一种酯化合物的制备方法与流程

1.本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种酯化合物的制备方法。


背景技术：

2.瑞舒伐他汀钙，化学名为双[(e)-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3r，5s)-3，5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐，其结构式如下：
[0003][0004]
瑞舒伐他汀钙是一种选择性hmg-coa还原酶抑制剂，具有调节血脂的作用。
[0005]
化合物3是合成瑞舒伐他汀钙的重要中间体，其结构如下所示：
[0006][0007]
专利cn101624390b公开一种制备化合物3的合成路线：以(s)-4-氯-3-烃基丁酸乙酯化合物为起始物料，经缩合反应、还原反应、羟基保护反应、再缩合反应制得；该方法中存在诸多缺点：(1)反应路线长，反应周期长，总收率很低；(2)整个路线需要多次后处理，制造三废多，不环保；(3)路线中的反应中间体iv不稳定，易降解，导致体系的杂质多，不利用药品的质量控制。
[0008]
因此，仍然需要研究瑞舒伐他汀钙中间体化合物3的制备方法，以获得具有路线短，生产周期短，成本低，收率高，纯度高，环境友好的方法。


技术实现要素：

[0009]
本发明提供可用于制备化合物3的方法。化合物3的结构如下式所示：
[0010][0011]
本发明提供的制备化合物3的方法，其可以以化合物1为起始物料，经过反应得到化合物2，化合物2经过反应得到化合物3；具体的反应路线如下：
[0012][0013]
一方面，一种制备化合物3的方法，包括步骤(b)：化合物2在酸存在下，与2,2-二甲氧基丙烷反应，得到化合物3，
[0014][0015]
所述酸为对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐或樟脑磺酸中的至少一种。
[0016]
在一些实施方式中，所述的酸与化合物2的投料摩尔比为0.01:1-0.1:1。在一些实施方式中，所述的酸与化合物2的投料摩尔比为0.05:1-0.1:1。在一些实施方式中，所述的酸与化合物2的投料摩尔比为0.1:1。
[0017]
在一些实施方式中，所述的2,2-二甲氧基丙烷与化合物2的投料摩尔比为1.5:1至2.5:1。在一些实施方式中，所述的2,2-二甲氧基丙烷与化合物2的投料摩尔比为2.0:1。
[0018]
在一些实施方式中，所述制备化合物3的方法，步骤(b)中，反应温度为25℃～35℃。
[0019]
在一些实施方式中，所述制备化合物3的方法，反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述制备化合物3的方法，后处理包括：向反应液中加入有机溶剂，碱的水溶液，洗涤，浓缩，干燥，得化合物3。在一些实施方式中，所述后处理中的有机溶剂为氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环己烷、正己烷或甲苯中的一种。在一些实施方式中，所述后处理中的碱为碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种。
[0020]
在一些实施方式中，化合物2在酸存在下，与2,2-二甲氧基丙烷于25～35℃进行反应，反应完毕后，向反应液中加入正己烷，饱和碳酸氢钠水溶液，洗涤，浓缩，干燥，得化合物3；所述的酸为对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐或樟脑磺酸中的至少一种。
[0021]
在一些实施方式中，化合物2与2,2-二甲氧基丙烷，在对甲苯磺酸存在下，于25～35℃进行反应，反应完毕后，向反应液中加入正己烷，饱和碳酸氢钠水溶液，洗涤，浓缩，干燥，得化合物3。
[0022]
一种制备前述的化合物2的方法，包括步骤(a)：化合物1在缓冲盐存在下，在还原酶、辅酶及氢源存在的条件下，于反应温度条件下经过还原反应，得到化合物2，
[0023][0024]
所述缓冲盐为磷酸盐缓冲液或三乙醇胺缓冲液中的至少一种。在一些实施方式中，所述缓冲盐浓度为0.05mol/l至2mol/l。在一些实施方式中，所述缓冲盐浓度为0.1mol/l至1mol/l。在一些实施方式中，所述缓冲盐浓度为0.2mol/l或0.5mol/l。
[0025]
在一些实施方式中，所述缓冲盐的ph值为6至8。在一些实施例中，所述缓冲盐的的ph值为6.2至6.6。
[0026]
所述缓冲盐可以使用市售的产品或者采用试剂配制而成。所述磷酸盐缓冲液可以使用磷酸盐如磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、氯化钠和/或氯化钾等与水配制，ph值可以采用磷酸氢二钠水溶液、氢氧化钠水溶液或碳酸钠水溶液来调节、控制。所述三乙醇胺缓冲液可以采用三乙醇胺与盐酸或磷酸配制，ph值可以采用盐酸、磷酸、磷酸氢二钠水溶液、氢氧化钠水溶液和/或碳酸钠水溶液来调节、控制。所述还原酶包括或为hec-kred-02酮还原酶。
