一种制备抗新冠病毒药物ensitrelvir的方法
技术领域
1.本发明涉及药物化学领域，尤其涉及盐野义(shionogi)的抗新冠药物3cl
pro
蛋白酶抑制剂ensitrelvir(盐野义的研发代码为：s-217622)。
2.
背景技术：
3.新型冠状病毒肺炎，其疾病名为coronavirus disease 2019，缩写为covid-19，简称“新冠”，是由病毒sars-cov-2(最早称为2019-ncov)感染导致的严重急性呼吸系统综合症，症状表现为肺炎。最早于2019年12月份被发现。新冠具有极高的传染性，特别是演化出德尔塔变异株和奥密克戎变异株后，全球感染人数激增。
4.当前，全球范围内已经开发出各种疫苗、单克隆抗体药物和小分子实体药物用来阻断新冠病毒的传播，防止疫情的蔓延。
5.小分子实体药物方面，病毒主蛋白酶(main protease，mpro，3c-like protease，3cl
pro
) 是病毒自身编码中剪切和加工rna的主要蛋白酶；找到能够抑制3cl
pro
生理功能的抑制剂，就可以切断病毒rna的复制，达到消灭病毒的目的。3cl
pro
抑制剂可大致分为两类：(1)拟肽类抑制剂。主要根据各种病毒的3cl
pro
底物多肽序列改造得来。通过其本身的某些特定结构结合3cl
pro
催化中心的半胱氨酸，抑制3cl
pro
的活性，使其无法编译新冠病毒rna的复制，造成病毒凋亡。(2)非拟肽类小分子抑制剂。这类抑制剂是对已有蛋白酶抑制剂的结构改造、计算机模拟计算或从天然产物中筛选出来的。
6.辉瑞公司开发并已获紧急授权上市的3cl
pro
抑制剂paxlovid(活性物质为nirmatrelvir ritonavir)为拟肽类小分子抑制剂。盐野义公司开发的3cl
pro
抑制剂ensitrelvir的是非拟肽类小分子抑制剂。ensitrelvir是继paxlovid之后极有希望在2022年上市的又一种口服新冠病毒3cl
pro
抑制剂。
7.根据冷泉港实验室(cold spring harbor laboratory)预印本文献
1.结合盐野义制药株式会社的专利
2.报道，ensitrelvir的合成路线如下：
[0008][0009]
步骤一：由s-乙基硫脲氢溴酸盐(tu-et)与异氰酸叔丁酯(icy-tb)经加成反应得到中间体esv-a01，无需分离，再与羰基二咪唑(cdi)环合得到3-叔丁基-6-乙硫基-1，3，5-三嗪
‑ꢀ
2，4(1h，3h)-二酮(esv-sma)，收率约50％；
[0010]
步骤二：由步骤一所得esv-sma与2，4，5-三氟溴苄经n-烷基化反应得到1-[(2，4，5-三氟苯基)甲基]-3-叔丁基-6-乙硫基-1，3，5-三嗪-2，4(1h，3h)-二酮(esv-t01)，收率约93％；
[0011]
步骤三：由步骤二所得esv-t01经三氟乙酸脱叔丁基得到1-[(2，4，5-三氟苯基)甲基]-6-乙硫基-1，3，5-三嗪-2，4(1h，3h)-二酮(esv-t02)，收率约97％；
[0012]
步骤四：由步骤三所得esv-t02与3-(氯甲基)-1-甲基-1h-1，2，4-三氮唑盐酸盐(esv-smc
‑ꢀ
hcl)经n-烷基化反应得到1-[(2，4，5-三氟苯基)甲基]-3-[(1-甲基-1h-1，2，4-三氮唑-3-基)甲基]
‑ꢀ
6-乙硫基-1，3，5-三嗪-2，4(1h，3h)-二酮(esv-t03)，收率约45％；
[0013]
步骤五：由步骤四所得esv-t03与6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-胺(esv-smd)经取代反应得到化合物(6e)-6-[(6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-基)亚氨基]二氢-3-[(1-甲基-1h-1，2，4-三氮唑-3-基) 甲基]-1-[(2，4，5-三氟苯基)甲基]-1，3，5-三嗪-2，4(1h，3h)-二酮(esv-tm，即ensitrelvir)，收率约25％。
