一种制备氨唑草酮的改进方法与流程

1.本发明涉及一种制备4-氨基-n-叔丁基-4,5-二氢-3-异丙基-5-氧代-1h-1,2,4-三唑-1-甲酰胺(氨唑草酮)的改进方法。本发明更具体地涉及一种通过使4-氨基-2,4-二氢-5-(1-甲基乙基)-3h-1,2,4-三唑-3-酮(taz)与纯度小于或等于85％、优选小于或等于80％的低质量异氰酸叔丁酯(tbic)偶联来制备4-氨基-n-叔丁基-4,5-二氢-3-异丙基-5-氧代-1h-1,2,4-三唑-1-甲酰胺(氨唑草酮)的改进方法。


背景技术：

2.氨唑草酮，即4-氨基-n-叔丁基-4,5-二氢-3-异丙基-5-氧代-1h-1,2,4-三唑-1-甲酰胺，是在1位被叔丁基氨基羰基取代并且在3位被异丙基取代的4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-5-酮的三唑类成员。氨唑草酮是一种由下式i表示的基于三唑啉酮的除草活性化合物：
[0003][0004]
4-氨基-2,4-二氢-5-(1-甲基乙基)-3h-1,2,4-三唑-3-酮(taz)由式ii表示：
[0005][0006]
异氰酸叔丁酯(tbic)是由式iii表示
[0007][0008]
us9332762(b2)(印度同族申请2071/kolnp/2015)公开了通过使4-氨基-2,4-二氢-5-(1-甲基乙基)-3h-1,2,4-三唑-3-酮(taz)和异氰酸叔丁酯(tbic)偶联制备氨唑草酮的方法。
[0009]
us9332762(b2)(印度同族申请2071/kolnp/2015)教导了使用氨基-三唑啉酮(taz)和异氰酸叔丁酯(tbic)制备实施例10、11和12中的氨唑草酮的方法。此外，该方法还涉及使用甲苯和koh。
[0010]
ankleshwar项目发起人m/s.deccan fine chemicals(印度)pvt.ltd农业化学活
性成分以及中间体和精细化工生产的拟议扩建项目的项目预可行性报告。(http://environmentclearance.nic.in/writereaddata/online/tor/03_may_2017_1900586535fxm3t5nannexure-prefeasibilityreport.pdf)
[0011]
该报告教导了氨唑草酮制备方法如下，
[0012]
氨唑草酮制备：将tbic和三唑啉酮装入反应器并加热至低于60℃。在高于65℃时以受控速率加入异氰酸叔丁酯。反应完成后，将混合物中和并冷却。通过过滤分离氨唑草酮，然后干燥。
[0013]
cn107162993a公开了通过向反应器中加入三唑啉酮、氢氧化钾、催化剂和溶剂来合成氨唑草酮。然后滴加所制备的异氰酸叔丁酯，并且进行加热反应以获得氨唑草酮。


技术实现要素：

[0014]
本发明的需要：
[0015]
本发明人已经观察到氨唑草酮的生产地点和异氰酸叔丁酯(tbic)的来源地点通常是不同的。有时，生产地点可能会收到需要丢弃的低质量(tbic)。异氰酸叔丁酯在运输到生产地点的途中或在原产地可能会分解。因此，需要开发一种能够使用4-氨基-2,4-二氢-5-(1-甲基乙基)-3h-1,2,4-三唑-3-酮(taz)和低质量异氰酸叔丁酯(tbic)制备氨唑草酮的方法。
[0016]
本发明提供的解决方案：
[0017]
本发明人已令人惊讶地开发了一种稳健的方法以利用各种等级的异氰酸叔丁酯(tbic)来生产高质量的活性成分氨唑草酮。
[0018]
本发明人已经发现，利用高质量的异氰酸叔丁酯(tbic)，通常可以生产高质量的活性成分氨唑草酮。然而，利用质量差的异氰酸叔丁酯(tbic)，只有在本发明的改进条件下才有可能产生满足批准规格的活性成分。
[0019]
本发明人发现，经由细微的工艺改进，可以利用较低等级的异氰酸叔丁酯(tbic)来产生满足质量规格的氨唑草酮工业级活性成分。
[0020]
