，加入有机溶剂和水，静置分层，得到有机相，浓缩有机相。

165、还原剂可以选自nabh4、kbh4、nabh3cn、(ch3coo)3bhna、氢气、氢化铝锂和金属钠中的一种或多种。

166、路易斯酸可以选自licl、libr、kcl、kf和alcl3中的一种或多种。

167、在一些实施方式中，提供一种中间体7-1的制备方法，包括：使用中间体6-1和胺源反应，制得中间体7-1；

168、。

169、本发明提供一种中间体8的制备方法，包括：使用中间体6制备中间体8；

170、

171、其中，r1和r6如上定义。

172、在一些实施方式中，使用氧化剂对中间体6进行氧化，制得中间体8。

173、使用的氧化剂可以是直接加入的试剂，或者，可以是外部加入的试剂反应后生成的试剂。

174、氧化剂可以选自亚氯酸、次氯酸和铬酸中的一种或多种。可以在酸性条件下加入上述氧化剂的盐，反应生成氧化剂。可以加入磷酸二氢钠和亚氯酸钠，磷酸二氢钠和亚氯酸钠反应生成亚氯酸。

175、在一些实施方式中，使用氧化剂对中间体6进行氧化，制得中间体8的步骤包括：

176、步骤9.1、将中间体6、2-甲基-2-丁烯和溶剂混合，降温；

177、步骤9.2、向步骤9.1中的降温后的物料中加入磷酸二氢钠和亚氯酸钠的混合水溶液，升温，反应制得中间体8。

178、在步骤9.1中，可以降温至0～15℃，可以降温至5～15℃，具体可以降温至5℃、10℃或15℃等。

179、在步骤9.2中，可以升温至15～40℃，可以升温至20～30℃，具体可以升温至20℃、25℃或30℃等。

180、任选地，在步骤9.2中，在反应结束后，静置分层，得到有机相；对有机相进行浓缩；向浓缩物中加入有机溶剂使得产物溶解，减压回收去除残留物，向回收物中再次加入有机溶剂，加热至溶清，向溶清物中加入不良溶剂使体系变浑浊，析出固体；对所得物进行降温、过滤，对滤饼进行洗涤、干燥。

181、其中，向浓缩物中加入的有机溶剂可以选自mtbe、乙醚和异丙醚中的一种或多种。

182、向回收物中加入的有机溶剂可以选自mtbe、乙醚和异丙醚中的一种或多种。

183、向溶清物中加入的不良溶剂可以选自正庚烷、己烷和环己烷中的一种或多种。

184、在一些实施方式中，提供一种中间体8-1的制备方法，包括：使用中间体6-1制备中间体8-1；

185、。

186、本发明提供一种中间体9的制备方法，包括：使用中间体7和中间体8制备中间体9；

187、

188、其中，r1和r6如上定义。

189、在一些实施方式中，在酰胺化试剂存在下，使用中间体7和中间体8制备中间体9。

190、酰胺化试剂可以选自tcfh-nmi缩合剂、dcc、hatu、edci、hobt、t3p、酰氯和酸酐中的一种或多种。

191、在一些实施方式中，酰胺化试剂选自tcfh-nmi缩合剂。在酰胺化试剂作用下，使用中间体7和中间体8制备中间体9的步骤包括：

192、步骤10.1、使用中间体7、nmi和tcfh反应，制得反应产物；

193、步骤10.2、步骤10.1中制得的反应产物与中间体8反应，制得中间体9。

194、在步骤10.1中，可以在加入中间体7和nmi后降温，降温后加入tcfh。可以降温至0～15℃，可以降温至0～10℃，具体可以降温至0℃、5℃或10℃等。

195、在步骤10.1中，溶剂可以选自乙腈、二氯甲烷和dmf（n,n-二甲基甲酰胺）中的一种或多种。

196、在步骤10.2中，反应结束后可以浓缩反应液，加入有机溶剂和水，静置分层，得到有机相，浓缩有机相。

197、在一些实施方式中，提供一种中间体9-1的制备方法，包括：使用中间体7-1和中间体8-1制备中间体9-1；

198、。

199、本发明提供一种中间体10的制备方法，包括：使用中间体9制备中间体10；

200、

201、其中，r1和r6如上定义。

202、在一些实施方式中，在碱性或酸性条件下，脱去中间体9中的羟基保护基，制得中间体10。

203、形成碱性条件的碱性试剂可以选自无机碱和有机碱中的至少一种。无机碱可以选自碱金属盐，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠等。