[0014]
根据此制备方法，一开始就需要用到刺激性强、有致敏性、毒性高、安全性低的异氰酸叔丁酯，给工业化生产带来很大的环保、健康以及安全隐患。叔丁基在整个合成路线中仅仅起到保护占位的作用，在后续制备过程需要脱去后再接三氮唑基团。虽然脱保护步骤收率高，但是需要用到相对昂贵的三氟乙酸，增加了生产成本；脱保后再引入的三氮唑基团的收率偏低，只有45％；最后一步吲唑胺取代乙基硫醚的反应收率只有25％。总体计算下来，该路线总收率为5.07％。并不是很经济。
[0015]
本技术提供ensitrelvir新的制备路线。希望克服现有技术中的上述缺陷，如：需使用刺激性强、有致敏性、毒性高、安全性低的异氰酸叔丁酯；用昂贵的试剂脱保护再接入所需基团的步骤；氨基取代硫醚反应收率低的一系列问题。
技术实现要素：
[0016]
本发明采用以下方法制备ensitrelvir，其合成路线如下所示：
[0017][0018]
其中，r1＝c1～c4直链或支链烃基、苄基、取代苄基；y＝cl、br、i。
[0019]
依据上述合成路线制备ensitrelvir所涉及的反应分以下步骤进行：
[0020]
步骤一：以n-[(2，4，5-三氟苯基)甲基]硫脲esv-ba为原料，与卤代烃(r
1-y)进行s-取代反应，得到相应的硫醚化合物s-取代-n-[(2，4，5-三氟苯基)甲基]硫脲esv-bb-r；
[0021]
步骤二：由步骤一所得s-取代-n-[(2，4，5-三氟苯基)甲基]硫脲esv-bb-r与异氰酸-[(1-甲基-1h-1，2，4-三氮唑-3-基)甲基]酯icy-tz在碱的作用下加成得到esv-ta1-r和esv-ta2-r的混和物，继续与羰基二咪唑(cdi)、二光气或三光气环合得到1，3-双取代-6-硫醚-1，3，5-三嗪化合物esv-t3-r；
[0022]
步骤三：由步骤二所得1，3-双取代-6-硫醚-1，3，5-三嗪化合物esv-t3-r与6-氯-2-甲基-2h
‑ꢀ
吲唑-5-胺(esv-smd)进行取代反应，得到化合物esv-tm，即ensitrelvir。
[0023]
上述制备ensitrelvir的合成路线，避免使用刺激性强、有致敏性、毒性高、安全性低的异氰酸叔丁酯，大大提高了工业化生产的可行性；制备过程省去用三氟乙酸脱保护再引入三氮唑基团的操作步骤；引入不同取代基r1使得相应硫醚的离去性能有差异，也提高了吲唑胺取代硫醚的收率。
[0024]
本发明的合成路线简化了生产ensitrelvir的工序，提高合成的总收率，减少了三废的产生，提高了生产效率，降低了生产成本。
[0025]
n-[(2，4，5-三氟苯基)甲基]硫脲(化合物esv-ba)可通过以下方法制备得到：
[0026]
方法一
[5]
：以酰氯(rco-cl)为起始原料，与硫氰酸钠或硫氰酸钾进行酰化反应制备得到硫代异氰酸酰基酯(rco-ticy)；再与2，4，5-三氟苄胺(esv-b9)反应加成得到n-[(2，4，5-三氟苯基)甲基]-n
’‑
酰基硫脲(tu-ac)；再经氢氧化钠水溶液或氢氧化锂水溶液水解得到n-[(2，4，5
‑ꢀ
三氟苯基)甲基]硫脲(esv-ba)。
[0027]
方法二：以2，4，5-三氟苄胺(esv-b9)为起始原料，与硫代羰基二咪唑
[8]
(tcdi)、硫光气
[7]
或二硫化碳
[6]
反应制备得到硫代异氰酸-[(2，4，5-三氟苯基)甲基]酯(ticy-bn)；最后经氨解得到n-[(2，4，5-三氟苯基)甲基]硫脲(esv-ba)。
