1.本公开涉及式(i)的化合物或其盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物及其应用，尤其是其用于预防和/或治疗与tnf-α相关的疾病或病症的应用。
背景技术：
2.肿瘤坏死因子-α(tnf-α)是一种促炎症细胞因子，在机体免疫、炎症反应中发挥着重要作用。研究表明，tnf-α不仅参与炎症的发生发展，亦可促进肿瘤的形成。tnf-α的过度产生和相关信号的过度激活与多种疾病的病理学机制有关。因此，降低tnf-α的水平或者阻断tnf-α的作用是治疗tnf-α紊乱相关疾病的有效手段。来那度胺、泊马度胺作为免疫调节剂，可以通过cereblon e3连接酶显著的降低tnf-α的水平以及抑制其他促炎症因子的分泌，具有抗肿瘤和免疫调节活性(lopez-girona a,et al.leukemia.2012；liu d,et al.gen comp endocrinol.2016；228:1)。目前，来那度胺已被批准用于多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征和套细胞淋巴瘤的治疗，而泊马度胺适用于既往接受过至少两种药物(包括来那度胺、硼替佐米)且最近治疗进行中或治疗完成60天内疾病进展的多发性骨髓瘤患者。此外，在临床试验中，来那度胺、泊马度胺可单独或者联合其他治疗药物，用于其他淋巴瘤、甲状腺癌、白血病、黑色素瘤、肺癌等的治疗。
3.avadomide(cc-122)是新一代的口服有效免疫调节剂。avadomide可以调节cereblon e3连接酶活性，导致ikzf1和3的更显著地降解，从而下调tnf-α，具有抗肿瘤和免疫调节活性。目前avadomide已进入临床二期，测试其对多种相关肿瘤的治疗效果(nct02406742、nct02859324、nct03834623)。
4.尽管多种度胺类化合物被批准应用于临床或者进入临床评价，但副作用和耐药的出现，使得这些药物在临床中的应用受到限制。因此，本领域需要新型的、优化的度胺类化合物来满足社会的需要。
技术实现要素：
5.因此，一方面，本公开提供一种式(i)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物：其中x、r和l以及所有取代基如发明详述中所定义。本公开的式(i)化合物不包括
以下化合物：
6.本公开还提供一种药物组合物，其包含所述的式(i)化合物或其医药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，及至少一种医药学上可接受的载体。
7.本公开还提供所述的式(i)化合物，或其医药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，其是用作药物。
8.本公开所述的式(i)化合物，或其医药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物或本公开所述的药物组合物，其用于治疗或预防与tnf-α相关的疾病或病症。
9.本公开还提供所述的式(i)化合物或其医药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物或本公开所述的医药组合物的用途，其是用于制备用以治疗或预防与tnf-α相关的疾病或病症的药物。
10.本公开还提供一种治疗或预防与tnf-α相关的疾病或病症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的所述的式(i)化合物，或其医药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物，或所述的药物组合物。附图简要说明
11.图1显示部分化合物对ikzf1/3的降解效果，从灰度深浅可以发现本发明的化合物具有很强的ikzf1/3的降解作用。
12.图2显示部分化合物对tnf-α的表达抑制作用，从抑制强弱可以发现本发明的化合物具有很强的tnf-α表达抑制作用。
13.图3显示本发明化合物siais355035对多种所选细胞株的抗增殖抑制作用。
14.图4-5显示本公开化合物对ikzf1/3的降解效果，从灰度深浅可以发现本发明的化合物具有很强的ikzf1/3的降解作用。发明详述
15.本公开的一方面提供一种式(i)化合物或其盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物：其中x表示n(r
a1
)、o或s，其中r
a1
表示h或c
1-3
烷基(例如甲基或乙基)；l表示可选地经取代的直链或支链亚烷基，其中所述直链或支链的亚烷基可选地被一或多个选自由以下组成的群组的基团中断一或多次：可选地经取代的亚芳基、可选地经取代的亚杂芳基或它们的任意组合；或式-l
a2-l
a1-‑
*，其中l
a1
表示可选地经取代的直链或支链亚烷基，l
a2
表示可选地经取代的亚环烷基、可选地经取代的亚芳基、可选地经取代的亚杂环基或可选地经取代的亚
杂芳基，以及*表示与基团x的连接点；且r表示nr
a7ra8
、c(o)nr
a9ra10
、n(r
a11
)c(o)r
a12
、n(r
a13
)c(o)nr
a14ra15
、or
a16
、sr
a17
、c(o)r
a18
、oc(o)r
a19
、c(o)or
a20
、s(o)2nr
a21ra22
、n(r
a23
)s(o)2r
a24
、s(o)r
a25
、s(o)2r
a26
、s(o)2or
a27
、os(o)2r
a28
、c
2-6
亚炔基-r
a29
、c
2-6
亚烯基-r
a30
、可选地经取代的环烷基、可选地经取代的芳基、可选地经取代的杂环基或可选地经取代的杂芳基，其中r
a7
、r
a8
、r
a9
、r
a10
、r
a14
、r
a15
、r
a16
、r
a17
、r
a21
、r
a22
、r
a29
和r
a30
各自独立地表示h、可选地经取代的直链或支链烷基、可选地经取代的环烷基、可选地经取代的芳基、可选地经取代的杂环基或可选地经取代的杂芳基；r
a11
、r
a13
和r
a23
各自独立地表示h或c
1-3
烷基；以及r
a12
、r
a18
、r
a19
、r
a20
、r
a24
、r
a25
、r
a26
、r
a27
和r
a28
各自独立地表示可选地经取代的直链或支链烷基、可选地经取代的环烷基、可选地经取代的芳基、可选地经取代的杂环基或可选地经取代的杂芳基；或者x表示亚炔基(例如c
2-8
亚炔基)或亚烯基(例如c
2-8
亚烯基)；且l表示可选地经取代的直链或支链亚烷基，其中所述直链或支链的亚烷基可选地被一或多个选自由以下组成的群组的基团中断一或多次：可选地经取代的亚芳基、可选地经取代的亚杂芳基或它们的任意组合；或者式-l
b2-l
b1-#，其中l
b1
表示可选地经取代的亚环烷基、可选地经取代的亚芳基、可选地经取代的亚杂环基或可选地经取代的亚杂芳基，l
b2
表示可选地经取代的直链或支链c
1-40
亚烷基，以及#表示与基团x的连接点；且r表示nr
b7rb8
、c(o)nr
b9rb10
、n(r
b11
)c(o)r
b12
、n(r
b13
)c(o)nr
b14rb15
、or
b16
、sr
b17
、c(o)r
b18
、oc(o)r
b19
、c(o)or
b20
、s(o)2nr
b21rb22
、n(r
b23
)s(o)2r
b24
、s(o)r
b25
、s(o)2r
b26
、s(o)2or
b27
、os(o)2r
b28
、c
2-6
亚炔基-r
b29
、c
2-6
亚烯基-r
b30
、可选地经取代的环烷基、可选地经取代的芳基、可选地经取代的杂环基或可选地经取代的杂芳基，其中r
b7
、r
b8
、r
b9
、r
b10
、r
b14
、r
b15
、r
b16
、r
b17
、r
b21
、r
b22
、r
b29
和r
b30
各自独立地表示h、可选地经取代的直链或支链烷基、可选地经取代的环烷基、可选地经取代的芳基、可选地经取代的杂环基或可选地经取代的杂芳基；r
b11
、r
b13
和r
b23
各自独立地表示h或c
1-3
烷基；以及r
b12
、r
b18
、r
b19
、r
b20
、r
b24
、r
b25
、r
b26
、r
b27
和r
b28
各自独立地表示可选地经取代的直链或支链烷基、可选地经取代的环烷基、可选地经取代的芳基、可选地经取代的杂环基或可选地经取代的杂芳基；或者x表示键；且l表示可选地经取代的直链或支链亚烷基，其中所述直链或支链的亚烷基可选地被一或多个选自由以下组成的群组的基团中断一或多次：可选地经取代的亚芳基、可选地经取代的亚杂芳基或它们的任意组合，其中r
c1
、r
c2
和r
c3
各自独立地表示h或c
1-3
烷基；且r表示nr
c4rc5
、c(o)nr
c6rc7
、n(r
c8
)c(o)r
c9
、n(r
c10
)c(o)nr
c11rc12
、or
c13
、sr
c14
、c(o)r
c15
、oc(o)r
c16
、c(o)or
c17
、s(o)2nr
c18rc19
、n(r
c20
)s(o)2r
c21
、s(o)r
c22
、s(o)2r
c23
、s(o)2or
c24
、
os(o)2r
c25
、c
2-6
亚炔基-r
c26
、c
2-6
亚烯基-r
c27
、可选地经取代的c
5-20
环烷基、或可选地经取代的c
5-20
杂环基，其中r
c8
、r
c10
和r
c20
各自独立地表示h或c
1-3
烷基；r
c4
、r
c6
、r
c11
、r
c18
、r
c26
和r
c27
各自独立地表示h、可选地经取代的直链或支链c
1-10
烷基、可选地经取代的环烷基、可选地经取代的芳基、可选地经取代的杂环基或可选地经取代的杂芳基；和r
c5
、r
c7
、r
c9
、r
c12
、r
c13
、r
c14
、r
c15
、r
c16
、r
c17
、r
c19
、r
c21
、r
c22
、r
c23
、r
c24
和r
c25
各自独立地表示可选地经取代的c
5-20
环烷基、或可选地经取代的c
5-20
杂环基。
16.在本文中，本公开的式(i)化合物不包括以下化合物：
17.在本公开的一实施方式中，x表示o。
18.在本公开的一实施方式中，x表示s。
19.在本公开的一实施方式中，x表示n(r
a1
)，其中r
a1
表示h或c
1-3
烷基(例如甲基、乙基或丙基)。在本公开的一实施方式中，x表示nh或n(ch3)。
20.在本公开的一实施方式中，x表示键。
21.在本公开的一实施方式中，x表示亚烯基(例如c
2-6
亚烯基，例如亚乙烯基)。
22.在本公开的一实施方式中，x表示亚炔基(例如c
2-6
亚炔基，例如亚乙炔基)。
23.在本公开的一实施方式中，x表示n(r
a1
)、o或s，其中r
a1
表示h或c
1-3
烷基；且l表示可选地经选自由卤素、羟基、氨基或其任意组合组成的群组的取代基取代的直链或支链c
1-3
亚烷基；且r表示：nr
a7ra8
，其中r
a7
为h或c
1-3
烷基，r
a8
为可选地被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的取代基取代的苯基；或苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、四氢吡喃基、吡啶基或苯基，所述苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、四氢吡喃基、吡啶基和苯基各自独立地可选地被选自由卤素、羟基、巯基、氰基、c
1-3
烷基、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的取代基取代；或者l表示式-l
a2-l
a1-*，其中l
a1
表示可选地经选自由卤素、羟基、氨基或其任意组合组成的群组的取代基取代的直链或支链c
1-40
亚烷基，l
a2
表示可选地经取代的c
3-15
亚环烷基或可选地经取代的c
5-15
亚芳基，其中所述c
3-15
亚环烷基可选地被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、氨基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、氧代基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的取代基取代，以及所述c
5-15
亚芳基可选地被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的取代基取代，以及*表示与基团x的连接点，且r表示c(o)nr
a9ra10
、n(r
a11
)c(o)r
a12
、or
a16
、sr
a17
、c(o)r
a18
、oc(o)r
a19
、c(o)or
a20
、s(o)2nr
a21ra22
、n(r
a23
)s(o)2r
a24
、s(o)r
a25
、s(o)2r
a26
、s(o)2or
a27
、或os(o)2r
a28
，其中ra16
和r
a17
各自独立地表示h、可选地经取代的环烷基或可选地经取代的杂环基；r
a9
、r
a11
、r
a21
和r
a23
各自独立地表示h或c
1-3
烷基；以及r
a10
、r
a12
、r
a18
、r
a19
、r
a20
、r
a22
、r
a24
、r
a25
、r
a26
、r
a27
和r
a28
各自独立地表示可选地经取代的环烷基或可选地经取代的杂环基；或者l表示被一或多个(例如1-10个、1-8个、1-6个、1-5个、1-4个、1-3个、1-2个或1个，所述数量原则上不受任何限制、或自动受构建单元的大小限制、或视需要而定(optionally))选自由可选地经取代的亚芳基、可选地经取代的亚杂芳基或它们的任意组合组成的群组的基团中断一或多次(例如1-10次、1-8次、1-6次、1-5次、1-3次、1-2次或1次，所述次数原则上不受任何限制、或自动受构建单元的大小限制、或视需要而定)的直链或支链亚烷基，其中所述直链或支链的亚烷基可选地经选自由卤素、羟基、氨基或其任意组合组成的群组的取代基取代；r表示nr
a7ra8
、c(o)nr
a9ra10
、n(r
a11
)c(o)r
a12
、or
a16
、sr
a17
、c(o)r
a18
、oc(o)r
a19
、c(o)or
a20
、s(o)2nr
a21ra22
、n(r
a23
)s(o)2r
a24
、s(o)r
a25
、s(o)2r
a26
、s(o)2or
a27
、os(o)2r
a28
、可选地经取代的环烷基或可选地经取代的杂环基，其中r
a7
、r
a8
、r
a9
、r
a10
、r
a16
、r
a17
、r
a21
和r
a22
各自独立地表示h、可选地经取代的直链或支链烷基、可选地经取代的环烷基或可选地经取代的杂环基；r
a11
和r
a23
各自独立地表示h或c
1-3
烷基；以及r
a12
、r
a18
、r
a19
、r
a20
、r
a24
、r
a25
、r
a26
、r
a27
和r
a28
各自独立地表示可选地经取代的直链或支链烷基、可选地经取代的环烷基或可选地经取代的杂环基；或者x表示亚炔基或亚烯基；且l表示被一或多个(例如1-10个、1-8个、1-6个、1-5个、1-4个、1-3个、1-2个或1个，所述数量原则上不受任何限制、或自动受构建单元的大小限制、或视需要而定)选自由可选地经取代的亚芳基、可选地经取代的亚杂芳基或它们的任意组合组成的群组的基团中断一或多次(例如1-10次、1-8次、1-6次、1-5次、1-3次、1-2次或1次，所述次数原则上不受任何限制、或自动受构建单元的大小限制、或视需要而定)的直链或支链亚烷基，其中所述直链或支链的亚烷基可选地经选自由卤素、羟基、氨基或其任意组合组成的群组的取代基取代；或者式-l
b2-l
b1-#，其中l
b1
表示可选地经取代的c
5-15
亚芳基或c
5-15
亚杂芳基，其中所述c
5-15
亚芳基和所述c
5-15
亚杂芳基各自独立地可选地被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-5个、1-4个、1-3个、1-2个或1个，所述数量原则上不受任何限制、或自动受构建单元的大小限制、或视需要而定)取代基取代，l
b2
表示可选地经取代的直链或支链c
1-40
亚烷基，以及#表示与基团x的连接点；且r表示nr
b7rb8
、c(o)nr
b9rb10
、n(r
b11
)c(o)r
b12
、or
b16
、sr
b17
、c(o)r
b18
、oc(o)r
b19
、c(o)or
b20
、s(o)2nr
b21rb22
、n(r
b23
)s(o)2r
b24
、s(o)r
b25
、s(o)2r
b26
、s(o)2or
b27
、os(o)2r
b28
、可选地经取代的环烷基或可选地经取代的杂环基，其中r
b7
、r
b8
、r
b9
、r
b10
、r
b16
、r
b17
、r
b21
和r
b22
各自独立地表示h、可选地经取代的直链或支
链烷基、可选地经取代的环烷基或可选地经取代的杂环基；r
b11
和r
b23
各自独立地表示h或c
1-3
烷基；以及r
b12
、r
b18
、r
b19
、r
b20
、r
b24
、r
b25
、r
b26
、r
b27
和r
b28
各自独立地表示可选地经取代的直链或支链烷基、可选地经取代的环烷基或可选地经取代的杂环基；或者x表示键；且l表示被一或多个(例如1-10个、1-8个、1-6个、1-5个、1-4个、1-3个、1-2个或1个，所述数量原则上不受任何限制、或自动受构建单元的大小限制、或视需要而定)选自由可选地经取代的亚芳基、可选地经取代的亚杂芳基或它们的任意组合组成的群组的基团中断一或多次(例如1-10次、1-8次、1-6次、1-5次、1-3次、1-2次或1次，所述次数原则上不受任何限制、或自动受构建单元的大小限制、或视需要而定)的直链或支链亚烷基，其中所述直链或支链的亚烷基可选地经选自由卤素、羟基、氨基或其任意组合组成的群组的取代基取代；且r表示nr
c4rc5
、c(o)nr
c6rc7
、n(r
c8
)c(o)r
c9
、or
c13
、sr
c14
、c(o)r
c15
、oc(o)r
c16
、c(o)or
c17
、s(o)2nr
c18rc19
、n(r
c20
)s(o)2r
c21
、s(o)r
c22
、s(o)2r
c23
、s(o)2or
c24
、os(o)2r
c25
、可选地经取代的c
5-20
环烷基或可选地经取代的c
5-20
杂环基，其中r
c8
和r
c20
各自独立地表示h或c
1-3
烷基；r
c4
、r
c6
和r
c18
各自独立地表示h、可选地经取代的直链或支链c
1-10
烷基、可选地经取代的环烷基、可选地经取代的芳基、可选地经取代的杂环基或可选地经取代的杂芳基；和r
c5
、r
c7
、r
c9
、r
c13
、r
c14
、r
c15
、r
c16
、r
c17
、r
c19
、r
c21
、r
c22
、r
c23
、r
c24
和r
c25
各自独立地表示可选地经取代的c
5-20
环烷基或可选地经取代的c
5-20
杂环基。
[0024]
在本公开的一实施方式中，n(r
a1
)、o或s，其中r
a1
表示h或c
1-3
烷基；且l表示可选地经选自由卤素、羟基、氨基或其任意组合组成的群组的取代基取代的直链或支链c
1-3
亚烷基，且r表示：nr
a7ra8
，其中r
a7
为h或c
1-3
烷基，r
a8
为可选地被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的取代基取代的苯基；或苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、四氢吡喃基、吡啶基或苯基，所述苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、四氢吡喃基、吡啶基和苯基各自独立地可选地被选自由卤素、羟基、巯基、氰基、c
1-3
烷基、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的取代基取代；或者l表示式-l
a2-l
a1-*，其中l
a1
表示可选地经选自由卤素、羟基、氨基或其任意组合组成的群组的取代基取代的直链或支链c
1-40
亚烷基，l
a2
表示可选地经取代的c
3-15
亚环烷基或可选地经取代的c
5-15
亚芳基，其中所述c
3-15
亚环烷基可选地被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、氨基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、氧代基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的取代基取代，以及所述c
5-15
亚芳基可选地被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的取代基取代，以及*表示与基团x的连接点，且
r表示c(o)nr
a9ra10
、n(r
a11
)c(o)r
a12
、or
a16
、sr
a17
、c(o)r
a18
、oc(o)r
a19
、c(o)or
a20
、s(o)2nr
a21ra22
、n(r
a23
)s(o)2r
a24
、s(o)r
a25
、s(o)2r
a26
、s(o)2or
a27
、或os(o)2r
a28
，其中r
a16
和r
a17
各自独立地表示h、可选地经取代的c
3-20
环烷基或可选地经取代的c
3-20
杂环基；r
a9
、r
a11
、r
a21
和r
a23
各自独立地表示h或c
1-3
烷基；以及r
a10
、r
a12
、r
a18
、r
a19
、r
a20
、r
a22
、r
a24
、r
a25
、r
a26
、r
a27
和r
a28
各自独立地表示可选地经取代的c
3-20
环烷基或可选地经取代的c
3-20
杂环基；或者l表示被一或多个(例如1-10个、1-8个、1-6个、1-5个、1-4个、1-3个、1-2个或1个，视需要而定)选自由可选地经取代的c
5-15
亚芳基、可选地经取代的c
5-15
亚杂芳基或它们的任意组合组成的群组的基团中断一或多次(例如1-10次、1-8次、1-6次、1-5次、1-3次、1-2次或1次，视需要而定)的直链或支链c
2-40
亚烷基，其中所述直链或支链的c
2-40
亚烷基可选地经选自由卤素、羟基、氨基或其任意组合组成的群组的取代基取代；r表示nr
a7ra8
、c(o)nr
a9ra10
、n(r
a11
)c(o)r
a12
、or
a16
、sr
a17
、c(o)r
a18
、oc(o)r
a19
、c(o)or
a20
、s(o)2nr
a21ra22
、n(r
a23
)s(o)2r
a24
、s(o)r
a25
、s(o)2r
a26
、s(o)2or
a27
、os(o)2r
a28
、可选地经取代的环烷基或可选地经取代的杂环基，其中r
a7
、r
a8
、r
a9
、r
a10
、r
a16
、r
a17
、r
a21
和r
a22
各自独立地表示h、可选地经取代的直链或支链c
1-10
烷基、可选地经取代的c
3-20
环烷基或可选地经取代的c
3-20
杂环基；r
a11
和r
a23
各自独立地表示h或c
1-3
烷基；以及r
a12
、r
a18
、r
a19
、r
a20
、r
a24
、r
a25
、r
a26
、r
a27
和r
a28
各自独立地表示可选地经取代的直链或支链c
1-10
烷基、可选地经取代的c
3-20
环烷基或可选地经取代的c
3-20
杂环基；或者x表示c
2-6
亚炔基或c
2-6
亚烯基；且l表示被一或多个(例如1-10个、1-8个、1-6个、1-5个、1-4个、1-3个、1-2个或1个，视需要而定)选自由可选地经取代的c
5-20
亚芳基、可选地经取代的c
5-20
亚杂芳基或它们的任意组合组成的群组的基团中断一或多次(例如1-10次、1-8次、1-6次、1-5次、1-3次、1-2次或1次，视需要而定)的直链或支链c
2-40
亚烷基，其中所述直链或支链的c
2-40
亚烷基可选地经选自由卤素、羟基、氨基或其任意组合组成的群组的取代基取代；或者式-l
b2-l
b1-#，其中l
b1
表示可选地经取代的c
5-15
亚芳基或c
5-15
亚杂芳基，其中所述c
5-15
亚芳基和所述c
5-15
亚杂芳基各自独立地可选地被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的1-3个取代基取代，l
b2
表示可选地经取代的直链或支链c
1-40
亚烷基，以及#表示与基团x的连接点；且r表示nr
b7rb8
、c(o)nr
b9rb10
、n(r
b11
)c(o)r
b12
、or
b16
、sr
b17
、c(o)r
b18
、oc(o)r
b19
、c(o)or
b20
、s(o)2nr
b21rb22
、n(r
b23
)s(o)2r
b24
、s(o)r
b25
、s(o)2r
b26
、s(o)2or
b27
、os(o)2r
b28
、可选地经取代的c
3-20
环烷基或可选地经取代的c
3-20
杂环基，其中r
b7
、r
b8
、r
b9
、r
b10
、r
b16
、r
b17
、r
b21
和r
b22
各自独立地表示h、可选地经取代的直链或支链c
1-10
烷基、可选地经取代的c
3-20
环烷基或可选地经取代的c
3-20
杂环基；rb11
和r
b23
各自独立地表示h或c
1-3
烷基；以及r
b12
、r
b18
、r
b19
、r
b20
、r
b24
、r
b25
、r
b26
、r
b27
和r
b28
各自独立地表示可选地经取代的直链或支链c
1-10
烷基、可选地经取代的c
3-20
环烷基或可选地经取代的c
3-20
杂环基；或者x表示键；且l表示被一或多个(例如1-10个、1-8个、1-6个、1-5个、1-4个、1-3个、1-2个或1个，视需要而定)选自由可选地经取代的c
5-15
亚芳基、可选地经取代的c
5-15
亚杂芳基或它们的任意组合组成的群组的基团中断一或多次(例如1-10次、1-8次、1-6次、1-5次、1-3次、1-2次或1次，视需要而定)的直链或支链c
2-40
亚烷基，其中所述直链或支链的c
2-40
亚烷基可选地经选自由卤素、羟基、氨基或其任意组合组成的群组的取代基取代；且r表示nr
c4rc5
、c(o)nr
c6rc7
、n(r
c8
)c(o)r
c9
、or
c13
、sr
c14
、c(o)r
c15
、oc(o)r
c16
、c(o)or
c17
、s(o)2nr
c18rc19
、n(r
c20
)s(o)2r
c21
、s(o)r
c22
、s(o)2r
c23
、s(o)2or
c24
、os(o)2r
c25
、可选地经取代的c
5-20
环烷基、或可选地经取代的c
5-20
杂环基，其中r
c8
和r
c20
各自独立地表示h或c
1-3
烷基；r
c4
、r
c6
和r
c18
各自独立地表示h、可选地经取代的直链或支链c
1-10
烷基、可选地经取代的c
3-20
环烷基、可选地经取代的c
5-20
芳基、可选地经取代的c
3-20
杂环基或可选地经取代的c
5-20
杂芳基；和r
c5
、r
c7
、r
c9
、r
c13
、r
c14
、r
c15
、r
c16
、r
c17
、r
c19
、r
c21
、r
c22
、r
c23
、r
c24
和r
c25
各自独立地表示可选地经取代的c
5-20
环烷基、或可选地经取代的c
5-20
杂环基。
[0025]
在本公开的一实施方式中，x表示n(r
a1
)、o或s，其中r
a1
表示h或c
1-3
烷基；且l表示可选地经选自由卤素、羟基、氨基或其任意组合组成的群组的取代基取代的直链或支链c
1-3
亚烷基；且r表示：nr
a7ra8
，其中r
a7
为h或c
1-3
烷基，r
a8
为可选地被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的取代基取代的苯基；或苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、四氢吡喃基、吡啶基或苯基，所述苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、四氢吡喃基、吡啶基和苯基各自独立地可选地被选自由卤素、羟基、巯基、氰基、c
1-3
烷基、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的取代基取代。
[0026]
在本公开的一实施方式中，x表示n(r
a1
)、o或s，其中r
a1
表示h或c
1-3
烷基；且l表示式-l
a2-l
a1-*，其中l
a1
表示可选地经选自由卤素、羟基、氨基或其任意组合组成的群组的取代基取代的直链或支链c
1-40
亚烷基，l
a2
表示可选地经取代的c
3-15
亚环烷基或可选地经取代的c
5-15
亚芳基，其中所述c
3-15
亚环烷基可选地被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、氨基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、氧代基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的1至3个取代基取代，以及所述c
5-15
亚芳基可选地被1至3个选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的取代基取代，以及*表示与基团x的连接点，且r表示c(o)nr
a9ra10
、n(r
a11
)c(o)r
a12
、or
a16
、sr
a17
、c(o)r
a18
、oc(o)r
a19
、c(o)or
a20
、s
(o)2nr
a21ra22
、n(r
a23
)s(o)2r
a24
、s(o)r
a25
、s(o)2r
a26
、s(o)2or
a27
、或os(o)2r
a28
，其中r
a16
和r
a17
各自独立地表示h、可选地经取代的c
3-20
环烷基或可选地经取代的c
3-20
杂环基；r
a9
、r
a11
、r
a21
和r
a23
各自独立地表示h或c
1-3
烷基；以及r
a10
、r
a12
、r
a18
、r
a19
、r
a20
、r
a22
、r
a24
、r
a25
、r
a26
、r
a27
和r
a28
各自独立地表示可选地经取代的c
3-20
环烷基或可选地经取代的c
3-20
杂环基。
[0027]
在本公开的一实施方式中，x表示n(r
a1
)、o或s，其中r
a1
表示h或c
1-3
烷基；且l表示被一或多个(例如1-10个、1-8个、1-6个、1-5个、1-4个、1-3个、1-2个或1个，视需要而定)选自由可选地经取代的c
5-15
亚芳基、可选地经取代的c
5-15
亚杂芳基或它们的任意组合组成的群组的基团中断一或多次(例如1-10次、1-8次、1-6次、1-5次、1-3次、1-2次或1次，视需要而定)的直链或支链c
2-40
亚烷基，其中所述直链或支链的c
2-40
亚烷基可选地经选自由卤素、羟基、氨基或其任意组合组成的群组的取代基取代，以及各个所述c
5-15
亚芳基和各个所述c
5-15
亚杂芳基可选地被1至3个选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、氨基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的取代基取代；r表示nr
a7ra8
、c(o)nr
a9ra10
、n(r
a11
)c(o)r
a12
、or
a16
、sr
a17
、c(o)r
a18
、oc(o)r
a19
、c(o)or
a20
、s(o)2nr
a21ra22
、n(r
a23
)s(o)2r
a24
、s(o)r
a25
、s(o)2r
a26
、s(o)2or
a27
、os(o)2r
a28
、可选地经取代的c
3-20
环烷基或可选地经取代的c
3-20
杂环基，其中r
a7
、r
a8
、r
a9
、r
a10
、r
a16
、r
a17
、r
a21
和r
a22
相同或不同且各自独立地表示h、可选地经取代的直链或支链c
1-10
烷基、可选地经取代的c
3-20
环烷基或可选地经取代的c
3-20
杂环基；r
a11
和r
a23
各自独立地表示h或c
1-3
烷基；以及r
a12
、r
a18
、r
a19
、r
a20
、r
a24
、r
a25
、r
a26
、r
a27
和r
a28
各自独立地表示可选地经取代的直链或支链c
1-10
烷基、可选地经取代的c
3-20
环烷基或可选地经取代的c
3-20
杂环基；其中，所述直链或支链c
1-10
烷基可选地被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-5个、1-4个、1-3个、1-2个或1个，视需要而定)取代基取代；和各个所述c
3-20
环烷基和各个所述c
3-20
杂环基分别独立地可选地被选自由卤素、羟基、巯基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、氨基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、氧代基、c
1-3
烷基-nhc(o)-、可选地经取代的c
6-20
芳基或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-5个、1-4个、1-3个、1-2个或1个，视需要而定)取代基取代，其中所述c
6-20
芳基可选地经被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-3个、1-2个或1个，视需要而定)取代基取代。
[0028]
在本公开的一实施方式中，x表示c
2-6
亚炔基(例如c
2-4
亚炔基，例如亚乙炔基或亚丁炔基)或c
2-6
亚烯基(例如c
2-4