本发明提供了一种稳健的方法，通过使用迄今为止未知的较差等级的tbic来生产可接受质量(按照生产规范)的氨唑草酮的工业级活性成分。
[0021]
本发明的优点：
[0022]
1.本发明提供了一种通用方法，其可以利用较差质量(低纯度)的异氰酸叔丁酯(tbic)来生产高纯度的活性成分氨唑草酮。
[0023]
2.本发明利用较差质量(低纯度)的异氰酸叔丁酯(tbic)，其在分解时通常会被丢弃，例如tbic，它是一种高反应性异氰酸酯，需要通过排除空气/水分来维护纯度/运输时保持纯度，如果不加以维护，它可能会在运输到生产地点期间分解。这将降低氨唑草酮的生产成本。
[0024]
本发明的目的：
[0025]
本发明的一个目的是提供一种稳健的方法以利用具有低纯度的各种等级的异氰酸叔丁酯(tbic)来生产高质量的活性成分氨唑草酮。
[0026]
本发明的另一个目的是提供一种利用纯度等于或小于98％、优选小于或等于85％的低质量异氰酸叔丁酯(tbic)来生产高质量活性成分氨唑草酮的方法。
[0027]
发明内容
[0028]
根据本发明的一个方面，提供了一种制备氨唑草酮的方法，包括以下步骤：
[0029]
i.制备4-氨基-2,4-二氢-5-(1-甲基乙基)-3h-1,2,4-三唑-3-酮(taz)、氢氧化钾和甲苯的溶液；
[0030]
ii.将步骤(i)中获得的溶液的温度升高到50℃至70℃的范围；
[0031]
iii.向步骤(ii)的溶液中加入未经蒸馏的异氰酸叔丁酯(tbic)
[0032]
iv.在60℃至75℃的温度范围加热获得的溶液；
[0033]
v.将步骤(iv)中获得的溶液冷却以形成氨唑草酮。
附图说明
[0034]
图1显示了通过本发明的方法(实验#21)获得的氨唑草酮纯度(hplc)。
[0035]
图2显示了在通过本发明的方法(实验#21)制备的氨唑草酮中检测到的杂质(hplc)。
[0036]
图3显示了通过本发明的方法(实验#23)获得的氨唑草酮纯度(hplc)。
[0037]
图4显示了在通过本发明的方法(实验#23)制备的氨唑草酮中检测到的杂质(hplc)。
[0038]
图5显示了通过本发明的方法(实验#25)获得的氨唑草酮纯度(hplc)。
[0039]
图6显示了在通过本发明的方法制备的氨唑草酮(实验#25)中检测到的杂质(hplc)。
[0040]
发明详述
[0041]
本发明涉及一种制备4-氨基-n-叔丁基-4,5-二氢-3-异丙基-5-氧代-1h-1,2,4-三唑-1-甲酰胺(氨唑草酮)的改进方法。
[0042]
在一个实施方式中，本发明提供了一种通过使4-氨基-2,4-二氢-5-(1-甲基乙基)-3h-1,2,4-三唑-3-酮(taz)和纯度小于或等于88％、优选小于或等于80％的低质量异氰酸叔丁酯(tbic)偶联来制备4-氨基-n-叔丁基-4,5-二氢-3-异丙基-5-氧代-1h-1,2,4-三唑-1-甲酰胺(氨唑草酮)的改进方法。
[0043]
在另一个实施方式中，本发明提供了一种制备氨唑草酮的方法，包括以下步骤：
[0044]
i.制备4-氨基-2,4-二氢-5-(1-甲基乙基)-3h-1,2,4-三唑-3-酮(taz)、氢氧化钾和甲苯的溶液；
[0045]
ii.将步骤(i)中获得的溶液的温度升高到50℃至70℃的范围；
[0046]
iii.向步骤(ii)的溶液中加入未经蒸馏的异氰酸叔丁酯(tbic)
[0047]
iv.在60℃至75℃的温度温度加热获得的溶液；
[0048]
v.将步骤(iv)中获得的溶液冷却以形成氨唑草酮。
[0049]
在本发明的方法中，步骤(iii)包含相对于taz至少18％摩尔过量的tibc；
[0050]
在本发明的方法中，将溶液冷却至40℃至50℃范围内的温度；在本发明的方法中，冷却的溶液任选地引入氨唑草酮晶种。
[0051]
低质量异氰酸叔丁酯(tbic)被定义为纯度小于或等于98％的化合物。
[0052]
