一种布南色林工艺杂质B的制备方法与流程

一种布南色林工艺杂质b的制备方法
技术领域
1.本发明属于医药技术领域，涉及一种抗精神病药物布南色林工艺杂质b的制备方法。


背景技术：

2.布南色林工艺杂质b（式（ⅰ））化合物，是指2-（4-乙基-1-哌嗪基）-4-（4-苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶，该化合物是新非典型抗精神病药物布南色林（blonanserin）中主要杂质之一。由于中间体含氯代吡啶和氟代苯2个芳香分子结构，f与ci为同族原子，且在被碘元素活化后就可以形成脱氟的中间状态，因此会成为布南色林合成过程中的产生的主要工艺杂质之一，也是布南色林质量标准中的必控杂质之一。
3.其结构如下式所示： 。
4.布南色林是新一代非典型抗精神分裂症药物，属于5-羟色胺类受体拮抗剂，主要作用机制是对多巴胺d2受体和5-羟色胺受体较强的阻断作用，临床主要用于精神分裂症的治疗。该药物由日本住友制药株式会社开发，于2008年1月在日本上市，主要剂型为片剂，临床应用为2mg和4mg，目前我国已批准该药物作为进口分装品种上市。
5.对于布南色林工艺杂质b的合成，因为没有找到专门的合成报道，因此只能参考us5021421中类似物方法进行。


技术实现要素：

6.本发明的目的是提供一种选择性强，工艺简单，环境友好的合成布南色林的杂质b的方法。
7.本发明以4-（4-苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶（式ⅲ）为起始原料，与氯代试剂苯基磷酰二氯反应得到2-氯-4-（4-苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶（式ⅱ），式ⅱ再在碘化钾催化下与n-乙基哌嗪反应得到布南色林工艺杂质b（式（ⅰ））。工艺简单，操作方便，色谱纯度达99.0%以上，收率较高。
8.本发明的方法更详细的描述如下：一种布南色林工艺杂质b的制备方法，类化学反应方程式为：
式(iii )
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
式(ii)
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式(i)具体包括以下步骤：
⑴
在反应器中，将4-（4-苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶（式ⅲ），搅拌下加入苯基磷酰二氯，在合适的温度下进行反应，hplc检测反应完成，将反应液降温，加入有机溶剂、水，继续降温加入氨水调ph至至9～10，控温搅拌析晶，过滤，洗涤，干燥，得灰色固体；可精制或不精制直接投入下一步反应；
⑵
在一定量的n-乙基哌嗪中，搅拌下加入2-氯-4-（4-苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并吡啶（式ⅱ），再加入催化剂，在合适的温度下进行反应，hplc监测反应完成，在较低温度下，往反应液中依次加入甲基叔丁基醚、饱和盐水，静置分层。有机层中加入盐酸溶液提取，分层，酸水层在降温条件下加入碳酸钾溶液调ph至9～10，再加入甲基叔丁基醚溶解油状物，充分搅拌，分层，有机层浓缩至干得灰色固体。再用异丙醇精制，得到淡黄色的布南色林工艺杂质b（式（ⅰ））化合物。
9.本发明步骤
⑴
是无溶剂反应。
10.本发明步骤
⑴
中式（ⅲ）化合物与与氯代试剂苯基磷酰二氯摩尔比为1～3，优选1～2。
11.本发明步骤
⑴
中式（ⅲ）化合物与氯代试剂苯基磷酰二氯是在160～170℃进行反应的，优选160～165℃。
12.本发明步骤
⑴
在反应完成后降温至80℃，加入乙醇，继续降温至60℃，加入水，再降温至20℃，用氨水调ph至至9～10，控温搅拌析晶，过滤，洗涤，干燥，得灰色固体。
13.本发明步骤
⑵
中式（ⅱ）与n-乙基哌嗪摩尔比为1～5，优选3～4。
14.本发明步骤
⑵
中式（ⅱ）与催化剂碘化钾摩尔比为0.1～1，优选0.3～0.5。
15.本发明步骤
⑵
的反应温度为160～170℃，优选160～165℃。
16.本发明步骤
⑵
反应毕，溶解物料的溶剂可以是甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、环己烷、正丁醇等，优选甲基叔丁基醚、乙酸乙酯。
17.本发明步骤
⑵
所述式（ⅰ）化合物粗品的精制溶剂可以选择甲醇、乙醇、异丙醇、正己烷、乙酸乙酯、乙腈等，首选异丙醇。
18.式（ⅲ）化合物经过质谱确认：准分子离子峰m/z，254[m h]

。式（ⅱ）化合物经过质谱确认：准分子离子峰m/z，、272[m h]

、274[m 2 h]

。
[0019]
布南色林杂质b（式（ⅰ））化合物结构和纯度经过核磁共振（1h nmr）、质谱和液相色谱检测确定。ms：准分子离子峰m/z，350[m h]