亚烯基，例如亚乙烯基或亚丁烯基)；且l表示被一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)选自由可选地经取代的c
5-15
亚芳基、可选地经取代的c
5-15
亚杂芳基或它们的任意组合组成的群组的基团中断一或多次(例如1-10次、1-8次、1-6次、1-5次、1-3次、1-2次或1次，视需要而定)的直链或支链c
2-40
亚烷基，其中所述直链或支链的c
2-40
亚烷基可选地经选自由卤
素、羟基、氨基或其任意组合组成的群组的取代基取代，以及其中所述c
5-15
亚芳基和所述c
5-15
亚杂芳基各自独立地可选地被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-4个、1-3个、1-2个或1个，视需要而定)取代基取代；或者式-l
b2-l
b1-#，其中l
b1
表示可选地经取代的c
5-15
亚芳基或c
5-15
亚杂芳基，其中所述c
5-15
亚芳基和所述c
5-15
亚杂芳基各自独立地可选地被一或多个(例如1-3个)选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的取代基取代，l
b2
表示可选地经选自由卤素、羟基、氨基或其任意组合组成的群组的取代基取代的直链或支链c
1-40
亚烷基，以及#表示与基团x的连接点；且r表示nr
b7rb8
、c(o)nr
b9rb10
、n(r
b11
)c(o)r
b12
、or
b16
、sr
b17
、c(o)r
b18
、oc(o)r
b19
、c(o)or
b20
、s(o)2nr
b21rb22
、n(r
b23
)s(o)2r
b24
、s(o)r
b25
、s(o)2r
b26
、s(o)2or
b27
、os(o)2r
b28
、可选地经取代的c
3-20
环烷基或可选地经取代的c
3-20
杂环基，其中r
b7
、r
b8
、r
b9
、r
b10
、r
a21
和r
a22
相同或不同且各自独立地表示h、可选地经取代的直链或支链c
1-10
烷基、可选地经取代的c
3-20
环烷基或可选地经取代的c
3-20
杂环基；r
b16
和r
b17
各自独立地表示h、可选地经取代的直链或支链c
1-10
烷基、可选地经取代的c
3-20
环烷基或可选地经取代的c
3-20
杂环基；r
b11
和r
b23
各自独立地表示h或c
1-3
烷基；以及r
b12
、r
b18
、r
b19
、r
b20
、r
b24
、r
b25
、r
b26
、r
b27
和r
b28
各自独立地表示可选地经取代的直链或支链c
1-10
烷基、可选地经取代的c
3-20
环烷基或可选地经取代的c
3-20
杂环基；以及其中，所述直链或支链c
1-10
烷基可选地被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-5个、1-4个、1-3个、1-2个或1个，视需要而定)取代基取代；各个所述c
3-20
环烷基和各个所述c
3-20
杂环基分别独立地可选地被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、氨基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、氧代基、c
1-3
烷基-nhc(o)-、可选地经取代的c
6-20
芳基或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-5个、1-4个、1-3个、1-2个或1个，视需要而定)取代基取代，其中所述c
6-20
芳基可选地经被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-5个、1-4个、1-3个、1-2个或1个，视需要而定)取代基取代。
[0029]
在本公开的一实施方式中，x表示键；且l表示被一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)选自由可选地经取代的c
5-15
亚芳基、可选地经取代的c
5-15
亚杂芳基或它们的任意组合组成的群组的基团中断一或多次(例如1-10次、1-8次、1-6次、1-5次、1-3次、1-2次或1次，视需要而定)的直链或支链c
2-40
亚烷基，其中所述直链或支链的c
2-40
亚烷基可选地经选自由卤素、羟基、氨基或其任意组合组成的群组的取代基取代，以及所述c
5-15
亚芳基和所述c
5-15
亚杂芳基各自独立地可选地被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个取代基取代；且r表示nr
c4rc5
、c(o)nr
c6rc7
、n(r
c8
)c(o)r
c9
、or
c13
、sr
c14
、c(o)r
c15
、oc(o)r
c16
、c(o)
or
c17
、s(o)2nr
c18rc19
、n(r
c20
)s(o)2r
c21
、s(o)r
c22
、s(o)2r
c23
、s(o)2or
c24
、os(o)2r
c25
、可选地经取代的c
5-20
环烷基、或可选地经取代的c
5-20
杂环基，其中r
c8
和r
c20
各自独立地表示h或c
1-3
烷基；r
c4
、r
c6
和r
c18
各自独立地表示h、可选地经取代的直链或支链c
1-10
烷基、可选地经取代的c
3-20
环烷基、可选地经取代的c
5-20
芳基、可选地经取代的c
3-20
杂环基或可选地经取代的c
5-20
杂芳基；和r
c5
、r
c7
、r
c9
、r
c13
、r
c14
、r
c15
、r
c16
、r
c17
、r
c19
、r
c21
、r
c22
、r
c23
、r
c24
和r
c25
各自独立地表示可选地经取代的c
5-20
环烷基、或可选地经取代的c
5-20
杂环基；其中，所述直链或支链c
1-10
烷基可选地被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-5个、1-4个、1-3个、1-2个或1个，视需要而定)取代基取代；各个所述c
3-20
环烷基和各个所述c
3-20
杂环基分别独立地可选地被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、氨基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、氧代基、c
1-3
烷基-nhc(o)-、可选地经取代的c
6-20
芳基或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-5个、1-4个、1-3个、1-2个或1个，视需要而定)取代基取代，其中所述c
6-20
芳基可选地经被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-5个、1-4个、1-3个、1-2个或1个，视需要而定)取代基取代；和各个所述c
5-20
芳基和各个所述c
5-20
杂芳基分别独立地可选地被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、氨基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-、可选地经取代的c
6-20
芳基或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-5个、1-4个、1-3个、1-2个或1个，视需要而定)取代基取代，其中所述c
6-20
芳基可选地经被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、氨基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-5个、1-4个、1-3个、1-2个或1个，视需要而定)取代基取代。
[0030]
在本公开的一实施方式中，x表示n(r
a1
)、o或s，其中r
a1
表示h或c
1-3
烷基；且l表示可选地经例如选自由卤素、羟基、氨基或其任意组合组成的群组的取代基取代的以下基团：-ch
2-；-(ch2)
2-；-ch
2-ch(ch3)-；或-(ch2)
3-；r表示：nr
a7ra8
，其中r
a7
为h或c
1-3
烷基，r
a8
为可选地被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的取代基取代的苯基；或苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、四氢吡喃基、吡啶基或苯基，所述苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、四氢吡喃基、吡啶基和苯基各自独立地可选地被选自由卤素、羟基、巯基、氰基、c
1-3
烷基、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的取代基取代。
[0031]
在本公开的一实施方式中，x表示n(r
a1
)、o或s，其中r
a1
表示h或c
1-3
烷基；且l表示以下式表示的基团：-(ch2)
n1-c
5-15
亚芳基-(ch2)
n2-**，或-(ch2)
n1-c
5-15
亚杂芳基-(ch2)
n2-**，其中**表
示与基团x的连接点；其中n1、n2分别独立地表示整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；和所述c
5-15
亚芳基和所述c
5-15
亚杂芳基各自独立地可选地被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代(在一子实施方式中，所述c
5-15
亚杂芳基包括但不限于，亚呋喃基、亚噁唑基、亚异噁唑基、亚噁二唑基、亚噻吩基、亚噻唑基、亚异噻唑基、亚噻二唑基、亚吡咯基、亚咪唑基、亚吡唑基、亚三唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚哒嗪基、亚吡嗪基、亚吲哚基、亚异吲哚基、亚苯并呋喃基、亚异苯并呋喃基、亚苯并噻吩基、亚吲唑基、亚苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、亚苯并咪唑基、亚苯并噁唑基、亚苯并异噁唑基、亚苯并噻唑基、亚苯并异噻唑基、亚苯并三唑基、亚苯并[2,1,3]噁二唑基、亚苯并[2,1,3]噻二唑基、亚苯并[1,2,3]噻二唑基、亚喹啉基、亚异喹啉基、亚萘啶基、亚噌啉基、亚喹唑啉基、亚喹喔啉基、亚酞嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶亚基、吡唑并[1,5-a]嘧啶亚基、咪唑并[1,2-a]吡啶亚基、1h-吡咯并[3,2-b]吡啶亚基、1h-吡咯并[2,3-b]吡啶亚基、4h-氟[3,2-b]吡咯亚基、吡咯并[2,1-b]噻唑亚基、和咪唑并[2,1-b]噻唑亚基。在一子实施方式中，所述c
5-15
亚芳基包括但不限于，亚苯基和亚萘基)；以及r表示nr
a7ra8
、c(o)nr
a9ra10
、n(r
a11
)c(o)r
a12
、or
a16
、sr
a17
、c(o)r
a18
、oc(o)r
a19
、c(o)or
a20
、s(o)2nr
a21ra22
、n(r
a23
)s(o)2r
a24
、s(o)r
a25
、s(o)2r
a26
、s(o)2or
a27
、os(o)2r
a28
、可选地经取代的c
3-20
环烷基或可选地经取代的c
3-20
杂环基，其中r
a7
、r
a8
、r
a9
、r
a10
、r
a16
、r
a17
、r
a21
和r
a22
相同或不同且各自独立地表示h、可选地经取代的直链或支链c
1-10
烷基、可选地经取代的c
3-20
环烷基或可选地经取代的c
3-20
杂环基；r
a11
和r
a23
各自独立地表示h或c
1-3
烷基；以及r
a12
、r
a18
、r
a19
、r
a20
、r
a24
、r
a25
、r
a26
、r
a27
和r
a28
各自独立地表示可选地经取代的直链或支链c
1-10
烷基、可选地经取代的c
3-20
环烷基或可选地经取代的c
3-20
杂环基；其中，所述直链或支链c
1-10
烷基可选地被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-5个、1-4个、1-3个、1-2个或1个，视需要而定)取代基取代；和各个所述c
3-20
环烷基和各个所述c
3-20
杂环基分别独立地可选地被选自由卤素、羟基、巯基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、氨基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、氧代基、c
1-3
烷基-nhc(o)-、可选地经取代的c
6-20
芳基或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-5个、1-4个、1-3个、1-2个或1个，视需要而定)取代基取代，其中所述c
6-20
芳基可选地经被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-5个、1-4个、1-3个、1-2个或1个，视需要而定)取代基取代。
[0032]
在本公开的一实施方式中，x表示n(r
a1
)、o或s，其中r
a1
表示h或c
1-3
烷基；且l表示：-ch
2-亚苯基-ch
2-**、-ch
2-亚苯基-(ch2)
2-**、-ch
2-亚苯基-(ch2)
3-**、-ch
2-亚苯基-(ch2)
4-**、-ch
2-亚苯基-(ch2)
5-**、-ch
2-亚苯基-(ch2)
6-**、-ch
2-亚苯基-(ch2)
7-**、-ch
2-亚苯基-(ch2)
8-**、-(ch2)
2-亚苯基-ch
2-**、-(ch2)
2-亚苯基-(ch2)
2-**、-(ch2)
2-亚苯
(ch2)
8-**、-(ch2)
3-亚噻唑基-ch
2-**、-(ch2)
3-亚噻唑基-(ch2)
2-**、-(ch2)
3-亚噻唑基-(ch2)
3-**、-(ch2)
3-亚噻唑基-(ch2)
4-**、-(ch2)
3-亚噻唑基-(ch2)
5-**、-(ch2)
3-亚噻唑基-(ch2)
6-**、-(ch2)
3-亚噻唑基-(ch2)
7-**、-(ch2)
3-亚噻唑基-(ch2)
8-**、-(ch2)
4-亚噻唑基-ch
2-**、-(ch2)
4-亚噻唑基-(ch2)
2-**、-(ch2)
4-亚噻唑基-(ch2)
3-**、-(ch2)
4-亚噻唑基-(ch2)
4-**、-(ch2)
4-亚噻唑基-(ch2)
5-**、-(ch2)
4-亚噻唑基-(ch2)
6-**、-(ch2)
4-亚噻唑基-(ch2)
7-**、-(ch2)
4-亚噻唑基-(ch2)
8-**、-(ch2)
5-亚噻唑基-ch
2-**、-(ch2)
5-亚噻唑基-(ch2)
2-**、-(ch2)
5-亚噻唑基-(ch2)
3-**、-(ch2)
5-亚噻唑基-(ch2)
4-**、-(ch2)
5-亚噻唑基-(ch2)
5-**、-(ch2)
6-亚噻唑基-ch
2-**、-(ch2)
6-亚噻唑基-(ch2)
2-**、-(ch2)
6-亚噻唑基-(ch2)
3-**、-(ch2)
6-亚噻唑基-(ch2)
4-**、-(ch2)
6-亚噻唑基-(ch2)
5-**、-(ch2)
6-亚噻唑基-(ch2)
6-**、-(ch2)
7-亚噻唑基-ch
2-**、-(ch2)
7-亚噻唑基-(ch2)
2-**、-(ch2)
7-亚噻唑基-(ch2)
3-**、-(ch2)
7-亚噻唑基-(ch2)
4-**、-(ch2)
7-亚噻唑基-(ch2)
5-**、-(ch2)
7-亚噻唑基-(ch2)
6-**、-(ch2)
8-亚噻唑基-ch
2-**、-(ch2)
8-亚噻唑基-(ch2)
2-**、-(ch2)
8-亚噻唑基-(ch2)
3-**、-(ch2)
8-亚噻唑基-(ch2)
4-**、-(ch2)
8-亚噻唑基-(ch2)
5-**、-(ch2)
8-亚噻唑基-(ch2)
6-**、-(ch2)
8-亚噻唑基-(ch2)
7-**、或-(ch2)
8-亚噻唑基-(ch2)
8-**，其中**表示与基团x的连接点；其中，所述亚苯基、所述亚吡啶基和所述亚噻唑基各自独立地可选地被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-4、1-3、1-2、或1个)取代基取代；以及r表示nr
a7ra8
、c(o)nr
a9ra10
、n(r
a11
)c(o)r
a12
、or
a16
、sr
a17
、c(o)r
a18
、oc(o)r
a19
、c(o)or
a20
、s(o)2nr
a21ra22
、n(r
a23
)s(o)2r
a24
、s(o)r
a25
、s(o)2r
a26
、s(o)2or
a27
、os(o)2r
a28
、可选地经取代的c
3-20
环烷基或可选地经取代的c
3-20
杂环基，其中r
a7
、r
a8
、r
a9
、r
a10
、r
a16
、r
a17
、r
a21
和r
a22
相同或不同且各自独立地表示h、可选地经取代的直链或支链c
1-10
烷基、可选地经取代的c
3-20
环烷基或可选地经取代的c
3-20
杂环基；r
a11
和r
a23
各自独立地表示h或c
1-3
烷基；以及r
a12
、r
a18
、r
a19
、r
a20
、r
a24
、r
a25
、r
a26
、r
a27
和r
a28
各自独立地表示可选地经取代的直链或支链c
1-10
烷基、可选地经取代的c
3-20
环烷基或可选地经取代的c
3-20
杂环基；其中，所述直链或支链c
1-10
烷基可选地被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-5个、1-4个、1-3个、1-2个或1个，视需要而定)取代基取代；和各个所述c
3-20
环烷基和各个所述c
3-20
杂环基分别独立地可选地被选自由卤素、羟基、巯基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、氨基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、氧代基、c
1-3
烷基-nhc(o)-、可选地经取代的c
6-20
芳基或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-5个、1-4个、1-3个、1-2个或1个，视需要而定)取代基取代，其中所述c
6-20
芳基可选地经被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-5个、1-4个、1-3个、1-2个或1个，视需要而定)取代基取代。
[0033]
在本公开的一实施方式中，x表示n(r
a1
)、o或s，其中r
a1
表示h或c
1-3
烷基；且l表示：
以及r表示nr
a7ra8
、c(o)nr
a9ra10
、n(r
a11
)c(o)r
a12
、or
a16
、sr
a17
、c(o)r
a18
、oc(o)r
a19
、c(o)or
a20
、s(o)2nr
a21ra22
、n(r
a23
)s(o)2r
a24
、s(o)r
a25
、s(o)2r
a26
、s(o)2or
a27
、os(o)2r
a28
、可选地经取代的c
3-20
环烷基或可选地经取代的c
3-20
杂环基，其中r
a7
、r
a8
、r
a9
、r
a10
、r
a16
、r
a17
、r
a21
和r
a22
相同或不同且各自独立地表示h、可选地经取代的直链或支链c
1-10
烷基、可选地经取代的c
3-20
环烷基或可选地经取代的c
3-20
杂环基；r
a11
和r
a23
各自独立地表示h或c
1-3
烷基；以及r
a12
、r
a18
、r
a19
、r
a20
、r
a24
、r
a25
、r
a26
、r
a27
和r
a28
各自独立地表示可选地经取代的直链或支链c
1-10
烷基、可选地经取代的c
3-20
环烷基或可选地经取代的c
3-20
杂环基；其中，所述直链或支链c
1-10
烷基可选地被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-5个、1-4个、1-3个、1-2个或1个，视需要而定)取代基取代；和各个所述c
3-20
环烷基和各个所述c
3-20
杂环基分别独立地可选地被选自由卤素、羟基、巯基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、氨基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、氧代基、c
1-3
烷基-nhc(o)-、可选地经取代的c
6-20
芳基或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-5个、1-4个、1-3个、1-2个或1个，视需要而定)取代基取代，其中所述c
6-20
芳基可选地经被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-5个、1-4个、1-3个、1-2个或1个，视需要而定)取代基取代。
[0034]
在本公开的一实施方式中，x表示n(r
a1
)、o或s，其中r
a1
表示h或c
1-3
烷基；且l表示以下式表示的基团：-c
3-15
亚环烷基-(ch2)
1-40-*，或-c
5-15
亚芳基-(ch2)
1-40-*，其中*表示与基团x的连接点；以及其中所述c
3-15
亚环烷基可选地被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、氨基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、氧代基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代，以及所述c
5-15
亚芳基可选地被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代(在一子实施方式中，所述c
5-15
亚芳基包括但不限于，亚苯基和亚萘基。在一子实施方式中，所述c
3-15
亚环烷基包括但不限于，亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环戊烯基、亚环己基、亚环己烯基、亚环庚基、亚环辛基、亚十氢萘基、八氢并环戊二烯亚基、八氢-1h-茚亚基、c
5-15
亚螺环基、亚金刚烷基、亚降金刚烷基、亚冰片基、二环[2.2.1]庚烷亚基、和二环[2.2.1]庚烯亚基)；以及
r表示c(o)nr
a9ra10
、n(r
a11
)c(o)r
a12
、or
a16
、sr
a17
、c(o)r
a18
、oc(o)r
a19
、c(o)or
a20
、s(o)2nr
a21ra22
、n(r
a23
)s(o)2r
a24
、s(o)r
a25
、s(o)2r
a26
、s(o)2or
a27
、或os(o)2r
a28
，其中r
a16
和r
a17
各自独立地表示h、可选地经取代的c
3-20
环烷基或可选地经取代的c
3-20
杂环基；r
a9
、r
a11
、r
a21
和r
a23
各自独立地表示h或c
1-3
烷基；以及r
a10
、r
a12
、r
a18
、r
a19
、r
a20
、r
a22
、r
a24
、r
a25
、r
a26
、r
a27
和r
a28
各自独立地表示可选地经取代的c
3-20
环烷基或可选地经取代的c
3-20
杂环基。
[0035]
在本公开的一实施方式中，x表示n(r
a1
)、o或s，其中r
a1
表示h或c
1-3
烷基；且l表示：-亚环己基-ch
2-*、-亚环己基-(ch2)
2-*、-亚环己基-(ch2)
3-*、-亚环己基-(ch2)
4-*、-亚环己基-(ch2)
5-*、-亚环己基-(ch2)
6-*、-亚环己基-(ch2)
7-*、-亚环己基-(ch2)
8-*、-亚环己基-(ch2)
9-*、-亚环己基-(ch2)
10-*、-亚环己基-(ch2)
11-*、-亚环己基-(ch2)
12-*、-亚苯基-ch
2-*、-亚苯基-(ch2)
2-*、-亚苯基-(ch2)
3-*、-亚苯基-(ch2)
4-*、-亚苯基-(ch2)
5-*、-亚苯基-(ch2)
6-*、-亚苯基-(ch2)
7-*、-亚苯基-(ch2)
8-*、-亚苯基-(ch2)
9-*、-亚苯基-(ch2)
10-*、-亚苯基-(ch2)
11-*、或-亚苯基-(ch2)
12-*，其中*表示与基团x的连接点；以及其中所述亚环己基可选地被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、氨基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、氧代基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代，以及所述亚苯基可选地被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代；以及r表示c(o)nr
a9ra10
、n(r
a11
)c(o)r
a12
、or
a16
、sr
a17
、c(o)r
a18
、oc(o)r
a19
、c(o)or
a20
、s(o)2nr
a21ra22
、n(r
a23
)s(o)2r
a24
、s(o)r
a25
、s(o)2r
a26
、s(o)2or
a27
、或os(o)2r
a28
，其中r
a16
和r
a17
各自独立地表示h、可选地经取代的c
3-20
环烷基或可选地经取代的c
3-20
杂环基；r
a9
、r
a11
、r
a21
和r
a23
各自独立地表示h或c
1-3
烷基；以及r
a10
、r
a12
、r
a18
、r
a19
、r
a20
、r
a22
、r
a24
、r
a25
、r
a26
、r
a27
和r
a28
各自独立地表示可选地经取代的c
3-20
环烷基或可选地经取代的c
3-20
杂环基。
[0036]
在本公开的一实施方式中，x表示n(r
a1
)、o或s，其中r
a1
表示h或c
1-3
烷基；且l表示其中*表示与基团x的连接点；以及r表示c(o)nr
a9ra10
、n(r
a11
)c(o)r
a12
、or
a16
、sr
a17
、c(o)r
a18
、oc(o)r
a19
、c(o)or
a20
、s(o)2nr
a21ra22
、n(r
a23
)s(o)2r
a24
、s(o)r
a25
、s(o)2r
a26
、s(o)2or
a27
、或os(o)2r
a28
，其中r
a16
和r
a17
各自独立地表示h、可选地经取代的c
3-20
环烷基或可选地经取代的c
3-20
杂环基；r
a9
、r
a11
、r
a21
和r
a23
各自独立地表示h或c
1-3
烷基；以及r
a10
、r
a12
、r
a18
、r
a19
、r
a20
、r
a22
、r
a24
、r
a25
、r
a26
、r
a27
和r
a28
各自独立地表示可选地经取代的c
3-20
环烷基或可选地经取代的c
3-20
杂环基。
[0037]
在本公开的一实施方式中，x表示c
2-6
亚炔基(例如c
2-4
亚炔基，例如亚乙炔基或亚丁炔基)或c
2-6
亚烯基(例如c
2-4
亚烯基，例如亚乙烯基或亚丁烯基)；且l表示：被一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)选自由可选地经取代的c
5-15
亚芳基、可选地经取代的c
5-15
亚杂芳基或它们的任意组合组成的群组的基团中断一或多次(例如1-10次、1-8次、1-6次、1-5次、1-3次、1-2次或1次，视需要而定)的直链或支链c
2-40
亚烷基，其中所述直链或支链的c
2-40
亚烷基可选地经选自由卤素、羟基、氨基或其任意组合组成的群组的取代基取代，以及其中所述c
5-15
亚芳基和所述c
5-15
亚杂芳基各自独立地可选地被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-4个、1-3个、1-2个或1个，视需要而定)取代基取代；且r表示nr
b7rb8
、c(o)nr
b9rb10
、n(r
b11
)c(o)r
b12
、or
b16
、sr
b17
、c(o)r
b18
、oc(o)r
b19
、c(o)or
b20
、s(o)2nr
b21rb22
、n(r
b23
)s(o)2r
b24
、s(o)r
b25
、s(o)2r
b26
、s(o)2or
b27
、os(o)2r
b28
、可选地经取代的c
3-20
环烷基或可选地经取代的c
3-20
杂环基，其中r
b7
、r
b8
、r
b9
、r
b10
、r
a21
和r
a22
相同或不同且各自独立地表示h、可选地经取代的直链或支链c
1-10
烷基、可选地经取代的c
3-20
环烷基或可选地经取代的c
3-20
杂环基；r
b16
和r
b17
各自独立地表示h、可选地经取代的直链或支链c
1-10
烷基、可选地经取代的c
3-20
环烷基或可选地经取代的c
3-20
杂环基；r
b11
和r
b23
各自独立地表示h或c
1-3
烷基；以及r
b12
、r
b18
、r
b19
、r
b20
、r
b24
、r
b25
、r
b26
、r
b27
和r
b28
各自独立地表示可选地经取代的直链或支链c
1-10
烷基、可选地经取代的c
3-20
环烷基或可选地经取代的c
3-20
杂环基；以及其中，所述直链或支链c
1-10
烷基可选地被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-5个、1-4个、1-3个、1-2个或1个，视需要而定)取代基取代；各个所述c
3-20
环烷基和各个所述c
3-20
杂环基分别独立地可选地被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、氨基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、氧代基、c
1-3
烷基-nhc(o)-、可选地经取代的c
6-20
芳基或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-5个、1-4个、1-3个、1-2个或1个，视需要而定)取代基取代，其中所述c
6-20
芳基可选地经被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-5个、1-4个、1-3个、1-2个或1个，视需要而定)取代基取代。
[0038]
在本公开的一实施方式中，x表示c
2-6
亚炔基(例如c
2-4
亚炔基，例如亚乙炔基或亚丁炔基)或c
2-6
亚烯基(例如c
2-4
亚烯基，例如亚乙烯基或亚丁烯基)；且l表示：式-l
b2-l
b1-#，其中l
b1
表示可选地经取代的c
5-15
亚芳基或c
5-15
亚杂芳基，其中所述c
5-15
亚芳基和所述c
5-15
亚杂芳基各自独立地可选地被一或多个(例如1-3个)选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的取代基取代，l
b2
表示可选地经选自由卤素、羟基、氨基或其任意组合组成的群组的取代基取代的直链或支链c
1-40
亚烷基，以及#表示与基团x的连接点；且r表示：nr
b7rb8
、c(o)nr
b9rb10
、n(r
b11
)c(o)r
b12
、or
b16
、sr
b17
、c(o)r
b18
、oc(o)r
b19
、c(o)or
b20
、s
(o)2nr
b21rb22
、n(r
b23
)s(o)2r
b24
、s(o)r
b25
、s(o)2r
b26
、s(o)2or
b27
、os(o)2r
b28
、可选地经取代的c
3-20
环烷基或可选地经取代的c
3-20
杂环基，其中r
b7
、r
b8
、r
b9
、r
b10
、r
a21
和r
a22
相同或不同且各自独立地表示h、可选地经取代的直链或支链c
1-10
烷基、可选地经取代的c
3-20
环烷基或可选地经取代的c
3-20
杂环基；r
b16
和r
b17
各自独立地表示h、可选地经取代的直链或支链c
1-10
烷基、可选地经取代的c
3-20
环烷基或可选地经取代的c
3-20
杂环基；r
b11
和r
b23
各自独立地表示h或c
1-3
烷基；以及r
b12
、r
b18
、r
b19
、r
b20
、r
b24
、r
b25
、r
b26
、r
b27
和r
b28
各自独立地表示可选地经取代的直链或支链c
1-10
烷基、可选地经取代的c
3-20
环烷基或可选地经取代的c
3-20
杂环基；以及其中，所述直链或支链c
1-10
烷基可选地被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代；各个所述c
3-20
环烷基和各个所述c
3-20
杂环基各自独立地可选地被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、氨基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、氧代基、c
1-3
烷基-nhc(o)-、可选地经取代的c
6-20
芳基或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代，其中所述c
6-20
芳基可选地经被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代。
[0039]
在本公开的一实施方式中，x表示c
2-6
亚炔基(例如c
2-4
亚炔基，例如亚乙炔基或亚丁炔基)或c
2-6
亚烯基(例如c
2-4
