一种pd‑1抑制剂在制备治疗特定肿瘤亚型药物中的应用1.本技术要求于2020年04月29日提交中国专利局、申请号为202010358771.3申请名称为“一种pd‑1抑制剂的在制备治疗特定肿瘤亚型药物中的应用”的专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本技术中。
技术领域：
：2.本发明涉及生物制药领域，更具体地，涉及具有seqidno：1、seqidno：2和/或seqidno：3的3个重链cdr序列和seqidno：4、seqidno：5和seqidno：6的3个轻链cdr序列的单克隆抗体或其抗原结合片段在制备治疗特定实体瘤亚型、宫颈癌亚型、间皮瘤、淋巴瘤或非小细胞肺癌药物中的应用。
背景技术：
：：3.免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors，icis)的应用已成为肿瘤治疗领域最有前景的方法之一。与化疗、放疗或靶向治疗这些靶向肿瘤细胞的疗法不同，icls可直接恢复被肿瘤介导的抑制的宿主抗肿瘤免疫反应。在已发现的多种免疫调节剂中，程序性细胞死亡蛋白1(programmedcelldeathprotein1，pd‑1)/程序性细胞死亡蛋白配体1(programmedcelldeathproteinligand1，pd‑l1)轴导致的t细胞免疫抑制在慢性感染和肿瘤中得到了广泛的研究。因此靶向pd‑1或pd‑l1的抗体已被开发并批准用于治疗多种晚期肿瘤。但pd‑1/pd‑l1抗体进一步的临床应用中仍存在着广泛的挑战。4.在绝大多数未经挑选的实体瘤中，单独使用pd‑1/pd‑l1抑制剂的有效率并不高，10‑30％左右(经典霍奇淋巴瘤除外)。因此，有效地筛选出能够对pd‑1/pd‑l1抑制剂产生反应的患者具有重要的临床意义。5.很多小分子和蛋白与某些特定的疾病紧密相关，被称为疾病的标志物。基于生物标志物的肿瘤治疗方式比传统疗法有很大的优势，2006‑2015年，在药物申请中，具备生物标志物药物的批准率是不具备生物标志物药物的三倍。由此，生物标志物也成为了抗癌药开发过程中关键的一部分。借助生物标志物，可以遴选出更符合条件的患者，进而对症治疗，获得更好的治疗效果。比如pd‑l1。fda等药监部门已批准pd‑1/pd‑l1抑制剂用于治疗多种以pd‑l1状态为生物标记物的肿瘤。但pd‑l1并没有被权威部门认定为标准的与预后有关系的生物标记物，相关研究还在进行中。由于截止值水平、抗体检测、免疫细胞表达、时机和异质性的差异，pd‑l1表达作为预测性生物标志物的稳健性仍有争议。6.微卫星不稳定性(microsatelliteinstability，msi)和错配修复功能缺陷(mismatchrepairdeficient，dmmr)也已用于预测部分瘤种对免疫抑制剂的反应。msi是基因组微卫星灶超突变的一种表现形式，由dmmr导致，msi分为高度不稳定型(msi‑h)、低度不稳定型(msi‑l)和稳定型(mss)，msi‑h代表的意义基本等同于dmmr。如果患者的肿瘤组织病灶检测为msi‑h/dmmr，则意味着体细胞过度突变，肿瘤表达出很多新抗原，这使得肿瘤很容易被免疫系统所识别，进而增加被免疫细胞杀伤的机会。7.ebv感染的癌症主要涉及胃癌和鼻咽癌，近年来，一些研究者提出，ebv感染的癌种可能对免疫治疗响应率更高。8.实体瘤包括肺癌、胃癌、尿路上皮癌、头颈鳞癌、结直肠癌、子宫内膜癌等。9.肺癌10.原发性肺癌(primarylungcancer，plc)是世界范围内最常见的恶性肿瘤。从病理和治疗角度，肺癌大致可以分为非小细胞肺癌(nonsmallcelllungcancer，nsclc)和小细胞肺癌(smallcelllungcancer，sclc)两大类。肺癌是我国30年来发生率增长最快的恶性肿瘤，在21世纪开展的第三次死因回顾调查则显示肺癌已居癌症死亡原因首位。肺癌的药物治疗包括化疗、分子靶向治疗以及免疫治疗。根据驱动基因的情况，选择不同的治疗方案。非小细胞肺癌(nsclc)是肺癌中最常见的病理类型，大多数nsclc患者确诊时已属晚期。驱动基因突变阴性患者目前治疗仍以化疗为主，总体预后较差，改善治疗现状、获得长期生存是晚期nsclc患者最迫切的需求。11.胃癌12.胃癌(gastriccarcinoma)是指原发于胃的上皮源性恶性肿瘤。在我国胃癌发病率仅次于肺癌居第二位，死亡率排第三位。全球每年新发胃癌病例约120万，中国约占其中的40％。