[0028]
方法三
[3][4]
：以2，4，5-三氟苄胺(esv-b9)或其盐为起始原料，直接与硫氰酸铵、硫氰酸钠或硫氰酸钾加成反应制备得到n-[(2，4，5-三氟苯基)甲基]硫脲(esv-ba)。
[0029][0030]
异氰酸-[(1-甲基-1h-1，2，4-三氮唑-3-基)甲基]酯(icy-tz)可通过以下方法制备得到：
[0031]
以1-甲基-1h-1，2，4-三氮唑-3-甲醇(esv-smc-oh)为起始原料，经卤代得到相应的卤代物(esv-smc-x)；再将其转化1-甲基-1h-1，2，4-三氮唑-3-甲胺(esv-smc-a)；与三光气在有机碱的作用下反应得到异氰酸-[(1-甲基-1h-1，2，4-三氮唑-3-基)甲基]酯(icy-tz)。
[0032][0033]
本技术的有益效果：避免使用刺激性强、有致敏性、毒性高、安全性低的异氰酸叔丁酯，大大提高了工业化生产的可行性；制备过程省去用三氟乙酸脱保护再引入三氮唑基团的操作步骤，降低了生产成本并提高了生产效率；引入不同取代基r1使得相应硫醚的离去性能有差异，也提高了吲唑胺取代硫醚的收率，使产品更有成本优势，提高竞争力。
[0034]
缩略语：
[0035][0036]
参考文献：
[0037]
[1].doi：https：//doi.org/10.1101/2022.01.26.477782
[0038]
[2].wo2013089212
[0039]
[3].synthesis(2000)，(11)，1569-1574.
[0040]
[4].international journal of research in pharmacy and chemistry(2013)，3(4)，793-796.
[0041]
[5].bioorganic&medicinal chemistry(2009)，17(11)，3987-3994.
[0042]
[6].tetrahedron letters(2016)，57(48)，5297-5300.
[0043]
[7].zhurnal organichnoi ta farmatsevtichnoi khimii(2008)，6(4)，38-45.
[0044]
[8].wo2005007601
具体实施方式
[0045]
s-取代-n-[(2，4，5-三氟苯基)甲基]硫脲(esv-bb-r)的制备
[0046][0047]
通用方法a：往反应瓶中加入esv-ba(50.0mmol)，加入5～10倍重量醇，加入烃化试剂r1-y(50～100mmol)，根据烷基化试剂的沸点不同，控温在30～120℃反应。反应完毕后，浓缩适量溶剂，冷却，过滤，收集固体。
[0048]
表一 引入不同的r1[0049]
[0050][0051]
1，3-双取代-6-硫醚-1，3，5-三嗪化合物esv-t3-r的制备
[0052]
[0053]
通用方法b-1：往反应瓶加入esv-bb-r(10mmol)，加入10～20倍重量的dmf、dmac 或nmp，用冰盐浴冷却至-5～0℃，加入icy-tz(11～13mmol)；控温不超过5℃，滴加dbu (12～15mmol)；搅拌反应，待esv-bb-r转化为esv-ta-r后；再往反应体系中加入cdi (12～15mmol)，控温不超过10℃，滴加dbu(10～20mmol)。保持10℃以下反应。反应完毕后，将反应体系冷却至0～5℃，将反应液转移至预先冷却至0℃左右的1mol/l稀盐酸(约 100～120ml)中稀释，稀释过程中控温不超过10℃。搅拌析晶，过滤，收集固体得到粗品或用乙酸乙酯萃取，脱溶得到粗品。所得粗品用乙酸乙酯或者用乙酸乙酯 正庚烷混和体系精制，得到1，3-双取代-6-硫醚-1，3，5-三嗪化合物esv-t3-r。
[0054]