亚烯基，例如亚乙烯基或亚丁烯基)；且l表示以下式表示的基团：-(ch2)
n1-c
5-15
亚芳基-(ch2)
n2-**，或-(ch2)
n1-c
5-15
亚杂芳基-(ch2)
n2-**，其中**表示与基团x的连接点；其中n1、n2分别独立地表示整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；所述c
5-15
亚芳基和所述c
5-15
亚杂芳基各自独立地可选地被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代。在一子实施方式中，所述c
5-15
亚杂芳基包括但不限于，亚呋喃基、亚噁唑基、亚异噁唑基、亚噁二唑基、亚噻吩基、亚噻唑基、亚异噻唑基、亚噻二唑基、亚吡咯基、亚咪唑基、亚吡唑基、亚三唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚哒嗪基、亚吡嗪基、亚吲哚基、亚异吲哚基、亚苯并呋喃基、亚异苯并呋喃基、亚苯并噻吩基、亚吲唑基、亚苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、亚苯并咪唑基、亚苯并噁唑基、亚苯并异噁唑基、亚苯并噻唑基、亚苯并异噻唑基、亚苯并三唑基、亚苯并[2,1,3]噁二唑基、亚苯并[2,1,3]噻二唑基、亚苯并[1,2,3]噻二唑基、亚喹啉基、亚异喹啉基、亚萘啶基、亚噌啉基、亚喹唑啉基、亚喹喔啉基、亚酞嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶亚基、吡唑并[1,5-a]嘧啶亚基、咪唑并[1,2-a]吡啶亚基、1h-吡咯并[3,2-b]吡啶亚基、1h-吡咯并[2,3-b]吡啶亚基、4h-氟[3,2-b]吡咯亚基、吡咯并[2,1-b]噻唑亚基、和咪唑并[2,1-b]噻唑亚基。在一子实施方式中，所述c
5-15
亚芳基包
(ch2)
5-**、-(ch2)
8-亚吡啶基-(ch2)
6-**、-(ch2)
8-亚吡啶基-(ch2)
7-**、-(ch2)
8-亚吡啶基-(ch2)
8-**、-ch
2-亚噻唑基-ch
2-**、-ch
2-亚噻唑基-(ch2)
2-**、-ch
2-亚噻唑基-(ch2)
3-**、-ch
2-亚噻唑基-(ch2)
4-**、-ch
2-亚噻唑基-(ch2)
5-**、-ch
2-亚噻唑基-(ch2)
6-**、-ch
2-亚噻唑基-(ch2)
7-**、-ch
2-亚噻唑基-(ch2)
8-**、-(ch2)
2-亚噻唑基-ch
2-**、-(ch2)
2-亚噻唑基-(ch2)
2-**、-(ch2)
2-亚噻唑基-(ch2)
3-**、-(ch2)
2-亚噻唑基-(ch2)
4-**、-(ch2)
2-亚噻唑基-(ch2)
5-**、-(ch2)
2-亚噻唑基-(ch2)
6-**、-(ch2)
2-亚噻唑基-(ch2)
7-**、-(ch2)
2-亚噻唑基-(ch2)
8-**、-(ch2)
3-亚噻唑基-ch
2-**、-(ch2)
3-亚噻唑基-(ch2)
2-**、-(ch2)
3-亚噻唑基-(ch2)
3-**、-(ch2)
3-亚噻唑基-(ch2)
4-**、-(ch2)
3-亚噻唑基-(ch2)
5-**、-(ch2)
3-亚噻唑基-(ch2)
6-**、-(ch2)
3-亚噻唑基-(ch2)
7-**、-(ch2)
3-亚噻唑基-(ch2)
8-**、-(ch2)
4-亚噻唑基-ch
2-**、-(ch2)
4-亚噻唑基-(ch2)
2-**、-(ch2)
4-亚噻唑基-(ch2)
3-**、-(ch2)
4-亚噻唑基-(ch2)
4-**、-(ch2)
4-亚噻唑基-(ch2)
5-**、-(ch2)
4-亚噻唑基-(ch2)
6-**、-(ch2)
4-亚噻唑基-(ch2)
7-**、-(ch2)
4-亚噻唑基-(ch2)
8-**、-(ch2)
5-亚噻唑基-ch
2-**、-(ch2)
5-亚噻唑基-(ch2)
2-**、-(ch2)
5-亚噻唑基-(ch2)
3-**、-(ch2)
5-亚噻唑基-(ch2)
4-**、-(ch2)
5-亚噻唑基-(ch2)
5-**、-(ch2)
6-亚噻唑基-ch
2-**、-(ch2)
6-亚噻唑基-(ch2)
2-**、-(ch2)
6-亚噻唑基-(ch2)
3-**、-(ch2)
6-亚噻唑基-(ch2)
4-**、-(ch2)
6-亚噻唑基-(ch2)
5-**、-(ch2)
6-亚噻唑基-(ch2)
6-**、-(ch2)
7-亚噻唑基-ch
2-**、-(ch2)
7-亚噻唑基-(ch2)
2-**、-(ch2)
7-亚噻唑基-(ch2)
3-**、-(ch2)
7-亚噻唑基-(ch2)
4-**、-(ch2)
7-亚噻唑基-(ch2)
5-**、-(ch2)
7-亚噻唑基-(ch2)
6-**、-(ch2)
8-亚噻唑基-ch
2-**、-(ch2)
8-亚噻唑基-(ch2)
2-**、-(ch2)
8-亚噻唑基-(ch2)
3-**、-(ch2)
8-亚噻唑基-(ch2)
4-**、-(ch2)
8-亚噻唑基-(ch2)
5-**、-(ch2)
8-亚噻唑基-(ch2)
6-**、-(ch2)
8-亚噻唑基-(ch2)
7-**、或-(ch2)
8-亚噻唑基-(ch2)
8-**，其中**表示与基团x的连接点；其中，所述亚苯基、所述亚吡啶基和所述亚噻唑基各自独立地可选地被例如选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代。
[0041]
在本公开的一实施方式中，x表示c
2-6
亚炔基(例如c
2-4
亚炔基，例如亚乙炔基或亚丁炔基)或c
2-6
亚烯基(例如c
2-4
亚烯基，例如亚乙烯基或亚丁烯基)；且l表示：
[0042]
在本公开的一实施方式中，x表示c
2-6
亚炔基(例如c
2-4
亚炔基，例如亚乙炔基或亚丁炔基)或c
2-6
亚烯基(例如c
2-4
亚烯基，例如亚乙烯基或亚丁烯基)；且l表示以下式表示的基团：-(ch2)
1-40-c
5-15
亚芳基-#，或-(ch2)
1-40-c
5-15
亚杂芳基-#，其中#表示与基团x的连接点；
其中所述c
5-15
亚芳基和所述c
5-15
亚杂芳基各自独立地可选地被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代。在一子实施方式中，所述c
5-15
亚芳基包括但不限于，亚苯基和亚萘基。
[0043]
在本公开的一实施方式中，x表示c
2-6
亚炔基(例如c
2-4
亚炔基，例如亚乙炔基或亚丁炔基)或c
2-6
亚烯基(例如c
2-4
亚烯基，例如亚乙烯基或亚丁烯基)；且l表示：ch
2-亚苯基-#、(ch2)
2-亚苯基-#、(ch2)
3-亚苯基-#、(ch2)
4-亚苯基-#、(ch2)
5-亚苯基-#、(ch2)
6-亚苯基-#、(ch2)
7-亚苯基-#、(ch2)
8-亚苯基-#、(ch2)
9-亚苯基-#、(ch2)
10-亚苯基-#、(ch2)
11-亚苯基-#、(ch2)
12-亚苯基-#、-ch
2-亚吡啶基-#、-(ch2)
2-亚吡啶基-#、-(ch2)
3-亚吡啶基-#、-(ch2)
4-亚吡啶基-#、-(ch2)
5-亚吡啶基-#、-(ch2)
6-亚吡啶基-#、-(ch2)
7-亚吡啶基-#、-(ch2)
8-亚吡啶基-#、-(ch2)
9-亚吡啶基-#、-(ch2)
10-亚吡啶基-#、-(ch2)
11-亚吡啶基-#、-(ch2)
12-亚吡啶基-#、-ch
2-亚噻唑基-#、-(ch2)
2-亚噻唑基-#、-(ch2)
3-亚噻唑基-#、-(ch2)
4-亚噻唑基-#、-(ch2)
5-亚噻唑基-#、-(ch2)
6-亚噻唑基-#、-(ch2)
7-亚噻唑基-#、-(ch2)
8-亚噻唑基-#、-(ch2)
9-亚噻唑基-#、-(ch2)
10-亚噻唑基-#、-(ch2)
11-亚噻唑基-#、或-(ch2)
12-亚噻唑基-#，其中#表示与基团x的连接点；以及其中所述亚苯基、亚吡啶基和亚噻唑基各自独立地可选地被例如选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代。
[0044]
在本公开的一实施方式中，x表示c
2-6
亚炔基(例如c
2-4
亚炔基，例如亚乙炔基或亚丁炔基)或c
2-6
亚烯基(例如c
2-4
亚烯基，例如亚乙烯基或亚丁烯基)；且l表示：其中#表示与基团x的连接点。
[0045]
在本公开的一实施方式中，x表示键；且l表示：被一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)选自由可选地经取代的c
5-15
亚芳基、可选地经取代的c
5-15
亚杂芳基或它们的任意组合组成的群组的基团中断一或多次(例如1-10次、1-8次、1-6次、1-5次、1-3次、1-2次或1次，视需要而定)的直链或支链c
2-40
亚烷基，其中所述直链或支链的c
2-40
亚烷基可选地经选自由卤素、羟基、氨基或其任意组合组成的群组的取代基取代，以及所述c
5-15
亚芳基和所述c
5-15
亚杂芳基各自独立地可选地被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个取代基取代；且r表示nr
c4rc5
、c(o)nr
c6rc7
、n(r
c8
)c(o)r
c9
、or
c13
、sr
c14
、c(o)r
c15
、oc(o)r
c16
、c(o)or
c17
、s(o)2nr
c18rc19
、n(r
c20
)s(o)2r
c21
、s(o)r
c22
、s(o)2r
c23
、s(o)2or
c24
、os(o)2r
c25
、可选地经取代的c
5-20
环烷基、或可选地经取代的c
5-20
杂环基，其中r
c8
和r
c20
各自独立地表示h或c
1-3
烷基；r
c4
、r
c6
和r
c18
各自独立地表示h、可选地经取代的直链或支链c
1-10
烷基、可选地经取代的c
3-20
环烷基、可选地经取代的c
5-20
芳基、可选地经取代的c
3-20
杂环基或可选地经取代的c
5-20
杂芳基；rc5
、r
c7
、r
c9
、r
c13
、r
c14
、r
c15
、r
c16
、r
c17
、r
c19
、r
c21
、r
c22
、r
c23
、r
c24
和r
c25
各自独立地表示可选地经取代的c
5-20
环烷基、或可选地经取代的c
5-20
杂环基；其中，所述直链或支链c
1-10
烷基可选地被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代；各个所述c
3-20
环烷基和各个所述c
3-20
杂环基分别独立地可选地被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、氨基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、氧代基、c
1-3
烷基-nhc(o)-、可选地经取代的c
6-20
芳基或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代，其中所述c
6-20
芳基可选地经被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代；和各个所述c
5-20
芳基和各个所述c
5-20
杂芳基分别独立地可选地被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、氨基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-、可选地经取代的c
6-20
芳基或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代，其中所述c
6-20
芳基可选地经被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、氨基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代。
[0046]
在本公开的一实施方式中，x表示键；且l表示：-(ch2)
n1-c
5-15
亚芳基-(ch2)
n2-**，或-(ch2)
n1-c
5-15
亚杂芳基-(ch2)
n2-**，其中**表示与基团x的连接点；其中n1、n2分别独立地表示整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；所述c
5-15
亚芳基和所述c
5-15
亚杂芳基各自独立地可选地被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代。在一子实施方式中，所述c
5-15
亚杂芳基包括但不限于，亚呋喃基、亚噁唑基、亚异噁唑基、亚噁二唑基、亚噻吩基、亚噻唑基、亚异噻唑基、亚噻二唑基、亚吡咯基、亚咪唑基、亚吡唑基、亚三唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚哒嗪基、亚吡嗪基、亚吲哚基、亚异吲哚基、亚苯并呋喃基、亚异苯并呋喃基、亚苯并噻吩基、亚吲唑基、亚苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、亚苯并咪唑基、亚苯并噁唑基、亚苯并异噁唑基、亚苯并噻唑基、亚苯并异噻唑基、亚苯并三唑基、亚苯并[2,1,3]噁二唑基、亚苯并[2,1,3]噻二唑基、亚苯并[1,2,3]噻二唑基、亚喹啉基、亚异喹啉基、亚萘啶基、亚噌啉基、亚喹唑啉基、亚喹喔啉基、亚酞嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶亚基、吡唑并[1,5-a]嘧啶亚基、咪唑并[1,2-a]吡啶亚基、1h-吡咯并[3,2-b]吡啶亚基、1h-吡咯并[2,3-b]吡啶亚基、4h-氟[3,2-b]吡咯亚基、吡咯并[2,1-b]噻唑亚基、和咪唑并[2,1-b]噻唑亚基。在一子实施方式中，所述c
5-15
亚芳基包括但不限于，亚苯基和亚萘基。
ch
2-亚噻唑基-(ch2)
4-**、-ch
2-亚噻唑基-(ch2)
5-**、-ch
2-亚噻唑基-(ch2)
6-**、-ch
2-亚噻唑基-(ch2)
7-**、-ch
2-亚噻唑基-(ch2)
8-**、-(ch2)
2-亚噻唑基-ch
2-**、-(ch2)
2-亚噻唑基-(ch2)
2-**、-(ch2)
2-亚噻唑基-(ch2)
3-**、-(ch2)
2-亚噻唑基-(ch2)
4-**、-(ch2)
2-亚噻唑基-(ch2)
5-**、-(ch2)
2-亚噻唑基-(ch2)
6-**、-(ch2)
2-亚噻唑基-(ch2)
7-**、-(ch2)
2-亚噻唑基-(ch2)
8-**、-(ch2)
3-亚噻唑基-ch
2-**、-(ch2)
3-亚噻唑基-(ch2)
2-**、-(ch2)
3-亚噻唑基-(ch2)
3-**、-(ch2)
3-亚噻唑基-(ch2)
4-**、-(ch2)
3-亚噻唑基-(ch2)
5-**、-(ch2)
3-亚噻唑基-(ch2)
6-**、-(ch2)
3-亚噻唑基-(ch2)
7-**、-(ch2)
3-亚噻唑基-(ch2)
8-**、-(ch2)
4-亚噻唑基-ch
2-**、-(ch2)
4-亚噻唑基-(ch2)
2-**、-(ch2)
4-亚噻唑基-(ch2)
3-**、-(ch2)
4-亚噻唑基-(ch2)
4-**、-(ch2)
4-亚噻唑基-(ch2)
5-**、-(ch2)
4-亚噻唑基-(ch2)
6-**、-(ch2)
4-亚噻唑基-(ch2)
7-**、-(ch2)
4-亚噻唑基-(ch2)
8-**、-(ch2)
5-亚噻唑基-ch
2-**、-(ch2)
5-亚噻唑基-(ch2)
2-**、-(ch2)
5-亚噻唑基-(ch2)
3-**、-(ch2)
5-亚噻唑基-(ch2)
4-**、-(ch2)
5-亚噻唑基-(ch2)
5-**、-(ch2)
6-亚噻唑基-ch
2-**、-(ch2)
6-亚噻唑基-(ch2)
2-**、-(ch2)
6-亚噻唑基-(ch2)
3-**、-(ch2)
6-亚噻唑基-(ch2)
4-**、-(ch2)
6-亚噻唑基-(ch2)
5-**、-(ch2)
6-亚噻唑基-(ch2)
6-**、-(ch2)
7-亚噻唑基-ch
2-**、-(ch2)
7-亚噻唑基-(ch2)
2-**、-(ch2)
7-亚噻唑基-(ch2)
3-**、-(ch2)
7-亚噻唑基-(ch2)
4-**、-(ch2)
7-亚噻唑基-(ch2)
5-**、-(ch2)
7-亚噻唑基-(ch2)
6-**、-(ch2)
8-亚噻唑基-ch
2-**、-(ch2)
8-亚噻唑基-(ch2)
2-**、-(ch2)
8-亚噻唑基-(ch2)
3-**、-(ch2)
8-亚噻唑基-(ch2)
4-**、-(ch2)
8-亚噻唑基-(ch2)
5-**、-(ch2)
8-亚噻唑基-(ch2)
6-**、-(ch2)
8-亚噻唑基-(ch2)
7-**、或-(ch2)
8-亚噻唑基-(ch2)
8-**，其中**表示与基团x的连接点；其中，所述亚苯基、所述亚吡啶基和所述亚噻唑基各自独立地可选地被例如选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代。
[0048]
在本公开的一实施方式中，x表示键；且l表示：
[0049]
在本公开的一实施方式中，x表示n(r
a1
)、o或s，其中r
a1
表示h或c
1-3
烷基；且l表示被一或多个选自由可选地经取代的c
5-15
亚芳基、可选地经取代的c
5-15
亚杂芳基或它们的任意组合组成的群组的基团中断一或多次(例如1-10次、1-8次、1-6次、1-5次、1-3次、1-2次或1次，视需要而定)的直链或支链c
2-40
亚烷基，其中所述直链或支链的c
2-40
亚烷基可选地经选自由卤素、羟基、氨基或其任意组合组成的群组的取代基取代，以及各个所述c
5-15
亚芳基和各个所述c
5-15
亚杂芳基分别可选地被1至3个选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、氨基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的取代基取代；且
基、降金刚烷-6-基、降金刚烷-7-基、降金刚烷-8-基或降金刚烷-9-基，其可选地被选自由卤素、羟基、巯基、氧代基、氰基、c
1-3
烷基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代，或环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基或环辛基，其可选地经选自由卤素、羟基、巯基、氧代基、氰基、c
1-3
烷基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代，或对薄荷烷基、间薄荷烷基、奎宁环基、二环[2.2.1]庚烷-2-基、二环[2.2.1]庚烷-3-基、二环[2.2.1]庚烷-4-基、二环[2.2.1]庚烷-5-基、二环[2.2.1]庚烷-6-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-3-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-4-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-5-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-6-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-1-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-3-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-4-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-5-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-6-基、二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基、二环[2.2.1]庚-5-烯-3-基或二环[2.2.1]庚-5-烯-7-基。
[0051]
在本公开的一实施方式中，x表示n(r
a1
)、o或s，其中r
a1
表示h或c
1-3
烷基；且l表示被一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)选自由可选地经取代的c
5-15
亚芳基、可选地经取代的c
5-15
亚杂芳基或它们的任意组合组成的群组的基团中断一或多次(例如1-10次、1-8次、1-6次、1-5次、1-3次、1-2次或1次，视需要而定)的直链或支链c
2-40
亚烷基，其中所述直链或支链的c
2-40
亚烷基可选地经选自由卤素、羟基、氨基或其任意组合组成的群组的取代基取代，以及各个所述c
5-15
亚芳基和各个所述c
5-15
亚杂芳基分别可选地被1至3个选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、氨基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的取代基取代；且r表示：氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧杂环己基、氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷-1-基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基或c
7-11
氮杂螺环基，其独立地可选地经选自由以下组成的群组的一或多个取代基取代：卤素、羟基、巯基、氧代基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-、可选经取代的苯基或其任意组合，其中所述可选经取代的苯基可选地经选自由卤素、羟基、氨基、氰基、巯基、c
1-3
烷基或其任意组合组成的群组的取代基取代。
[0052]
在本公开的一实施方式中，x表示n(r
a1
)、o或s，其中r
a1
表示h或c
1-3
烷基；且l表示式-l
a2-l
a1-*，其中l
a1
表示可选地经选自由卤素、羟基、氨基或其任意组合组成的群组的取代基取代的直链或支链c
1-40
亚烷基，l
a2
表示可选地经取代的c
3-15
亚环烷基或
可选地经取代的c
5-15
亚芳基，其中所述c
3-15
亚环烷基可选地被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、氨基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、氧代基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的1至3个取代基取代，以及所述c
5-15
亚芳基可选地被1至3个选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的取代基取代，以及*表示与基团x的连接点，且r表示：c(o)nr
a9ra10
、n(r
a11
)c(o)r
a12
、c(o)r
a18
、oc(o)r
a19
、c(o)or
a20
、s(o)2nr
a21ra22
或n(r
a23
)s(o)2r
a24
，其中，r
a9
、r
a11
、r
a21
和r
a23
各自独立地表示h或c
1-3
烷基；且r
a10
、r
a12
、r
a18
、r
a19
、r
a20
、r
a22
和r
a24
各自独立地表示以下基团：金刚烷-1-基、金刚烷-2-基、金刚烷-3-基、金刚烷-4-基、金刚烷-5-基、金刚烷-6-基、金刚烷-7-基、金刚烷-8-基、金刚烷-9-基、金刚烷-10-基、降金刚烷-1-基、降金刚烷-2-基、降金刚烷-3-基、降金刚烷-4-基、降金刚烷-5-基、降金刚烷-6-基、降金刚烷-7-基、降金刚烷-8-基、降金刚烷-9-基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧杂环己基、氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷-1-基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基、c
7-11
氮杂螺环基、对薄荷烷基、间薄荷烷基、奎宁环基、二环[2.2.1]庚烷-2-基、二环[2.2.1]庚烷-3-基、二环[2.2.1]庚烷-4-基、二环[2.2.1]庚烷-5-基、二环[2.2.1]庚烷-6-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-3-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-4-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-5-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-6-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-1-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-3-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-4-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-5-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-6-基、二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基、二环[2.2.1]庚-5-烯-3-基或二环[2.2.1]庚-5-烯-7-基，其中所述基团可选地经选自由卤素、羟基、巯基、氧代基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、羟基取代的c
1-3
烷基、氨基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代。
[0053]
在本公开的一实施方式中，x表示n(r
a1
)、o或s，其中r
a1
表示h或c
1-3
烷基；且l表示被一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)选自由可选地经取代的c
5-15
亚芳基、可选地经取代的c
5-15
亚杂芳基或它们的任意组合组成的群组的基团中断一或多次(例如1-10次、1-8次、1-6次、1-5次、1-3次、1-2次或1次，视需要而定)的直链或支链c
2-40
亚烷基，其中所述直链或支链的c
2-40
亚烷基可选地经选自由卤素、羟基、氨基或其任意组合组成的群组的取代基取代，以及各个所述c
5-15
亚芳基和各个所述c
5-15
亚杂芳基分别可选地被1至3个选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧
基、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、氨基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的取代基取代；且r表示：c(o)nr
a9ra10
、n(r
a11
)c(o)r
a12
、c(o)r
a18
、oc(o)r
a19
、c(o)or
a20
、s(o)2nr
a21ra22
或n(r
a23
)s(o)2r
a24
，其中，r
a9
、r
a11
、r
a21
和r
a23
各自独立地表示h或c
1-3
烷基；且r
a10
、r
a12
、r
a18
、r
a19
、r
a20
、r
a22
和r
a24
各自独立地表示以下基团：金刚烷-1-基、金刚烷-2-基、金刚烷-3-基、金刚烷-4-基、金刚烷-5-基、金刚烷-6-基、金刚烷-7-基、金刚烷-8-基、金刚烷-9-基、金刚烷-10-基、降金刚烷-1-基、降金刚烷-2-基、降金刚烷-3-基、降金刚烷-4-基、降金刚烷-5-基、降金刚烷-6-基、降金刚烷-7-基、降金刚烷-8-基、降金刚烷-9-基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧杂环己基、氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷-1-基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基、c
7-11
氮杂螺环基、对薄荷烷基、间薄荷烷基、奎宁环基、二环[2.2.1]庚烷-2-基、二环[2.2.1]庚烷-3-基、二环[2.2.1]庚烷-4-基、二环[2.2.1]庚烷-5-基、二环[2.2.1]庚烷-6-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-3-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-4-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-5-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-6-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-1-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-3-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-4-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-5-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-6-基、二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基、二环[2.2.1]庚-5-烯-3-基或二环[2.2.1]庚-5-烯-7-基，其中所述基团可选地经选自由卤素、羟基、巯基、氧代基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、羟基取代的c
1-3
烷基、氨基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代。
[0054]
在本公开的一实施方式中，x表示n(r
a1
)、o或s，其中r
a1
表示h或c
1-3
烷基；且l表示可选地经选自由卤素、羟基、氨基或其任意组合组成的群组的取代基取代的直链或支链c
1-3
亚烷基；且r表示以下基团：所述基团各自独立地可选地被选自由卤素、羟基、巯基、氰基、c
1-3
烷基、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的取代基取代。
[0055]
在本公开的一实施方式中，x表示n(r
a1
)、o或s，其中r
a1
表示h或c
1-3
烷基；且
l表示式-l
a2-l
a1-*，其中l
a1
表示可选地经选自由卤素、羟基、氨基或其任意组合组成的群组的取代基取代的直链或支链c
1-40
亚烷基，l
a2
表示可选地经取代的c
3-15
亚环烷基或可选地经取代的c
5-15
亚芳基，其中所述c
3-15
亚环烷基可选地被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、氨基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、氧代基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的1至3个取代基取代，以及所述c
5-15
亚芳基可选地被1至3个选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的取代基取代，以及*表示与基团x的连接点，且r表示：oh、
[0056]
在本公开的一实施方式中，x表示n(r
a1
)、o或s，其中r
a1
表示h或c
1-3
烷基；且l表示被一或多个选自由可选地经取代的c
5-15
亚芳基、可选地经取代的c
5-15
亚杂芳基或它们的任意组合组成的群组的基团中断一或多次的直链或支链c
2-40
亚烷基，其中所述直链或支链的c
2-40
亚烷基可选地经选自由卤素、羟基、氨基或其任意组合组成的群组的取代基取代，以及各个所述c
5-15
亚芳基和各个所述c
5-15
亚杂芳基分别可选地被1或多个(例如1至3个)选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、氨基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的取代基取代；且r表示：oh、n(ch3)2、n(ch2ch3)2、、
[0057]
在本公开的一实施方式中，x表示c
2-6
亚炔基(例如c
2-4
亚炔基，例如亚乙炔基或亚丁炔基)或c
2-6
亚烯基(例如c
2-4
亚烯基，例如亚乙烯基或亚丁烯基)；且r表示nr
b7rb8
，其中r
b7
、r
b8