204、形成酸性条件的酸性试剂可以选自无机酸和有机酸中的至少一种。无机酸可以选自盐酸、硫酸、磷酸等中的一种或多种，有机酸可以选自三氟乙酸和甲磺酸等中的一种或多种。

205、脱去羟基保护基的反应温度可以为10～30℃，反应温度具体可以为10℃、15℃、20℃、25℃或30℃等。

206、任选地，在反应结束后，可以减压浓缩，加入有机溶剂和水，萃取，干燥有机相，过滤。

207、在一些实施方式中，提供一种中间体10-1的制备方法，包括：使用中间体9-1制备中间体10-1；

208、。

209、本发明提供一种中间体11的制备方法，包括：使用中间体10制备中间体11；

210、

211、其中，r1如上定义。

212、在一些实施方式中，使用中间体10与氧化剂反应，制得中间体11。

213、在一些实施方式中，在使用中间体10制备中间体11的步骤中，可以调节反应条件，使中间体10通过两步氧化反应制得中间体11。

214、使用中间体10制备中间体11的步骤包括：

215、其中，r1如上定义。

216、在第一步氧化反应中，使用的氧化剂可以选自戴斯-马丁氧化剂（dess-martinperiodane）、琼斯氧化剂、铬酸盐氧化剂和锰酸盐氧化剂中的一种或多种。

217、在第二步氧化反应中，使用的氧化剂可以是直接加入的试剂，或者，可以是由外部加入的试剂经反应生成的试剂。氧化剂可以选自亚氯酸、次氯酸和铬酸中的一种或多种。可以在酸性条件下加入上述氧化剂的盐，反应生成氧化剂。可以加入磷酸二氢钠和亚氯酸钠，磷酸二氢钠和亚氯酸钠反应生成亚氯酸。

218、在一些实施方式中，使用中间体15制备中间体11的步骤包括：

219、步骤11.1、将中间体15置于有机溶剂中，降温；

220、步骤11.2、向步骤11.1中的降温后的物料中加入试剂，所述试剂选自氧化剂或用于生成氧化剂的试剂，中间体15与氧化剂反应。

221、在步骤11.1中，有机溶剂可以选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚和乙醚中的一种或多种。

