一种喹唑啉/喹唑啉酮的不对称氢化方法及其氢化产物

本发明涉及不对称氢化，具体涉及一种喹唑啉/喹唑啉酮的不对称氢化方法及其氢化产物。

背景技术：

1、含氮杂环化合物是药物分子的核心优势骨架，据现有研究统计，小分子药物中超过60%的分子均包含含氮杂环结构（j. med. chem. 2014, 57, 10257-10274；j. med.chem. 2024, 67, 11622-11655）。该类环状骨架可有效优化药物分子的理化性质、生物相容性与靶向结合能力，是药研发过程中不可或缺的关键结构单元（molecules 2015, 20,16852-16891；molecules 2020, 25, 1909；rsc adv. 2020, 10, 44247-44311）。其中，手性3,4-二氢喹唑啉与手性3,4-二氢喹唑啉酮是喹唑啉类杂环衍生物的重要分支，为药物研发领域极具应用潜力的先导化合物，药理活性覆盖抗感染、抗肿瘤、抗肝炎等多个治疗领域，典型包括抗hiv候选药物dpc 083、锥虫病tryr抑制剂、抗病毒药物莱特莫韦（letermovir）等（参阅图1所示）。但目前3,4-二氢喹唑啉及3,4-二氢喹唑啉酮类化合物的合成技术普遍存在合成效率低、底物普适性差、反应条件严苛等缺陷，严重制约了该类化合物的结构多样性构建与构效关系深度研究，极大限制了其在新药研发领域的产业化与科研应用。

2、相较于传统有机从头合成策略，芳烃直接不对称氢化技术可将药物先导化合物中的平面芳环直接还原，一步构建含手性中心的部分饱和或全饱和三维杂环骨架，是突破上述合成瓶颈的核心技术方向。因此，开发高效、高立体选择性、高通用性的喹唑啉及喹唑啉酮不对称部分氢化催化体系，对实现该类手性杂环骨架的精准可控构建，具备重要的学术研究价值与工业应用前景。

3、目前，行业内针对喹唑啉酮的不对称氢化技术已形成部分研究成果。2019年，周永贵、石磊团队报道了铱催化喹唑啉酮不对称氢化反应（org. chem. front. 2019, 6,2250-2253），采用[ir(cod)cl]2/(

r)-segphos/bcdmh催化体系，在600 psi氢气、25℃条件下，以1 mol%催化剂用量实现喹唑啉酮不对称氢化，产物对映选择性最高可达98% ee。2020年，该团队进一步研发出仿生不对称还原体系（chin. j. chem. 2020, 38, 714-718），以0.5 mol% [ru(p-cymene)i2]2为核心催化剂，搭配10 mol%可再生手性nad(p)h底物与5mol%布朗斯特酸，在500 psi氢气、25℃条件下完成喹唑啉酮不对称还原，产物对映选择性同样最高达98% ee，该方法实现了辅酶模型的再生，但催化体系组分复杂、操作繁琐。

4、2022年，范青华团队采用noyori型ru-二胺催化剂开展喹唑啉酮不对称氢化研究（org. chem. front. 2022, 9, 400-406），在50 atm氢气、25℃条件下实现目标反应，但该体系对烷基取代喹唑啉酮底物适配性差，产物对映选择性波动极大，ee值仅为41%–90%。除此之外，石磊团队还开发了手性膦酸与hantzsch酯协同的转移氢化体系（tetrahedronlett. 2019, 60, 150947），在-30℃低温条件下可实现喹唑啉酮不对称还原，最高对映选择性达94% ee，但该体系需消耗化学计量有机氢源，成本较高且原子经济性差。综上，现有喹唑啉酮氢化体系仅针对单一喹唑啉酮底物，适配场景有限。