相同或不同且各自独立地表示：h，或甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、特戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基，其可选地被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、巯基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代，或金刚烷-1-基、金刚烷-2-基、金刚烷-3-基、金刚烷-4-基、金刚烷-5-基、金刚烷-6-基、金刚烷-7-基、金刚烷-8-基、金刚烷-9-基或金刚烷-10-基，其可选地被选自由卤素、羟基、巯基、氧代基、氰基、c
1-3
烷基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代，或
降金刚烷-1-基、降金刚烷-2-基、降金刚烷-3-基、降金刚烷-4-基、降金刚烷-5-基、降金刚烷-6-基、降金刚烷-7-基、降金刚烷-8-基或降金刚烷-9-基，其可选地被选自由卤素、羟基、巯基、氧代基、氰基、c
1-3
烷基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代，或环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基或环辛基，其可选地经选自由卤素、羟基、巯基、氧代基、氰基、c
1-3
烷基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代，或对薄荷烷基、间薄荷烷基、奎宁环基、二环[2.2.1]庚烷-2-基、二环[2.2.1]庚烷-3-基、二环[2.2.1]庚烷-4-基、二环[2.2.1]庚烷-5-基、二环[2.2.1]庚烷-6-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-3-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-4-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-5-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-6-基、基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-1-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-3-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-4-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-5-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-6-基、二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基、二环[2.2.1]庚-5-烯-3-基或二环[2.2.1]庚-5-烯-7-基。
[0058]
在本公开的一实施方式中，x表示c
2-6
亚炔基(例如c
2-4
亚炔基，例如亚乙炔基或亚丁炔基)或c
2-6
亚烯基(例如c
2-4
亚烯基，例如亚乙烯基或亚丁烯基)；且r表示or
b16
，其中r
b16
表示h，或甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、特戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基，其可选地被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、巯基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代，或金刚烷-1-基、金刚烷-2-基、金刚烷-3-基、金刚烷-4-基、金刚烷-5-基、金刚烷-6-基、金刚烷-7-基、金刚烷-8-基、金刚烷-9-基或金刚烷-10-基，其可选地被选自由卤素、羟基、巯基、氧代基、氰基、c
1-3
烷基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代，或降金刚烷-1-基、降金刚烷-2-基、降金刚烷-3-基、降金刚烷-4-基、降金刚烷-5-基、降金刚烷-6-基、降金刚烷-7-基、降金刚烷-8-基或降金刚烷-9-基，其可选地被选自由卤素、羟基、巯基、氧代基、氰基、c
1-3
烷基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代，或环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基或环辛基，其可选地经选自由卤素、羟基、巯基、氧代基、氰基、c
1-3
烷基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基氨基、c1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代，或对薄荷烷基、间薄荷烷基、奎宁环基、二环[2.2.1]庚烷-2-基、二环[2.2.1]庚烷-3-基、二环[2.2.1]庚烷-4-基、二环[2.2.1]庚烷-5-基、二环[2.2.1]庚烷-6-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-3-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-4-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-5-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-6-基、基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-1-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-3-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-4-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-5-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-6-基、二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基、二环[2.2.1]庚-5-烯-3-基或二环[2.2.1]庚-5-烯-7-基。
[0059]
在本公开的一实施方式中，x表示c
2-6
亚炔基(例如c
2-4
亚炔基，例如亚乙炔基或亚丁炔基)或c
2-6
亚烯基(例如c
2-4
亚烯基，例如亚乙烯基或亚丁烯基)；且r表示：氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧杂环己基、氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷-1-基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基或c
7-11
氮杂螺环基，其独立地可选地经选自由以下组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代：卤素、羟基、巯基、氧代基、氰基、c
1-3
烷基、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-、可选经取代的苯基或其任意组合，其中所述可选经取代的苯基可选地经选自由卤素、羟基、氨基、氰基、巯基、c
1-3
烷基或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-5、1-4、1-3、1-2、1个，视需要而定)取代基取代。
[0060]
在本公开的一实施方式中，x表示c
2-6
亚炔基(例如c
2-4
亚炔基，例如亚乙炔基或亚丁炔基)或c
2-6
亚烯基(例如c
2-4
亚烯基，例如亚乙烯基或亚丁烯基)；且r表示：c(o)nr
b9rb10
、n(r
b11
)c(o)r
b12
、c(o)r
b18
、oc(o)r
b19
、c(o)or
b20
、s(o)2nr
b21rb22
或n(r
b23
)s(o)2r
b24
，其中，r
b9
、r
b11
、r
b21
和r
b23
各自独立地表示h或c
1-3
烷基；且r
b10
、r
b12
、r
b18
、r
b19
、r
b20
、r
b22
和r
b24
各自独立地表示以下基团：金刚烷-1-基、金刚烷-2-基、金刚烷-3-基、金刚烷-4-基、金刚烷-5-基、金刚烷-6-基、金刚烷-7-基、金刚烷-8-基、金刚烷-9-基、金刚烷-10-基、降金刚烷-1-基、降金刚烷-2-基、降金刚烷-3-基、降金刚烷-4-基、降金刚烷-5-基、降金刚烷-6-基、降金刚烷-7-基、降金刚烷-8-基、降金刚烷-9-基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧杂环己基、氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷-1-基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基、c
7-11
氮杂螺环基、对薄荷烷基、间薄荷烷基、奎宁环基、二环[2.2.1]庚烷-2-基、二环[2.2.1]庚烷-3-基、二环[2.2.1]庚烷-4-基、二环[2.2.1]庚
烷-5-基、二环[2.2.1]庚烷-6-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-3-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-4-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-5-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-6-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-1-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-3-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-4-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-5-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-6-基、二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基、二环[2.2.1]庚-5-烯-3-基或二环[2.2.1]庚-5-烯-7-基，其中这些基团各自独立地可选地经选自由卤素、羟基、巯基、氧代基、氰基、c
1-3
烷基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代。
[0061]
在本公开的一实施方式中，x表示c
2-6
亚炔基(例如c
2-4
亚炔基，例如亚乙炔基或亚丁炔基)或c
2-6
亚烯基(例如c
2-4
亚烯基，例如亚乙烯基或亚丁烯基)；且r表示：oh、n(ch3)2、n(ch2ch3)2、、
[0062]
在本公开的一实施方式中，x表示键；且r表示nr
c4rc5
，其中r
c4
表示h或c
1-3
烷基；r
c5
表示：金刚烷-1-基、金刚烷-2-基、金刚烷-3-基、金刚烷-4-基、金刚烷-5-基、金刚烷-6-基、金刚烷-7-基、金刚烷-8-基、金刚烷-9-基或金刚烷-10-基，其可选地被选自由卤素、羟基、巯基、氧代基、氰基、c
1-3
烷基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代，或降金刚烷-1-基、降金刚烷-2-基、降金刚烷-3-基、降金刚烷-4-基、降金刚烷-5-基、降金刚烷-6-基、降金刚烷-7-基、降金刚烷-8-基或降金刚烷-9-基，其可选地被选自由卤素、羟基、巯基、氧代基、氰基、c
1-3
烷基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代，或环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基或环辛基，其可选地经选自由卤素、羟基、巯基、氧代基、氰基、c
1-3
烷基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代，或
对薄荷烷基、间薄荷烷基、奎宁环基、二环[2.2.1]庚烷-2-基、二环[2.2.1]庚烷-3-基、二环[2.2.1]庚烷-4-基、二环[2.2.1]庚烷-5-基、二环[2.2.1]庚烷-6-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-3-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-4-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-5-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-6-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-1-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-3-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-4-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-5-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-6-基、二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基、二环[2.2.1]庚-5-烯-3-基或二环[2.2.1]庚-5-烯-7-基。
[0063]
在本公开的一实施方式中，x表示键；且r表示or
c13
，其中r c13
表示：金刚烷-1-基、金刚烷-2-基、金刚烷-3-基、金刚烷-4-基、金刚烷-5-基、金刚烷-6-基、金刚烷-7-基、金刚烷-8-基、金刚烷-9-基或金刚烷-10-基，其可选地被选自由卤素、羟基、巯基、氧代基、氰基、c
1-3
烷基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代，或降金刚烷-1-基、降金刚烷-2-基、降金刚烷-3-基、降金刚烷-4-基、降金刚烷-5-基、降金刚烷-6-基、降金刚烷-7-基、降金刚烷-8-基或降金刚烷-9-基，其可选地被选自由卤素、羟基、巯基、氧代基、氰基、c
1-3
烷基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代，或环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基或环辛基，其可选地经选自由卤素、羟基、巯基、氧代基、氰基、c
1-3
烷基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代，或对薄荷烷基、间薄荷烷基、奎宁环基、二环[2.2.1]庚烷-2-基、二环[2.2.1]庚烷-3-基、二环[2.2.1]庚烷-4-基、二环[2.2.1]庚烷-5-基、二环[2.2.1]庚烷-6-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-3-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-4-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-5-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-6-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-1-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-3-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-4-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-5-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-6-基、二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基、二环[2.2.1]庚-5-烯-3-基或二环[2.2.1]庚-5-烯-7-基。
[0064]
在本公开的一实施方式中，x表示键；且r表示：氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧杂环己基、氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷-1-基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、
2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基或c
7-11
氮杂螺环基，其各自独立地可选地经选自由以下组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代：卤素、羟基、巯基、氧代基、氰基、c
1-3
烷基、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合。
[0065]
在本公开的一实施方式中，x表示键；且r表示：c(o)nr
c6rc7
、n(r
c8
)c(o)r
c9
、c(o)r
c15
、oc(o)r
c16
、c(o)or
c17
、s(o)2nr
c18rc19
或n(r
c20
)s(o)2r
c21
，其中，r
c6
、r
c8
、r
c18
和r
c20
各自独立地表示h或c
1-3
烷基；且r
c7
、r
c9
、r
c15
、r
c16
、r
c17
、r
c19
和r
c21
各自独立地表示以下基团：金刚烷-1-基、金刚烷-2-基、金刚烷-3-基、金刚烷-4-基、金刚烷-5-基、金刚烷-6-基、金刚烷-7-基、金刚烷-8-基、金刚烷-9-基、金刚烷-10-基、降金刚烷-1-基、降金刚烷-2-基、降金刚烷-3-基、降金刚烷-4-基、降金刚烷-5-基、降金刚烷-6-基、降金刚烷-7-基、降金刚烷-8-基、降金刚烷-9-基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧杂环己基、氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷-1-基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基、c
7-11
氮杂螺环基、对薄荷烷基、间薄荷烷基、奎宁环基、二环[2.2.1]庚烷-2-基、二环[2.2.1]庚烷-3-基、二环[2.2.1]庚烷-4-基、二环[2.2.1]庚烷-5-基、二环[2.2.1]庚烷-6-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-3-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-4-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-5-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-6-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-1-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-3-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-4-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-5-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-6-基、二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基、二环[2.2.1]庚-5-烯-3-基或二环[2.2.1]庚-5-烯-7-基，所述基团可选地经选自由卤素、羟基、巯基、氧代基、氰基、c
1-3
烷基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代。
[0066]
在本公开的一实施方式中，x表示键；且r表示：
[0067]
在本公开的一实施方式中，x表示n(r
a1
)、o或s，其中r
a1
表示h或c
1-3
烷基；且式(i)
中的r-l-表示
[0068]
在本公开的一实施方式中，x表示n(r
a1
)、o、s、c
2-6
亚炔基(例如c
2-4
亚炔基，例如亚乙炔基或亚丁炔基)或c
2-6
亚烯基(例如c
2-4
亚烯基，例如亚乙烯基或亚丁烯基)，其中r
a1
表示h或c
1-3
烷基；且l表示被一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)选自由可选地经取代的亚芳基(例如c
5-15
亚芳基)、可选地经取代的亚杂芳基(例如c
5-15
亚杂芳基)或它们的任意组合组成的群组的基团中断一或多次(例如1-10次、1-8次、1-6次、1-5次、1-3次、1-2次或1次，视需要而定)的直链或支链亚烷基(例如c
2-40
亚烷基、c
2-30
亚烷基、c
2-20
亚烷基、c
2-15
亚烷基、或c
2-10
亚烷基)，其中所述直链或支链的亚烷基可选地经选自由卤素、羟基、氨基或其任意组合组成的群组的取代基取代，其中所述亚芳基(例如c
5-15
亚芳基)和所述亚杂芳基(例如c
5-15
亚杂芳基)各自独立地可选地被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代；且r表示nr
a7ra8
、c(o)nr
a9ra10
、n(r
a11
)c(o)r
a12
、or
a16
、sr
a17
、c(o)r
a18
、oc(o)r
a19
、c(o)or
a20
、s(o)2nr
a21ra22
、n(r
a23
)s(o)2r
a24
、s(o)r
a25
、s(o)2r
a26
、s(o)2or
a27
、os(o)2r
a28
、可选地经取代的c
3-20
环烷基或可选地经取代的c
3-20
杂环基，其中r
a7
、r
a8
、r
a9
、r
a10
、r
a16
、r
a17
、r
a21
和r
a22
各自独立地表示h、可选地经取代的直链或支链c
1-10
烷基、可选地经取代的c
3-20
环烷基或可选地经取代的c
3-20
杂环基；r
a11
和r
a23
各自独立地表示h或c
1-3
烷基；以及r
a12
、r
a18
、r
a19
、r
a20
、r
a24
、r
a25
、r
a26
、r
a27
和r
a28
各自独立地表示可选地经取代的直链或支链c
1-10
烷基、可选地经取代的c
3-20
环烷基或可选地经取代的c
3-20
杂环基；其中，所述直链或支链c
1-10
烷基可选地被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代；所述c
3-20
环烷基和所述c
3-20
杂环基各自独立地可选地被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、氨基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、氧代基、c
1-3
烷基-nhc(o)-、可选地经取代的c
6-20
芳基或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代，其中所述c
6-20
芳基可选地经被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代。
[0069]
在本公开的一实施方式中，x表示n(r
a1
)、o、s、c
2-6
亚炔基(例如c
2-4
亚炔基，例如亚乙炔基或亚丁炔基)或c
2-6
亚烯基(例如c
2-4
亚烯基，例如亚乙烯基或亚丁烯基)，其中r
a1
表示h或c
1-3
烷基；且l表示以下式表示的基团：-(ch2)
n1-c
5-15
亚芳基-(ch2)
n2-**，或-(ch2)
n1-c
5-15
亚杂芳基-(ch2)
n2-**，其中**表
示与基团x的连接点；其中n1、n2分别独立地表示整数1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；所述c
5-15
亚芳基和所述c
5-15
亚杂芳基各自独立地可选地被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代(其中，在一子实施方式中，所述c
5-15
亚杂芳基包括但不限于，亚呋喃基、亚噁唑基、亚异噁唑基、亚噁二唑基、亚噻吩基、亚噻唑基、亚异噻唑基、亚噻二唑基、亚吡咯基、亚咪唑基、亚吡唑基、亚三唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚哒嗪基、亚吡嗪基、亚吲哚基、亚异吲哚基、亚苯并呋喃基、亚异苯并呋喃基、亚苯并噻吩基、亚吲唑基、亚苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、亚苯并咪唑基、亚苯并噁唑基、亚苯并异噁唑基、亚苯并噻唑基、亚苯并异噻唑基、亚苯并三唑基、亚苯并[2,1,3]噁二唑基、亚苯并[2,1,3]噻二唑基、亚苯并[1,2,3]噻二唑基、亚喹啉基、亚异喹啉基、亚萘啶基、亚噌啉基、亚喹唑啉基、亚喹喔啉基、亚酞嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶亚基、吡唑并[1,5-a]嘧啶亚基、咪唑并[1,2-a]吡啶亚基、1h-吡咯并[3,2-b]吡啶亚基、1h-吡咯并[2,3-b]吡啶亚基、4h-氟[3,2-b]吡咯亚基、吡咯并[2,1-b]噻唑亚基、和咪唑并[2,1-b]噻唑亚基；在一子实施方式中，所述c
5-15
亚芳基包括但不限于，亚苯基和亚萘基)；r表示nr
a7ra8
、c(o)nr
a9ra10
、n(r
a11
)c(o)r
a12
、or
a16
、sr
a17
、c(o)r
a18
、oc(o)r
a19
、c(o)or
a20
、s(o)2nr
a21ra22
、n(r
a23
)s(o)2r
a24
、s(o)r
a25
、s(o)2r
a26
、s(o)2or
a27
、os(o)2r
a28
、可选地经取代的c
3-20
环烷基或可选地经取代的c
3-20
杂环基，其中r
a7
、r
a8
、r
a9
、r
a10
、r
a16
、r
a17
、r
a21
和r
a22
表示h、可选地经取代的直链或支链c
1-10
烷基、可选地经取代的c
3-20
环烷基或可选地经取代的c
3-20
杂环基；r
a11
和r
a23
各自独立地表示h或c
1-3
烷基；以及r
a12
、r
a18
、r
a19
、r
a20
、r
a24
、r
a25
、r
a26
、r
a27
和r
a28
各自独立地表示可选地经取代的直链或支链c
1-10
烷基、可选地经取代的c
3-20
环烷基或可选地经取代的c
3-20
杂环基；其中，所述直链或支链c
1-10
烷基可选地被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代；所述c
3-20
环烷基和所述c
3-20
杂环基各自独立地可选地被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、氨基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、氧代基、c
1-3
烷基-nhc(o)-、可选地经取代的c
6-20
芳基或其任意组合组成的群组的一或多个例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代，其中所述c
6-20
芳基可选地经被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代。
[0070]
在本公开的一实施方式中，x表示n(r
a1
)、o、s、c
2-6
亚炔基(例如c
2-4
亚炔基，例如亚乙炔基或亚丁炔基)或c
2-6
亚烯基(例如c
2-4
亚烯基，例如亚乙烯基或亚丁烯基)，其中r
a1
表示h或c
1-3
烷基；且l表示：-ch
2-亚苯基-ch
2-**、-ch
2-亚苯基-(ch2)
2-**、-ch
2-亚苯基-(ch2)
3-**、-ch
2-亚苯
(ch2)
2-**、-(ch2)
2-亚噻唑基-(ch2)
3-**、-(ch2)
2-亚噻唑基-(ch2)
4-**、-(ch2)
2-亚噻唑基-(ch2)
5-**、-(ch2)
2-亚噻唑基-(ch2)
6-**、-(ch2)
2-亚噻唑基-(ch2)
7-**、-(ch2)
2-亚噻唑基-(ch2)
8-**、-(ch2)
3-亚噻唑基-ch
2-**、-(ch2)
3-亚噻唑基-(ch2)
2-**、-(ch2)
3-亚噻唑基-(ch2)
3-**、-(ch2)
3-亚噻唑基-(ch2)
4-**、-(ch2)
3-亚噻唑基-(ch2)
5-**、-(ch2)
3-亚噻唑基-(ch2)
6-**、-(ch2)
3-亚噻唑基-(ch2)
7-**、-(ch2)
3-亚噻唑基-(ch2)
8-**、-(ch2)
4-亚噻唑基-ch
2-**、-(ch2)
4-亚噻唑基-(ch2)
2-**、-(ch2)
4-亚噻唑基-(ch2)
3-**、-(ch2)
4-亚噻唑基-(ch2)
4-**、-(ch2)
4-亚噻唑基-(ch2)
5-**、-(ch2)
4-亚噻唑基-(ch2)
6-**、-(ch2)
4-亚噻唑基-(ch2)
7-**、-(ch2)
4-亚噻唑基-(ch2)
8-**、-(ch2)
5-亚噻唑基-ch
2-**、-(ch2)
5-亚噻唑基-(ch2)
2-**、-(ch2)
5-亚噻唑基-(ch2)
3-**、-(ch2)
5-亚噻唑基-(ch2)
4-**、-(ch2)
5-亚噻唑基-(ch2)
5-**、-(ch2)
6-亚噻唑基-ch
2-**、-(ch2)
6-亚噻唑基-(ch2)
2-**、-(ch2)
6-亚噻唑基-(ch2)
3-**、-(ch2)
6-亚噻唑基-(ch2)
4-**、-(ch2)
6-亚噻唑基-(ch2)
5-**、-(ch2)
6-亚噻唑基-(ch2)
6-**、-(ch2)
7-亚噻唑基-ch
2-**、-(ch2)
7-亚噻唑基-(ch2)
2-**、-(ch2)
7-亚噻唑基-(ch2)
3-**、-(ch2)
7-亚噻唑基-(ch2)
4-**、-(ch2)
7-亚噻唑基-(ch2)
5-**、-(ch2)
7-亚噻唑基-(ch2)
6-**、-(ch2)
8-亚噻唑基-ch
2-**、-(ch2)
8-亚噻唑基-(ch2)
2-**、-(ch2)
8-亚噻唑基-(ch2)
3-**、-(ch2)
8-亚噻唑基-(ch2)
4-**、-(ch2)
8-亚噻唑基-(ch2)
5-**、-(ch2)
8-亚噻唑基-(ch2)
6-**、-(ch2)
8-亚噻唑基-(ch2)
7-**、或-(ch2)
8-亚噻唑基-(ch2)
8-**，其中**表示与基团x的连接点；其中，所述亚苯基、所述亚吡啶基和所述亚噻唑基各自独立地可选地被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代；r表示nr
a7ra8
、c(o)nr
a9ra10
、n(r
a11
)c(o)r
a12
、or
a16
、sr
a17
、c(o)r
a18
、oc(o)r
a19
、c(o)or
a20
、s(o)2nr
a21ra22
、n(r
a23
)s(o)2r
a24
、s(o)r
a25
、s(o)2r
a26
、s(o)2or
a27
、os(o)2r
a28
、可选地经取代的c
3-20
环烷基或可选地经取代的c
3-20
杂环基，其中r
a7
、r
a8
、r
a9
、r
a10
、r
a16
、r
a17
、r
a21
和r
a22
各自独立地表示h、可选地经取代的直链或支链c
1-10
烷基、可选地经取代的c
3-20
环烷基或可选地经取代的c
3-20
杂环基；r
a11
和r
a23
各自独立地表示h或c
1-3
烷基；以及r
a12
、r
a18
、r
a19
、r
a20
、r
a24
、r
a25
、r
a26
、r
a27
和r
a28
各自独立地表示可选地经取代的直链或支链c
1-10
烷基、可选地经取代的c
3-20
环烷基或可选地经取代的c
3-20
杂环基；其中，所述直链或支链c
1-10
烷基可选地被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代；和所述c
3-20
环烷基和所述c