在本发明的一个实施方式中，用于本发明方法中的异氰酸叔丁酯(tbic)具有在80％至98％范围内的纯度。
[0053]
在本发明的另一个实施方式中，本发明方法中使用的异氰酸叔丁酯(tbic)具有小于85％的纯度。
[0054]
在本发明的又一个实施方式中，作为最终产品获得的氨唑草酮具有超过97％的纯度。
[0055]
在又一个实施方式中，加热、冷却和过滤可以使用常规工艺进行。
[0056]
具体地，本发明涉及如下方面：
[0057]
方面1.一种制备氨唑草酮的方法，所述方法包括使4-氨基-2,4-二氢-5-(1-甲基乙基)-3h-1,2,4-三唑-3-酮与具有低纯度的异氰酸叔丁酯反应。
[0058]
方面2.如方面1所述的方法，其中所述异氰酸叔丁酯具有小于或等于80％的纯度并且使用相对于taz至少18％摩尔过量的tbic。
[0059]
方面3.一种制备氨唑草酮的方法，所述方法包括以下步骤：
[0060]
i.制备4-氨基-2,4-二氢-5-(1-甲基乙基)-3h-1,2,4-三唑-3-酮(taz)、氢氧化钾和甲苯的溶液；
[0061]
ii.将步骤(i)中获得的溶液的温度升高到50℃至70℃的范围；
[0062]
iii.向步骤(ii)的溶液中加入未经蒸馏的异氰酸叔丁酯(tbic)
[0063]
iv.在60℃至75℃的温度范围内加热获得的溶液；
[0064]
v.将在步骤(iv)中获得的溶液冷却以形成氨唑草酮。
[0065]
方面4.如方面1所述的方法，其中所述步骤iii)包括相对于taz至少18％摩尔过量的tbic。
[0066]
方面5.如方面1所述的方法，其中将溶液冷却至40℃至50℃的温度范围。
[0067]
方面6.如方面1所述的方法，其中向冷却的溶液任选地加入氨唑草酮晶种。
[0068]
方面7.如方面1所述的方法，其中异氰酸叔丁酯(tbic)具有等于或小于98％的纯度。
[0069]
方面8.如方面1或5所述的方法，其中异氰酸叔丁酯(tbic)具有等于或小于85％的纯度。
[0070]
方面9.如方面2所述的方法，其中相对于4-氨基-2,4-二氢-5-(1-甲基乙基)-3h-1,2,4-三唑-3-酮(taz)，异氰酸叔丁酯(tbic)的摩尔过量为18％至22％。
[0071]
方面10.如方面1所述的方法，其中在步骤(v)中获得的氨唑草酮具有大于97％的纯度。
[0072]
方面11.通过使4-氨基-2,4-二氢-5-(1-甲基乙基)-3h-1,2,4-三唑-3-酮与纯度小于或等于80％的异氰酸叔丁酯反应制备的氨唑草酮。
[0073]
图1、图3和图5显示了根据4-氨基-2,4-二氢-5-(1-甲基乙基)-3h-1,2,4-三唑-3-酮(taz)和纯度小于或等于80％的低质量异氰酸叔丁酯(tbic)的偶联方法获得的氨唑草酮纯度(hplc)，以得到高质量的4-氨基-n-叔丁基-4,5-二氢-3-异丙基-5-氧代-1h-1,2,4-三唑-1-甲酰胺(氨唑草酮)。
[0074]
图2、图4和图6显示了当通过本发明的方法制备时在氨唑草酮中检测到的杂质(hplc)。
[0075]
实验21(图1和图2)获得的结果列于表1。
[0076]
表1
[0077][0078]
实验23(图3和图4)获得的结果列于表2
[0079]
表2
[0080][0081]
实验25(图5和图6)获得的结果列于表3
[0082]
表3
[0083][0084]
实验21、23和25以如实施例1中所述的方式进行。
具体实施方式
[0085]
现在将参考以下配制例和试验例对本发明进行详细说明，不应将其解释为限制本发明的范围。
[0086]
实施例1
[0087]
通过使4-氨基-2,4-二氢-5-(1-甲基乙基)-3h-1,2,4-三唑-3-酮(taz)和纯度小于或等于80％的较差质量的异氰酸叔丁酯(tbic)制备4-氨基-n-叔丁基-4,5-二氢-3-异丙基-5-氧代-1h-1,2,4-三唑-1-甲酰胺(氨唑草酮)的方法.