5、相较于喹唑啉酮，喹唑啉的不对称氢化技术研究进展严重滞后，核心瓶颈在于喹唑啉底物中氮原子的孤对电子易与金属催化剂配位，引发催化剂中毒失活，反应难度极大。目前，业内仅mashima团队公开报道了喹唑啉不对称氢化相关研究（chem. commun. 2015,51, 4380-4382），该研究采用卤素桥连双核铱催化剂，在30 bar氢气、50℃条件下，对底物4-芳基喹唑啉盐酸盐进行氢化反应，可获得高对映选择性的1,2,3,4-四氢喹唑啉或1,2-二氢喹唑啉产物，产物类型由卤素阴离子种类决定，未获得手性3,4-二氢喹唑啉，具体方案如图2所示。其主要不足点为以下几方面：（1）底物需预活化，无法直接还原喹唑啉：mashima方法要求喹唑啉底物预先制备成盐酸盐，无法直接还原中性喹唑啉，增加了操作步骤并限制了底物适用范围。（2）未能实现3,4-二氢喹唑啉的不对称合成：mashima方法的产物仅为1,2-二氢或手性1,2,3,4-四氢喹唑啉，迄今尚无方法能够高对映选择性地合成手性3,4-二氢喹唑啉。（3）底物通用性差：mashima方法仅适用于4-芳基取代的喹唑啉盐酸盐，针对烷基取代基或其他类型的取代基未进行尝试。

6、同时，喹唑啉杂环含有两个不饱和c=n键，在部分氢化反应过程中极易发生过度氢化，生成完全饱和的四氢喹唑啉副产物，现有技术普遍存在化学选择性控制不足的问题，无法精准控制反应停留于部分氢化阶段，难以专一性还原单一c=n键制备3,4-二氢喹唑啉。且纵观现有公开技术，喹唑啉酮专属催化体系无法适配喹唑啉底物，喹唑啉氢化体系仅适用于预活化的喹唑啉盐酸盐，行业内始终缺乏可同时兼容喹唑啉、喹唑啉酮两类核心氮杂环底物的通用型不对称部分氢化催化体系。

7、综上所述，现有技术普遍存在三大核心技术短板：一是无法实现中性喹唑啉的直接高立体选择性部分氢化，依赖底物酸活化预处理，底物兼容性差；二是氢化反应化学选择性、区域选择性不足，易发生过度氢化，无法高效制备手性3,4-二氢喹唑啉目标产物；三是催化体系底物普适性受限，无通用体系可同时实现喹唑啉与喹唑啉酮的高效、高立体选择性不对称氢化。基于此，开发一种无需底物预活化、化学与立体选择性优异、底物普适性广的喹唑啉及喹唑啉酮通用型不对称部分氢化方法，成为本领域亟待解决的技术问题。

技术实现思路

1、为了解决上述的技术问题，本发明的主要目的在于提供一种无需底物预活化、可直接对中性喹唑啉/喹唑啉酮进行高立体选择性部分氢化（尤其是生成手性3,4-二氢喹唑啉或相应的喹唑啉酮产物）的方法。

2、为实现上述目的，第一方面，本发明提供了一种喹唑啉/喹唑啉酮的不对称氢化方法，其特征在于，包括氢化反应步骤，具体为：

3、在中性或非酸性条件下，以手性铱配合物为催化剂，非质子性溶剂或醇类溶剂为反应溶剂，碱为催化剂，在氢源氛围下对底物进行氢化反应，生成手性3,4-二氢喹唑啉或手性3,4-二氢喹唑啉酮；

4、所述手性铱配合物选自以下结构中的至少一种：

5、，式中：金属中心m为ir(iii)或rh(iii)，r为-h或-cy；

6、所述底物选自喹唑啉底物或喹唑啉酮底物；

7、所述喹唑啉底物的结构式为：，式中：r1选自芳基、苯基或烷基，r2选自芳基或苯基，r3选自氢或卤素，且r1≠r2；

8、所述喹唑啉酮底物的结构式为：，式中：r4选自苯基、4-甲硫基、3-氯苯基或2-噻吩基。

9、作为本发明的进一步优选技术方案，所述催化剂的用量为底物摩尔数的0.1~2.5mol%，更进一步优选为0.1~0.5 mol%。

10、作为本发明的进一步优选技术方案，所述氢化反应的温度为40~80℃，更进一步优选为50~60℃。

11、作为本发明的进一步优选技术方案，所述氢源为氢气或转移氢化试剂；当所述氢源为氢气，对应压力为1~5 mpa；所述转移氢化试剂为甲酸/三乙胺体系、异丙醇或硅烷。