3-20
杂环基各自独立地可选地被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、氧代基、c
1-3
烷基-nhc(o)-、可选地经取代的c
6-20
芳基或其任意组合组成的群组的一或多个取代基取代，其中所述c
6-20
芳基可选地经被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代。
[0071]
在本公开的一实施方式中，x表示n(r
a1
)、o、s、c
2-6
亚炔基(例如c
2-4
亚炔基，例如亚
(ch2)
8-**、-ch
2-亚噻唑基-ch
2-**、-ch
2-亚噻唑基-(ch2)
2-**、-ch
2-亚噻唑基-(ch2)
3-**、-ch
2-亚噻唑基-(ch2)
4-**、-ch
2-亚噻唑基-(ch2)
5-**、-ch
2-亚噻唑基-(ch2)
6-**、-ch
2-亚噻唑基-(ch2)
7-**、-ch
2-亚噻唑基-(ch2)
8-**、-(ch2)
2-亚噻唑基-ch
2-**、-(ch2)
2-亚噻唑基-(ch2)
2-**、-(ch2)
2-亚噻唑基-(ch2)
3-**、-(ch2)
2-亚噻唑基-(ch2)
4-**、-(ch2)
2-亚噻唑基-(ch2)
5-**、-(ch2)
2-亚噻唑基-(ch2)
6-**、-(ch2)
2-亚噻唑基-(ch2)
7-**、-(ch2)
2-亚噻唑基-(ch2)
8-**、-(ch2)
3-亚噻唑基-ch
2-**、-(ch2)
3-亚噻唑基-(ch2)
2-**、-(ch2)
3-亚噻唑基-(ch2)
3-**、-(ch2)
3-亚噻唑基-(ch2)
4-**、-(ch2)
3-亚噻唑基-(ch2)
5-**、-(ch2)
3-亚噻唑基-(ch2)
6-**、-(ch2)
3-亚噻唑基-(ch2)
7-**、-(ch2)
3-亚噻唑基-(ch2)
8-**、-(ch2)
4-亚噻唑基-ch
2-**、-(ch2)
4-亚噻唑基-(ch2)
2-**、-(ch2)
4-亚噻唑基-(ch2)
3-**、-(ch2)
4-亚噻唑基-(ch2)
4-**、-(ch2)
4-亚噻唑基-(ch2)
5-**、-(ch2)
4-亚噻唑基-(ch2)
6-**、-(ch2)
4-亚噻唑基-(ch2)
7-**、-(ch2)
4-亚噻唑基-(ch2)
8-**、-(ch2)
5-亚噻唑基-ch
2-**、-(ch2)
5-亚噻唑基-(ch2)
2-**、-(ch2)
5-亚噻唑基-(ch2)
3-**、-(ch2)
5-亚噻唑基-(ch2)
4-**、-(ch2)
5-亚噻唑基-(ch2)
5-**、-(ch2)
6-亚噻唑基-ch
2-**、-(ch2)
6-亚噻唑基-(ch2)
2-**、-(ch2)
6-亚噻唑基-(ch2)
3-**、-(ch2)
6-亚噻唑基-(ch2)
4-**、-(ch2)
6-亚噻唑基-(ch2)
5-**、-(ch2)
6-亚噻唑基-(ch2)
6-**、-(ch2)
7-亚噻唑基-ch
2-**、-(ch2)
7-亚噻唑基-(ch2)
2-**、-(ch2)
7-亚噻唑基-(ch2)
3-**、-(ch2)
7-亚噻唑基-(ch2)
4-**、-(ch2)
7-亚噻唑基-(ch2)
5-**、-(ch2)
7-亚噻唑基-(ch2)
6-**、-(ch2)
8-亚噻唑基-ch
2-**、-(ch2)
8-亚噻唑基-(ch2)
2-**、-(ch2)
8-亚噻唑基-(ch2)
3-**、-(ch2)
8-亚噻唑基-(ch2)
4-**、-(ch2)
8-亚噻唑基-(ch2)
5-**、-(ch2)
8-亚噻唑基-(ch2)
6-**、-(ch2)
8-亚噻唑基-(ch2)
7-**、或-(ch2)
8-亚噻唑基-(ch2)
8-**，其中**表示与基团x的连接点；其中，所述亚苯基、所述亚吡啶基和所述亚噻唑基各自独立地可选地被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代；且r表示nr
a7ra8
、c(o)nr
a9ra10
、n(r
a11
)c(o)r
a12
、or
a16
、sr
a17
、c(o)r
a18
、oc(o)r
a19
、c(o)or
a20
、s(o)2nr
a21ra22
、n(r
a23
)s(o)2r
a24
、s(o)r
a25
、s(o)2r
a26
、s(o)2or
a27
或os(o)2r
a28
，其中r
a7
和r
a8
各自独立地表示h、可选地经取代的直链或支链c
1-10
烷基、可选地经取代的c
3-20
环烷基或可选地经取代的c
3-20
杂环基；r
a9
、r
a11
、r
a21
和r
a23
各自独立地表示h或c
1-3
烷基；以及r
a10
、r
a12
、r
a16
、r
a17
、r
a18
、r
a19
、r
a20
、r
a22
、r
a24
、r
a25
、r
a26
、r
a27
和r
a28
各自独立地表示可选地经取代的c
3-20
环烷基或可选地经取代的c
3-20
杂环基；其中所述c
3-20
环烷基的实例包括但不限于：金刚烷-1-基、金刚烷-2-基、金刚烷-3-基、金刚烷-4-基、金刚烷-5-基、金刚烷-6-基、金刚烷-7-基、金刚烷-8-基、金刚烷-9-基或金刚烷-10-基，其可选地被选自由卤素、羟基、巯基、氧代基、氰基、c
1-3
烷基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基氨基或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代，降金刚烷-1-基、降金刚烷-2-基、降金刚烷-3-基、降金刚烷-4-基、降金刚烷-5-基、降金刚烷-6-基、降金刚烷-7-基、降金刚烷-8-基或降金刚烷-9-基，其可选地被选自由
氧代二环[2.2.1]庚烷-3-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-4-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-5-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-6-基、二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基、二环[2.2.1]庚-5-烯-3-基或二环[2.2.1]庚-5-烯-7-基；氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧杂环己基、氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷-1-基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基或c
7-11
氮杂螺环基，其独立地可选地经选自由以下组成的群组的一或多个取代基取代：卤素、羟基、巯基、氧代基、氰基、c
1-3
烷基、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-、可选经取代的苯基或其任意组合，其中所述可选经取代的苯基可选地经选自由卤素、羟基、氨基、氰基、巯基、c
1-3
烷基或其任意组合组成的群组的取代基取代。
[0073]
在本公开的一实施方式中，x表示n(r
a1
)、o、s、c
2-6
亚炔基(例如c
2-4
亚炔基，例如亚乙炔基或亚丁炔基)或c
2-6
亚烯基(例如c
2-4
亚烯基，例如亚乙烯基或亚丁烯基)，其中r
a1
表示h或c
1-3
烷基；且式(i)中的r-l-表示
[0074]
在本公开的一实施方式中，x表示n(r
a1
)、o或s，其中r
a1
表示h或c
1-3
烷基；且l表示以下式表示的基团：-c
3-15
亚环烷基-(ch2)
1-40-*，或-c
5-15
亚芳基-(ch2)
1-40-*，其中*表示与基团x的连接点；以及其中所述c
3-15
亚环烷基可选地被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、氨基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、氧代基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代，以及所述c
5-15
亚芳基可选地被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代(其中，例如，在一子实施方式中，所述c
5-15
亚芳基包括但不限于，亚苯基和亚萘基；在一子实施方式中，所述c
3-15
亚环烷基包括但不限于，亚环丙基、亚环丁
基、亚环戊基、亚环戊烯基、亚环己基、亚环己烯基、亚环庚基、亚环辛基、亚十氢萘基、八氢并环戊二烯亚基、八氢-1h-茚亚基、c
5-15
亚螺环基、亚金刚烷基、亚降金刚烷基、亚冰片基、二环[2.2.1]庚烷亚基、和二环[2.2.1]庚烯亚基)；且r表示c(o)nr
a9ra10
、n(r
a11
)c(o)r
a12
、or
a16
、sr
a17
、c(o)r
a18
、oc(o)r
a19
、c(o)or
a20
、s(o)2nr
a21ra22
、n(r
a23
)s(o)2r
a24
、s(o)r
a25
、s(o)2r
a26
、s(o)2or
a27
或os(o)2r
a28
，其中r
a9
、r
a11
、r
a21
和r
a23
各自独立地表示h或c
1-3
烷基；以及r
a10
、r
a12
、r
a16
、r
a17
、r
a18
、r
a19
、r
a20
、r
a22
、r
a24
、r
a25
、r
a26
、r
a27
和r
a28
各自独立地表示可选地经取代的c
3-20
环烷基或可选地经取代的c
3-20
杂环基；其中，所述c
3-20
环烷基和所述c
3-20
杂环基各自独立地可选地被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、氨基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、氧代基、c
1-3
烷基-nhc(o)-、可选地经取代的c
6-20
芳基或其任意组合组成的群组的一或多个例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代，其中所述c
6-20
芳基可选地经被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代。
[0075]
在本公开的一实施方式中，x表示n(r
a1
)、o或s，其中r
a1
表示h或c
1-3
烷基；且l表示：-亚环己基-ch
2-*、-亚环己基-(ch2)
2-*、-亚环己基-(ch2)
3-*、-亚环己基-(ch2)
4-*、-亚环己基-(ch2)
5-*、-亚环己基-(ch2)
6-*、-亚环己基-(ch2)
7-*、-亚环己基-(ch2)
8-*、-亚环己基-(ch2)
9-*、-亚环己基-(ch2)
10-*、-亚环己基-(ch2)
11-*、-亚环己基-(ch2)
12-*、-亚苯基-ch
2-*、-亚苯基-(ch2)
2-*、-亚苯基-(ch2)
3-*、-亚苯基-(ch2)
4-*、-亚苯基-(ch2)
5-*、-亚苯基-(ch2)
6-*、-亚苯基-(ch2)
7-*、-亚苯基-(ch2)
8-*、-亚苯基-(ch2)
9-*、-亚苯基-(ch2)
10-*、-亚苯基-(ch2)
11-*、或-亚苯基-(ch2)
12-*，其中*表示与基团x的连接点；以及其中所述亚环己基可选地被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、氨基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、氧代基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代，以及所述亚苯基可选地被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代；r表示c(o)nr
a9ra10
、n(r
a11
)c(o)r
a12
、or
a16
、sr
a17
、c(o)r
a18
、oc(o)r
a19
、c(o)or
a20
、s(o)2nr
a21ra22
、n(r
a23
)s(o)2r
a24
、s(o)r
a25
、s(o)2r
a26
、s(o)2or
a27
或os(o)2r
a28
，其中r
a9
、r
a11
、r
a21
和r
a23
各自独立地表示h或c
1-3
烷基；以及r
a10
、r
a12
、r
a16
、r
a17
、r
a18
、r
a19
、r
a20
、r
a22
、r
a24
、r
a25
、r
a26
、r
a27
和r
a28
各自独立地表示：金刚烷-1-基、金刚烷-2-基、金刚烷-3-基、金刚烷-4-基、金刚烷-5-基、金刚烷-6-基、金刚烷-7-基、金刚烷-8-基、金刚烷-9-基或金刚烷-10-基，其可选地被选自由卤素、羟基、巯基、氧代基、氰基、c
1-3
烷基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基氨基或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)
取代基取代，或降金刚烷-1-基、降金刚烷-2-基、降金刚烷-3-基、降金刚烷-4-基、降金刚烷-5-基、降金刚烷-6-基、降金刚烷-7-基、降金刚烷-8-基或降金刚烷-9-基，其可选地被选自由卤素、羟基、巯基、氧代基、氰基、c
1-3
烷基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基氨基或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代，或环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基或环辛基，其可选地经选自由卤素、羟基、巯基、氧代基、氰基、c
1-3
烷基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基氨基或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代，或对薄荷烷基、间薄荷烷基、奎宁环基、二环[2.2.1]庚烷-2-基、二环[2.2.1]庚烷-3-基、二环[2.2.1]庚烷-4-基、二环[2.2.1]庚烷-5-基、二环[2.2.1]庚烷-6-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-3-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-4-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-5-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-6-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-1-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-3-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-4-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-5-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-6-基、二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基、二环[2.2.1]庚-5-烯-3-基、二环[2.2.1]庚-5-烯-7-基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧杂环己基、氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷-1-基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基或c
7-11
氮杂螺环基，其独立地可选地经选自由以下组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代：卤素、羟基、巯基、氧代基、氰基、c
1-3
烷基、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基氨基、可选经取代的苯基或其任意组合，其中所述可选经取代的苯基可选地经选自由卤素、羟基、氨基、氰基、巯基、c
1-3
烷基或其任意组合组成的群组的取代基取代。
[0076]
在本公开的一实施方式中，x表示n(r
a1
)、o或s，其中r
a1
表示h或c
1-3
烷基；且式(i)中的r-l-表示
[0077]
在本公开的一实施方式中，x表示c
2-6
亚炔基(例如c
2-4
亚炔基，例如亚乙炔基或亚丁炔基)或c
2-6
亚烯基(例如c
2-4
亚烯基，例如亚乙烯基或亚丁烯基)；且l表示以下式表示的基团：-(ch2)
1-40-c
5-15
亚芳基-#，或-(ch2)
1-40-c
5-15
亚杂芳基-#，其中#表示与基团x的连接点；其中所述c
5-15
亚芳基和所述c
5-15
亚杂芳基各自独立地可选地被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要
而定)取代基取代(其中，例如在一子实施方式中，所述c
5-15
亚芳基包括但不限于，亚苯基和亚萘基；在一子实施方式中，所述c
5-15
亚杂芳基包括但不限于，亚吡啶基和亚噻唑基)；且r表示：nr
b7rb8
、c(o)nr
b9rb10
、n(r
b11
)c(o)r
b12
、or
b16
、sr
b17
、c(o)r
b18
、oc(o)r
b19
、c(o)or
b20
、s(o)2nr
b21rb22
、n(r
b23
)s(o)2r
b24
、s(o)r
b25
、s(o)2r
b26
、s(o)2or
b27
、os(o)2r
b28
、可选地经取代的c
3-20
环烷基或可选地经取代的c
3-20
杂环基，其中r
b7
、r
b8
、r
b9
、r
b10
、r
a21
和r
a22
相同或不同且各自独立地表示h、可选地经取代的直链或支链c
1-10
烷基、可选地经取代的c
3-20
环烷基或可选地经取代的c
3-20
杂环基；r
b16
、r
b17
、r
b29
和r
b30
各自独立地表示h、可选地经取代的直链或支链c
1-10
烷基、可选地经取代的c
3-20
环烷基或可选地经取代的c
3-20
杂环基；r
b11
和r
b23
各自独立地表示h或c
1-3
烷基；以及r
b12
、r
b18
、r
b19
、r
b20
、r
b24
、r
b25
、r
b26
、r
b27
和r
b28
各自独立地表示可选地经取代的直链或支链c
1-10
烷基、可选地经取代的c
3-20
环烷基或可选地经取代的c
3-20
杂环基；以及其中，所述直链或支链c
1-10
烷基可选地被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代；所述c
3-20
环烷基和所述c
3-20
杂环基各自独立地可选地被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、氨基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、氧代基、c
1-3
烷基-nhc(o)-、可选地经取代的c
6-20
芳基或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代，其中所述c
6-20
芳基可选地经被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代。
[0078]
在本公开的一实施方式中，x表示c
2-6
亚炔基(例如c
2-4
亚炔基，例如亚乙炔基或亚丁炔基)或c
2-6
亚烯基(例如c
2-4
亚烯基，例如亚乙烯基或亚丁烯基)；且l表示以下式表示的基团：-ch
2-亚苯基-#、-(ch2)
2-亚苯基-#、-(ch2)
3-亚苯基-#、-(ch2)
4-亚苯基-#、-(ch2)
5-亚苯基-#、-(ch2)
6-亚苯基-#、-(ch2)
7-亚苯基-#、-(ch2)
8-亚苯基-#、-(ch2)
9-亚苯基-#、-(ch2)
10-亚苯基-#、-(ch2)
11-亚苯基-#、-(ch2)
12-亚苯基-#、-ch
2-亚吡啶基-#、-(ch2)
2-亚吡啶基-#、-(ch2)
3-亚吡啶基-#、-(ch2)
4-亚吡啶基-#、-(ch2)
5-亚吡啶基-#、-(ch2)
6-亚吡啶基-#、-(ch2)
7-亚吡啶基-#、-(ch2)
8-亚吡啶基-#、-(ch2)
9-亚吡啶基-#、-(ch2)
10-亚吡啶基-#、-(ch2)
11-亚吡啶基-#、-(ch2)
12-亚吡啶基-#、-ch
2-亚噻唑基-#、-(ch2)
2-亚噻唑基-#、-(ch2)
3-亚噻唑基-#、-(ch2)
4-亚噻唑基-#、-(ch2)
5-亚噻唑基-#、-(ch2)
6-亚噻唑基-#、-(ch2)
7-亚噻唑基-#、-(ch2)
8-亚噻唑基-#、-(ch2)
9-亚噻唑基-#、-(ch2)
10-亚噻唑基-#、-(ch2)
11-亚噻唑基-#、或-(ch2)
12-亚噻唑基-#，其中#表示与基团x的连接点；以及其中所述亚苯基、亚吡啶基和亚噻唑基各自独立地可选地被例如选自由卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代；且
r表示：金刚烷-1-基、金刚烷-2-基、金刚烷-3-基、金刚烷-4-基、金刚烷-5-基、金刚烷-6-基、金刚烷-7-基、金刚烷-8-基、金刚烷-9-基或金刚烷-10-基，其可选地被选自由卤素、羟基、巯基、氧代基、氰基、c
1-3
烷基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代，或降金刚烷-1-基、降金刚烷-2-基、降金刚烷-3-基、降金刚烷-4-基、降金刚烷-5-基、降金刚烷-6-基、降金刚烷-7-基、降金刚烷-8-基或降金刚烷-9-基，其可选地被选自由卤素、羟基、巯基、氧代基、氰基、c
1-3
烷基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代，或环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基或环辛基，其可选地经选自由卤素、羟基、巯基、氧代基、氰基、c
1-3
烷基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-或其任意组合组成的群组的一或多个(例如1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代，或对薄荷烷基、间薄荷烷基、奎宁环基、二环[2.2.1]庚烷-2-基、二环[2.2.1]庚烷-3-基、二环[2.2.1]庚烷-4-基、二环[2.2.1]庚烷-5-基、二环[2.2.1]庚烷-6-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-3-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-4-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-5-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-6-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-1-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-3-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-4-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-5-基、7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-6-基、二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基、二环[2.2.1]庚-5-烯-3-基或二环[2.2.1]庚-5-烯-7-基；或氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧杂环己基、氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷-1-基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基或c
7-11
氮杂螺环基，其独立地可选地经选自由以下组成的群组的一或多个(例如1-10个、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、或1个，视需要而定)取代基取代：卤素、羟基、巯基、氧代基、氰基、c
1-3
烷基、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-、可选经取代的苯基或其任意组合，其中所述可选经取代的苯基可选地经选自由卤素、羟基、氨基、氰基、巯基、c
1-3
烷基或其任意组合组成的群组的取代基取代。
[0079]
在本公开的一实施方式中，x表示c
2-6
亚炔基(例如c
2-4
亚炔基，例如亚乙炔基或亚丁炔基)或c
2-6
亚烯基(例如c
2-4
亚烯基，例如亚乙烯基或亚丁烯基)；且式(i)中的r-l-表示：
[0080]
在本公开的一实施方式中，式(i)化合物也是式(ia)化合物：其中x、l和r如上文式(i)中所定义，也如其各实施方式中所定义。
[0081]
在本公开的一实施方式中，式(i)化合物也是式(ib)化合物：其中x、l和r如上文式(i)中所定义，也如其各实施方式中所定义。
[0082]
在本公开的一实施方式中，式(i)化合物也是式(ic)化合物：其中x、l和r如上文式(i)中所定义，也如其各实施方式中所定义。
[0083]
在本公开的一实施方式中，式(i)化合物也是式(id)化合物：其中x、r和l如上文式(i)中所定义，也如其各实施方式中所定义。
[0084]
特别优选的是本发明表1中的化合物及其盐(尤其医药学上可接受的盐，例如它们的盐酸盐)、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物：表1本发明的化合物
[0085]
应认识到本发明的式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)化合物可具有立体构型，因此能以一种以上的立体异构体形式存在。本发明还涉及具有立体构型的基本上纯异构体形式的化合物，如约大于90％ee，如约95％ee或97％ee，或大于99％ee，及其混合物，包括外消旋混合物。这些异构体可以采用不对称合成(例如用手性中间体)或通过手性拆分来制备。
[0086]
本发明的另一方面还提供一种医药组合物，其包含作为活性成分的如本发明所述的式(i)化合物或其医药学上可接受的盐、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物或多晶型物，及医药学上可接受的载体。
[0087]
本发明所述的医药组合物，进一步包括至少一种治疗或预防与tnf-α相关的疾病或病症的第二治疗剂。第二治疗剂可与本发明所述式(i)化合物联合治疗与tnf-α相关的疾病或病症，其包括但不限于化疗剂、免疫治疗剂、基因治疗剂等。在一实施方式中，所述与tnf-α相关的疾病或病症是选自：肿瘤(或癌症)、感染性疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病、贫血、出血性休克、移植排斥反应、多器官功能障碍综合征(mods)、类肉瘤病、成人呼吸窘迫综合征、充血性心力衰竭、心肌梗塞、翁韦里希特综合征(unverricht syndrome)、急性肝功能衰竭或糖尿病。所述与tnf-α相关的疾病或病症包括且不限于：肿瘤(或癌症)，包括例如骨髓瘤，例如多发性骨髓瘤、浆细胞骨髓瘤、阴燃骨髓瘤、闷烧多发性骨髓瘤；骨髓纤维化；骨髓疾病；骨髓增生异常综合征(mds)；既往治疗的骨髓增生异常综合征；移植相关的癌症；中性粒细胞减少症；白血病，包括急性髓细胞白血病、慢性粒细胞白血病、b细胞慢性淋巴细胞白血病、与白血病相关的贫血、急性髓性白血病(aml)；淋巴瘤，包括弥漫性大b细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、间变性淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、cd20阳性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、原发性淋巴瘤、b细胞淋巴瘤、复发性b细胞非霍奇金淋巴瘤、复发性弥漫性大b细胞淋巴瘤、复发性纵隔(胸腺)大b细胞淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)
大b细胞淋巴瘤、复发性转化非霍奇金淋巴瘤、难治性b细胞非霍奇金淋巴瘤、难治性弥漫性大b细胞淋巴瘤、难治性原发性纵隔(胸腺)大b细胞、难治性转化的非霍奇金淋巴瘤；甲状腺癌；黑色素瘤；肺癌；炎症性肌纤维母细胞瘤；结直肠癌；脑胶质瘤；星形胶质母细胞瘤；卵巢癌；支气管癌；前列腺癌；乳腺癌，包括三阴性乳腺癌、偶发性乳腺癌和考登病患者；胰腺癌；神经母细胞瘤；髓外浆细胞瘤；浆细胞瘤；胃癌；胃肠道间质瘤；食道癌；大肠腺癌；食管鳞状细胞癌；肝癌；肾细胞癌；膀胱癌；子宫内膜癌；脑癌；口腔癌；肉瘤，包括横纹肌肉瘤、各种脂肪源性肿瘤、尤文肉瘤/原始神经外胚层瘤(ewing/pnets)、和平滑肌肉瘤；自身免疫性疾病，包括例如类风湿性关节炎、自身免疫性脑脊髓炎、强直性脊柱炎、银屑病、系统性红斑狼疮、复发性口腔溃疡、多发性硬化症、川崎病；感染性疾病，包括例如covid-19新型冠状病毒感染、感染性休克、细菌性脑膜炎、脑型疟疾、艾滋病(aids)、脓毒综合征、结核病；炎性疾病，包括例如肺炎、骨关节炎、滑膜炎、全身炎症反应综合征、气道炎症、支气管炎、包括克罗恩病和溃疡性结肠炎的炎症性肠病；多器官功能障碍综合征，包括例如恶病质和败血症休克所致的多器官功能衰竭；和翁韦里希特综合征(unverricht syndrome)；哮喘；慢性阻塞性肺疾病；出血性休克；器官(包括肾、心脏、肺)或组织移植排斥反应；糖尿病；类肉瘤病；成人呼吸窘迫综合征；充血性心力衰竭；心肌梗塞；和急性肝功能衰竭。
[0088]
本发明所述的包含作为活性成分的如本发明所述的式(i)化合物或其医药学上可接受的盐的药物组合物可根据合适的给药途径(包括但不限于鼻腔给药、吸入给药、局部给药、口服给药、口腔粘膜给药、直肠给药、胸膜腔给药、腹膜给药、阴道给药、肌内给药、皮下给药、经皮给药、硬膜外腔给药、鞘内给药和静脉给药)被制备成合适的制剂形式，例如喷雾制剂、贴剂、片剂、胶囊、糖衣丸、含片、散剂、颗粒剂、粉针剂，或液体制剂(例如混悬剂、溶液、乳剂或糖浆剂)，或常规注射剂型例如冻干组合物。本领域技术人员还可根据需要将所述的式(i)化合物制备成常规的、可分散的、可咀嚼的、口腔速崩解的或快速溶解的制剂。
[0089]
在本发明的另一方面，本发明所述的式(i)化合物，或其医药学上可接受的盐、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物或多晶型物，其是用作药剂。
[0090]
在本发明的另一方面，本发明所述的式(i)化合物，或其医药学上可接受的盐、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物或多晶型物，其用于预防及/或治疗与tnf-α相关的疾病或病症。在一实施方式中，所述与tnf-α相关的疾病或病症是选自：肿瘤(或癌症)、感染性疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病、贫血、出血性休克、移植排斥反应、多器官功能障碍综合征(mods)、类肉瘤病、成人呼吸窘迫综合征、充血性心力衰竭、心肌梗塞、翁韦里希特综合征、急性肝功能衰竭或糖尿病。所述与tnf-α相关的疾病或病症包括且不限于：肿瘤(或癌症)，包括例如骨髓瘤，例如多发性骨髓瘤、浆细胞骨髓瘤、阴燃骨髓瘤、闷烧多发性骨髓瘤、移植相关的癌症、骨髓纤维化、骨髓疾病、骨髓增生异常综合征(mds)、既往治疗的骨髓增生异常综合征；中性粒细胞减少症；白血病，包括急性髓细胞白血病、慢性粒细胞白血病、b细胞慢性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病(aml)；与白血病相关的贫血；淋巴瘤，包括弥漫性大b细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、间变性淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、cd20阳性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、原发性淋巴瘤、b细胞淋巴瘤、复发性b细胞非霍奇金淋巴瘤、复发性弥漫性大b细胞淋巴瘤、复发性纵隔(胸腺)大b细胞淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大b细胞淋巴