通用方法b-2：往反应瓶加入esv-bb-r(10mmol)，加入10～20倍重量的四氢呋喃或2
‑ꢀ
甲基四氢呋喃，用冰盐浴冷却至-5～0℃，加入icy-tz(11～13mmol)；控温不超过5℃，滴加 dbu(32～45mmol)；搅拌反应，待esv-bb-r转化为esv-ta-r后；控温不超过10℃，往反应体系中滴加二光气(5.0～7.5mmol)/四氢呋喃溶液。加完后回温至20～30℃反应。反应完毕后，加入水淬灭反应。搅拌析晶，过滤，收集固体得到粗品或用乙酸乙酯萃取，脱溶得到粗品。所得粗品用乙酸乙酯或者用乙酸乙酯 正庚烷混和体系精制，得到1，3-双取代-6-硫醚
‑ꢀ
1，3，5-三嗪化合物esv-t3-r。
[0055]
通用方法b-3：往反应瓶加入esv-bb-r(10mmol)，加入10～20倍重量的四氢呋喃或2
‑ꢀ
甲基四氢呋喃，用冰盐浴冷却至-5～0℃，加入icy-tz(11～13mmol)；控温不超过5℃，滴加 dbu(32～45mmol)；搅拌反应，待esv-bb-r转化为esv-ta-r后；控温不超过10℃，往反应体系中滴加三光气(3.5～5.0mmol)/四氢呋喃溶液。加完后回温至20～30℃反应。反应完毕后，加入水淬灭反应。搅拌析晶，过滤，收集固体得到粗品或用乙酸乙酯萃取，脱溶得到粗品。所得粗品用乙酸乙酯或者用乙酸乙酯 正庚烷混和体系精制，得到1，3-双取代-6-硫醚
‑ꢀ
1，3，5-三嗪化合物esv-t3-r。
[0056]
表二 环合制备1，3-双取代-6-硫醚-1，3，s-三嗪及核磁1h-nmr，500mhz；cdcl3数据
[0057]
[0058][0059]
ensitrelvir(化合物esv-tm)的制备
[0060][0061]
通用方法c-1：往反应瓶中加入esv-t3-r(1.0mmol)，加入10～15倍重量的四氢呋喃，再加入esv-smd(1.1～1.5mmol)；降温至0℃以下，滴加双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钠或双(三甲基硅基)氨基钾(1.3～2.0mmol)；保温0℃以下反应2～4hr，再回
温至 20～30℃反应1～2hr；反应完毕后，用10％氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取；合并有机相，浓缩干，所得残留物如果有必要，进行柱层析分离纯化(洗脱剂为二氯甲烷 甲醇梯度洗脱，甲醇5％～30％；用丙酮水重结晶；得到目标产物ensitrelvir。
[0062]
通用方法c-2：往反应瓶中加入esv-t3-r(1.0mmol)，加入5～15倍重量溶剂，再加入 esv-smd(1.1～1.5mmol)；加热至回流；反应12～48hr；反应完毕后，浓缩溶剂，加入乙酸乙酯溶解，加入碳酸钠水溶洗涤；合并有机相，浓缩干，所得残留物如果有必要，进行柱层析分离纯化(洗脱剂为二氯甲烷 甲醇梯度洗脱，甲醇5％～30％；用丙酮水重结晶；得到目标产物ensitrelvir。
[0063]
表三 制备ensitrelvir
[0064]
[0065][0066]
核磁数据：1h-nmr(500mhz，cdcl3 d2o)δ3.91ppm(s，3h)；4.11ppm(s，3h)；5.13ppm (s，2h)；5.25ppm(s，2h)；7.20ppm(m，1h)；7.39ppm(m，1h)；7.51ppm(s，1h)；7.68ppm(s，1h)； 8.03ppm(s，1h)；8.12ppm(s，1h)。
技术领域
1.本发明涉及药物化学领域，尤其涉及盐野义(shionogi)的抗新冠药物3cl
pro
蛋白酶抑制剂ensitrelvir(盐野义的研发代码为：s-217622)。
2.