我国早期胃癌占比很低，仅约20％，大多数发现时已是进展期，总体5年生存率不足50％。13.在中国，目前针对胃癌的药物治疗主要包括化学治疗药物和分子靶向治疗药物，已经有比较充分的循证医学证据。氟尿嘧啶类、铂类和紫杉类是晚期胃癌的主要化疗药物，一线化疗方案，以氟尿嘧啶类药物为基础，联合铂类和(或)紫杉类组成二药或三药化疗方案。对her2阳性的晚期胃癌患者，可考虑在化疗的基础上，联合使用分子靶向治疗药物曲妥珠单抗。适应人群为既往未接受过针对转移性疾病的一线治疗患者，或既往未接受过抗her2治疗的二线及以上治疗患者。在晚期胃癌的三线或二线治疗中已有前瞻性研究结果支持免疫检查点抑制剂可改善生存期。14.尿路上皮癌15.膀胱癌是起源于膀胱尿路上皮的恶性肿瘤，是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。尿路上皮癌(简称uc)是指从肾脏出口到尿道的上皮性结构发生肿瘤，90％‑95％来源于膀胱，是最常见的一种膀胱癌。全球范围内膀胱癌发病情况：发病率位居所有恶性肿瘤第11位，其中男性发病率为9.0/10万，位列男性恶性肿瘤的第7位；女性为2.2/10万，位列女性十位之后；死亡率位居所有肿瘤的第十三位，男性及女性死亡率分别为3.2/10万0.9/10万，死亡率位列男性恶性肿瘤第9位。16.在免疫治疗获批之前，化疗是局部晚期或者转移性尿路上皮癌患者的唯一治疗选择，其中对于适合顺铂治疗的患者来说，一线含顺铂化疗方案的orr约为49％，os约14‑15个月，不适合顺铂化疗方案的患者，接受含卡铂化疗方案的orr约为30‑40％，os＜10个月；当含铂化疗失败后，患者继续接受二线紫杉类化疗方案的orr仅为12％，os约为7个月。17.免疫治疗获批后，局部晚期和转移性膀胱癌一线获批的免疫药物包括atezolizumab和pembreolizumab，二线药物包括pembreolizumab、durvalumab、atezolizumab、nivolumab和avelumab。这些药物的获批提高了晚期二线尿路上皮癌的疗效，orr从12％提升到27％，其中pd‑l1高/阳性表达的患者orr高于低表达或者阴性的患者；二线的mos从7个月提升至20个月，一线不耐受顺铂患者的mos从低于10个月提升至19个月。18.头颈鳞癌19.头颈部肿瘤是常见的恶性肿瘤之一，是口腔癌、喉癌、下咽癌、鼻咽癌的总称，在我国男性中的发病率为第6位，死亡率位第7位。局部晚期头颈癌的局部复发(15％～40％)和远处转移风险高，预后差(5年总生存率＜50％)。过去20年间，多模式治疗方法在努力维持患者功能和生活质量的同时稳步提高了治愈率。但仍有65％以上的头颈部鳞状细胞癌患者出现复发或转移。无法接受挽救性手术、放疗或两者联合治疗的局部复发性头颈癌患者的预后很差，与远处转移性头颈癌患者的预后相似(在不治疗情况下，生存6～9个月)。20.结直肠癌21.我国结直肠癌(colorectalcancer，crc)的发病率和死亡率均保持上升趋势。2018年国家癌症中心发布的2015年中国恶性肿瘤流行情况分析最新数据显示：中国crc发病率为28.2/10万，新发病例达38.8万，发病率仅次肺癌及胃癌，位居第三。死亡率为13.61/10万，死亡病例数为18.7万，位居第五。诊疗规范推荐确定为复发或转移性结直肠癌时，检测肿瘤组织k‑ras及n‑ras基因、braf基因、错配修复蛋白表达或微卫星状态及其他相关基因状态以指导进一步治疗。22.子宫内膜癌23.子宫内膜癌是发生于子宫内膜的一组上皮性恶性肿瘤，又称子宫体癌，是女性生殖道三大常见恶性肿瘤之一。其多发生于围绝经期及绝经后妇女。随着人口平均寿命的增加以及生活习惯的改变，子宫内膜癌的发病率近20年呈持续上升和年轻化趋势。在西方国家，子宫内膜癌已经占据女性生殖系统恶性肿瘤发病率首位，在我国，作为继宫颈癌之后第二个常见的妇科恶性肿瘤，约占妇科恶性肿瘤的20％～30％。部分发达城市的子宫内膜癌发病率已达妇科恶性肿瘤第一位。全身化疗主要应用于晚期(iii～iv期)或复发患者以及特殊病理类型患者。有局部和全身复发风险的异质人群。24.宫颈癌25.宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，发病率在我国女性恶性肿瘤中居第二位，位于乳腺癌之后。据世界范围内统计，每年约有50万左右的宫颈癌新发病例，占所有癌症新发病例的5％，其中的80％以上的病例发生在发展中国家。