12、作为本发明的进一步优选技术方案，所述碱的用量相对于底物的摩尔数为20mo%；和/或，所述碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、碳酸钾中的至少一种。

13、作为本发明的进一步优选技术方案，所述非质子性溶剂为甲苯、1,4-二氧六环、二氯甲烷或四氢呋喃；所述醇类溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、正丙醇或三氟乙醇。

14、作为本发明的进一步优选技术方案，所述催化剂选自λ-(

s, r)-ir1、δ-(

s, r)-ir1、λ-(

s, r)-ir2、δ-(

s, r)-ir2中的至少一种，其结构式分别如下：

15、。

16、作为本发明的进一步优选技术方案，不对称氢化方法还包括后处理步骤，具体为：反应结束后，冷却至室温，反应混合物用乙酸乙酯稀释，减压浓缩，粗产物通过硅胶柱层析纯化，得到纯化后的氢化产物。

17、根据本发明的第二方面，本发明还提供了一种手性3,4-二氢喹唑啉，其结构式如下：

18、，其中：r1选自芳基、苯基或烷基，r2选自芳基或苯基，r3选自氢或卤素，且r1≠r2。该手性3,4-二氢喹唑啉可由第一方面的不对称氢化方法合成得到，对应底物选自喹唑啉底物。

19、根据本发明的第三方面，本发明还提供了一种手性3,4-二氢喹唑啉酮，其的结构式如下：

20、，其中：r4选自苯基、4-甲硫基、3-氯苯基或2-噻吩基。该手性3,4-二氢喹唑啉酮可由第一方面的不对称氢化方法合成得到，对应底物选自喹唑啉酮底物。

21、与现有技术相比，本发明可以达到如下有益效果：

22、（1）首次实现对中性喹唑啉的直接不对称部分氢化：本发明无需将喹唑啉底物预先制备成盐酸盐或其他盐，直接以中性形式参与反应，极大简化操作并拓展底物范围；与现有技术mashima方法主要得到四氢产物不同，本发明高选择性地得到3,4-二氢喹唑啉（或相应的喹唑啉酮产物），填补了该类手性骨架不对称合成方法的空白；且同一催化体系可同时适用于喹唑啉和喹唑啉酮两类底物，实现“一剂多用”。

23、（2）手性药物中间体的工业化生产：本发明无需从头构建手性3,4-二氢喹唑啉骨架，而是直接以商品化喹唑啉为原料，通过芳烃氢化技术高选择性地实现不对称部分还原，可应用于抗hiv药物、胆固醇调节剂等含手性二氢喹唑啉骨架药物的中间体合成。与现有方法相比，本发明避免了传统从头合成路线的步骤冗长、效率偏低等弊端，无需底物预活化，催化剂用量低（0.1~0.5 mol%），反应条件温和（1.0~5.0 mpa h2，60~80℃），具有显著的高原子经济性和步骤经济性，显著降低了生产成本和操作难度，易于放大生产。

24、（3）手性化合物库的快速构建：本发明底物适用范围广，可一步催化多种取代喹唑啉和喹唑啉酮转化为对应的手性产物，适用于药物研发机构进行先导化合物筛选和构效关系研究。该方法通过平面杂芳烃的直接不对称氢化，高效构建了三维手性二氢喹唑啉骨架，大幅提升了合成效率，为构建结构多样性的手性化合物库提供了高效工具。

25、（4）新型手性配体的合成：本发明所得手性3,4-二氢喹唑啉可作为手性配体或催化剂前体，用于发展其他不对称催化反应，拓展其在有机合成领域的应用价值。该方法凭借高原子经济性与步骤经济性的优势，为手性配体的便捷制备提供了新路径。