[0088]
i.称取所需量的甲苯、taz和氢氧化钾并在搅拌下将其加入四颈烧瓶中；
[0089]
ii.将taz在167mmhg的真空下在61℃至67℃的受控温度下干燥(共沸干燥(通过蒸馏柱))直至甲苯中的水分含量为0.04％；
[0090]
iii.升高烧瓶内的温度并保持在60℃(
±
1℃)；
[0091]
iv.提高搅拌速度并在30分钟内以恒定流量以相对于taz量为18％摩尔过量缓慢加入所需量的未蒸馏tbic；
[0092]
v.缓慢升高烧瓶内的温度，并在10分钟内持续加热至70℃(
±
1℃)并保持5分钟；
[0093]
vi.将烧瓶内的温度在10分钟内缓慢地并不断地将降温至50℃(
±
1℃)并保持在该温度；
[0094]
vii.加入氨唑草酮晶种并继续搅拌10分钟；
[0095]
viii.停止搅拌并在2小时内将烧瓶内温度冷却至10℃；
[0096]
ix.过滤所形成的产品并用所需量的水洗涤晶体；
[0097]
x.在35-40℃下真空(200-400mmhg)干燥晶体，直到获得最大0.30％的水分；
[0098]
xi.使用特定方法分析晶体。
[0099]
实施例2
[0100]
通过使4-氨基-2,4-二氢-5-(1-甲基乙基)-3h-1,2,4-三唑-3-酮(taz)和纯度小于或等于80％的低质量异氰酸叔丁酯(tbic)偶联制备4-氨基-n-叔丁基-4,5-二氢-3-异丙基-5-氧代-1h-1,2,4-三唑-1-甲酰胺(氨唑草酮)的方法。
[0101]
i.4-氨基-2,4-二氢-5-(1-甲基乙基)-3h-1,2,4-三唑-3-酮(taz)和氢氧化钾溶液在176mmhg和67℃下真空干燥
[0102]
ii.在氮气气氛和受控温度60℃加入未经蒸馏的低质量异氰酸叔丁酯(tbic)；
[0103]
iii.升温至70℃；
[0104]
iv.温度冷却至50℃；
[0105]
v.加入4-氨基-n-叔丁基-4,5-二氢-3-异丙基-5-氧代-1h-1,2,4-三唑-1-甲酰胺(氨唑草酮)晶种；
[0106]
vi.在2小时内冷却至10℃；
[0107]
vii.过滤；
[0108]
viii.在35-40℃下真空干燥。
[0109]
4-氨基-n-叔丁基-4,5-二氢-3-异丙基-5-氧代-1h-1,2,4-三唑-1-甲酰胺(氨唑草酮)纯度和相比于4-氨基-2,4-二氢-5-(1-甲基乙基)-3h-1,2,4-三唑-3-酮(taz)的异氰酸叔丁酯(tbic)摩尔过量列于表4。
[0110]
表4
[0111][0112]
结论：相比于4-氨基-2,4-二氢-5-(1-甲基乙基)-3h-1,2,4-三唑-3-酮(taz)，低质量的异氰酸叔丁酯(tbic)的摩尔过量等于或大于18.00％，获得高纯度的4-氨基-n-叔丁
基-4,5-二氢-3-异丙基-5-氧代-1h-1,2,4-三唑-1-甲酰胺(氨唑草酮)。
[0113]
比较例1
[0114]
通过4-氨基-2,4-二氢-5-(1-甲基乙基)-3h-1,2,4-三唑-3-酮(taz)和纯度小于或等于80％的低质量异氰酸叔丁酯(tbic)偶联制备4-氨基-n-叔丁基-4,5-二氢-3-异丙基-5-氧代-1h-1,2,4-三唑-1-甲酰胺(氨唑草酮)的方法。
[0115]
i.4-氨基-2,4-二氢-5-(1-甲基乙基)-3h-1,2,4-三唑-3-酮(taz)和氢氧化钾溶液在176mmhg和67℃下真空干燥；
[0116]