我国每年约有新发病例13万，占世界宫颈癌新发病例总数的28％。患病的高峰年龄为40～60岁，近年来大量研究表明，宫颈癌的发病年龄呈年轻化趋势。26.恶性间皮瘤27.恶性间皮瘤是源自于间皮细胞的一种罕见肿瘤，主要包括胸膜间皮瘤和腹膜间皮瘤。近年来，恶性胸膜间皮瘤(malignantpleuralmesothelioma，mpm)的发病率在西欧、中国、意大利和俄罗斯等国家及地区都有所上升。mpm通常发生在老年人群，诊断时病情已经较晚，且治疗困难，因此其治愈率和生存率较低，中位总生存期为1年，5年生存率为10％。mpm中pd‑l1的表达情况约为20％～60％，与研究采用的检测和评价方法有关。恶性胸膜间皮瘤的预后很差，部分原因是通常在晚期才被诊断出来。恶性胸膜间皮瘤未经治疗的中位生存期通常小于1年。治疗包括姑息性手术切除、放疗、化疗或胸膜融合术。只有10‑15％的病人可以切除。目前批准的一线治疗是培美曲塞联合顺铂化疗，患者的中位总生存期约为12个月。28.淋巴瘤29.淋巴瘤(lyphoma)是我国最常见的恶性肿瘤之一。根据国家癌症中心公布的数据，2014年我国淋巴瘤的确诊发病率为5.94/10万，2015年预计发病率约为6.89/10万。淋巴瘤分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。30.上述各个瘤种的患者在经过一线/二线标准治疗失败或不能耐受的情况下，几乎都面临着可选的治疗方案较少、疗效欠佳、长期生存率下降的困境，因此，开发新的药物应用于此类瘤种或其亚型具有重要的临床意义。31.cn105669864b(该专利内容全文引入本发明中)公开了一种pd‑1抑制剂sg001，其重链可变区序列如其序列表中seqidno：7所示，其三个cdr区氨基酸序列分别为seqidno：1、seqidno：2和seqidno：3；其中轻链可变区如seqidno：8所示，其三个cdr区氨基酸序列分别为seqidno：4、seqidno：5和seqidno：6。技术实现要素：32.本研究采用pd‑l1、msi‑h/dmmr、ebv作为多实体瘤研究队列的生物标记物，以及pd‑l1和dmmr/msi‑h作为复发或转移性宫颈癌的生物标记物，研究了具有seqidno：1、seqidno：2和/或seqidno：3的3个重链cdr序列和seqidno：4、seqidno：5和seqidno：6的3个轻链cdr序列的单克隆抗体或其抗原结合片段在上述瘤种中的效果，同时研究了其在经培美曲塞化疗后进展或者复发，或者不能耐受化疗的间皮瘤、经二线及以上治疗(含放疗或自体造血干细胞移植)失败的复发或难治性淋巴瘤或至少经一线标准治疗失败或不能耐受的非小细胞肺癌(无egfr或alk基因突变)中的安全性、有效性，结果发现，所述单克隆抗体及其抗原结合片段具有良好的安全性、有效性、药代动力学特征，较低的免疫原性，对于上述癌种的具有较好的响应率，有望未来上市后改善患者生存情况和质量。33.首先，本发明提供了具有seqidno：1、seqidno：2和seqidno：3的3个重链cdr序列和/或seqidno：4、seqidno：5和seqidno：6的3个轻链cdr序列的单克隆抗体或其抗原结合片段在制备治疗pd‑l1表达阳性和/或dmmr/msi‑h和/或ebv阳性的局部晚期、复发或转移性实体瘤药物中的应用；第二方面，本发明提供了一种针对上述实体瘤的治疗方法。34.优选地，所述pd‑l1表达阳性和/或dmmr/msi‑h和/或ebv阳性的局部晚期、复发或转移性实体瘤为经组织学或细胞学确认至少经过一线标准治疗失败或不能耐受的实体瘤。其中pd‑l1表达阳性实体瘤优选为肺癌(非小细胞肺癌无egfr或alk基因突变)、胃癌、尿路上皮癌、头颈鳞癌；dmmr/msi‑h的实体瘤优选结直肠癌、子宫内膜癌；ebv阳性实体瘤优选胃癌。本发明中，pdl1表达阳性定义为联合阳性分数(combinedpositivescore，cps)≥1(尿路上皮癌、食管癌除外，二者定义为cps≥10)，或肿瘤细胞阳性比例分数(tumorproportionscore，tps)≥1％(子宫内膜癌、胆管癌除外，二者定义为tps≥5％)；35.本发明还提供了具有seqidno：1、seqidno：2和seqidno：3的3个重链cdr序列和/或seqidno：4、seqidno：5和seqidno：6的3个轻链cdr序列的单克隆抗体或其抗原结合片段在制备治疗pd‑l1表达阳性和/或dmmr/msi‑h的复发或转移性宫颈癌药物中的应用，其中pd‑l1表达阳性定义为cps≥1。