[0027]
所述辅酶为辅酶i(nad)或辅酶ii(nadp)中的至少一种。
[0028]
所述氢源选自异丙醇、葡萄糖或葡萄糖和葡萄糖脱氢酶的混合物中的至少一种。
[0029]
所述还原反应的反应温度为20℃～40℃。在一些实施例中，所述还原反应的反应温度为25℃～30℃。
[0030]
在一些实施方式中，所述缓冲盐与化合物1的质量比为2:1至100:1。
[0031]
在一些实施例中，所述还原酶与化合物1的重量比为0.05:1至1:1。
[0032]
在一些实施例中，所述辅酶与化合物1的重量比为0.05％:1～10％:1。
[0033]
在一些实施例中，所述氢源与化合物1的重量比0.5:1至2:1。
[0034]
在一些实施例中，所述还原反应反应体系的ph值可以采用磷酸氢二钠水溶液、氢氧化钠水溶液或碳酸钠水溶液来调节、控制。所述还原反应反应体系的ph值可以6～8。
[0035]
在一些实施方式中，所述制备化合物2的方法，反应完全后，任选进行后处理。
[0036]
在一些实施方式中，所述制备化合物2的方法，后处理包括：向反应液中加入有机溶剂萃取，合并有机相，浓缩去除溶剂，干燥，得化合物2；所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃或甲基叔丁基醚中的一种。
[0037]
在一些实施方式中，一种制备前述的化合物2的方法包括，化合物1在异丙醇中，在磷酸缓冲盐存在下，在还原酶、辅酶ii存在的条件下，在一定ph值范围内，于20℃～30℃下反应，经过后处理，得到化合物2。
[0038]
在一些实施方式中，一种制备前述的化合物2的方法包括，化合物1在异丙醇中，在磷酸缓冲盐存在下，在还原酶、辅酶ii存在的条件下，在ph值为6至8，于20℃～30℃下反应，再加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩去除溶剂，干燥，得化合物2。
[0039]
在一些实施方式中，一种制备前述的化合物2的方法包括，化合物1在葡萄糖、磷酸缓冲盐存在下，在还原酶、辅酶ii、葡萄糖脱氢酶存在的条件下，在ph值为6至8，于20℃～30℃下反应，经过后处理，得到化合物2。
[0040]
在一些实施方式中，一种制备前述的化合物2的方法包括，化合物1在葡萄糖、磷酸缓冲盐存在下，在还原酶、辅酶ii、葡萄糖脱氢酶存在的条件下，在ph值为6至8，于20℃～30℃下反应，再加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩去除溶剂，干燥，得化合物2。
[0041]
所述的由化合物1制备化合物2的方法，采用稳定的起始原料，反应步骤短，收率高，选择性好，后处理简单，适合工业放大。
[0042]
在一些实施方式中，一种化合物3的制备方法，包括前述的步骤(a)、步骤(b)的至少一个步骤。一种化合物3的制备方法，包括前述的步骤(a)、步骤(b)中的任意一个步骤，或者两个步骤。
[0043]
化合物3进一步经取代等步骤可以得到瑞舒伐他汀钙。
[0044]
本发明另一方面，提供一种化合物，其结构如化合物1所示：
[0045][0046]
本发明中，通过稳定的原料化合物1能够快捷方便地制备得到化合物3；本发明的制备化合物3的方法，原料稳定不易降解，反应条件温度可控，易于操作实施，且收率高，选择性好，适用于工业放大生产。
[0047]
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
[0048]
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
[0049]
本发明中，如“化合物a”和“式a所示的化合物”和“式a”的表述，表示的是同一个化合物。
[0050]
本发明中，“任选”或者“任选地”表示可以有，也可以没有；或者可以进行，也可以不进行；如“任选地往步骤(c)所得的粗品中加入反应溶剂”表示可以往步骤(c)所得的粗品中加入反应溶剂，也可以不往步骤(c)所得的粗品中加入反应溶剂。
具体实施方式
[0051]
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例，对本发明作进一步的详细说明。
[0052]
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
[0053]
本发明中，mmol表示毫摩尔；min表示分钟；h表示小时；g表示克；ml表示毫升。
[0054]
本发明中，缓冲盐可直接购自于aldrich试剂公司也可以自行配置。
[0055]
本发明中，配置“0.2m的磷酸缓冲液”方法可为：称取0.2mol的磷酸氢钠或磷酸氢二钠，加水定容至1l，摇匀，即得。
[0056]
本发明中，配置“0.2m的磷酸缓冲液，ph值为6至8”方法可为：称取0.2mol的磷酸氢钠或磷酸氢二钠，滴加磷酸调至ph值为6-8，再加水定容至1l，摇匀，即得。