222、在步骤11.1中，可以降温至0～20℃，可以降温至5～15℃，具体可以降温至5℃、10℃或15℃等。

223、任选地，在步骤11.1中，将淬灭剂置于有机溶剂中。淬灭剂与由氧化剂还原得到的试剂反应。淬灭剂可以选自2-甲基-2-丁烯等烯烃类试剂。

224、在一些实施方式中，在使用中间体10制备中间体11的步骤中，可以调节反应条件，使中间体10通过一步氧化反应制得中间体11。

225、使用中间体10制备中间体11的步骤包括：

226、

227、其中，r1如上定义。

228、在一些实施方式中，使用中间体10制备中间体11的步骤包括：在酸性条件下，使用氧化剂将中间体10直接氧化成中间体11。

229、形成酸性条件的酸性试剂可以选自乙酸、甲酸、甲基磺酸、对甲基苯磺酸和盐酸中的一种或多种。

230、在一些实施方式中，中间体10在(4-acnh-tempo)bf4/naclo2的反应体系下通过一步反应生成中间体11。

231、在一些实施方式中，中间体10在tempo/naclo/naclo2的反应体系下通过一步反应生成中间体11。

232、在一些实施方式中，中间体10在dess-martin periodane的反应体系下通过一步反应生成中间体11。

233、在一些实施方式中，提供一种中间体11-1的制备方法，包括：使用中间体10-1制备中间体11-1；

234、。

235、本发明提供一种式i化合物的制备方法，所述式i化合物的制备方法包括：使用中间体11制备式i化合物；

236、

237、其中，r1如上定义。

238、在一些实施方式中，提供一种式i化合物的制备方法，所述式i化合物的制备方法包括：使用中间体11制备式i化合物；

239、。

240、在一些实施方式中，可以在酸性条件下脱去中间体11中的r1基团，得到式i化合物。形成酸性条件的酸性试剂可以选自盐酸、硫酸和三氟乙酸中的一种或多种等。

241、在一些实施方式中，在酸性试剂存在下，中间体11与酸性试剂反应生成式i化合物的盐，可以加入碱性试剂，使得式i化合物的盐转化成式i化合物的游离碱。碱性试剂可以选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种。

242、本发明提供中间体，所述中间体的结构如下式所示：

243、或；各基团如上述定义。

244、在一些实施方式中，中间体2不选自。

245、在一些实施方式中，中间体3不选自。

246、在一些实施方式中，中间体4不选自。

247、本发明提供的制备方法具有优势，如在收率、产品纯度、杂质控制、反应条件要求、安全性、环保性、成本、材料易得性和/或工业化生产等方面具有优势。

248、发明的详细说明

249、在进一步描述本发明之前，应理解，本发明不限于所述的具体实施方案，因为它们当然可能变化。还应理解，本文所用术语的目的仅是描述具体实施方案，不用来构成限制，因为本发明的范围仅受所附权利要求书的限制。

250、除非另有说明，本文所用的所有科技术语与本发明所属领域普通技术人员所理解的通常含义相同。本文中引用的所有专利、申请、公开申请和其他出版物都全文参考结合于本文。如果该部分中的定义与引用纳入本文的专利、申请和其他出版物中所列的定义相反或不一致，该部分中的定义将压倒引用纳入本文的定义。

251、本发明中，“烷基”指饱和脂肪族烃基团。烷基可以选自c1-20的烷基，优选c1-10的烷基，进一步优选c1-6的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基等。

252、本发明中，“烷氧基”指烷基-o-，其中烷基如上定义。烷氧基可以选自c1-20的烷氧基，优选c1-10的烷氧基，进一步优选c1-6的烷氧基。非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、正丁基氧基、异丁基氧基、叔丁基氧基、仲丁基氧基等。

253、本发明中，“烷硫基”指烷基-s-，其中烷基如上定义。烷氧基可以选自c1-20的烷硫基，优选c1-10的烷硫基，进一步优选c1-6的烷硫基。非限制性实例包括甲硫基、乙硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、异丁基硫基、叔丁基硫基、仲丁基硫基等。

254、本发明中，“烷氨基”指烷基-nh-，其中烷基如上定义。烷氨基可以选自c1-20的烷氨基，优选c1-10的烷氨基，进一步优选c1-6的烷氨基。非限制性实例包括甲氨基、乙氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、仲丁基氨基等。

255、本发明中，“醛基”指-c(o)h；

256、本发明中，“酯基”指，其中r1可为烷基，烷基如上述定义。酯基可以选自c1-20的酯基，优选c1-10的酯基，进一步优选c1-6的酯基。非限制性实例包括甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、甲酸正丙酯基、甲酸异丙酯基、甲酸正丁酯基、甲酸异丁酯基、甲酸叔丁酯基、甲酸仲丁酯基等。

257、本发明中，“酰胺基”指，其中r2选自h、烷基、烷基-o-，r3选自h或烷基，烷基如上定义，烷基可被一个或多个取代基进一步取代，任选地r2和r3可连接成环。酰胺基可以选自c1-20的酰胺基，优选c1-10的酰胺基，进一步优选c1-6的酰胺基。非限制性实例包括weinreb酰胺基等。

258、本发明中，“环烷基”指饱和或部分不饱和单环、二环或桥接环状(例如金刚烷基)烃基团或多环环状烃取代基。环烷基可以选自c3-20的环烷基，优选c3-12的环烷基，进一步优选c3-10的环烷基。非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。