36.优选地，所述pd‑l1表达阳性和/或dmmr/msi‑h的复发或转移性宫颈癌为经组织学确认的、经过一线或以上化疗后进展或者不能耐受化疗的宫颈癌。37.本发明还提供了具有seqidno：1、seqidno：2和seqidno：3的3个重链cdr序列和/或seqidno：4、seqidno：5和seqidno：6的3个轻链cdr序列的单克隆抗体或其抗原结合片段在制备治疗经过含培美曲塞化疗后进展或者复发，或者不能耐受化疗的恶性间皮瘤药物中的应用。38.本发明还提供了具有seqidno：1、seqidno：2和seqidno：3的3个重链cdr序列和/或seqidno：4、seqidno：5和seqidno：6的3个轻链cdr序列的单克隆抗体或其抗原结合片段在制备治疗经过二线及以上治疗(含放疗或自体造血干细胞移植)失败的复发或难治性淋巴瘤药物中的应用。所述淋巴瘤包括复发难治的经典霍奇金淋巴瘤(定义为以下情况：a，挽救化疗后接受自体造血干细胞移植，之后出现复发或疾病进展；b，未接受自体造血干细胞移植的患者，一线化疗需为全身多药联合化疗，后续化疗要至少有一线化疗为全身多药联合化疗；c，对于难治患者，指疗程≥2周未达到到部分缓解，或疗程≥4周未达到全部缓解，如有最佳疗效或治疗结束原因为疾病进展，则疗程数不作要求；对于复发患者，复发前近期至少接受过二线化疗)、纵隔大b淋巴瘤、nk/t细胞淋巴瘤、外周t细胞淋巴瘤。39.本发明还提供了具有seqidno：1、seqidno：2和seqidno：3的3个重链cdr序列和/或seqidno：4、seqidno：5和seqidno：6的3个轻链cdr序列的单克隆抗体或其抗原结合片段在制备治疗至少经过一线标准治疗失败或不能耐受的egfr/alk无突变的非小细胞肺癌药物中的应用。40.优选地，所述单克隆抗体或其抗原结合片段具有seqidno：7的重链可变区序列和/或seqidno：8的轻链可变区序列。41.优选地，所述抗原结合片段选自fab片段、(fab″)2片段或单链抗体。42.优选地，所述单克隆抗体为全长抗体。所述单克隆抗体可以为igg1、igg2、igg3或igg4同种型全长抗体，优选地所述单克隆抗体为igg4同种型全长抗体。43.给药方案44.每次给药剂量：120mg‑480mg/次，优选200‑400mg/次；具体地，可选自120mg、140mg、160mg、180mg、200mg、220mg、240mg、260mg、280mg、300mg、320mg、340mg、360mg、400mg/次，优选200mg、220mg、240mg、260mg、280mg、300mg、400mg，更优选200mg、240mg或400mg/次。45.给药频率：每1‑6周给药一次，优选每2周给药1次、每3周给药1次或每6周给药1次。46.给药途径：注射施用，进一步地，注射施用选自静脉注射、皮下注射或肌肉注射，优选静脉注射；进一步地，静脉注射选自静脉滴注或静脉推注，优选静脉滴注。47.给药时间：每次注射(如静脉滴注)时间不少于30min，优选不少于60min，或优选不少于90min，直至确认的疾病进展或不可耐受的毒性，本发明药物最长使用2年。附图说明：48.图1：ib期受试者靶病灶最佳疗效瀑布图‑研究者评估。49.图2：ib期受试者疗效泳道图‑研究者评估。50.图3：ib期受试者疗效蜘蛛图‑研究者评估。51.图4：ib期队列a靶病灶最佳疗效瀑布图‑研究者评估。52.图5：ib期队列b靶病灶最佳疗效瀑布图‑研究者评估。53.图6：ib期队列e靶病灶最佳疗效瀑布图‑研究者评估。54.实施例：pd‑1抑制剂应用于晚期肿瘤(含宫颈癌)的早期试验有效性数据分析55.术语：56.客观缓解率(orr，objectiveresponserate)：指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的病人的比例，包括cr(完全缓解) pr(部分缓解)的病例。57.无进展生存期(pfs，progressfreesurvival)：从随机入组开始到第一次肿瘤进展或死亡之间的时间。58.总生存期(os，overallsurvival)：从随机化开始至疾病进展或任何原因引起死亡的时间。59.缓解持续时间(dor，durationofresponse)：指肿瘤第一次评估为cr或pr开始到第一次评估为pd或任何原因死亡的时间。