[0057]
本发明中，配置“0.2m的三乙醇胺缓冲液”方法可为：称取0.2mol的三乙醇胺，加水定容至1l，摇匀，即得。
[0058]
本发明中，配置“0.2m的三乙醇胺缓冲液，ph值为6至8”方法可为：称取0.2mol的三乙醇胺，滴加盐酸调至ph值为6-8，再加水定容至1l，摇匀，即得。
[0059]
本发明中，hec-kred-02酮还原酶的氨基酸序列为：
[0060]
msfhqqfftlnngnkipaiaiigtgtawykpeetdatfsnslveqivyalklpgiihidaaewyrtypevgkalsltekprnaifltdkyspqikmsdspadgldlalkkmgtdyvdlylihsplvskevnglsleeawkdmeqlyksgkaknigvsnftvedlqrilkvaevkpqvnqiefspflqnqtpgickfcqehdilveaysplgplrkktaqddsqpffeyvkelsekynkseaqiilrwvtkrgvlpvttsskpqrisdaqnlfsfdltaeevdkitelgleheplrlwwnklygkynyaaqkv。
[0061]
本发明中，辅酶i(nad)表示：烟酰胺腺嘌呤双核苷酸。
[0062]
本发明中，辅酶ii(nadp)表示：烟酰胺腺嘌呤双核苷酸磷酸盐。
[0063]
本发明中，反应中，原料剩余量不超过投料量的5％或3％或2％或1％或0.5％时，视为反应完全。
[0064]
本发明中，de值表示：非对映体过量，diastereomeric excess，定义为在非对映体混合物中一个异构体a比另一个异构体b多出来的量占总量的百分数。
[0065]
实施例1化合物2的制备
[0066][0067]
向反应瓶中加入化合物1(5.0g)，葡萄糖(3.21g)，0.2m(mol/l)的磷酸缓冲盐(15ml，ph＝6～8)，hec-kred-02酮还原酶湿菌体(500mg)，辅酶ii(5mg)，葡萄糖脱氢酶(5mg)，于20℃～30℃下搅拌；滴加15％饱和碳酸钠水溶液控制ph＝6～8，反应18小时后加入乙酸乙酯(10ml)萃取，重复两次，合并有机相，减压浓缩，得化合物2：淡黄色油状物(4.8g)，收率95.4％，纯度98％，de值99％。
[0068]
实施例2化合物2的制备
[0069]
向反应瓶中加入化合物1(5.0g)，异丙醇(3ml)，0.2m的磷酸缓冲盐(12ml，ph＝6～8)，hec-kred-02酮还原酶湿菌体(500mg)，辅酶ii(5mg)，于20℃～30℃下搅拌；反应18小时后加入乙酸乙酯(10ml)萃取，重复两次，合并有机相，减压浓缩，得化合物2：淡黄色油状物(4.8g)，收率95.4％，纯度98％，de值99％。
[0070]
实施例3化合物2的制备
[0071]
向反应瓶中加入化合物1(5.0g)，葡萄糖(4.4g)，0.2m的磷酸缓冲盐(50ml，ph＝6～8)，hec-kred-02酮还原酶湿菌体(50mg)，辅酶i(20mg)，葡萄糖脱氢酶(15mg)，于20℃～30℃下搅拌；滴加5％氢氧化钠水溶液控制ph＝6～8，反应6小时后加入甲基叔丁基醚(15ml)萃取，重复两次，合并有机相，减压浓缩，得化合物2：淡黄色油状物(4.6g)，收率91.4％，纯度98％，de值99％。
[0072]
实施例4化合物3的制备
[0073][0074]
向反应瓶中加入化合物2(4.5g)，二甲氧丙烷(2.71g)，对甲苯磺酸(125mg)，于25℃～35℃下反应4小时；再加入正己烷(12g)，饱和碳酸氢钠水溶液(1g)，洗涤，合并有机相，
浓缩去除溶剂，得化合物3：淡黄色油状物(3.9g)，收率96.7％，纯度98％。
[0075]1h-nmr(400mhz,cdc
13
):1.37(s,2h),1.40(s,2h),1.47(9h),1.72(d,2h),2.31-2.37(dd,ih),2.43-2.49(dd,ih),3.39-3.43(dd,ih),3.50-3.54(m,ih),4.02-4.10(m,ih),4.22-4.32(m,ih).
[0076]
实施例5化合物3的制备
[0077]
向反应瓶中加入化合物2(4.5g)，二甲氧丙烷(3.77g)，对甲苯磺酸吡啶盐(181mg)，于40℃～50℃下反应2小时；再加入正己烷(12g)，饮用水(0.9g)，洗涤，合并有机相，浓缩去除溶剂，干燥，得化合物3：淡黄色油状物(3.7g)，收率91.7％，纯度98％。
[0078]1h-nmr(400mhz,cdc
13
):1.37(s,2h),1.40(s,2h),1.47(9h),1.72(d,2h),2.31-2.37(dd,ih),2.43-2.49(dd,ih),3.39-3.43(dd,ih),3.50-3.54(m,ih),4.02-4.10(m,ih),4.22-4.32(m,ih).
[0079]
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。