259、本发明中，“杂环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其含有指定数目的环原子并且包括至少一个选自n、o和s的杂原子作为环烷基环的环成员。杂环烷基可以选自c3-20的杂环烷基，优选c3-12的杂环烷基，进一步优选c3-10的杂环烷基。非限制性实例包括环氧乙烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基等。

260、本发明中，“芳基”指具有众所周知的芳香性特征的任选地被取代的单环的、联芳基或稠合的二环或多环环系，其中至少一个环含有完全共轭的π-电子系统。芳基可以选自c6-20的芳基，优选c6-14的芳基，进一步优选c6-10的芳基。非限制性实例包括苯基、联苯基、萘基、蒽基、菲基、茚基等。

261、本发明中，“杂芳基”指具有众所周知的芳香性特征的单环的、杂联芳基或稠合的二环或多环环系，其含有指定数目的环原子并且包括至少一个选自n、o和s的杂原子作为芳环中的环成员。杂原子的包含允许5元环以及6元环的芳香性。芳基可以选自c5-20的杂芳基，优选c5-14的杂芳基，进一步优选c5-10的杂芳基。非限制性实例包括吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑等。

262、本发明中，“卤素”可以选自氟、氯、溴或碘等。

263、本发明中，“羟基”指-oh。

264、本发明中，“氨基”指-nh2。

265、本发明中，“硝基”指-no2。

266、本发明中，“氰基”指-cn。

267、本发明中，使用以下缩写词/术语：

268、dcc：n,n'-二环己基碳二亚胺

269、dic：n,n'-二异丙基碳二亚胺

270、dmap：二甲氨基吡啶

271、lihmds：双(三甲基硅基)氨基锂

272、nahdms：双(三甲基硅基)氨基钠

273、khdms：双(三甲基硅基)氨基钾

274、lda：二异丙基氨基锂

275、thf：四氢呋喃

276、pd(dppf)cl2·ch2cl2：[1,1'-双（二苯基膦基）二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物

277、hmds：六甲基二硅氮烷

278、dcm：二氯甲烷

279、mtbe：甲基叔丁基醚

280、tcfh：n,n,n',n'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐

281、dess-martin periodane：戴斯-马丁试剂

282、boc：叔丁氧羰基

283、fmoc：9-芴甲氧羰基

284、cbz：苄氧羰基

285、tbs：叔丁基二甲基硅基

286、mso：甲基磺酰氧基

287、toso：对甲苯磺酰基氧基

288、dhp：二氢吡喃

289、tbscl：叔丁基二甲基硅基氯

290、semcl：2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯

291、sembr：2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基溴

292、semi：2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基碘

293、bncl：苄基氯

294、bnbr：苄基溴

295、bni：苄基碘

296、mecl：氯甲烷

297、mebr：溴甲烷

298、mei：碘甲烷

299、etcl：氯乙烷

300、etbr：溴乙烷

301、eti：碘乙烷

302、dibal-h：二异丁基氢化铝

303、diea：n,n-二异丙基乙胺

304、hatu：2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯

305、edci：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐

306、hobt：1-羟基苯并三唑

307、t3p：正丙基磷酸酐

308、nmi：n-甲基咪唑

309、tcfh：n,n,n',n'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐

310、本发明提供的上述中间体是为合成式i化合物特别设计的一系列中间体，其中，中间体9、中间体9-1、中间体10、中间体10-1、中间体11、中间体11-1、中间体15和中间体15-1与式i化合物具有相同母核结构，为式i化合物的专属中间体。

311、本发明提供的式i化合物或其盐的制备方法具有路线简单、产品质量高、产品收率高、易于工业化生产等优点。

312、本发明提供使用中间体2和中间体3制备中间体4的方法，在中间体2中的r2基团为本发明提供的苯并磺内酰胺基团时，中间体4的收率较高，例如r2选自时中间体4的收率高于r2选自时中间体4的收率。

313、本发明使用中间体4制备中间体12，以及使用中间体4制备中间体5-2，在反应过程中中间体4脱去r2基团，r2h可以回收再利用，从而降低成本。例如r2h为本发明上述提供的磺内酰胺，磺内酰胺可以回收再利用。