60.疾病控制率(dcr，diseasecontrolrate)：是指肿瘤缩小或稳定且保持一定时间的病人的比例，包括cr(完全缓解)、pr(部分缓解)、sd(稳定)的病例。61.肿瘤进展时间(ttp，timetoprogress)：从随机化开始至第一次肿瘤客观进展或死亡的时间。62.部分缓解(pr，partialresponse)：病灶最大径之和减少＞＝30％，并维持4周。63.完全缓解(cr，completeresponse)：所有靶病灶消失，无新病灶出现，且肿瘤标志物正常，至少维持4周。64.疾病稳定(sd，stabledisease)：靶病灶最大径之和缩小未达pr，或增大未达pd。65.疾病进展(pd，progressivedisease)：靶病灶最大径之和至少增加≥20％，或出现新病灶。66.研究目的67.1、初步评价上述pd‑1抑制剂在5种适应症受试者中的安全性和有效性；68.2、评价上述pd‑1抑制剂在5种适应症受试者中的药代动力学特征；69.3、评价上述pd‑1抑制剂在5种适应症受试者中的免疫原性；70.4、初步评价上述pd‑1抑制剂在5种适应症受试者中的疗效与生物标记物的相关性。71.研究目的中所述5种适应症具体指：72.队列a：至少经过一线标准治疗失败或不能耐受的pd‑l1表达阳性和/或dmmr/msi‑h和/或ebv阳性的局部晚期、复发或转移性实体瘤。73.队列b：pd‑l1表达阳性(cps≥1)和/或dmmr/msi‑h的、经过一线或以上化疗后进展或者不能耐受化疗的复发或转移性宫颈癌。74.队列c：经过含培美曲塞化疗后进展或者复发，或者不能耐受化疗的恶性间皮瘤。75.队列d：经过二线及以上治疗(含放疗或自体造血干细胞移植)失败的复发或难治性淋巴瘤，纵隔大b淋巴瘤、nk/t细胞淋巴瘤、外周t细胞淋巴瘤等恶性淋巴瘤。76.队列e：至少经过一线标准治疗失败或不能耐受的非小细胞肺癌(无egfr或alk基因突变)。77.1.1ib期临床试验概况78.ib期临床试验采用多中心、多队列、开放设计，初步探索sg001在各类晚期恶性肿瘤中的有效性与安全性。给药方案暂定为240mg，每2周给药1次，每次静脉滴注时间建议不少于60min，直至确认的疾病进展或不可耐受的毒性，研究药物最长使用2年。队列a、c、d、e每个队列最多入组30例，队列b最多入组90例。主要终点包括(1)疗效评价：实体瘤中的orr(队列b、队列c、队列e采用独立的肿瘤评估委员会评估的orr)；首次评估cr或pr的受试者需在至少4周后确认疗效。(2)安全性：ae、sae发生情况和频率(根据nci‑ctcae5.0)、实验室检查指标、生命体征、体格检查等。79.主要终点80.(1)疗效评价：实体瘤中的orr(队列b、队列c、队列e米用独立的肿瘤评估委员会评估的orr)；首次评估cr或pr的受试者需在至少4周后确认疗效。81.(2)安全性：ae、sae发生情况和频率(根据nci‑ctcae5.0)、实验室检查指标、生命体征、体格检查等。82.次要终点83.(1)有效性：无进展生存期(pfs)、总生存期(os)、缓解持续时间(dor)，疾病控制率(dcr)、肿瘤进展时间(ttp)、队列b/c/e由研究者评估的orr；84.(2)淋巴瘤中的有效性：orr(根据lugano2014标准)；85.(3)药代动力学特性及暴露‑反应关系；86.(4)药效学评价指标：活化t细胞受体占有率；87.(5)免疫原性：抗药性抗体(ada)、中和抗体(nab)88.给药设计：89.240mg。每2周给药1次，每次静脉滴注时间建议不少于60min，直至确认的疾病进展或不可耐受的毒性，研究药物最长使用2年。90.肿瘤评估标准：91.实体瘤(胸膜间皮瘤除外)根据recistv1.1标准，胸膜间皮瘤根据mrecist‑胸膜间皮瘤，淋巴瘤根据lugano评价标准(2014年)。ia期由入组所在的研究中心进行肿瘤评估；ib期队列a、队列d将由入组所在的研究中心或指定的研究中心进行肿瘤评估；队列b、队列c、队列e采用的独立的肿瘤评估委员会根据recist1.1(队列b、队列e)或mrecist‑胸膜间皮瘤(队列c)对肿瘤影像学进行评估，最终结果以独立的肿瘤评估委员会的报告为准；每次影像学检查后，研究者可以根据recist1.1(队列b、队列e)或mrecist‑胸膜间皮瘤(队列c)进行肿瘤评估，以确认受试者是否可以继续研究治疗。92.肿瘤评估频率：93.筛选期、治疗期c3nd14(n＝1，2，3……)、治疗结束访视、pfs访视(每12周±7天)。