瘤、复发性转化非霍奇金淋巴瘤、难治性b细胞非霍奇金淋巴瘤、难治性弥漫性大b细胞淋巴瘤、难治性原发性纵隔(胸腺)大b细胞、难治性转化的非霍奇金淋巴瘤；甲状腺癌；黑色素瘤；肺癌；炎症性肌纤维母细胞瘤；结直肠癌；脑胶质瘤；星形胶质母细胞瘤；卵巢癌；支气管癌；前列腺癌；乳腺癌，包括三阴性乳腺癌、偶发性乳腺癌和考登病患者；胰腺癌；神经母细胞瘤；髓外浆细胞瘤；浆细胞瘤；胃癌；胃肠道间质瘤；食道癌；大肠腺癌；食管鳞状细胞癌；肝癌；肾细胞癌；膀胱癌；子宫内膜癌；脑癌；口腔癌；肉瘤，包括横纹肌肉瘤、各种脂肪源性肿瘤、尤文肉瘤/原始神经外胚层瘤(ewing/pnets)、和平滑肌肉瘤；自身免疫性疾病，包括例如类风湿性关节炎、自身免疫性脑脊髓炎、强直性脊柱炎、银屑病、系统性红斑狼疮、复发性口腔溃疡、多发性硬化症、川崎病；感染性疾病，包括例如细菌性脑膜炎、脑型疟疾、艾滋病(aids)、covid-19新型冠状病毒感染、感染性休克、脓毒综合征、结核病；炎性疾病，包括例如肺炎、骨关节炎、滑膜炎、全身炎症反应综合征、气道炎症、支气管炎、、包括克罗恩病和溃疡性结肠炎的炎症性肠病；慢性阻塞性肺疾病；哮喘；多器官功能障碍综合征，包括例如恶病质和败血症休克所致的多器官功能衰竭；翁韦里希特综合征；出血性休克；器官(包括肾、心脏、肺)或组织移植排斥反应；糖尿病；类肉瘤病；成人呼吸窘迫综合征；充血性心力衰竭；心肌梗塞；或急性肝功能衰竭。
[0091]
本发明的另一方面提供本发明所述的式(i)化合物或其医药学上可接受的盐、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物或多晶型物的用途，其用于制备用以预防及/或治疗与tnf-α相关的疾病或病症的药物。在一实施方式中，所述与tnf-α相关的疾病或病症是选自：肿瘤(或癌症)、感染性疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病、贫血、出血性休克、移植排斥反应、多器官功能障碍综合征(mods)、类肉瘤病、成人呼吸窘迫综合征、充血性心力衰竭、心肌梗塞、翁韦里希特综合征、急性肝功能衰竭或糖尿病。所述与tnf-α相关的疾病或病症包括且不限于：肿瘤(或癌症)，包括例如骨髓瘤，例如多发性骨髓瘤、浆细胞骨髓瘤、阴燃骨髓瘤、闷烧多发性骨髓瘤；骨髓纤维化；骨髓疾病；骨髓增生异常综合征(mds)；既往治疗的骨髓增生异常综合征；移植相关的癌症；中性粒细胞减少症；白血病，包括急性髓细胞白血病、慢性粒细胞白血病、b细胞慢性淋巴细胞白血病、与白血病相关的贫血、急性髓性白血病(aml)；淋巴瘤，包括弥漫性大b细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、间变性淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、cd20阳性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、原发性淋巴瘤、b细胞淋巴瘤、复发性b细胞非霍奇金淋巴瘤、复发性弥漫性大b细胞淋巴瘤、复发性纵隔(胸腺)大b细胞淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大b细胞淋巴瘤、复发性转化非霍奇金淋巴瘤、难治性b细胞非霍奇金淋巴瘤、难治性弥漫性大b细胞淋巴瘤、难治性原发性纵隔(胸腺)大b细胞、难治性转化的非霍奇金淋巴瘤；甲状腺癌；黑色素瘤；肺癌；炎症性肌纤维母细胞瘤；结直肠癌；脑胶质瘤；星形胶质母细胞瘤；卵巢癌；支气管癌；前列腺癌；乳腺癌，包括三阴性乳腺癌、偶发性乳腺癌和考登病患者；胰腺癌；神经母细胞瘤；髓外浆细胞瘤；浆细胞瘤；胃癌；胃肠道间质瘤；食道癌；大肠腺癌；食管鳞状细胞癌；肝癌；肾细胞癌；膀胱癌；子宫内膜癌；脑癌；口腔癌；肉瘤，包括横纹肌肉瘤、各种脂肪源性肿瘤、尤文肉瘤/原始神经外胚层瘤(ewing/pnets)、和平滑肌肉瘤；自身免疫性疾病，包括例如类风湿性关节炎、自身免疫性脑脊髓炎、强直性脊柱炎、银屑病、系统性红斑狼疮、复发性口腔溃疡、多发性硬化症、川崎病；感染性疾病，包括例如细菌性脑膜炎、脑型疟疾、艾滋病(aids)、covid-19新型冠状病毒感染、感染性休克、脓毒综合征、结核病；炎性疾病，包括例如肺炎、骨关节炎、滑膜炎、全身炎症反应综合征、气道炎症、支气管
炎、包括克罗恩病和溃疡性结肠炎的炎症性肠病；多器官功能障碍综合征，包括例如恶病质和败血症休克所致的多器官功能衰竭；翁韦里希特综合征；哮喘；慢性阻塞性肺疾病；出血性休克；器官(包括肾、心脏、肺)或组织移植排斥反应；糖尿病；类肉瘤病；成人呼吸窘迫综合征；充血性心力衰竭；心肌梗塞；或急性肝功能衰竭。
[0092]
本发明的另一方面还提供治疗或预防与tnf-α相关的疾病或病症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本发明所述的式(i)化合物或其医药学上可接受的盐、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物或多晶型物，或本发明所述的药物组合物。在一实施方式中，所述与tnf-α相关的疾病或病症是选自：肿瘤(或癌症)、感染性疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病、贫血、出血性休克、移植排斥反应、多器官功能障碍综合征(mods)、类肉瘤病、成人呼吸窘迫综合征、充血性心力衰竭、心肌梗塞、翁韦里希特综合征、急性肝功能衰竭或糖尿病。所述与tnf-α相关的疾病或病症包括且不限于：肿瘤(或癌症)，包括例如骨髓瘤，例如多发性骨髓瘤、浆细胞骨髓瘤、阴燃骨髓瘤、闷烧多发性骨髓瘤；骨髓纤维化；骨髓疾病；骨髓增生异常综合征(mds)；既往治疗的骨髓增生异常综合征；移植相关的癌症；中性粒细胞减少症；白血病，包括急性髓细胞白血病、慢性粒细胞白血病、b细胞慢性淋巴细胞白血病、与白血病相关的贫血、急性髓性白血病(aml)；淋巴瘤，包括弥漫性大b细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、间变性淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、cd20阳性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、原发性淋巴瘤、b细胞淋巴瘤、复发性b细胞非霍奇金淋巴瘤、复发性弥漫性大b细胞淋巴瘤、复发性纵隔(胸腺)大b细胞淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大b细胞淋巴瘤、复发性转化非霍奇金淋巴瘤、难治性b细胞非霍奇金淋巴瘤、难治性弥漫性大b细胞淋巴瘤、难治性原发性纵隔(胸腺)大b细胞、难治性转化的非霍奇金淋巴瘤；甲状腺癌；黑色素瘤；肺癌；炎症性肌纤维母细胞瘤；结直肠癌；脑胶质瘤；星形胶质母细胞瘤；卵巢癌；支气管癌；前列腺癌；乳腺癌，包括三阴性乳腺癌、偶发性乳腺癌和考登病患者；胰腺癌；神经母细胞瘤；髓外浆细胞瘤；浆细胞瘤；胃癌；胃肠道间质瘤；食道癌；大肠腺癌；食管鳞状细胞癌；肝癌；肾细胞癌；膀胱癌；子宫内膜癌；脑癌；口腔癌；肉瘤，包括横纹肌肉瘤、各种脂肪源性肿瘤、尤文肉瘤/原始神经外胚层瘤(ewing/pnets)、和平滑肌肉瘤；翁韦里希特综合症(unverricht syndrome)；自身免疫性疾病，包括例如类风湿性关节炎、自身免疫性脑脊髓炎、强直性脊柱炎、银屑病、系统性红斑狼疮、复发性口腔溃疡、多发性硬化症、川崎病；感染性疾病，包括例如细菌性脑膜炎、脑型疟疾、艾滋病(aids)、covid-19新型冠状病毒感染、感染性休克、脓毒综合征、结核病；炎性疾病，包括例如肺炎、骨关节炎、滑膜炎、全身炎症反应综合征、气道炎症、支气管炎、包括克罗恩病和溃疡性结肠炎的炎症性肠病；慢性阻塞性肺疾病；哮喘；多器官功能障碍综合征，包括例如恶病质和败血症休克所致的多器官功能衰竭；翁韦里希特综合征；出血性休克；器官(包括肾、心脏、肺)或组织移植排斥反应；糖尿病；类肉瘤病；成人呼吸窘迫综合征；充血性心力衰竭；心肌梗塞；或急性肝功能衰竭。
[0093]
在本发明所述的治疗或预防与tnf-α相关的疾病或病症的方法中，本发明所述的式(i)化合物，或其医药学上可接受的盐、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物或多晶型物，或所述的药物组合物，通过至少一种选自鼻腔给药、吸入给药、局部给药、口服给药、口腔粘膜给药、直肠给药、胸膜腔给药、腹膜给药、阴道给药、肌内给药、皮下给药、经皮给药、硬膜外腔给药、鞘内给药和静脉给药的给药方式施用至所述受试者。定义
[0094]
除非另有说明，否则本说明书中所使用的下列词语、短语和符号通用地具有如下所述的含义。
[0095]
通常，本文所用的命名法(包括iupac命名法)和下文的实验室程序，包括用于细胞培养，有机化学，分析化学和药理学等的命名法，是本领域众所周知的和常用的。除非另有定义，否则与本文描述的本公开内容组合的本文使用的所有科学和技术术语具有本领域技术人员通常理解的相同含义。另外，在权利要求书和/或说明书中，用语“一”或“一种”与术语“包含”或名词词结合使用时，可能表示“一个”，但也与术语“一个或多个”，“至少一个”和“一个或多于一个”的含义一致。类似地，用语“另一个”或“其他”可以表示至少第二个或更多。除非上下文另外明确指出，否则单数形式“一(a)”、“一个(an)”“该”和“所述(the)”包括复数形式。
[0096]
应当理解，无论何时在本文中使用术语“包括”来描述各个方面时，还提供了由“由...组成”和/或“基本上由...组成”描述的其他类似方面。
[0097]
术语“约”在本文中用于意指近似、大致、大约或在
…
左右。当术语“约”与数值范围结合使用时，它通过使边界延伸高于和低于阐述的数值来修饰那个范围。例如，本文中使用的术语“大约”可以以例如所述数值的
±
20％或
±
15％，或
±
10％，
±
5％或
±
1的变化来修改数值高于和低于陈述的值。
[0098]
在本文中，术语
“……
表示键”意指其是键连接体(即表示其不存在)。例如术语“x表示键”表示x是键连接体。换言之，当x为键时，式(i)化合物的l直接连接至式(i)中的母核结构中的苯环基团。
[0099]
如本文中所用，单独或组合使用的术语“被
……
中断的...的直链或支链亚烷基链”的“被中断”具有本领域已知的定义，即可以指在直链或支链亚烷基链的主碳链中的任何一或多对相邻碳原子之间插入有如本文所定义的基团(例如，选自可选地经取代的亚芳基、可选地经取代的亚杂芳基或它们的任意组合，如本文所述)。例如，单独或组合使用的术语“被一个或多个可选地经取代的亚芳基中断一次或多次的直链或支链亚烷基链”是指直链或支链亚烷基链的主链中的一对或多对任何两个相邻的碳原子之间插入有一或多个(例如1-30、1-20、1-15、1-10、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2或1个)-亚芳基-基团，以形成在主碳链中含有一个或多个(例如1-10、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2或1)
“‑
ch
2-亚芳基-ch2‑”
片段和/或一或多个(例如1-30、1-20、1-15、1-10、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2或1个)
“‑
ch
2-亚芳基-亚芳基-ch2‑”
片段的直链或支链亚烷基链，例如
“‑
(ch2)
1-20-亚芳基-(ch2)
1-20
‑”
或
“‑
(ch2)
1-20-亚芳基-亚芳基-(ch2)
1-20
‑”
或
“‑
(ch2)
1-20-亚芳基-(ch2)
1-20-亚芳基-(ch2)
1-20
‑”
。
[0100]
在本文中，由波形线断裂的键显示所绘示基团与分子的其他部分的连接点。例如，除非另有说明，本文所绘示的式(i)中的r-l-部分表示以下组合基团时，所述组合基团的亚甲基的碳原子与式(i)化合物的基团x连接。例如，除非另有说明，本文所绘示的式(i)中的l表示具有两个波形线断裂的键的以下基团时，
所述基团的两端中的任意一端可以连接至基团r，则另一端连接至x，反之亦然。
[0101]
在本文中，术语“氧代”或“氧代基”指＝o。
[0102]
在本文中，用语“可选地被
……
取代”与“未取代或取代的”可以互换使用。术语“取代的”通常表示所提及结构中的一或多个氢原子被相同或不同的具体取代基取代。
[0103]
在本文中，单独或组合使用的术语“卤素原子”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
[0104]
在本文中，单独或组合使用的术语“烷基”是指直链或支链的烷基。术语“c
x-cy烷基”或“c
x-y
烷基”(x及y各自为整数)是指含有x至y个碳原子的直链或支链烷基。本发明中单独或组合使用的术语“c
1-10
烷基”是指含有1至10个碳原子的直链或支链烷基。本发明的c
1-10
烷基优选为c
1-9
烷基，较优选为c
1-8
烷基，还较优选为c
2-8
烷基，更优选为c
1-7
烷基，甚至更优选为c
1-6
烷基，c
1-5
烷基，或c
1-4
烷基。代表性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、特戊基、己基、庚基、辛基、壬基及癸基。本发明的术语“c
1-3
烷基”是指含有1至3个碳原子的烷基，其代表性实例包括甲基、乙基、正丙基及异丙基。在本发明中，所述“烷基”是可选地经取代的，取代基可选是一或多个选自卤素、羟基、氰基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、三氟甲基、杂环基或其组合的取代基。
[0105]
在本文中，单独或组合使用的术语“卤代烷基”是指被一或多个卤素取代的直链或支链的烷基，其中所述烷基中的一或多个氢被一或多个卤素取代。术语“卤代c
x-cy烷基”或“卤代c
x-y
烷基”(x及y各自为整数)是指被一或多个卤素取代的含有x至y个碳原子的直链或支链烷基。本发明中单独或组合使用的术语“卤代c
1-10
烷基”是指被一或多个卤素取代的含有1至10个碳原子的直链或支链烷基。本发明的卤代c
1-10
烷基优选为卤代c
1-9
烷基，较优选为卤代c
1-8
烷基，还较优选为卤代c
2-8
烷基，更优选为卤代c
1-7
烷基，甚至更优选为卤代c
1-6
烷基，卤代c
1-5
烷基，或卤代c
1-4
烷基。代表性实例包括卤代甲基、卤代乙基、卤代正丙基、卤代异丙基、卤代正丁基、卤代异丁基、卤代仲丁基、卤代叔丁基、卤代戊基、卤代异戊基、卤代新戊基、卤代特戊基、卤代己基、卤代庚基、卤代辛基、卤代壬基及卤代癸基。本发明的术语“卤代c
1-3
烷基”是指被一或多个卤素取代的含有1至3个碳原子的烷基，其代表性实例包括卤代甲基、卤代乙基、卤代正丙基及卤代异丙基。
[0106]
在本文中，单独或组合使用的术语“亚烷基”(其与“亚烷基链”可互换使用)是指由碳和氢原子组成的直链或支链的二价饱和烃基团。术语“c
x-cy亚烷基”或“c
x-y
亚烷基”(x及y各自为整数)是指含有x至y个碳原子的直链或支链的亚烷基。本公开的c
1-c
40
亚烷基可选为c
1-c
35
亚烷基，c
1-c
30
亚烷基，c
1-c
29
亚烷基，c
1-c
28
亚烷基，c
1-c
27
亚烷基，c
1-c
26
亚烷基，c
1-c
25
亚烷基，c
1-c
24
亚烷基，c
1-c
23
亚烷基，c
1-c
22
亚烷基，c
1-c
21
亚烷基，c
1-c
20
亚烷基，c
1-c
19
亚烷基，c
1-c
18
亚烷基，c
1-c
17
亚烷基，c
1-c
16
亚烷基，c
1-c
15
亚烷基，c
1-c
14
亚烷基，c
1-c
13
亚烷基，c
1-c
12
亚烷基，c
1-c
11
亚烷基，c
1-c
10
亚烷基，c
1-c9亚烷基，c
1-c8亚烷基，c
1-c7亚烷基，c
1-c6亚烷基，c
1-c5亚烷基，c
1-c4亚烷基，c
1-c3亚烷基，或c
1-c2亚烷基。代表性实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚仲丁基、亚叔丁基、亚戊基、亚异戊基、亚新戊基、亚特戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、亚十一烷基、亚十二烷基、亚十三烷基、亚十四烷基、亚十五烷基、亚十六烷基、亚十七烷基、亚十八烷基、亚十九烷基、亚二十烷基、亚二十一烷基、亚二十二烷基、亚二十三烷基、亚二十四烷基、亚二十五烷基、亚二十六烷基、亚二十七烷基、亚二十八烷基、亚二十九烷基、和亚三十烷基。在本公开中，所述“亚烷基”是可选地经取代的，取代基可选是一或多个选自c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、c
3-6
环烷基、卤素、卤代c
1-3
烷基、羟基、氰基、或其任意组合的取代基。
[0107]
在本文中，单独或组合使用的术语“杂芳基”是指含有1个或多个(例如1至6个、或者1至5个、或者1至4个、或者1至3个)独立选自氧、氮和硫的杂原子的5-至20-元单环或二环的芳香环基团。所述杂芳基基团的代表性实例包括但不限于呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[2,1,3]噁二唑基、苯并[2,1,3]噻二唑基、苯并[1,2,3]噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1h-吡咯并[3,2-b]吡啶基、1h-吡咯并[2,3-b]吡啶基、4h-氟[3,2-b]吡咯基、吡咯并[2,1-b]噻唑基和咪唑并[2,1-b]噻唑基。所述杂芳基基团可未被取代或被取代。经取代的杂芳基是指经取代基取代一或多次(例如1-4、1-3次或1-2次)的杂芳基，其中取代基可选选自c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、c
3-6
环烷基、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-、卤素、羟基、氰基、氨基或其任意组合。
[0108]
在本文中，单独或组合使用的术语“亚杂芳基”是指含有1个或多个(例如1至6个、或者1至5个、或者1至4个、或者1至3个)独立选自氧、氮和硫的杂原子的5-至20-元单环或二环的二价芳香环基团。所述亚杂芳基基团的代表性实例包括但不限于亚呋喃基、亚噁唑基、亚异噁唑基、亚噁二唑基、亚噻吩基、亚噻唑基、亚异噻唑基、亚噻二唑基、亚吡咯基、亚咪唑基、亚吡唑基、亚三唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚哒嗪基、亚吡嗪基、亚吲哚基、亚异吲哚基、亚苯并呋喃基、亚异苯并呋喃基、亚苯并噻吩基、亚吲唑基、亚苯并咪唑基、亚苯并噁唑基、亚苯并异噁唑基、亚苯并噻唑基、亚苯并异噻唑基、亚苯并三唑基、亚苯并[2,1,3]噁二唑基、亚苯并[2,1,3]噻二唑基、亚苯并[1,2,3]噻二唑基、亚喹啉基、亚异喹啉基、亚萘啶基、亚噌啉基、亚喹唑啉基、亚喹喔啉基、亚酞嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶亚基、吡唑并[1,5-a]嘧啶亚基、咪唑并[1,2-a]吡啶亚基、1h-吡咯并[3,2-b]吡啶亚基、1h-吡咯并[2,3-b]吡啶亚基、4h-氟[3,2-b]吡咯亚基、吡咯并[2,1-b]噻唑亚基和咪唑并[2,1-b]噻唑亚基。所述亚杂芳基基团可未被取代或被取代。经取代的亚杂芳基是指经取代基取代一或多次(例如1-4、1-3次或1-2次)的亚杂芳基，其中取代基可选选自c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、c
3-6
环烷基、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-、卤素、羟基、氰基、氨基或其任意组合。
[0109]
在本公开中，单独或组合使用的术语“芳基”是指包含5至14个碳原子并且可选地包含一个或多个稠合环的一价芳香烃基团，例如苯基或萘基或芴基。在本公开中，所述“芳基”是可选地经取代的芳基。经取代的芳基是指经取代基取代一或多次(例如1-4、1-3次或1-2次)的芳基，例如芳基被取代基单取代、双取代或三取代)，其中取代基可例如选自c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、三氟甲基、巯基、氰基、卤素、氨基、羟基或其任意组合。
[0110]
在本公开中，单独或组合使用的术语“亚芳基”是指包含5至14个碳原子并且可选地包含一个或多个稠合环的二价芳香烃基团，例如亚苯基或亚萘基或亚芴基。在本公开中，所述“亚芳基”是可选地经取代的亚芳基。经取代的亚芳基是指经取代基取代一或多次(例如1-4、1-3次或1-2次)的亚芳基，例如亚芳基被取代基单取代、双取代或三取代)，其中取代基可例如选自c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、三氟甲基、巯基、氰基、卤素、氨基、羟基或其任意组合。
[0111]
在本文中，单独或组合使用的术语“苯基”是可选地经取代的。经取代的苯基是指经一或多个(例如1-4、1-3个或1-2个)取代基取代的苯基，其中取代基可选选自c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、c
3-6
环烷基、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、c
1-3
烷基-nhc(o)-、卤素、羟基、氰基、氨基或其任意组合。
[0112]
在本文中，单独或组合使用的术语“亚苯基”是可选地经取代的。经取代的亚苯基是指经1-3个取代基取代的亚苯基，其中取代基可选选自c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、c
3-6
环烷基、卤代c
1-3
烷基、卤素、羟基、氰基、氨基或其任意组合。
[0113]
在本文中，单独或组合使用的术语“烷氧基”是指直链或支链烷氧基，其结构式为-o-烷基。可选地，烷氧基的烷基部分可包含1-10个碳原子。“烷氧基”的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。术语“c
1-c3烷氧基”或“c
1-3
烷氧基”是指含有1至3个碳原子的直链或支链烷氧基。c
1-3
烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基及异丙氧基。
[0114]
在本文中，单独或组合使用的术语“环烷基”是指饱和或部分不饱和(即具有一个或多个双键，但不是完全共轭)的单环或双环或多环环烃基，其在一些实施方案中具有3至20个碳原子(即c
3-20
环烷基)，或者3至15个碳原子(即c
3-15
环烷基)，3至12个碳原子(即c
3-12
环烷基)，或者3至11个碳原子(即c
3-11
环烷基)，或者3至10个碳原子(即c
3-10
环烷基)，或者3至8个碳原子(即c
3-8
环烷基)，或者3至7个碳原子(即c
3-7
环烷基)，或者3至6个碳原子(即c
3-6
环烷基)。术语“环烷基”包括单环、双环或三环环烷基，其具有3至20个碳原子。单环环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。双环和三环环烷基包括桥环烷基、稠环和螺环烷基，例如但不限于十氢萘基、八氢并环戊二烯基、八氢-1h-茚基、螺环烷基、金刚烷基、降金刚烷基、冰片基、降冰片烷基(iupac系统命名为二环[2.2.1]庚烷基)。在本文中，所述“环烷基”是可选地经单取代的或多取代的，例如但不限于，2,2-，2,3-，2,4-，2,5-，或2,6-二取代的环己基。所述经取代的“环烷基”的取代基可选是一或多个(例如1-5、1-4、1-3、1-2、或1个)选自c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、氨基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、氧代基、c
1-3
烷基-nhc(o)-、卤素、羟基、氰基、氨基或其任意组合的取代基。术语“c
3-6
环烷基”的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、和环己基。
[0115]
在本文中，单独或组合使用的术语“c
x-y
螺环烷基”(x及y各自为整数)是指含有x至y个碳原子的螺环烷基。本发明中单独或组合使用的术语“c
7-11
螺环烷基”是指含有7至11个碳原子的螺环烷基。术语“c
5-15
螺环基”包括“c
7-11
螺环烷基”，其代表性实例包括但不限于螺[3.3]庚烷基、螺[2.5]辛烷基、螺[3.5]壬烷基、螺[4.4]壬烷基、螺[4.5]癸烷基或螺[5.5]十一烷基。所述“c
7-11
螺环烷基”可选地进一步经选自c
1-3
烷基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、氘代c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基氨基、氨基、氧代基、卤素、羟基、氰基、或其任意组合的取代基中的一个或多个取代。
[0116]
在本文中，单独或组合使用的术语“c
x-y
桥环烷基”(x及y各自为整数)是指含有x至y个碳原子的桥环烷基。本发明中单独或组合使用的术语“c
7-11
桥环烷基”是指含有7至11个碳原子的桥环烷基。术语“c
7-11
桥环烷基”的代表性实例包括但不限于金刚烷基、降金刚烷基、降冰片烷基(系统命名为二环[2.2.1]庚烷基)。所述“桥环烷基”可选地经1至10个选自
以下的取代基取代：c
1-3
烷基、氘代c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤素、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、氨基、羟基、氰基、氧代基、或其任意组合。
[0117]
在本文中，单独或组合使用的术语“亚环烷基”是指饱和或部分不饱和(即具有一个或多个双键，但不是完全共轭)的单环或双环或多环的二价环烃基，其在一些实施方案中具有3至20个碳原子(即c
3-20
亚环烷基)，或者3至15个碳原子(即c
3-15
亚环烷基)，3至12个碳原子(即c
3-12
亚环烷基)，或者3至11个碳原子(即c
3-11
亚环烷基)，或者3至10个碳原子(即c
3-10
亚环烷基)，或者3至8个碳原子(即c
3-8
亚环烷基)，或者3至7个碳原子(即c
3-7
亚环烷基)，或者3至6个碳原子(即c
3-6
亚环烷基)。术语“亚环烷基”包括单环、双环或三环亚环烷基，其具有3至20个碳原子。单环亚环烷基的代表性实例包括但不限于亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环戊烯基、亚环己基、亚环己烯基、亚环庚基和亚环辛基。双环和三环亚环烷基包括亚桥环烷基、亚稠环环烷基和亚螺环烷基，例如但不限于亚十氢萘基、八氢并环戊二烯亚基、八氢-1h-茚亚基、亚螺环烷基、亚金刚烷基、亚降金刚烷基、亚冰片基、亚降冰片烷基(iupac系统命名为二环[2.2.1]庚烷基)。在本文中，所述“亚环烷基”是可选地经单取代的或多取代的，例如但不限于，2,2-，2,3-，2,4-，2,5-，或2,6-二取代的亚环己基。所述经取代的“亚环烷基”的取代基可选是一或多个(例如1-5、1-4、1-3、1-2、或1个)选自c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、氨基取代的c
1-3
烷基、c
1-3
烷基氨基、氧代基、c
1-3
烷基-nhc(o)-、卤素、羟基、氰基、氨基或其任意组合的取代基。
[0118]
在本文中，单独或组合使用的术语“c
x-y
亚螺环基”(x及y各自为整数)是指含有x至y个碳原子的亚螺环烷基。本发明中单独或组合使用的术语“c
7-11
亚螺环烷基”是指含有7至11个碳原子的亚螺环烷基。术语“c
5-15
亚螺环基”包括“c
7-11
亚螺环烷基”，其代表性实例包括但不限于螺[3.3]庚烷亚基、螺[2.5]辛烷亚基、螺[3.5]壬烷亚基、螺[4.4]壬烷亚基、螺[4.5]癸烷亚基或螺[5.5]十一烷亚基。所述“c
7-11
亚螺环烷基”可选地进一步经选自c
1-3
烷基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷基氨基、氨基、氧代基、卤素、羟基、氰基、或其任意组合的取代基中的一个或多个取代。
[0119]
在本文中，单独或组合使用的术语“杂环基”或“杂环烷基”是指含有一个或多个(例如含有1至5个、1至4个、1至3个、1至2个或1个)独立地选自硫、氧和氮的杂原子的3至20元单环、双环或三环的饱和或部分不饱和的(即具有一个或多个双键，但不完全共轭)环烃基。在一些实施方式中，“杂环基”可以优选是指含有一个或多个(例如含有1至5个或、1至4个、1至3个、1至2个或1个)独立地选自硫、氧和氮的杂原子的3至15元(可选地为3至14元、3至12元、3至11元、3至10元、3至9元、3至8元、3至7元、3至6元或3至5元)单环的饱和或部分不饱和的(即具有一个或多个双键，但不完全共轭)环烃基。代表性实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧杂环己基、1,4-二氮杂环庚烷-1-基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基、和氮杂螺环基(例如3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)。所述杂环基可以是未取代的或如明确定义的取代的(例如被单-、双-、三-、或多取代)，其中取代基可优选选自c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤素、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、氨基取代的c
1-3
烷基、氧代基、c
1-3
烷基-nhc(o)-、羟基、氰基、氧代基、c
1-3
烷基氨基、氨基或其任意组合。
[0120]
在本文中，单独或组合使用的术语“亚杂环基”或“亚杂环烷基”是指含有一个或多
个(例如含有1至5个、1至4个、1至3个、1至2个或1个)独立地选自硫、氧和氮的杂原子的3至20元单环、双环或三环的饱和或部分不饱和的(即具有一个或多个双键，但不完全共轭)二价环烃基。在一些实施方式中，“亚杂环基”可以例如是指含有一个或多个(例如含有1至5个或、1至4个、1至3个、1至2个或1个)独立地选自硫、氧和氮的杂原子的3至15元(可选地为3至14元、3至12元、3至11元、3至10元、3至9元、3至8元、3至7元、3至6元或3至5元)单环的饱和或部分不饱和的(即具有一个或多个双键，但不完全共轭)二价环烃基。代表性实例包括但不限于亚氮杂环丁基、亚氧杂环丁基、亚吡咯烷基、亚咪唑烷基、亚吡唑烷基、亚四氢呋喃基、亚四氢吡喃基、亚四氢噻吩基、亚四氢噻喃基、亚噁唑烷基、亚噻唑烷基、亚哌啶基、亚哌嗪基、亚吗啉基、亚硫代吗啉基、亚二氧杂环己基、二氮杂环庚烷亚基(例如1,4-二氮杂环庚烷亚基，4,5-二氮杂环庚烷亚基，1,3-二氮杂环庚烷亚基)、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷亚基、2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷亚基、和亚氮杂螺环基(例如3-氮杂螺[5.5]十一烷亚基)。所述亚杂环基可以是未取代的或如明确定义的取代的，其中取代基可选选自c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、卤素、卤代c
1-3
烷基、羟基取代的c
1-3
烷基、氨基取代的c
1-3
烷基、氧代基、c
1-3
烷基-nhc(o)-、羟基、氰基、氧代基、c
1-3
烷基氨基、氨基或其任意组合。
[0121]
在本文中，单独或组合使用的术语“亚炔基”是指具有一个或多个(例如1至3个、1至2个或1个)碳碳叁键的包含2至6个(例如2至5个、2至4个、较优选2个)碳原子的直链或支链二价烃基。典型的亚炔基的实例包括但不限于亚乙炔基、1-丙炔亚基、1-丁炔亚基和1,3-二炔亚基。
[0122]
在本文中，单独或组合使用的术语“亚烯基”是指具有一个或多个(例如1至3个、1至2个或1个)碳碳双键的包含2至6个碳原子(例如2至5个、2至4个、较优选2个)的直链或支链二价烃基。典型的亚烯基的实例包括但不限于亚乙烯基(例如-ch＝ch-)、1-丙烯亚基、亚烯丙基、1-丁烯亚基、2-丁烯亚基、3-丁烯亚基、异丁烯亚基、戊烯亚基、正-戊-2,4-二烯亚基、1-甲基-丁-1-烯亚基、2-甲基-丁-1-烯亚基、3-甲基-丁-1-烯亚基、1-甲基-丁-2-烯亚基、2-甲基-丁-2-烯亚基、3-甲基-丁-2-烯亚基、1-甲基-丁-3-烯亚基、2-甲基-丁-3-烯亚基、3-甲基-丁-3-烯亚基、和亚己烯基。
[0123]
在本文中，“冰片烷”(又称1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptane；camphane；bornylane)具有本领域技术人员已知的定义，其结构式例如如下所示：在本文中，“冰片烷基”或“冰片基”是指冰片烷的一价基团，即冰片烷中的任意一个氢去掉后剩余的基团。代表性实例包括但不限于1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-3-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-4-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-5-基、1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-6-基、