ii.在氮气气氛和受控温度60℃加入未经蒸馏的低质量异氰酸叔丁酯(tbic)；
[0117]
iii.升温至70℃；
[0118]
iv.温度冷却至50℃；
[0119]
v.加入4-氨基-n-叔丁基-4,5-二氢-3-异丙基-5-氧代-1h-1,2,4-三唑-1-甲酰胺(氨唑草酮)晶种；
[0120]
vi.在2小时内冷却至10℃；
[0121]
vii.过滤；
[0122]
viii.在35-40℃下真空干燥。
[0123]
4-氨基-n-叔丁基-4,5-二氢-3-异丙基-5-氧代-1h-1,2,4-三唑-1-甲酰胺(氨唑草酮)纯度和相比于4-氨基-2,4-二氢-5-(1-甲基乙基)-3h-1,2,4-三唑-3-酮(taz)的异氰酸叔丁酯(tbic)摩尔过量列于表5。
[0124]
表5
[0125][0126]
结论：与4-氨基-2,4-二氢-5-(1-甲基乙基)-3h-1,2,4-三唑-3-酮(taz)相比，低质量异氰酸叔丁酯(tbic)的摩尔过量小于18.00％，实现了低纯度的4-氨基-n-叔丁基-4,5-二氢-3-异丙基-5-氧代-1h-1,2,4-三唑-1-甲酰胺(氨唑草酮)。
[0127]
比较例2
[0128]
通过4-氨基-2,4-二氢-5-(1-甲基乙基)-3h-1,2,4-三唑-3-酮(taz)和纯度高于或等于98％的纯异氰酸叔丁酯(tbic)偶联制备4-氨基-n-叔丁基-4,5-二氢-3-异丙基-5-氧代-1h-1,2,4-三唑-1-甲酰胺(氨唑草酮)的方法。
[0129]
i.4-氨基-2,4-二氢-5-(1-甲基乙基)-3h-1,2,4-三唑-3-酮(taz)和氢氧化钾溶液在176mmhg和67℃下真空干燥
[0130]
ii.在氮气气氛和受控温度60℃加入未经蒸馏的纯异氰酸叔丁酯(tbic)；
[0131]
iii.升温至70℃；
[0132]
iv.温度冷却至50℃；
[0133]
v.加入4-氨基-n-叔丁基-4,5-二氢-3-异丙基-5-氧代-1h-1,2,4-三唑-1-甲酰胺(氨唑草酮)晶种；
[0134]
vi.在2小时内冷却至10℃；
[0135]
vii.过滤；
[0136]
viii.在35-40℃下真空干燥。
[0137]
4-氨基-n-叔丁基-4,5-二氢-3-异丙基-5-氧代-1h-1,2,4-三唑-1-甲酰胺(氨唑草酮)纯度和相比于4-氨基-2,4-二氢-5-(1-甲基乙基)-3h-1,2,4-三唑-3-酮(taz)的异氰酸叔丁酯(tbic)摩尔过量列于表6。
[0138]
表6
[0139][0140]
结论：与4-氨基-2,4-二氢-5-(1-甲基乙基)-3h-1,2,4-三唑-3-酮(taz)相比，高质量异氰酸叔丁酯(tbic)的摩尔过量小于18.00％(即4-5％的tbic摩尔过量)，实现了高纯度的4-氨基-n-叔丁基-4,5-二氢-3-异丙基-5-氧代-1h-1,2,4-三唑-1-甲酰胺(氨唑草酮)。
[0141]
实验数据
[0142][0143]
低质量
–
tbic＝81.20％纯度
[0144]
taz的真空共沸干燥＝否
[0145]
是否使用蒸馏的tbic＝否
[0146]
相比于taz的tbic摩尔过量＝4.00％
[0147]
氨唑草酮纯度，％w/w＝低纯度
[0148][0149]
低质量
–
tbic＝81.20％纯度
[0150]
真空共沸干燥＝是
[0151]
是否使用蒸馏的tbic＝是
[0152]
相比于taz的tbic摩尔过量＝小于18％
[0153]