94.1.2有效性数据95.1.2.1人口学特征及基线特征96.ib期共入组76例，中位年龄57.0岁(范围：23～76岁)，中位病程16.49月(范围：1.74～159.47)，有转移的患者比例为93.3％，既往肿瘤化疗患者占比100％，筛选期ecog状态评分为1者占比57.9％(44/76)。本次沟通重点队列基线情况分述如下：97.队列a入组17例，中位年龄61岁(范围：42～73岁)，中位病程15.7月(范围：1.74～63.9)，有转移的患者比例为88.2％，既往肿瘤化疗患者占比100％。肿瘤类型较多，有结直肠癌、非小细胞肺癌、食管癌、胃癌、骨继发恶性肿瘤(低分化癌)、胆管癌，筛选期ecog状态评分为1者占比52.9％(9/17)。98.队列b(宫颈癌)入组18例，中位年龄49.5岁(范围：35～70岁)，中位病程26.680月(范围：8.15～82.5)，有转移的患者比例为100％，既往化疗线数≥1线的患者比例为100％，既往进行过放疗的患者比例为100％，既往系统性治疗方案含铂者占比88.9％(16/18)，鳞癌占比100％，中心实验室检测pd‑l1阳性者(cps≥1)占比82.4％(14/18)，筛选期ecog状态评分为1者占比44.4％(8/18)。99.队列e(非小细胞肺癌)入组30例，中位年龄63岁(范围：39～76岁)，中位病程16.490月(范围：3.55～53.72)，有转移的患者比例为93.3％，既往肿瘤化疗患者占比100％，既往系统性化疗线数≥1线的患者比例为96.7％(29/30)，1例患者为辅助化疗失败(6个月内进展)，非鳞癌占比73.3％(22/30)，鳞癌占比26.7％(8/30)，筛选期ecog状态评分为1者占比56.7％(17/30)。100.1.2.2疗效数据101.总体情况：102.安全性分析：sg001通过240mgq2w静脉注射在各类晚期恶性肿瘤受试者中安全性、耐受性良好，常见的(发生率≥5％)与研究药物相关的治疗后出现的不良事件为丙氨酸氨基转移酶升高、血乳酸脱氢酶升高、贫血、皮疹、蛋白尿、甲状腺功能亢进症、发热、肝功能异常。103.有效性分析：根据研究者评估数据，可评估62例(患者应有至少一次基线后肿瘤评估)。5个队列总的orr为22.6％(14/62，95％ci：12.9％～35.0％)，dcr为77.4％(48/62，95％ci：65.0％～87.1％)，dor未达到。中位pfs为4.1月(95％ci：2.7‑na)。其中队列a(n＝13)的orr为30.8％(95％ci：9.1％～61.4％)，dcr为92.3％(95％ci：64.0％～99.8％)，pr4例，sd8例，pd1例。队列b(n＝14)的orr为21.4％(3/14，95％ci：4.7％～50.8％)，dcr为78.6％(11/14，95％ci：49.2％～95.3％)，pr3例(均已确认)，sd8例，pd3例。队列e(n＝29)的orr为17.2％(5/29，95％ci：5.8％～35.8％)，dcr为72.4％(21/29，95％ci：52.8％～87.3％)，pr5例，sd16例，pd8例。104.具体数据：105.疗效数据为截止到2021年3月16日的研究者评估数据，可评估62例(患者有至少一次基线后肿瘤评估)。a队列应有肿瘤评估数据者为14例，可评估的病例人数为13例(a01撤回知情，未做肿瘤评估)，b队列应有肿瘤评估数据者为15例，可评估的病例数为14例(b14死亡，未做肿瘤评估)，c队列可评估5例，d队列可评估1例，e队列应有肿瘤评估数据者为29例，可评估29例。5个队列的orr为22.6％(14/62，95％ci：12.9％～35.0％)，dcr为77.4％(48/62，95％ci：65.0％～87.1％)，dor未达到。中位pfs为4.1月(95％ci：2.7‑na)。患者靶病灶较基线的最佳变化见图1，最佳疗效为pr的患者的至缓解时间见图2，9例患者在第一次肿瘤评估访视(c3d14)，3例在第二次肿瘤评估访视(c6d14)，1例在第三次肿瘤评估访视(c9d14)。靶病灶变化趋势见图3。由此可见，本发明获得的pd‑1抑制剂针对包括胰癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、宫颈癌、经典霍奇金淋巴瘤、胃癌等在内的实体瘤和血液瘤均有很好的治疗效果。106.