[0124]
在本文中，“二环[2.2.1]庚烷”(又称bicyclo[2.2.1]heptane)或“降冰片烷”，其结构式如下所示：在本文中，“二环[2.2.1]庚烷基”或“降冰片基”是指二环[2.2.1]庚烷的一价基团，即二环[2.2.1]庚烷中的任意一个氢去掉后剩余的基团。代表性实例包括但不限于二环[2.2.1]庚烷-2-基、二环[2.2.1]庚烷-3-基、二环[2.2.1]庚烷-4-基、二环
是指奎宁环的一价基团，即奎宁环任意位置的碳上的任意一个氢去掉后剩余的基团。代表性实例包括但不限于
[0132]
本公开所述式(i)化合物的盐或药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物、多晶型物亦涵盖于本公开范围内。
[0133]
在本文中，“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。
[0134]
在本文中，术语“溶剂化物”是指一种或多种溶剂分子和本发明化合物的缔合物或络合物。溶剂的实例包括水、异丙醇、乙醇、甲醇、dmso、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语“水合物”是指溶剂分子是水的络合物。
[0135]
在本文中，术语“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。
[0136]
在本文中，术语“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。
[0137]
在本文中，术语“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如hplc来分离。
[0138]
本公开的术语“室温”是指周围环境温度，例如20-30℃的温度。
[0139]
在本公开的所有实施方式中，所述式(i)化合物的盐或药学上可接受的盐是指无毒无机的或有机的酸和/或碱加成盐。示例包括：硫酸盐、盐酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、磺酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、磷酸盐、二氢磷酸盐、焦磷酸盐、偏磷酸盐、草酸盐、丙二酸盐、苯甲酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、羟乙酸盐或对甲苯磺酸盐等。
[0140]“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料，例如填充剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或包封材料，将本公开中有用的化合物携带或运输到患者体内或给予患者，使得其可以执行其预期功能。通常，这样的构建体从一个器官或身体的一部分携带或运输到另一个器官或身体的一部分。载体与制剂的其他成分(包括本公开中有用的化合物)相容并且对患者无害，载体必须是“可接受的”。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油，棉籽油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油，山梨糖醇，甘露醇和聚乙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；表面活性剂磷酸盐缓冲溶液；和药物制剂中使用的其他无毒相容物质。
[0141]
术语“治疗”或“处理”是指向受试者施用本公开所述的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，或包含作为活性成分的式i化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以减缓(减轻)不希望发生的疾病或病症，例如分枝杆菌感染的发展。本公开的有益的或期望的临床结果包括但不限于：减轻症状，减轻疾病的严重程度，稳定疾病的状态，延迟或延缓疾病
进展，改善或缓和病情，以及缓解疾病。
[0142]
本公开化合物的“治疗有效量”取决于患者的年龄，性别和体重，患者的当前医学状况以及所治疗患者的癌症进展情况。本领域技术人员能够根据这些和其它因素来确定合适的剂量。
[0143]
应当理解的是，使用一种或多种活性化合物和/或组合物及其剂量的选择取决于个体的基本情况(通常应该使个人情况达到最佳的效果)。给药和给药方案应该在本领域技术人员的能力范围内，并且合适的剂量取决于许多因素包括普通技术医生，兽医或研究者知识能力水平(参见例如李俊主编，“临床药理学”，第4版，人民卫生出版社(2008))。
实施例
[0144]
在下列说明中，为了提供对本发明的彻底了解而提出许多具体细节。本发明可在不具有部分或所有这些具体细节的情况下实施。在其他情况下，为了不对本发明造成不必要的混淆，不详述众所周知的过程操作。虽然本发明将结合具体实施例来进行说明，但应当理解的是，这并非旨在将本发明限制于这些实施例。
[0145]
整个说明书及实施例中使用下列缩写：acn
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙腈ac2o
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙酸酐acok
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
醋酸钾aibn
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
偶氮二异丁腈bipy
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
联吡啶bncl
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
氯化苄boc
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
叔丁氧羰基bpo
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
过氧化二苯甲酰cu(oac)2ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
醋酸铜dcm
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
二氯甲烷dipea
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
n,n-二异丙基乙胺dmf
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
n,n-二甲基甲酰胺dmap
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
n,n-二甲基吡啶-4-胺dmso
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
二甲基亚砜edci
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺equiv或eq
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
当量esi
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
电喷雾离子化etoac
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙酸乙酯et3n
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
三乙胺h
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
小时hplc
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
高效液相层析hrms
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
高分辨率质谱lc-ms
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
液相色谱-质谱联用lrms
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
低分辨率质谱
lc
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
液相层析meoh
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
甲醇mecn
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙腈mw
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
微波nmp
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
n-甲基吡咯烷酮1h nmr
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
核磁共振氢谱-ome
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
甲氧基phme
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
甲苯py
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
吡啶rt
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
室温tbuono
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
亚硝酸叔丁酯tea
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
三乙胺tfa
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
三氟乙酸thf
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
四氢呋喃tlc
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
薄层层析tms
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
四甲基硅烷
[0146]
在本发明中，1h nmr谱采用bruker-500mhz型核磁共振仪测定，用含0.1％tms的cd3od做溶剂，其中1h nmr谱以cd3od(δ＝3.31ppm)作为内标；或用含0.1％tms的cdcl3做溶剂，其中1h nmr谱以cdcl3(δ＝7.26ppm)作为内标；或使用含0.03％tms的dmso-d6做溶剂，其中1h nmr谱以dmso-d6(δ＝2.50ppm)作为内标；高分辨质谱数据采用ab triple 4600型质谱仪测定，hplc液相纯度在shimadzu lc-30ap或waters 1525型仪器上测定。所有反应未作特别说明均在空气氛围下进行；反应液监测用tlc或液质联用lc-ms跟踪,中间体的纯化采用isco或者biotage进行柱层析分离纯化，设计合成的最终产物采用waters 2767型制备液相进行分离纯化。
[0147]
溶剂及试剂处理如下：
[0148]
反应所用溶剂dcm、dmf、无水etoh、无水meoh均购自国药集团；hplc制备所用的是制备级ch3cn及去离子水；其它反应底物、试剂和药品未经特别说明均可通过市售渠道直接购买获得。
[0149]
通用合成方法
[0150]
本文所述的化合物和/或其药学上可接受的盐，可以使用市售原料通过本领域已知的方法合成得到。下文描述的合成方案举例说明了大部分化合物的制备方法。各方案中使用的起始原料或试剂均可从商购途径购买得到或者通过本领域技术人员已知的方法制备得到。本领域技术人员可根据本领域常规技术制备本公开式(i)化合物的盐、外消旋体、对映异构体、磷酸盐、硫酸盐、盐酸盐和前药形式。在下文描述的每一个方案中，基团r1对应于根据本公开的式(i)化合物中的r-l部分，或者对应于根据本公开的式(i)化合物中的r基团。
[0151]
合成方案一:
在方案一中，基团r1表示根据本公开的式(i)化合物中的r-l部分。
[0152]
化合物3-(5-氟-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4h)-基)哌啶-2,6-酮、相应的氨基化合物以及有机碱加热下反应(例如反应2～4h，然后利用反相制备纯化并冻干后)，得到最终目标化合物。
[0153]
合成方案二：在方案二中，基团r1对应于根据本公开的式(i)化合物中的r-l部分。
[0154]
步骤1，将溴代的3-(2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4h)-基)哌啶-2,6-酮、联硼频那醇酯和碱以及催化剂于有机溶剂中回流反应(例如反应3h，然后浓缩，柱层析)，得到硼酸化合物，产物直接下一步。
[0155]
步骤2，将步骤1所得硼酸化合物、相应的氨基化合物以及催化剂、碱于有机溶剂中(于空气环境中)回流反应(例如反应12h，然后利用反相制备纯化并冻干后)，得到最终目标化合物。
[0156]
合成方案三在方案三中，基团r1对应于根据本公开的式(i)化合物中的r-l部分。
[0157]
化合物甲氧基-2-氨基-苯甲酸与乙酸酐发生环化反应得到环化化合物，然后该环化化合物与化合物3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐在碱的存在下发生酰胺化反应，得到的产物用盐酸处理，从而得到目标酰胺化化合物。步骤3中，步骤2得到的酰胺化化合物在三溴化硼的存在下发生脱甲基反应，所得产物在步骤4中在相应的溴代化合物以及无机碱的存在下发生烷基化反应，得到最终目标化合物。
[0158]
例如，在一实施方式中，方案三的可选反应条件如下：
[0159]
步骤1，将化合物甲氧基-2-氨基-苯甲酸加入到乙酸酐中，加热至回流反应(例如4h)后，将乙酸酐蒸发掉，剩余物直接用于下一步。
[0160]
步骤2，将上一步得到的物质和化合物3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐倒入碱性溶剂中，加热反应(例如2～4h)，溶剂蒸发后，剩余物分别用盐酸和乙酸乙酯洗涤。得到的固体在
甲醇中搅拌，然后过滤得到相应化合物。
[0161]
步骤3，将步骤2中所得化合物于有机溶剂中，冰浴下，缓慢滴入三溴化硼，然后室温过夜，浓缩直接下一步。
[0162]
步骤4，将步骤3中所得浓缩物、相应的溴代化合物以及无机碱于有机溶剂中，室温搅拌或加热条件下反应(例如2h)，然后利用反相制备纯化并冻干后得到最终目标化合物。
[0163]
合成方案四：在方案四中，基团r1对应于根据本公开的式(i)化合物中的r-l部分。
[0164]
化合物硝基-2-氨基苯甲酸与乙酸酐发生环化反应得到环化化合物，然后该环化化合物与化合物3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐在碱的存在下发生酰胺化反应，得到的产物用盐酸处理，从而得到中间体产物硝基化合物。步骤3中使步骤2得到的硝基化合物发生还原反应，所得还原产物在步骤4中根据本领域技术人员熟知的方法发生重氮化硫醚化反应，得到苄基硫代化合物。在步骤5中，步骤4得到的苄基硫代化合物根据本领域技术人员熟知的方法除去苄基，得硫酚化合物。在步骤6中，步骤5得到的硫酚化合物在相应的溴代化合物以及无机碱(例如碳酸钾)的存在下发生烷基化反应，得到目标化合物。
[0165]
例如，在一实施方式中，方案四的可选反应条件如下：
[0166]
步骤1，将化合物硝基-2-氨基苯甲酸于乙酸酐中，然后加热回流反应(例如2～4h)，然后浓缩后得缩合物，直接下一步。
[0167]
步骤2，将上一步反应物、化合物3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐于碱性溶剂中，然后加热回流反应(例如1～3h)，减压浓缩，然后于盐酸中搅拌(例如半小时)，过滤，固体用乙酸乙酯洗涤，然后甲醇打浆，过滤，得化合物硝基化合物。
[0168]
步骤3，将硝基化合物、氢氧化钯(催化量)于甲醇中，氢气氛围中搅拌(例如48h)，然后过滤，柱层析制备得还原产物。
[0169]
步骤4，将五水硫代硫酸钠,溴化苄,五水硫酸铜(催化量)及联吡啶(催化量)一起加入装有甲醇和水的反应瓶中，随后缓慢升温(例如至80℃)并搅拌(例如2h)。随后将反应液降至室温，加入步骤3中的还原产物，最后缓慢滴加亚硝酸叔丁酯,滴毕，再次升温(例如至80℃)并搅拌(例如8h)。反应结束后，将反应液降至室温，加水稀释并用乙酸乙酯萃取,合并有机相，水洗,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，粗品经柱层析(洗脱剂(v/v)：石油醚/乙酸乙酯＝1:2)纯化得苄基硫代化合物。
[0170]
步骤5，将无水三氯化铝及无水甲苯加到蛋形瓶中，搅拌下缓慢加入苄基硫代化合物,加毕，35℃下搅拌过夜。反应结束后，在搅拌下将20％的柠檬酸水溶液缓慢加入，有大量的固体析出，随后抽滤，滤饼分别用水和乙酸乙酯洗涤，滤饼干燥得目标化合物硫酚化合
物。
[0171]
步骤6，将步骤5中所得硫酚化合物、相应的溴代化合物以及碳酸钾于有机溶剂中，室温搅拌或加热条件下反应(例如2h)，然后利用反相制备纯化并冻干后得到最终目标化合物。
[0172]
合成方案五：在方案五中，基团r1对应于根据本公开的式(i)化合物中的r基团，且ar基团表示亚芳基或亚杂芳基。
[0173]
化合物溴代羧酸酯化合物和炔基硼酸酯在碱和催化剂的存在下根据本领域技术人员熟知的方法发生suzuki偶联反应，得到炔基羧酸酯化合物。然后炔基羧酸酯化合物和溴代3-(2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4h)-基)哌啶-2,6-酮在碱和催化剂的存在下根据本领域技术人员熟知的方法发生sonogashira偶联反应，得到缩合产物，然后使该缩合产物发生还原反应，得到目标还原产物。
[0174]
例如，在一实施方式中，方案五的可选反应条件如下：
[0175]
步骤1，将化合物溴代羧酸酯化合物、炔基硼酸酯于二氧六环中，加入水、碱和催化剂，然后回流下反应(例如2h)，冷却，过滤，柱层析得炔基羧酸酯化合物，直接下一步。
[0176]
步骤2，将炔基羧酸酯化合物和溴代3-(2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4h)-基)哌啶-2,6-酮一起加入四氢呋喃中，以及有机碱、催化剂，室温或加热反应(例如12h)，过滤后反相制备得目标物。
[0177]
步骤3，将上一步所得缩合产物于甲醇中，加入10％的pd/c，然后于氢气氛围中搅拌过夜，过滤，滤液经hplc制备分离，冻干后得相应的还原目标化合物。
[0178]
根据目标化合物，上述各方案以及其反应底物、反应条件(包括反应用量、温度、时间等)、后处理等可通过本领域技术人员熟知的技术和方法进行适当修改和调整以获得所需的目标化合物，并且所得的目标化合物可根据本领域技术人员熟知的方法，进一步通过取代基等进行修饰而获得其他目标化合物。实施例
[0179]
实施例1：3-(2-甲基-5-((4-(吗啉代基甲基)苄基)氨基)-4-氧代喹唑啉-3(4h)-基)哌啶-2,6-二酮(siais264067)的制备
[0180]
参照方案一的合成方法制备目标产物siais264067。
[0181]
将化合物3-(5-氟-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4h)-基)哌啶-2,6-酮(30mg,0.103mmol)、(4-(吗啉代甲基)苯基)甲胺(23mg，1.1eq)以及二异丙基乙胺(25μl,1.5eq)于140℃下微波反应2h，然后过滤，hplc制备分离(洗脱剂(v/v)：乙腈/(水 0.05％hcl)＝
10％
–
100％)，旋去乙腈，冻干后得到最终目标化合物siais264067(白色固体，18mg，36％)。1h nmr(500mhz,dmso)δ10.99(s,1h),8.77(t,j＝5.4hz,1h),7.44(dd,j＝19.7,11.6hz,1h),7.31(brs,4h),6.66(d,j＝7.8hz,1h),6.45(d,j＝8.3hz,1h),5.20(dd,j＝11.5,5.7hz,1h),4.43(d,j＝5.1hz,2h),3.57(s,4h),3.43(s,2h),2.83(ddd,j＝16.3,13.7,5.4hz,1h),2.68
–
2.60(m,1h),2.61
–
2.58(m,1h),2.56(s,4h),2.42
–
2.24(m,4h),2.22
–
2.10(m,1h).
13
c nmr(126mhz,dmso)δ173.10,170.10,163.40,154.54,150.10,149.17,136.04,129.76,127.64,112.75,112.31,106.56,105.11,56.72,45.83,31.05,23.43,21.50.hrms(esi)c
26h30
n5o
4
[m h]
,计算值476.2292；实测值,476.2306.
[0182]
实施例2：3-(2-甲基-4-氧代-5-(((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)氨基)喹唑啉-3(4h)-基)哌啶-2,6-二酮(siais264066)的制备
[0183]
参照方案一和实施例1的合成方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物siais264066(白色固体，12mg，30％)。1h nmr(500mhz,dmso)δ11.00(s,1h),8.43(t,j＝5.6hz,1h),7.48(t,j＝8.1hz,1h),6.63(t,j＝8.6hz,1h),6.55(t,j＝8.8hz,1h),5.18(dd,j＝11.6,5.7hz,1h),3.85(dd,j＝11.3,3.1hz,2h),3.29(dd,j＝17.1,6.3hz,2h),3.09(dd,j＝15.8,9.6hz,2h),2.91
–
2.78(m,1h),2.63(ddd,j＝26.1,16.6,8.7hz,2h),2.55(s,3h),2.19
–
2.10(m,1h),1.85(ttd,j＝10.7,6.9,3.5hz,1h),1.61(d,j＝12.9hz,2h),1.32
–
1.17(m,2h).
13
c nmr(126mhz,dmso)δ173.13,170.16,163.52,154.47,150.54,149.22,136.16,111.85,106.10,104.86,34.27,31.10,31.00,23.74,21.48.lc-ms(esi)c
20h25
n4o
4
[m h]
,实测值:384.
[0184]
实施例3：3-(2-甲基-4-氧代-5-((2-(苯基氨基)乙基)氨基)喹唑啉-3(4h)-基)哌啶-2,6-二酮(siais264097)的制备
[0185]
参照方案一和实施例1的合成方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物siais264097(白色固体，6mg，14％)。1h nmr(500mhz,dmso)δ10.98(s,1h),8.45(s,1h),7.50(t,j＝8.1hz,1h),7.07(t,j＝7.8hz,2h),6.66(d,j＝7.7hz,1h),6.61(d,j＝7.9hz,2h),6.57(d,j＝8.4hz,1h),6.54(t,j＝7.3hz,1h),5.77(s,1h),5.18(dd,j＝11.6,5.7hz,1h),3.38(s,2h),3.26(t,j＝6.2hz,2h),2.88
–
2.78(m,1h),2.67
–
2.58(m,2h),2.56(s,3h),2.17
–
2.08(m,1h).
13
c nmr(126mhz,dmso)δ173.14,170.09,166.18,163.23,150.32,149.27,136.17,129.30,116.19,112.48,112.04,105.94,104.86,56.59,42.44,42.22,31.07,23.65.hrms(esi)c
22h24
n5o
3
[m h]
,计算值406.1874；实测值,406.1873.
[0186]
实施例4：3-(2-甲基-4-氧代-5-(苯乙基氨基)喹唑啉-3(4h)-基)哌啶-2,6-二酮(siais264103)的制备
[0187]
参照方案一和实施例1的合成方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物siais264103(白色固体，20mg，37％)。1h nmr(500mhz,dmso)δ11.04(s,1h),8.42(s,1h),7.54(t,j＝8.1hz,1h),7.33
–
7.25(m,4h),7.24
–
7.18(m,1h),6.72(d,j＝7.8hz,1h),6.65(d,j＝8.4hz,1h),5.22(dd,j＝11.5,5.7hz,1h),3.42(t,j＝7.5hz,2h),2.93
–
2.88(m,2h),2.87
–
2.78(m,1h),2.66
–
2.57(m,5h),2.22
–
2.06(m,1h).
13
c nmr(126mhz,dmso)δ173.11,169.88,162.76,150.24,139.64,136.62,129.24,128.83,126.69,106.78,104.30,56.76,44.46,34.94,31.04,23.03,21.43.hrms(esi)c
22h23
n4o
3
[m h]
,计算值391.1765；实测值,391.1764.
[0188]
实施例5：3-(2-甲基-4-氧代-5-((吡啶-2-基甲基)氨基)喹唑啉-3(4h)-基)哌啶-2,6-二酮(siais264120)的制备
[0189]
参照方案一和实施例1的合成方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物siais264120(白色固体，6mg，15％)。1h nmr(500mhz,dmso)δ11.11(s,1h),9.00(s,1h),8.77(d,j＝5.5hz,1h),8.28(t,j＝7.7hz,1h),7.75(d,j＝7.7hz,2h),7.53(t,j＝8.1hz,1h),6.88(t,j＝12.1hz,1h),6.59(t,j＝14.1hz,1h),5.33(dd,j＝11.6,5.7hz,1h),4.86(s,2h),2.95
–
2.82(m,1h),2.74(s,3h),2.69
–
2.56(m,2h),2.30
–
2.15(m,1h).
13
cnmr(126mhz,dmso)δ173.25,169.58,162.05,157.40,155.79,149.53,143.28,136.74,125.18,124.20,114.01,107.74,104.79,56.97,45.18,31.04,22.44,21.46.hrms(esi)c
20h20
n5o
3
[m h]
,计算值378.1561；实测值,378.1564.
[0190]
实施例6：3-(5-((2-氟苄基)氨基)-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4h)-基)哌啶-2,6-二酮(siais264123)的制备
[0191]
参照方案一和实施例1的合成方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物siais264123(白色固体，10mg，24％)。1h nmr(500mhz,dmso)δ10.99(s,1h),8.75(t,j＝5.8hz,1h),7.50
–
7.42(m,1h),7.34(dt,j＝21.4,6.8hz,2h),7.27
–
7.19(m,1h),7.16(t,j＝7.4hz,1h),6.68(d,j＝7.8hz,1h),6.47(d,j＝8.3hz,1h),5.20(dd,j＝11.5,5.6hz,1h),4.50(d,j＝5.8hz,2h),2.91
–
2.75(m,1h),2.65(ddd,j＝23.6,14.4,9.9hz,2h),2.57(s,3h),2.23
–
2.08(m,1h).
13
c nmr(126mhz,dmso)δ173.25,170.29,163.31,154.46,149.87,148.90,136.02,129.75,126.18,124.83,115.63,112.30,106.40,105.05,56.74,31.03,23.43,21.19.hrms(esi)c
21h20
fn4o
3
[m h]
,计算值395.1514；实测值,395.1516.
[0192]
实施例7：3-(5-((4-(((1r,3r,5s)-金刚烷-1-基氨基)甲基)苄基)氨基)-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4h)-基)哌啶-2,6-二酮(siais264156)的制备
[0193]
参照方案一和实施例1的合成方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物siais264156(白色固体，15mg，26％)。1h nmr(500mhz,meod)δ7.54
–
7.47(m,4h),7.43(t,j＝8.2hz,1h),6.73(t,j＝10.7hz,1h),6.50(d,j＝8.4hz,1h),5.22(dd,j＝11.0,5.7hz,1h),4.52(s,2h),4.17(s,2h),2.95
–
2.78(m,2h),2.74(dd,j＝21.3,6.0hz,1h),2.68(s,3h),2.31
–
2.21(m,4h),2.05(d,j＝17.3hz,7h),1.84(d,j＝12.5hz,3h),1.77(d,j＝12.5hz,3h).
13
c nmr(126mhz,meod)δ173.08,170.03,162.85,156.43,150.00,140.43,135.58,130.67,130.06,127.92,110.68,106.92,104.78,57.65,56.44,46.02,43.02,37.93,35.15,30.19,29.23,21.43,21.26.hrms(esi)c
32h38
n5o
3
[m h]
,计算值540.2969；实测值,540.2971.
[0194]
实施例8：3-(5-((4-(((1r,2s,3s,5r)-金刚烷-2-基氨基)甲基)苄基)氨基)-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4h)-基)哌啶-2,6-二酮(siais264172)的制备
[0195]
参照方案一和实施例1的合成方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物siais264172(白色固体，20mg，17％)。1h nmr(500mhz,dmso)δ11.01(s,1h),8.81(s,2h),8.75(s,1h),7.55(d,j＝7.9hz,2h),7.44(dd,j＝17.9,8.1hz,3h),6.69(d,j＝7.9hz,1h),6.46(d,j＝8.5hz,1h),5.22(dd,j＝11.4,5.7hz,1h),4.47(s,2h),4.17(t,j＝5.3hz,2h),3.25(s,1h),2.85(dd,j＝23.4,9.9hz,1h),2.67
–
2.54(m,2h),2.60(s,3h),2.19(s,
3h),2.07(d,j＝13.1hz,2h),1.83(d,j＝8.4hz,4h),1.73
–
1.60(m,4h),1.56(d,j＝13.1hz,2h).hrms(esi)c
32h38
n5o
3
[m h]
,计算值540.2969；实测值,540.2969.
[0196]
实施例9：3-(5-((苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4h)-基)哌啶-2,6-二酮(siais264177)的制备
[0197]
参照方案一和实施例1的合成方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物siais264177(白色固体，30mg，26％)。1h nmr(500mhz,dmso)δ10.99(s,1h),8.69(s,1h),7.45(t,j＝8.1hz,1h),6.89(d,j＝12.0hz,1h),6.85(dd,j＝17.2,7.9hz,2h),6.66(d,j＝7.8hz,1h),6.49(t,j＝14.2hz,1h),5.99(s,2h),5.19(dd,j＝11.5,5.6hz,1h),4.33(s,2h),2.83(dd,j＝16.7,13.6hz,1h),2.69
–
2.59(m,2h),2.57(s,3h),2.24
–
2.10(m,1h).hrms(esi)c
22h21
n4o
5
[m h]
,计算值421.1506；实测值,421.1513.
