一种瑞舒伐他汀钙中间体的高效制备方法与流程

本发明涉及一种瑞舒伐他汀钙中间体的高效制备方法，属医药中间体合成。

背景技术：

1、瑞舒伐他汀钙，化学名为(+)-(3r,5s)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(n-甲基-n-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]-3,5-二羟基-6(e)-庚烯酸钙，商品名为“可定”（crestor），是由日本盐野义公司研发的一种高选择性hmg-coa还原酶抑制剂药物，2003年在美国正式获批上市。瑞舒伐他汀钙主要用于治疗原发性和家族性高胆固醇血症，具有降血脂、抗炎和改善脂肪代谢等功能。大量临床研究证实，瑞舒伐他汀钙在降低低密度脂蛋白胆固醇以及升高高密度脂蛋白胆固醇的作用优于其他上市他汀类药物；同时凭借强效、安全性高及副作用少的优点，被誉为“超级他汀”。瑞舒伐他汀钙的结构式如下：

2、；

3、4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(n-甲基-n-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇（ⅲ）是制备瑞舒伐他汀钙的重要中间体，其合成方法主要如下：

4、方法一：以化合物ⅰ为原料，选择合适的还原剂直接还原制得化合物ⅲ，其合成工艺路线为：

5、；

6、该方法的现有技术中，us5260440使用二异丁基氢化铝，该试剂价格昂贵、稳定性差，需在–74℃超低温及无水条件下操作，不适于工业放大。cn1958593a、cn113956243a、cn103044339a采用金属硼氢化物与氯化物组合还原体系，但需无水无氧条件，淬灭时使用盐酸产生放热和氢气，安全风险高；cn110963971a添加bf3络合物，易原位生成易燃易爆的硼烷，安全隐患突出。

7、方法二：以化合物ⅰ为原料，先水解成4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-羧酸ⅱ，再还原制得化合物ⅲ，其合成工艺路线为：

8、；

9、该方法的现有技术中，cn101955463a和cn116813555a均采用强碱水解，导致设备腐蚀、副反应增多，且酸化过程产生大量高盐废水，羧酸纯化繁琐；还原步骤中，前者使用硼烷/硼氢化物-路易斯酸体系仍存在安全风险，后者采用四甲基硅氧烷/cu(otf)2体系，反应缓慢（>10 h）、催化剂昂贵，且终产物需硅胶柱色谱纯化，效率低、成本高，无法满足工业化需求。

技术实现思路

1、本发明涉及一种瑞舒伐他汀钙关键中间体的高效制备方法。为便于描述，本发明中涉及的化合物编号及其对应结构说明如下：

2、化合物ⅰ：4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(n-甲基-n-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-羧酸甲酯（即起始原料）；

3、锂中间体（羧酸盐）：4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(n-甲基-n-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-羧酸锂（由化合物ⅰ与氯化锂反应生成）；

4、化合物ⅱ：4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(n-甲基-n-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-羰基氯（酰氯化产物）；

5、化合物ⅲ：4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(n-甲基-n-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇（最终目标中间体，用于合成瑞舒伐他汀钙）。

6、本发明的目的在于，针对现有技术中羧酸酯直接还原或酰氯化-还原步骤存在收率低、金属残留、操作复杂等不足，提供一种以化合物ⅰ为原料，经氯化锂介导的羧酸盐中间体法制备化合物ⅱ，再将其高效还原为化合物ⅲ的新工艺。该方法具有以下显著优点：

7、（1）无需强碱或高温，可在中性条件下高选择性生成羧酸锂盐中间体，避免酯水解副反应；

8、（2）酰氯化反应条件温和，所得化合物ⅱ纯度满足直接还原需求；

9、（3）反应体系中氯化锂可通过简单的萃取-干燥步骤回收并套用，大幅降低金属废物排放和原料成本；

10、（4）整体操作单元少，安全性高，适用于工业化大规模生产。

11、本发明是通过如下的技术方案来实现上述目的的：

12、一种瑞舒伐他汀钙中间体的高效制备方法，其特征在于，合成方法包括以下步骤：

13、（1）化合物ⅱ的制备：在惰性气体的保护下，将化合物ⅰ和氯化锂在溶剂1中于回流温度下反应，反应结束后经脱溶，洗涤，过滤得羧酸锂中间体；在惰性气体的保护下，羧酸锂中间体、酰氯化试剂和溶剂2进行酰氯化反应，反应结束后经脱溶、洗涤、过滤、合并滤液和洗涤液脱溶后得到化合物ⅱ，滤饼用于氯化锂的回收；

14、（2）化合物ⅲ的制备：在惰性气体的保护下，将上述所得化合物ⅱ与还原试剂在溶剂3中进行反应，反应结束后经淬灭、静置分层、分液、有机相脱溶、溶解、洗涤、浓缩析晶、干燥、得到化合物ⅲ；