队列a(n＝13)的orr为30.8％(95％ci：9.1％～61.4％)，dcr为92.3％(95％ci：64.0％～99.8％)，pr4例，sd8例，pd1例。6例sd为减小趋势(图4)。dor未达到。107.队列b(n＝14)的orr为21.4％(3/14，95％ci：4.7％～50.8％)，dcr为78.6％(11/14，95％ci：49.2％～95.3％)，pr3例(均已确认)，sd8例，pd3例。3例pd均为中心实验室检测pd‑l1表达阴性，医院检测阳性者。sd的患者中有2例为肿瘤大小呈减小趋势，3例为无变化(图5)。2例pr的至缓解时间在第一次肿瘤评估访视(c3d14)，1例在第二次肿瘤评估访视(c6d14)。删失处理后，中位dor为2.8月(na‑na)。108.队列e(n＝29)的orr为17.2％(5/29，95％ci：5.8％～35.8％)，dcr为72.4％(21/29，95％ci：52.8％～87.3％)，pr5例，sd16例，pd8例。sd的患者中有6例为肿瘤大小呈减小趋势，3例为无变化(图6)。4例pr的至缓解时间在第一次肿瘤评估访视(c3d14)，1例在第二次肿瘤评估访视(c6d14)。dor未达到。总体疗效情况参见表1[0109][0110]表2：宫颈癌系统性治疗的二线或后线治疗有效性数据总结(历史数据)[0111][0112]应该理解，本发明描述的具体实例和方案仅仅是为了例证目的作为示例给出，不视为对本发明的限制，包括在本发明的精神和范围内的各种进一步修改或变化均视为涵盖在本发明的公开范围内。[0113]参考文献：[0114]1.monkbj，sillmw，burgerra，etal.phaseiitrialofbevacizumabinthetreatmentofpersistentorrecurrentsquamouscellcarcinomaofthecervix：agynecologiconcologygroupstudy.jclinoncol2009；27：1069‑1074.doi：10.1200/jco.2008.18.9043.epub2009jan12.[0115]2.millerds，blessingja，bodurkadc，etal.evaluationofpemetrexed(alimta，ly231514)assecondlinechcmotherapyinpersistentorrecurrentcarcinomaofthecervix：aphaseiistudyofthegynecologiconcologygroup.gynecoloncol2008；110∶65‑70.doi：10.1016/j.ygyno.2008.03.009.[0116]3.garciaaa，blessingja，vaccarellol，romanld.phaseiiclinicaltrialofdocetaxelinrefractorysquamouscellcareinomaofthecervix：agynecologiconcologygroupstudy.amjclinoncol2007；30：428‑431.doi：10.1097/coc.0b013e31803377c8[0117]4.schilderrj，blessingj，cohnde.evaluationofgemcitabineinpreviouslytreatedpatientswithnon‑squamouscel1careinomaofthecervix：aphaseiistudyofthegynecologiconcologygroup.gynecoloncol2005；96：103‑107.doi：10.1016/j.ygyno.2004.09.027.[0118]5.chunghc，rosw，delordjp，etal.efficaeyandsafetyofpembrolizumabinpreviouslytreatedadvancedcervicalcancer：resultsfromthephaseiikeynote‑158study.jclinoncol.2019jun10；37(17)：1470‑1478.doi：10.1200/jco.18.01265.epub2019apr3.当前第1页12当前第1页12
技术领域：
：2.本发明涉及生物制药领域，更具体地，涉及具有seqidno：1、seqidno：2和/或seqidno：3的3个重链cdr序列和seqidno：4、seqidno：5和seqidno：6的3个轻链cdr序列的单克隆抗体或其抗原结合片段在制备治疗特定实体瘤亚型、宫颈癌亚型、间皮瘤、淋巴瘤或非小细胞肺癌药物中的应用。