[0198]
实施例10：3-(2-甲基-5-(((4-(吗啉-4-羰基)环己基)甲基)氨基)-4-氧代喹唑啉-3(4h)-基)哌啶-2,6-二酮(siais313067)的制备
[0199]
参照方案一和实施例1的合成方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物siais313067(白色固体，18mg，51％)。1h nmr(500mhz,dmso)δ11.13(s,1h),8.34(s,1h),7.61(t,j＝8.2hz,1h),6.82(t,j＝13.5hz,1h),6.71(d,j＝8.6hz,1h),5.32(dd,j＝11.7,5.6hz,1h),3.61
–
3.50(m,4h),3.44(d,j＝32.2hz,4h),3.11(d,j＝6.6hz,2h),2.92
–
2.69(m,2h),2.79(s,3h),2.61(dd,j＝12.2,8.2hz,2h),2.30
–
2.14(m,1h),1.79(d,j＝11.4hz,2h),1.69(d,j＝12.1hz,2h),1.60(s,1h),1.35(dd,j＝24.6,11.8hz,2h),1.04(dt,j＝27.5,9.4hz,2h).
13
c nmr(126mhz,dmso)δ173.87,173.00,169.43,161.88,150.78,137.27,129.57,109.97,108.09,103.26,66.90,66.65,57.07,48.95,45.84,41.92,36.46,30.98,30.00,28.91,21.65,21.35.hrms(esi)c
26h34
n5o
5
[m h]
,计算值496.2554；实测值,496.2551.
[0200]
实施例11：n-((3s,5s,7s)-金刚烷-1-基)-4-(((3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氨基)甲基)环己酰胺(siais313068)的制备
[0201]
参照方案一和实施例1的合成方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物siais313068(白色固体，20mg，51％)。1h nmr(500mhz,dmso)δ11.14(s,1h),8.32(s,1h),7.61(t,j＝8.1hz,1h),7.11(s,1h),6.82(t,j＝13.5hz,1h),6.70(d,j＝8.6hz,1h),5.32(dd,j＝11.6,5.6hz,1h),3.10(d,j＝6.4hz,2h),2.92
–
2.81(m,1h),2.79(s,3h),2.66
–
2.55(m,2h),2.29
–
2.16(m,1h),2.09
–
2.00(m,1h),1.98(s,3h),1.89(s,6h),1.77(d,j＝12.2hz,2h),1.68(d,j＝11.8hz,2h),1.64
–
1.52(m,7h),1.30(dd,j＝25.5,13.0hz,2h),0.97(q,j＝12.5hz,2h).
13
c nmr(126mhz,dmso)δ174.95,172.87,169.36,161.78,150.62,137.23,108.08,106.93,103.02,56.96,50.75,48.84,44.95,41.51,36.37,36.32,30.86,30.19,29.24,21.60,21.34.hrms(esi)c
32h42
n5o
4
[m h]
,计算值560.3231；实测值,560.3230.
[0202]
实施例12：3-(5-((4-(羟基甲基)苄基)氨基)-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4h)-基)哌啶-2,6-二酮(siais313055)的制备
[0203]
参照方案一和实施例1的合成方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物siais313055(白色固体，150mg，18％)。1h nmr(500mhz,dmso)δ10.99(s,1h),8.72(s,1h),7.44(t,j＝8.1hz,1h),7.32
–
7.26(m,4h),6.66(d,j＝7.9hz,1h),6.46(d,j＝
8.4hz,1h),5.20(dd,j＝11.6,5.6hz,1h),4.46(s,2h),4.41(s,2h),2.83(td,j＝16.1,5.1hz,1h),2.69
–
2.53(m,2h),2.58(s,3h),2.22
–
2.09(m,1h).
13
c nmr(126mhz,dmso)δ173.25,170.11,163.13,149.98,141.93,137.53,136.28,127.53,127.25,106.85,104.80,98.34,63.17,56.72,46.47,31.13,23.42,21.39.hrms(esi)c
22h23
n4o
4
[m h]
,计算值407.1714；实测值,407.1713.
[0204]
实施例13：3-(2-甲基-4-氧代-5-((4-(哌啶-1-基甲基)苄基)氨基)喹唑啉-3(4h)-基)哌啶-2,6-二酮(siais313069)的制备
[0205]
参照方案一和实施例1的合成方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物siais313069(白色固体，80mg，79％)。1h nmr(500mhz,meod)δ7.65(t,j＝8.2hz,1h),7.53(q,j＝7.9hz,4h),6.80(t,j＝8.9hz,2h),5.43(dd,j＝10.5,5.0hz,1h),4.63(s,2h),4.30(s,2h),3.45(d,j＝12.1hz,2h),3.03
–
2.91(m,6h),2.90
–
2.75(m,2h),2.37(d,j＝6.8hz,1h),1.95(d,j＝14.6hz,2h),1.89
–
1.69(m,3h),1.52(q,j＝12.4hz,1h).
13
c nmr(126mhz,meod)δ172.45,168.64,161.59,160.15,150.63,140.25,138.13,137.50,131.52,128.19,127.72,109.75,103.64,102.20,59.94,57.41,52.59,45.82,29.99,22.67,21.30,21.04,19.13.hrms(esi)c
27h32
n5o
3
[m h]
,计算值473.2500；实测值,473.2507.
[0206]
实施例14：3-(5-((4-((3,5-二甲基哌啶-1-基)甲基)苄基)氨基)-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4h)-基)哌啶-2,6-二酮(siais313075)的制备
[0207]
参照方案一和实施例1的合成方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物siais313075(白色固体，58mg，27％)。1h nmr(500mhz,meod)δ7.66(t,j＝8.1hz,1h),7.55(dd,j＝23.2,7.2hz,4h),6.81(t,j＝9.1hz,2h),5.44(d,j＝6.1hz,1h),4.64(s,2h),4.43
–
4.22(m,2h),3.39
–
3.34(m,1h),3.05
–
2.91(m,4h),2.90
–
2.75(m,2h),2.57(dd,j＝23.8,11.8hz,2h),2.38(d,j＝6.7hz,1h),1.97(s,2h),1.87(d,j＝13.1hz,1h),1.15(d,j＝7.3hz,1h),0.98(d,j＝6.3hz,6h),0.94
–
0.81(m,1h).
13
c nmr(126mhz,meod)δ172.46,168.62,161.75,160.08,150.65,140.25,137.90,137.54,131.74,131.62,128.14,127.72,109.83,103.49,102.14,60.21,57.55,57.44,45.81,38.86,30.00,29.00,21.05,19.11,17.35.lc-ms(esi)c
29h36
n5o
3
[m h]
,实测值:502.
[0208]
实施例15：3-(2-甲基-4-氧代-5-((4-(硫代吗啉代基甲基)苄基)氨基)喹唑啉-3(4h)-基)哌啶-2,6-二酮(siais313074)的制备
[0209]
参照方案一和实施例1的合成方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物siais313074(白色固体，20mg，30％)。1h nmr(500mhz,meod)δ7.66(t,j＝8.2hz,1h),7.55(dd,j＝19.1,7.9hz,4h),6.85
–
6.69(m,2h),5.43(dd,j＝10.8,5.7hz,1h),4.64(s,2h),4.38(s,2h),3.75(d,j＝12.4hz,2h),3.25(t,j＝12.2hz,2h),3.14(t,j＝13.4hz,2h),2.97(s,2h),2.92(dd,j＝17.9,12.8hz,2h),2.82(dd,j＝27.7,15.9hz,4h),2.42
–
2.31(m,1h).
13
c nmr(126mhz,meod)δ172.42,168.60,161.75,160.07,150.65,140.48,137.89,137.56,131.73,127.78,127.54,109.82,103.46,102.13,60.56,57.43,53.50,45.80,29.97,24.28,21.01,19.03.hrms(esi)c
26h30
n5o3s
[m h]
,计算值492.2064；实测值,492.2073.
[0210]
实施例16：3-(5-((4-(氮杂环庚烷-1-基甲基)苄基)氨基)-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4h)-基)哌啶-2,6-二酮(siais313087)的制备
[0211]
参照方案一和实施例1的合成方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物siais313087(白色固体，60mg，26％)。1h nmr(500mhz,meod)δ7.66(t,j＝7.4hz,1h),7.58(d,j＝6.7hz,2h),7.52(d,j＝6.7hz,2h),6.81(dd,j＝13.8,7.9hz,2h),5.44(d,j＝5.3hz,1h),4.63(s,2h),4.37(s,2h),3.50
–
3.40(m,2h),3.25
–
3.13(m,2h),2.98(s,3h),2.95
–
2.75(m,3h),2.38(s,1h),1.95(s,2h),1.86(d,j＝37.0hz,2h),1.76(s,4h).
13
c nmr(126mhz,meod)δ172.48,168.63,161.78,160.08,150.65,140.16,137.88,137.58,131.41,128.96,127.81,109.86,103.49,102.16,60.14,57.46,54.31,45.84,30.05,26.11,22.88,21.14,19.24.ms(esi,m/z):488[m h]
.
[0212]
实施例17：3-(6-((4-(氮杂环庚烷-1-基甲基)苄基)氨基)-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4h)-基)哌啶-2,6-二酮(siais355028)的制备
[0213]
参照方案二的合成方法制备目标化合物siais355028。
[0214]
步骤1，将化合物3-(6-溴-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4h)-基)哌啶-2,6-酮(0.350,1mmol)、联硼频那醇酯(0.5g,2mmol)、醋酸钾(0.196g，2mmol)和[1,1
’‑
双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(ii)(73.1mg,10mol％)于二氧六环(dioxane)中回流反应3h，然后浓缩，柱层析得硼酸化合物(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)硼酸，产物直接用于下一步。
[0215]
步骤2，将步骤1所得硼酸化合物(0.22g,0.57mmol)、(4-(氮杂环庚烷-1-基甲基)苯基)甲胺(0.248g,2eq)以及醋酸铜(103mg,1eq)、三乙胺(158ul,2eq)和3a分子筛于dcm中，空气环境中回流12h，然后硅藻土过滤，hplc制备分离(洗脱剂(v/v)：乙腈/(水 0.05％hcl)＝10％
–
100％)，旋去乙腈，冻干后得到最终目标化合物(白色固体，21mg，7％)。1h nmr(500mhz,dmso)δ11.01(d,j＝13.5hz,1h),10.44(s,1h),7.58(d,j＝7.4hz,2h),7.44(m,3h),7.27(t,j＝16.2hz,1h),6.91(s,1h),5.27(d,j＝56.8hz,1h),4.39(s,2h),4.26(d,j＝5.0hz,2h),3.25(s,3h),3.00(d,j＝7.5hz,2h),2.84(t,j＝23.5hz,1h),2.66
–
2.55(m,3h),2.13(s,1h),2.00(dd,j＝17.6,6.7hz,2h),1.78(d,j＝20.4hz,4h),1.68
–
1.49(m,4h).hrms(esi)c
27h34
n5o
3
[m h]
,计算值488.2662；实测值,488.2664.
[0216]
实施例18：3-(5-((4-((金刚烷-1-基氨基)甲基)-2-氟苄基)氨基)-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4h)-基)哌啶-2,6-二酮(siais355049)的制备
[0217]
参照方案一和实施例1的合成方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物siais355049(白色固体，25mg，14％)。1h nmr(500mhz,dmso)δ11.07(s,1h),9.17(s,2h),8.68(s,1h),7.59(d,j＝11.0hz,1h),7.52(dd,j＝21.5,13.5hz,1h),7.46
–
7.35(m,2h),6.80(d,j＝7.7hz,1h),6.57(d,j＝8.1hz,1h),5.28(d,j＝5.7hz,1h),4.54(s,2h),4.09(s,3h),2.85(t,j＝14.1hz,1h),2.69(s,2h),2.60(d,j＝13.4hz,2h),2.22(d,j＝23.2hz,1h),2.14(s,3h),1.97(s,6h),1.68(d,j＝11.9hz,3h),1.60(d,j＝11.7hz,3h).hrms(esi)c
32h37
fn5o
3
[m h]
,计算值558.2875；实测值,558.2880.
[0218]
实施例19：3-(5-(苄基硫基)-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4h)-基)哌啶-2,6-二酮(siais313034)的制备
[0219]
参照方案四的合成方法制备目标化合物siais313034。
[0220]
步骤1，将化合物2-氨基-6-硝基苯甲酸(10mmol)于10ml的乙酸酐中，然后200℃下微波反应1.5h，然后浓缩后得缩合物，直接用于下一步。
[0221]
步骤2，将上一步反应物、化合物3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(1.64g,10mmol)于15ml的吡啶中，然后140℃下微波反应1.5h，减压浓缩，然后于1m的hcl(30ml)搅拌30min，过滤，固体用乙酸乙酯洗涤，然后甲醇搅拌(20ml)，过滤，得硝基化合物产物。
[0222]
步骤3，将硝基化合物(0.103mmol)、氢氧化钯(催化量)于甲醇中，氢气氛围中搅拌48h，然后过滤，柱层析制备得还原产物。
[0223]
步骤4，将五水硫代硫酸钠(0.53g,2.16mmol),溴化苄(0.27g,2.16mmol),五水硫酸铜(催化量)及联吡啶(催化量)一起加入装有甲醇(120ml)和水(120ml)的500ml的蛋形瓶中，随后缓慢升温至80℃并搅拌2h。随后将反应液降至室温，加入上述还原产物(0.30mmol)，最后缓慢滴加亚硝酸叔丁酯(0.047g,0.46mmol),滴毕，再次升温至80℃并搅拌8h。反应结束后，将反应液降至室温，加水(200ml)，乙酸乙酯萃取(2x 200ml),合并有机相，水洗(2x 50ml),饱和食盐水洗(50ml),无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，粗品经柱层析(洗脱剂(v/v)：石油醚/乙酸乙酯＝1:2)纯化得苄基硫代目标化合物(siais313034)(白色固体，100mg，23％)。1h nmr(500mhz,dmso)δ11.01(s,1h),7.80
–
7.53(m,1h),7.51
–
7.43(m,2h),7.42
–
7.22(m,5h),5.23(dd,j＝11.3,5.6hz,1h),4.19(q,j＝12.2hz,2h),2.88
–
2.77(m,1h),2.63(s,3h),2.62
–
2.53(m,2h),2.21
–
2.06(m,1h).hrms(esi)c
21h20
n3o3s
[m h]
,计算值394.1220；实测值,394.1225.
[0224]
实施例20：3-(5-((4-(氮杂环庚烷-1-基甲基)-2-氟苄基)氨基)-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4h)-基)哌啶-2,6-二酮(siais355035)的制备
[0225]
参照方案一和实施例1的合成方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物siais355035(白色固体,24mg,25％).1h nmr(500mhz,dmso)δ11.20(s,1h),11.15(s,1h),8.72(s,1h),7.70(d,j＝11.0hz,1h),7.60(t,j＝8.1hz,1h),7.45(d,j＝7.7hz,1h),7.39(t,j＝7.5hz,1h),6.94(d,j＝7.6hz,1h),6.66(d,j＝8.4hz,1h),5.37(dd,j＝11.4,5.3hz,1h),4.60(s,2h),4.28(d,j＝4.5hz,2h),3.25(s,2h),3.00(dd,j＝17.0,10.5hz,2h),2.89(d,j＝13.4hz,1h),2.84(s,3h),2.61(t,j＝16.6hz,2h),2.25(d,j＝5.4hz,1h),1.93
–
1.72(m,4h),1.64(s,2h),1.55(s,2h).
13
c nmr(126mhz,dmso)δ172.97,169.39,161.64,159.48,150.05,143.37,137.32,132.49,129.89,127.97,126.83,123.93,118.82,108.24,107.73,103.68,58.62,57.13,53.79,30.94,26.62,22.75,21.35.hrms(esi)c
28h33
fn5o
3
[m h]
,计算值506.2562；实测值,506.2560.
[0226]
实施例21：3-(5-(((5-(氮杂环庚烷-1-基甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4h)-基)哌啶-2,6-二酮(siais355062)的制备
[0227]
参照方案一和实施例1的合成方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物siais355062(白色固体,5mg,4％).1h nmr(500mhz,dmso)δ11.67(s,1h),11.24(s,1h),9.10(d,j＝1.2hz,1h),8.97(s,1h),8.63(dd,j＝8.3,1.4hz,1h),7.75(d,j＝8.3hz,1h),7.67(t,j＝8.2hz,1h),7.16(d,j＝7.9hz,1h),6.80(d,j＝8.6hz,1h),5.51(dd,j＝11.6,5.6hz,1h),4.91(s,2h),4.50(d,j＝5.2hz,2h),3.33
–
3.24(m,2h),3.14
–
3.05(m,2h),3.01(s,3h),3.00
–
2.90(m,1h),2.69
–
2.57(m,2h),2.37
–
2.28(m,1h),1.94
–
1.77(m,4h),1.70
–
1.61(m,2h),1.61
–
1.50(m,2h).
13
c nmr(126mhz,dmso)δ172.98,169.04,161.14,160.57,156.54,149.80,147.57,145.54,140.02,137.92,127.81,123.84,109.53,106.18,103.31,57.34,55.80,53.89,45.50,30.89,26.57,22.81,21.25,20.32.hrms(esi)c27h33
n6o
3
[m h]
,计算值.489.2609；实测值,489.2607.
[0228]
实施例22：3-(8-((4-(氮杂环庚烷-1-基甲基)苄基)氨基)-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4h)-基)哌啶-2,6-二酮(siais355065)的制备
[0229]
参照方案二和实施例17的合成方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物siais355065(白色固体，14mg，28％)1h nmr(500mhz,dmso)δ11.01(s,1h),10.78(s,1h),7.59(s,2h),7.43(s,2h),7.15(d,j＝12.1hz,2h),6.71(s,1h),5.34
–
5.21(m,1h),4.53(s,2h),4.25(s,3h),3.25(s,2h),2.99(s,2h),2.85(d,j＝14.8hz,1h),2.69(t,j＝8.3hz,3h),2.67
–
2.56(m,2h),2.18(d,j＝5.4hz,1h),1.81(s,4h),1.63(s,2h),1.55(s,2h).
13
c nmr(126mhz,dmso)δ173.16,170.06,161.10,153.12,143.55,141.51,134.76,131.87,129.44,127.72,120.65,112.16,111.63,59.36,56.97,53.68,46.13,31.10,26.61,23.99,22.77,21.42.hrms(esi)c
28h34
n5o
3
[m h]
,计算值.488.2656；实测值,488.2658.
[0230]
实施例23：3-(5-(((5-(((金刚烷-1-基)氨基)甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3(4h)-基)哌啶-2,6-二酮(siais355068)的制备
[0231]
参照方案一和实施例1的合成方法，在本领域可理解的适当条件下，制备得到目标化合物siais355068(白色固体,19mg,29％).1h nmr(500mhz,dmso)δ11.16(s,1h),9.56(s,2h),8.94(s,1h),8.39(d,j＝7.0hz,1h),7.65(d,j＝7.9hz,1h),7.59(t,j＝8.0hz,1h),6.97(d,j＝7.6hz,1h),6.65(d,j＝8.3hz,1h),5.38(s,1h),4.78(s,3h),4.22(s,2h),2.86(m,3h),2.66(t,j＝18.2hz,2h),2.26(s,1h),2.15(s,3h),2.00(s,6h),1.65(dd,j＝35.4,10.3hz,6h).hrms(esi)c
31h37
n6o
3
[m h]
,计算值.541.2922；实测值,541.2924.生物活性检测实验
[0232]
材料：halt蛋白酶和磷酸酶抑制剂(thermo fisher)cell titer blue检测试剂盒(promega)cell titer glo检测试剂盒(promega)cck8(wst)试剂(日本同仁化学研究所)rpmi1640(gibico公司)胎牛血清(gibico公司)penicillin-streptomycin(青霉素和链霉素)(gibico公司)supersignal west pico chemiluminescent substrate(thermo fisher)supersignal west femto maximum sensitivity substrate(thermo fisher)cycloheximide(sigma)
[0233]
抗体：实验所使用的大部分抗体购自cell signaling technology，其中包括ikzf1(#9034s)、ikzf3(#15103s)、ck1α(#ab108296)和gapdh抗体购自abcam公司。
[0234]
细胞培养
[0235]
所使用的细胞株为：多发性骨髓瘤细胞株mm.1s、daudi(人burkitt's淋巴瘤细胞)、nb4(人急性早幼粒细胞白血病细胞)、jeko-1(人套细胞淋巴瘤细胞)、su-dhl-4(人类b细胞淋巴瘤细胞)、mino(人套细胞淋巴瘤细胞)、tmd8(人弥漫性大b细胞淋巴瘤细胞)、
dohh2(人b细胞淋巴瘤)、pbmcs细胞和wsu-dlcl2(人弥漫大b淋巴瘤细胞)购买自atcc(american type culture collection，美国典型培养物中心)或中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库。培养基为添加有10％fbs(胎牛血清，fetal calf serum)和1％penicillin-streptomycin(青霉素和链霉素)的rpmi1640。所使用细胞经过str细胞鉴定为正确细胞，并通过常规检查为支原体阴性。
[0236]
化合物半抑制浓度(ic
50
)测定
[0237]
本发明化合物(包括表1化合物和实施例1-23化合物)ic
50
采用promega公司的cell titer blue、cell titer glo或wst试剂来进行测定。具体步骤如下：细胞以15000个细胞/每孔的数量接种在含有100微升含血清的rpmi1640培养基中。第二天，将原药及本发明化合物进行系列稀释后加至细胞中。本发明化合物处理72小时后，按照说明书将上述细胞活性检测试剂加入培养液中进行细胞活性测定。阴性对照为dmso，阳性对照为原药，采用与本发明化合物相同的处理方式处理细胞。本发明化合物对细胞的生长抑制通过prism graphpad软件进行绘制并从中统计本发明化合物ic
50
。结果如以下表2中所示。
[0238]
蛋白质免疫印迹(western blot)测定
[0239]
肿瘤细胞以3
×
10^5个细胞/每孔接种在24孔板中，每孔体积1ml。第二天，以不同浓度的药物处理细胞。16小时后收集细胞，pbs洗涤，弃上清，将细胞置于冰上，加入含有halt蛋白酶和磷酸酶抑制剂的ripa蛋白裂解液处理细胞。裂解液经过4℃10000rpm离心10分钟后，收集上清。等量蛋白加入4x sds上样液，95℃下5分钟变性处理后冻至-20℃或者直接进行蛋白电泳。电泳凝胶为伯乐预制胶，规格为4-15％的蛋白梯度胶。电泳槽及相关元件购自伯公乐司(bio-rad)，电泳条件为等压120v一小时。转膜使用pvdf膜(聚偏二氟乙烯膜；polyvinylidene fluoride)，并将转膜系统置于冰上采用等流400ma一个小时进行。转膜后，用tarkara blocking buffer(tarkara封闭缓冲液)常温封闭半小时。免疫印迹的具体步骤参考cell signaling technology的抗体说明书。
[0240]
半数降解浓度(蛋白降解至50％所对应的药物浓度，即，dc
50
)读取方法：对比药物处理后对应western blotting条带的灰度值与空白dmso处理后对应western blotting条带的灰度值，读取灰度值是空白dmso处理后对应western blotting条带的灰度值一半时的药物浓度范围。
[0241]
dc
50
值的计算可以采用imagej软件读取药物处理后对应western blotting条带的灰度值。拟合药物浓度与灰度值之间的关系曲线推算对应灰度值一半时的药物浓度。
[0242]
tnf-α活性抑制实验
[0243]
将pbmcs细胞于37℃，5％co2下培养，然后以1
×
10^7细胞/每孔接种于96孔板中。测试化合物(包括表1化合物和实施例1-23化合物)溶解于dmso中，并稀释至相应的浓度，使得最终加入细胞培养中dmso的浓度不超过0.5％。在含有化合物或者不含有化合物的培养基孵育1h后，细胞用脂多糖(lps；1ng/ml)进行刺激，并继续培养18～20h，然后收集上清液，用无血清的培养基稀释，用elisa试剂盒测试tnf-α水平，然后graphpad prism 7.0计算ic
50
。
[0244]
实验结果
[0245]
本研究基于免疫调节药物开发研制了本发明化合物。通过选取基于阿伐度胺(avadomide，cc-122)在内的免疫调节药物设计开发的本发明化合物(包括表1化合物和实
施例1-23化合物)进行细胞抑制及靶蛋白表达水平的研究，发现本发明许多化合物对于多发性骨髓瘤细胞mm.1s、b淋巴瘤细胞daudi具有更好的抑制活性。本发明的化合物不仅有抑制阳性细胞的增殖的活性，也可以促进ikzf蛋白的降解，并抑制tnf-α的产生，可以发展成为免疫相关肿瘤病人的治疗药物。具体实验数据如下所示。
[0246]
基于阿伐度胺(avadomide，cc-122)衍生物的本发明化合物对于抑制多种肿瘤细胞增殖的研究
[0247]
对设计并合成的本发明化合物(包括表1化合物和实施例1-23化合物)在多发性骨髓瘤细胞mm.1s、b淋巴瘤细胞daudi里进行了剂量依赖性实验。测试化合物以不同浓度(10μm起始，5倍稀释因子，10个浓度)对细胞进行处理72小时后，细胞利用cck8试剂进行检测，具体结果见表2所示。结果表明本发明化合物不同程度地抑制mm.1s、daudi细胞株，并且部分化合物显著强于cc-122。表2本公开化合物在肿瘤细胞中的ic
50
(半数抑制浓度)
[0248]
本发明人进一步对本发明化合物siais355035在mino(人套细胞淋巴瘤细胞)、tmd8(人弥漫性大b细胞淋巴瘤细胞)、dohh2(人b细胞淋巴瘤)、wsu-dlcl2(人弥漫大b淋巴瘤细胞)、jeko-1(人套细胞淋巴瘤细胞)和su-dhl-4(人类b细胞淋巴瘤细胞)里进行了剂量依赖性实验。测试化合物以不同浓度(10μm起始，5倍稀释因子，10个浓度)对细胞进行处理72小时后，细胞利用cck8试剂进行检测。具体结果见表3和图3所示。结果表明本发明化合物siais355035均能抑制mino、tmd8、dohh2、wsu-dlcl2、jeko-1和su-dhl-4细胞株，并且显著强于cc-122和来那度胺。表3本公开化合物siais355035相比于cc-122在肿瘤细胞中的ic
50
(半数抑制浓度)
[0249]
1.2本发明化合物对ikzf蛋白的降解活性(半数降解浓度，dc
50
)
[0250]
本发明人选取了部分本发明化合物(包括表1化合物和实施例1-23化合物)在多发性骨髓瘤细胞mm.1s进行了剂量依赖性western blotting实验。研究表明，这些化合物可以显著地降解ikzf1/3，半数降解浓度至个位数纳摩尔级别甚至皮摩尔级别，并且本发明化合物(包括实施例1-23化合物)降解活性强于cc-122(图1)。
[0251]
本发明人进一步对本发明化合物siais355035在wsu-dlcl2(人弥漫大b淋巴瘤细胞)、su-dhl-4(人类b细胞淋巴瘤细胞)分别进行了剂量依赖性western blotting实验。研究表明，化合物siais355035可以显著地降解ikzf1/3，半数降解浓度显著低于cc-122，并且降解活性均强于cc-122(图4-5)。
[0252]
1.3本发明化合物对tnf-α的抑制作用
[0253]
tnf-α表达下调是免疫调剂剂发挥抗肿瘤作用的重要因素。测试结果如图2所示。经cc-122及本发明化合物处理后，tnf-α水平受到剂量依赖性抑制，并且本发明化合物siais264067、siais313074和siais313087比cc-122表现出更好的抑制活性。
[0254]
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本领域技术人员应了解，本发明不受上述实施例的限制，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还可进行各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
再多了解一些
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