背景技术：
3.新型冠状病毒肺炎，其疾病名为coronavirus disease 2019，缩写为covid-19，简称“新冠”，是由病毒sars-cov-2(最早称为2019-ncov)感染导致的严重急性呼吸系统综合症，症状表现为肺炎。最早于2019年12月份被发现。新冠具有极高的传染性，特别是演化出德尔塔变异株和奥密克戎变异株后，全球感染人数激增。
4.当前，全球范围内已经开发出各种疫苗、单克隆抗体药物和小分子实体药物用来阻断新冠病毒的传播，防止疫情的蔓延。
5.小分子实体药物方面，病毒主蛋白酶(main protease，mpro，3c-like protease，3cl
pro
) 是病毒自身编码中剪切和加工rna的主要蛋白酶；找到能够抑制3cl
pro
生理功能的抑制剂，就可以切断病毒rna的复制，达到消灭病毒的目的。3cl
pro
抑制剂可大致分为两类：(1)拟肽类抑制剂。主要根据各种病毒的3cl
pro
底物多肽序列改造得来。通过其本身的某些特定结构结合3cl
pro
催化中心的半胱氨酸，抑制3cl
pro
的活性，使其无法编译新冠病毒rna的复制，造成病毒凋亡。(2)非拟肽类小分子抑制剂。这类抑制剂是对已有蛋白酶抑制剂的结构改造、计算机模拟计算或从天然产物中筛选出来的。
6.辉瑞公司开发并已获紧急授权上市的3cl
pro
抑制剂paxlovid(活性物质为nirmatrelvir ritonavir)为拟肽类小分子抑制剂。盐野义公司开发的3cl
pro
抑制剂ensitrelvir的是非拟肽类小分子抑制剂。ensitrelvir是继paxlovid之后极有希望在2022年上市的又一种口服新冠病毒3cl
pro
抑制剂。
7.根据冷泉港实验室(cold spring harbor laboratory)预印本文献
1.结合盐野义制药株式会社的专利
2.报道，ensitrelvir的合成路线如下：
[0008][0009]
步骤一：由s-乙基硫脲氢溴酸盐(tu-et)与异氰酸叔丁酯(icy-tb)经加成反应得到中间体esv-a01，无需分离，再与羰基二咪唑(cdi)环合得到3-叔丁基-6-乙硫基-1，3，5-三嗪
‑ꢀ
2，4(1h，3h)-二酮(esv-sma)，收率约50％；
[0010]
步骤二：由步骤一所得esv-sma与2，4，5-三氟溴苄经n-烷基化反应得到1-[(2，4，5-三氟苯基)甲基]-3-叔丁基-6-乙硫基-1，3，5-三嗪-2，4(1h，3h)-二酮(esv-t01)，收率约93％；
[0011]
步骤三：由步骤二所得esv-t01经三氟乙酸脱叔丁基得到1-[(2，4，5-三氟苯基)甲基]-6-乙硫基-1，3，5-三嗪-2，4(1h，3h)-二酮(esv-t02)，收率约97％；
[0012]
步骤四：由步骤三所得esv-t02与3-(氯甲基)-1-甲基-1h-1，2，4-三氮唑盐酸盐(esv-smc
‑ꢀ
hcl)经n-烷基化反应得到1-[(2，4，5-三氟苯基)甲基]-3-[(1-甲基-1h-1，2，4-三氮唑-3-基)甲基]
‑ꢀ
6-乙硫基-1，3，5-三嗪-2，4(1h，3h)-二酮(esv-t03)，收率约45％；
[0013]
步骤五：由步骤四所得esv-t03与6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-胺(esv-smd)经取代反应得到化合物(6e)-6-[(6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-基)亚氨基]二氢-3-[(1-甲基-1h-1，2，4-三氮唑-3-基) 甲基]-1-[(2，4，5-三氟苯基)甲基]-1，3，5-三嗪-2，4(1h，3h)-二酮(esv-tm，即ensitrelvir)，收率约25％。