15、（3）氯化锂的回收利用：步骤（1）中酰氯化反应结束后，将过滤所得的湿滤饼，经纯化处理得到的回收氯化锂，并重新套用于步骤（1）；

16、具体合成路线如下：

17、；

18、上述步骤（1）中，所述的惰性气体为氮气和氩气中的一种，优先选用氮气；所述的化合物ⅰ为4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(n-甲基-n-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-羧酸甲酯，所述的羧酸锂中间体为4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(n-甲基-n-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-羧酸锂，所述的化合物ⅱ为4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(n-甲基-n-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-羰基氯；所述的溶剂1为n,n-二甲基乙酰胺或n,n-二甲基甲酰胺中的一种，优先选用n,n-二甲基乙酰胺；所述的化合物ⅰ与氯化锂的摩尔比为1:(1.1～2.0)，优先选用1:1.5；所述的化合物ⅰ与溶剂1的质量比为1:(3～6)，优先选用1:5；所述的洗涤溶剂为甲苯或苯中的一种，优先选用甲苯；所述的回流温度为164～166℃，反应时间为6～8小时；所述的酰氯化试剂为二氯亚砜或草酰氯中的一种，优先选用二氯亚砜；所述的溶剂2为甲苯、1,2-二氯乙烷或苯中的一种，优先选用甲苯；所述的酰氯化试剂与化合物ⅰ的摩尔比为(1.2～1.8):1，优先选用(1.4～1.6):1；所述的羧酸锂中间体与溶剂2的质量比为1:(3～6)，优先选用1:5；所述酰氯化反应的反应温度为45～60℃，反应时间为3～4小时。

19、上述步骤（1）中，选用以氯化锂作为亲核试剂，氯化锂因锂离子半径小、电荷密度高，在溶剂1中能有效配位活化酯羰基，且氯离子亲核性适中、盐本身溶解性好，可形成均相体系促进反应；而氯化钠或氯化钾因阳离子配位能力弱且在溶剂1中溶解度低，无法达到理想的效果。

20、上述步骤（2）中，所述的惰性气体为氮气和氩气中的一种，优先选用氮气；所述的化合物ⅲ为4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(n-甲基-n-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇；所述的溶剂3为乙二醇二甲醚或四氢呋喃中的一种，优先选用乙二醇二甲醚；所述的还原试剂为硼氢化钠；所述的还原试剂与化合物ⅰ的摩尔比为(1.2～1.8):1，优先选用(1.4～1.6):1；所述的化合物ⅱ与溶剂3的质量比为1:(3～6)，优先选用1:5；所述的反应温度为5～15℃，反应时间为5～7小时；所述的淬灭所用溶液为稀碱液；所述的有机相溶解使用的溶剂为甲苯；所述的有机相洗涤过程包括依次酸洗、碱洗、水洗，每次洗涤后均分液保留有机相，酸洗所用试剂为盐酸溶液，碱洗所用试剂为饱和碳酸钠溶液。

21、上述步骤（3）中，所述的对湿滤饼纯化处理的操作过程为：向湿滤饼加入甲苯-水(1:1,v/v)混合溶剂，搅拌溶解；滴加稀盐酸调节水相ph值为4～5，搅拌后静置分层，分离得到水相；水相经减压浓缩，降温至-10～-5℃并搅拌结晶，所得晶体经干燥后得到氯化锂；所述湿滤饼与甲苯-水(1:1,v/v)混合溶剂的质量体积比(g/ml)为1:(4～8)。所述的调节水相ph值的目的在于将水相中存在的微量未反应完全的羧酸锂中间体转化为羧酸，同时生成氯化锂，从而提高氯化锂的回收率与纯度。

22、上述步骤（3）中所得回收氯化锂按上述回收率（90%~95%）直接套用于步骤（1）反应，不足部分以新鲜氯化锂补足。套用反应投料时，新氯化锂补加量为首次投料的5%～10%，可降低生产成本，减少反应产生的金属盐废料。

23、上述步骤（3）中所述的经纯化处理得到的氯化锂循环利用工艺流程图如下：

24、；

25、本发明与现有技术相比的有益效果在于：

26、该瑞舒伐他汀钙中间体的高效制备方法以化合物ⅰ为原料，与氯化锂在中性条件下生成羧酸锂盐中间体（4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(n-甲基-n-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-羧酸锂），该中间体与酰氯化试剂反应生成高活性化合物ⅱ，然后在温和条件下将化合物ⅱ高效还原，得到目标产物ⅲ；并且能通过简便操作实现氯化锂的高效分离提纯回收，直接循环利用，显著降低金属废料的产生及原料消耗。且具体有益效果表现在：

27、1.本发明在中性条件下将底物化合物ⅰ转化为对应的羧酸锂中间体，随后将羧酸锂中间体转化为具有高活性的化合物ⅱ；最终采用单一温和的还原体系将化合物ⅱ还原为目标化合物ⅲ。解决了传统强碱水解过程，设备易腐蚀，底物敏感基团易发生副反应，后续因酸化析酸过程产生大量高盐废水，消耗大量有机溶剂，以及对羧酸的纯化复杂等问题。同时，在还原阶段不使用传统的高风险还原体系，反应结束后则采用稀碱溶液进行淬灭，有效减缓淬灭过程中的氢气释放速率，显著提升工艺的安全性。

28、2.本发明工艺路线简洁、反应条件温和，后处理简单，安全性高；且对目标产物的纯化步骤简便高效，无需依赖硅胶柱色谱，适合工业化大规模生产。

29、3.本发明实现了氯化锂的回收利用，高效简便的氯化锂回收工艺能显著减少金属废物的排放和原料消耗，降低生产成本和三废处理费用。

30、在本发明的反应体系中，氯化锂对化合物ⅰ的甲酯基团展现出优异的活化与转化能力。虽不旨在受任何特定理论束缚，但发明人推测其可能的作用路径为：锂离子作为路易斯酸，与甲酯羰基氧原子发生配位作用，降低羰基碳及其邻位甲氧基的电子云密度，从而有效活化酯键；在锂离子的导向作用下，氯离子促进甲氧基的裂解，生成相应的羧酸锂盐。该过程无需外加酸或碱，反应条件温和，且生成的羧酸锂中间体在甲苯中溶解度极低，可通过简单的打浆过滤实现高效分离。