。1h-nmr（400mhz，dmso-d6）：δ1.02（3h，t，j=7.2hz），1.30（4h，m），1.38（2h，m），1.68（2h，m），2.34（2h，q，j=7.2hz），2.42（4h，t，j=4.8hz），2.53（2h，m），2.80（2h，m），3.42（4h，t，j=4.8hz），6.36（1h，s），7.26（2h，dd，j=8.0,1.2hz），7.38（1h，td，j=8.0,1.2hz），7.38（2h，td，j=8.0,1.2hz）hplc:≥99.0%。
具体实施方式
[0020]
以下的实施例在于说明本发明，而非限制本发明。
[0021]
实施例1。
[0022]
在100ml三口瓶中加入式（ⅲ）化合物7.8g和苯基磷酰二氯(ⅳ)12.0g，搅拌，加热至(165
±
5)℃反应1.5h~2.5h，hplc检测反应进程，反应完毕，冷却至(80
±
5)℃，加入二氯甲烷80ml，降温至(20
±
5)℃，加入水40ml，再滴加氨水10ml调水相ph值至8~9，搅拌30min，静置分层，水层用二氯甲烷萃取3次，每次使用二氯甲烷20ml，合并有机层，无水硫酸镁干燥1h，过滤，用二氯甲烷10ml淋洗，滤液（40
±
5）℃减压浓缩至干，得类白色固体；加入乙醇75ml，搅拌，加热至回流溶清，滴加10ml纯化水，冷却至(20
±
5)℃析晶2小时，过滤、洗涤、干燥得6.52g类白色固体，即式（ⅱ）化合物，收率为78%，纯度为99.9%。
[0023]
实施例2。
[0024]
在100ml三口瓶中加入式（ⅲ）化合物7.8g和苯基磷酰二氯(ⅳ)12.0g，搅拌，加热至160～165℃反应1.5h，hplc检测反应进程，反应完毕，冷却至(80
±
5)℃，加入乙醇48ml，降温至60℃，加入水24ml，再降温至20℃，滴加氨水12ml调ph值至8~9，搅拌析晶60min，过滤、洗涤、干燥得7.9g灰色固体，即式（ⅱ）化合物，收率为94.55%，纯度为99.67%。
[0025]
实施例3。
[0026]
在100ml三口瓶中加入4.0g式（ⅱ）化合物、碘化钾2.1g和5.0gn-乙基哌嗪，通入氮气，搅拌，加热至(165
±
5)℃，控温反应24小时，phlc检测反应进程，反应完毕，停止加热，降温至(90
±
5)℃，加入叔丁基甲基醚50ml，搅拌，加入饱和氯化钠溶液洗涤3次，每次使用20ml，静置，分液，有机相加入5mol/l盐酸溶液调ph至1，搅拌30min，静置，分液，水层用叔丁基甲基醚洗涤2次，每次使用50ml，静置分液，水相用饱和碳酸钾溶液调ph值至8～9，加入叔丁基甲基醚100ml搅拌1小时，静置分液，有机相用无水硫酸镁干燥1h，过滤，滤饼用叔丁基甲基醚20ml淋洗，（40
±
5）℃减压浓缩至干，得3.2g类白色固体，即布南色林杂质b（式（ⅰ））化合物，收率为68%，纯度为99.5%。
[0027]
实施例4。
[0028]
在100ml三口瓶中加入5.0g式（ⅱ）化合物、1.5g碘化钾和7.2g n-乙基哌嗪，通入氮气，搅拌，加热至160～165℃，控温反应24小时， hplc检测反应进程，反应完毕，停止加热，降温至(90
±
5)℃，加入叔丁基甲基醚150ml，搅拌，加入饱和氯化钠溶液洗涤3次，每次使用30ml，静置，分液，有机相加入5mol/l盐酸溶液调ph至1，搅拌30min，静置，分液，水层用叔丁基甲基醚洗涤2次，每次使用50ml，静置分液，水相用饱和碳酸钾溶液调ph值至8～9，加入叔丁基甲基醚150ml搅拌1小时，静置分液，有机相用无水硫酸镁干燥1h，过滤，滤饼用叔丁基甲基醚20ml淋洗，（40
±
5）℃减压浓缩至干，得灰色固体。加入15ml异丙醇，升温至回流溶清，缓慢滴入20ml水，滴完后降温至25℃析晶，过滤，干燥，得5.08g类白色固体，即布南色林杂质b（式（ⅰ））化合物，收率为78.89%，纯度为99.74%。
[0029]
实施例5。
[0030]
在100ml三口瓶中加入5.0g式（ⅱ）化合物、1.5g碘化钾和7.2g n-乙基哌嗪，通入氮气，搅拌，加热至160～165℃，控温反应24小时，hplc检测反应进程，反应完毕，停止加热，降温至(90
±
5)℃，加入乙酸乙酯150ml，搅拌，加入饱和氯化钠溶液洗涤3次，每次使用30ml，静置，分液，有机相加入5mol/l盐酸溶液调ph至1，搅拌30min，静置，分液，水层用乙酸
乙酯洗涤2次，每次使用50ml，静置分液，水相用饱和碳酸钾溶液调ph值至8～9，加入乙酸乙酯150ml搅拌1小时，静置分液，有机相用无水硫酸镁干燥1h，过滤，滤饼用乙酸乙酯20ml淋洗，（40
±
5）℃减压浓缩至干，得4.08g类白色固体，即布南色林杂质b（式（ⅰ））化合物，收率为63.36%，纯度为99.48%。