[0014]
根据此制备方法，一开始就需要用到刺激性强、有致敏性、毒性高、安全性低的异氰酸叔丁酯，给工业化生产带来很大的环保、健康以及安全隐患。叔丁基在整个合成路线中仅仅起到保护占位的作用，在后续制备过程需要脱去后再接三氮唑基团。虽然脱保护步骤收率高，但是需要用到相对昂贵的三氟乙酸，增加了生产成本；脱保后再引入的三氮唑基团的收率偏低，只有45％；最后一步吲唑胺取代乙基硫醚的反应收率只有25％。总体计算下来，该路线总收率为5.07％。并不是很经济。
[0015]
本技术提供ensitrelvir新的制备路线。希望克服现有技术中的上述缺陷，如：需使用刺激性强、有致敏性、毒性高、安全性低的异氰酸叔丁酯；用昂贵的试剂脱保护再接入所需基团的步骤；氨基取代硫醚反应收率低的一系列问题。
技术实现要素：
[0016]
本发明采用以下方法制备ensitrelvir，其合成路线如下所示：
[0017][0018]
其中，r1＝c1～c4直链或支链烃基、苄基、取代苄基；y＝cl、br、i。
[0019]
依据上述合成路线制备ensitrelvir所涉及的反应分以下步骤进行：
[0020]
步骤一：以n-[(2，4，5-三氟苯基)甲基]硫脲esv-ba为原料，与卤代烃(r
1-y)进行s-取代反应，得到相应的硫醚化合物s-取代-n-[(2，4，5-三氟苯基)甲基]硫脲esv-bb-r；
[0021]
步骤二：由步骤一所得s-取代-n-[(2，4，5-三氟苯基)甲基]硫脲esv-bb-r与异氰酸-[(1-甲基-1h-1，2，4-三氮唑-3-基)甲基]酯icy-tz在碱的作用下加成得到esv-ta1-r和esv-ta2-r的混和物，继续与羰基二咪唑(cdi)、二光气或三光气环合得到1，3-双取代-6-硫醚-1，3，5-三嗪化合物esv-t3-r；
[0022]
步骤三：由步骤二所得1，3-双取代-6-硫醚-1，3，5-三嗪化合物esv-t3-r与6-氯-2-甲基-2h
‑ꢀ
吲唑-5-胺(esv-smd)进行取代反应，得到化合物esv-tm，即ensitrelvir。
[0023]
上述制备ensitrelvir的合成路线，避免使用刺激性强、有致敏性、毒性高、安全性低的异氰酸叔丁酯，大大提高了工业化生产的可行性；制备过程省去用三氟乙酸脱保护再引入三氮唑基团的操作步骤；引入不同取代基r1使得相应硫醚的离去性能有差异，也提高了吲唑胺取代硫醚的收率。
[0024]
本发明的合成路线简化了生产ensitrelvir的工序，提高合成的总收率，减少了三废的产生，提高了生产效率，降低了生产成本。
[0025]
n-[(2，4，5-三氟苯基)甲基]硫脲(化合物esv-ba)可通过以下方法制备得到：
[0026]
方法一
[5]
：以酰氯(rco-cl)为起始原料，与硫氰酸钠或硫氰酸钾进行酰化反应制备得到硫代异氰酸酰基酯(rco-ticy)；再与2，4，5-三氟苄胺(esv-b9)反应加成得到n-[(2，4，5-三氟苯基)甲基]-n
’‑
酰基硫脲(tu-ac)；再经氢氧化钠水溶液或氢氧化锂水溶液水解得到n-[(2，4，5
‑ꢀ
三氟苯基)甲基]硫脲(esv-ba)。
[0027]
方法二：以2，4，5-三氟苄胺(esv-b9)为起始原料，与硫代羰基二咪唑
[8]
(tcdi)、硫光气
[7]
或二硫化碳
[6]
反应制备得到硫代异氰酸-[(2，4，5-三氟苯基)甲基]酯(ticy-bn)；最后经氨解得到n-[(2，4，5-三氟苯基)甲基]硫脲(esv-ba)。
[0028]
方法三
[3][4]
