一种制备抗新冠病毒药物Ensitrelvir的方法与流程

技术特征：
1.一种制备ensitrelvir的方法，其特征在于：(1)以n-[(2，4，5-三氟苯基)甲基]硫脲esv-ba为原料，与卤代烃r
1-y进行s-取代反应，得到s-取代-n-[(2，4，5-三氟苯基)甲基]硫脲esv-bb-r；(2)s-取代-n-[(2，4，5-三氟苯基)甲基]硫脲esv-bb-r与异氰酸-[(1-甲基-1h-1，2，4-三氮唑-3-基)甲基]酯icy-tz在碱的作用下加成得到中间体esv-ta1-r和esv-ta2-r的混和物，继续与羰基二咪唑、二光气或三光气环合得到1，3-双取代-6-硫醚-1，3，5-三嗪化合物esv-t3-r；(3)1，3-双取代-6-硫醚-1，3，5-三嗪化合物esv-t3-r与6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-胺esv-smd进行取代反应，得到化合物esv-tm，即ensitrelvir；其中，r1＝c1～c4直链或支链烃基、苄基、4-甲基苄基、4-硝基苄基；y＝cl、br、i。2.根据权利要求1中所述方法，其特征在于：步骤(1)中所用卤代烃r
1-y中r1＝甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、苄基、4-甲基苄基、4-硝基苄基；y＝cl、br、i。3.根据权利要求1中所述方法，其特征在于：步骤(1)中所用卤代烃r
1-y用量为化合物esv-ba用量的1.0～2.0倍摩尔量，反应溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或任意比混和；反应温度为30～120℃。4.根据权利要求1中所述制备方法，其特征在于：步骤(2)中反应溶剂为n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮；化合物icy-tz用量为化合物esv-bb-r用量的1.1～1.3倍摩尔量；dbu用量为合物esv-bb-r用量的2.2～3.5倍摩尔量；羰基二咪唑用量为化合物esv-bb-r用量的1.2～1.5倍摩尔量。5.根据权利要求1中所述制备方法，其特征在于：步骤(2)中反应溶剂为四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；化合物icy-tz用量为化合物esv-bb-r用量的1.1～1.3倍摩尔量；dbu用量为合物esv-bb-r用量的3.2～4.5倍摩尔量；二光气用量为化合物esv-bb-r用量的0.50～0.75倍摩尔量。6.根据权利要求1中所述制备方法，其特征在于：步骤(2)中反应溶剂为四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；化合物icy-tz用量为化合物esv-bb-r用量的1.1～1.3倍摩尔量；dbu用量为合物esv-bb-r用量的3.2～4.5倍摩尔量；三光气用量为化合物esv-bb-r用量的0.35～0.5倍摩尔量。
7.根据权利要求1中所述制备方法，其特征在于：步骤(3)中反应溶剂为四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；化合物esv-smd用量为化合物esv-t3-r用量的1.1～1.5倍摩尔量；所用碱为双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钠或双(三甲基硅基)氨基钾，用量为化合物esv-t3-r用量的1.3～2.0倍摩尔量。8.根据权利要求1中所述制备方法，其特征在于：步骤(3)中反应溶剂为甲苯、甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、冰醋酸或冰醋酸与上述醇混和物；化合物esv-smd用量为化合物esv-t3-r用量的1.1～1.5倍摩尔量；反应温度为55～110℃。

技术总结
本发明涉及盐野义(Shionogi)的抗新冠药物3CL


技术研发人员：吕关锋 张小波 肖江 郭荣耀
受保护的技术使用者：北京白泽瑞成医药科技有限公司
技术研发日：2022.04.15
技术公布日：2022/8/9