氨唑草酮纯度，％w/w＝低纯度
[0154]
[0155][0156]
低质量
–
tbic＝81.20％纯度
[0157]
真空共沸干燥＝是
[0158]
是否使用蒸馏的tbic＝否
[0159]
相比于taz的tbic摩尔过量＝大于18％
[0160]
氨唑草酮纯度，％w/w＝高纯度
[0161]
[0162][0163]
低质量
–
tbic＝81.20％纯度
[0164]
taz的真空共沸干燥＝是
[0165]
是否使用蒸馏的tbic＝否
[0166]
相比于taz的tbic摩尔过量＝大于18％
[0167]
氨唑草酮纯度，％w/w＝高纯度
[0168]
[0169][0170]
低质量
–
tbic＝81.20％纯度
[0171]
taz的真空共沸干燥＝是
[0172]
是否使用蒸馏的tbic＝否
[0173]
相比于taz的tbic摩尔过量＝大于18％
[0174]
氨唑草酮纯度，％w/w＝高纯度
[0175]
[0176][0177]
低质量
–
tbic＝81.20％纯度
[0178]
taz的真空共沸干燥＝是
[0179]
是否使用蒸馏的tbic＝否
[0180]
相比于taz的tbic摩尔过量＝大于18％
[0181]
氨唑草酮纯度，％w/w＝高纯度
[0182]
[0183][0184]
低质量
–
tbic＝81.20％纯度
[0185]
taz的真空共沸干燥＝是
[0186]
是否使用蒸馏的tbic＝否
[0187]
相比于taz的tbic摩尔过量＝大于18％
[0188]
氨唑草酮纯度，％w/w＝高纯度
[0189]
[0190][0191]
低质量
–
tbic＝81.20％纯度
[0192]
taz的真空共沸干燥＝是
[0193]
是否使用蒸馏的tbic＝否
[0194]
相比于taz的tbic摩尔过量＝大于18％
[0195]
氨唑草酮纯度，％w/w＝高纯度
[0196][0197][0198]
低质量
–
tbic＝81.20％纯度
[0199]
taz的真空共沸干燥＝是
[0200]
是否使用蒸馏的tbic＝否
[0201]
相比于taz的tbic摩尔过量＝大于18％
[0202]
氨唑草酮纯度，％w/w＝高纯度
[0203][0204]
低质量
–
tbic＝81,20％纯度
[0205]
taz的真空共沸干燥＝是
[0206]
是否使用蒸馏的tbic＝否
[0207]
相比于taz的tbic摩尔过量＝大于18％
[0208]
氨唑草酮纯度，％w/w＝高纯度
[0209][0210]
低质量
–
tbic＝81.20％纯度
[0211]
taz的真空共沸干燥＝是
[0212]
是否使用蒸馏的tbic＝是
[0213]
相比于taz的tbic摩尔过量＝小于18％
[0214]
氨唑草酮纯度，％w/w＝低纯度
[0215][0216]
高质量
–
tbic＝98.50％纯度
[0217]
taz的真空共沸干燥＝是
[0218]
是否使用蒸馏的tbic＝否
[0219]
相比于taz的tbic摩尔过量＝小于18％
[0220]
氨唑草酮纯度，％w/w＝高纯度(由于使用了高质量的tbic)
[0221]
[0222][0223]
高质量
–
tbic＝98.50％纯度
[0224]
taz的真空共沸干燥＝是
[0225]
是否使用蒸馏的tbic＝否
[0226]
相比于taz的tbic摩尔过量＝小于18％
[0227]
氨唑草酮纯度，％w/w＝高纯度(由于使用了高质量的tbic)