：以2，4，5-三氟苄胺(esv-b9)或其盐为起始原料，直接与硫氰酸铵、硫氰酸钠或硫氰酸钾加成反应制备得到n-[(2，4，5-三氟苯基)甲基]硫脲(esv-ba)。
[0029][0030]
异氰酸-[(1-甲基-1h-1，2，4-三氮唑-3-基)甲基]酯(icy-tz)可通过以下方法制备得到：
[0031]
以1-甲基-1h-1，2，4-三氮唑-3-甲醇(esv-smc-oh)为起始原料，经卤代得到相应的卤代物(esv-smc-x)；再将其转化1-甲基-1h-1，2，4-三氮唑-3-甲胺(esv-smc-a)；与三光气在有机碱的作用下反应得到异氰酸-[(1-甲基-1h-1，2，4-三氮唑-3-基)甲基]酯(icy-tz)。
[0032][0033]
本技术的有益效果：避免使用刺激性强、有致敏性、毒性高、安全性低的异氰酸叔丁酯，大大提高了工业化生产的可行性；制备过程省去用三氟乙酸脱保护再引入三氮唑基团的操作步骤，降低了生产成本并提高了生产效率；引入不同取代基r1使得相应硫醚的离去性能有差异，也提高了吲唑胺取代硫醚的收率，使产品更有成本优势，提高竞争力。
[0034]
缩略语：
[0035][0036]
参考文献：
[0037]
[1].doi：https：//doi.org/10.1101/2022.01.26.477782
[0038]
[2].wo2013089212
[0039]
[3].synthesis(2000)，(11)，1569-1574.
[0040]
[4].international journal of research in pharmacy and chemistry(2013)，3(4)，793-796.
[0041]
[5].bioorganic&medicinal chemistry(2009)，17(11)，3987-3994.
[0042]
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[0043]
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[0044]
[8].wo2005007601
具体实施方式
[0045]
s-取代-n-[(2，4，5-三氟苯基)甲基]硫脲(esv-bb-r)的制备
[0046][0047]
通用方法a：往反应瓶中加入esv-ba(50.0mmol)，加入5～10倍重量醇，加入烃化试剂r1-y(50～100mmol)，根据烷基化试剂的沸点不同，控温在30～120℃反应。反应完毕后，浓缩适量溶剂，冷却，过滤，收集固体。
[0048]
表一 引入不同的r1[0049]
[0050][0051]
1，3-双取代-6-硫醚-1，3，5-三嗪化合物esv-t3-r的制备
[0052]
[0053]
通用方法b-1：往反应瓶加入esv-bb-r(10mmol)，加入10～20倍重量的dmf、dmac 或nmp，用冰盐浴冷却至-5～0℃，加入icy-tz(11～13mmol)；控温不超过5℃，滴加dbu (12～15mmol)；搅拌反应，待esv-bb-r转化为esv-ta-r后；再往反应体系中加入cdi (12～15mmol)，控温不超过10℃，滴加dbu(10～20mmol)。保持10℃以下反应。反应完毕后，将反应体系冷却至0～5℃，将反应液转移至预先冷却至0℃左右的1mol/l稀盐酸(约 100～120ml)中稀释，稀释过程中控温不超过10℃。搅拌析晶，过滤，收集固体得到粗品或用乙酸乙酯萃取，脱溶得到粗品。所得粗品用乙酸乙酯或者用乙酸乙酯 正庚烷混和体系精制，得到1，3-双取代-6-硫醚-1，3，5-三嗪化合物esv-t3-r。
[0054]
通用方法b-2：往反应瓶加入esv-bb-r(10mmol)，加入10～20倍重量的四氢呋喃或2
‑ꢀ
甲基四氢呋喃，用冰盐浴冷却至-5～0℃，加入icy-tz(11～13mmol)；控温不超过5℃，滴加 dbu(32～45mmol)；搅拌反应，待esv-bb-r转化为esv-ta-r后；控温不超过10℃，往反应体系中滴加二光气(5.0～7.5mmol)/四氢呋喃溶液。加完后回温至20～30℃反应。反应完毕后，加入水淬灭反应。搅拌析晶，过滤，收集固体得到粗品或用乙酸乙酯萃取，脱溶得到粗品。所得粗品用乙酸乙酯或者用乙酸乙酯 正庚烷混和体系精制，得到1，3-双取代-6-硫醚
‑ꢀ
1，3，5-三嗪化合物esv-t3-r。
[0055]
通用方法b-3：往反应瓶加入esv-bb-r(10mmol)，加入10～20倍重量的四氢呋喃或2
‑ꢀ
甲基四氢呋喃，用冰盐浴冷却至-5～0℃，加入icy-tz(11～13mmol)；控温不超过5℃，滴加 dbu(32～45mmol)；搅拌反应，待esv-bb-r转化为esv-ta-r后；控温不超过10℃，往反应体系中滴加三光气(3.5～5.0mmol)/四氢呋喃溶液。加完后回温至20～30℃反应。反应完毕后，加入水淬灭反应。搅拌析晶，过滤，收集固体得到粗品或用乙酸乙酯萃取，脱溶得到粗品。所得粗品用乙酸乙酯或者用乙酸乙酯 正庚烷混和体系精制，得到1，3-双取代-6-硫醚
‑ꢀ
1，3，5-三嗪化合物esv-t3-r。
[0056]
表二 环合制备1，3-双取代-6-硫醚-1，3，s-三嗪及核磁1h-nmr，500mhz；cdcl3数据
[0057]
[0058][0059]
ensitrelvir(化合物esv-tm)的制备
[0060][0061]
通用方法c-1：往反应瓶中加入esv-t3-r(1.0mmol)，加入10～15倍重量的四氢呋喃，再加入esv-smd(1.1～1.5mmol)；降温至0℃以下，滴加双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钠或双(三甲基硅基)氨基钾(1.3～2.0mmol)；保温0℃以下反应2～4hr，再回
温至 20～30℃反应1～2hr；反应完毕后，用10％氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取；合并有机相，浓缩干，所得残留物如果有必要，进行柱层析分离纯化(洗脱剂为二氯甲烷 甲醇梯度洗脱，甲醇5％～30％；用丙酮水重结晶；得到目标产物ensitrelvir。
[0062]
通用方法c-2：往反应瓶中加入esv-t3-r(1.0mmol)，加入5～15倍重量溶剂，再加入 esv-smd(1.1～1.5mmol)；加热至回流；反应12～48hr；反应完毕后，浓缩溶剂，加入乙酸乙酯溶解，加入碳酸钠水溶洗涤；合并有机相，浓缩干，所得残留物如果有必要，进行柱层析分离纯化(洗脱剂为二氯甲烷 甲醇梯度洗脱，甲醇5％～30％；用丙酮水重结晶；得到目标产物ensitrelvir。
[0063]
表三 制备ensitrelvir
[0064]
[0065][0066]
核磁数据：1h-nmr(500mhz，cdcl3 d2o)δ3.91ppm(s，3h)；4.11ppm(s，3h)；5.13ppm (s，2h)；5.25ppm(s，2h)；7.20ppm(m，1h)；7.39ppm(m，1h)；7.51ppm(s，1h)；7.68ppm(s，1h)； 8.03ppm(s，1h)；8.12ppm(s，1h)。
再多了解一些
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