背景技术：
：：3.免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors，icis)的应用已成为肿瘤治疗领域最有前景的方法之一。与化疗、放疗或靶向治疗这些靶向肿瘤细胞的疗法不同，icls可直接恢复被肿瘤介导的抑制的宿主抗肿瘤免疫反应。在已发现的多种免疫调节剂中，程序性细胞死亡蛋白1(programmedcelldeathprotein1，pd‑1)/程序性细胞死亡蛋白配体1(programmedcelldeathproteinligand1，pd‑l1)轴导致的t细胞免疫抑制在慢性感染和肿瘤中得到了广泛的研究。因此靶向pd‑1或pd‑l1的抗体已被开发并批准用于治疗多种晚期肿瘤。但pd‑1/pd‑l1抗体进一步的临床应用中仍存在着广泛的挑战。4.在绝大多数未经挑选的实体瘤中，单独使用pd‑1/pd‑l1抑制剂的有效率并不高，10‑30％左右(经典霍奇淋巴瘤除外)。因此，有效地筛选出能够对pd‑1/pd‑l1抑制剂产生反应的患者具有重要的临床意义。5.很多小分子和蛋白与某些特定的疾病紧密相关，被称为疾病的标志物。基于生物标志物的肿瘤治疗方式比传统疗法有很大的优势，2006‑2015年，在药物申请中，具备生物标志物药物的批准率是不具备生物标志物药物的三倍。由此，生物标志物也成为了抗癌药开发过程中关键的一部分。借助生物标志物，可以遴选出更符合条件的患者，进而对症治疗，获得更好的治疗效果。比如pd‑l1。fda等药监部门已批准pd‑1/pd‑l1抑制剂用于治疗多种以pd‑l1状态为生物标记物的肿瘤。但pd‑l1并没有被权威部门认定为标准的与预后有关系的生物标记物，相关研究还在进行中。由于截止值水平、抗体检测、免疫细胞表达、时机和异质性的差异，pd‑l1表达作为预测性生物标志物的稳健性仍有争议。6.微卫星不稳定性(microsatelliteinstability，msi)和错配修复功能缺陷(mismatchrepairdeficient，dmmr)也已用于预测部分瘤种对免疫抑制剂的反应。msi是基因组微卫星灶超突变的一种表现形式，由dmmr导致，msi分为高度不稳定型(msi‑h)、低度不稳定型(msi‑l)和稳定型(mss)，msi‑h代表的意义基本等同于dmmr。如果患者的肿瘤组织病灶检测为msi‑h/dmmr，则意味着体细胞过度突变，肿瘤表达出很多新抗原，这使得肿瘤很容易被免疫系统所识别，进而增加被免疫细胞杀伤的机会。7.ebv感染的癌症主要涉及胃癌和鼻咽癌，近年来，一些研究者提出，ebv感染的癌种可能对免疫治疗响应率更高。8.实体瘤包括肺癌、胃癌、尿路上皮癌、头颈鳞癌、结直肠癌、子宫内膜癌等。9.肺癌10.原发性肺癌(primarylungcancer，plc)是世界范围内最常见的恶性肿瘤。从病理和治疗角度，肺癌大致可以分为非小细胞肺癌(nonsmallcelllungcancer，nsclc)和小细胞肺癌(smallcelllungcancer，sclc)两大类。肺癌是我国30年来发生率增长最快的恶性肿瘤，在21世纪开展的第三次死因回顾调查则显示肺癌已居癌症死亡原因首位。肺癌的药物治疗包括化疗、分子靶向治疗以及免疫治疗。根据驱动基因的情况，选择不同的治疗方案。非小细胞肺癌(nsclc)是肺癌中最常见的病理类型，大多数nsclc患者确诊时已属晚期。驱动基因突变阴性患者目前治疗仍以化疗为主，总体预后较差，改善治疗现状、获得长期生存是晚期nsclc患者最迫切的需求。11.胃癌12.胃癌(gastriccarcinoma)是指原发于胃的上皮源性恶性肿瘤。在我国胃癌发病率仅次于肺癌居第二位，死亡率排第三位。全球每年新发胃癌病例约120万，中国约占其中的40％。我国早期胃癌占比很低，仅约20％，大多数发现时已是进展期，总体5年生存率不足50％。13.在中国，目前针对胃癌的药物治疗主要包括化学治疗药物和分子靶向治疗药物，已经有比较充分的循证医学证据。氟尿嘧啶类、铂类和紫杉类是晚期胃癌的主要化疗药物，一线化疗方案，以氟尿嘧啶类药物为基础，联合铂类和(或)紫杉类组成二药或三药化疗方案。对her2阳性的晚期胃癌患者，可考虑在化疗的基础上，联合使用分子靶向治疗药物曲妥珠单抗。适应人群为既往未接受过针对转移性疾病的一线治疗患者，或既往未接受过抗her2治疗的二线及以上治疗患者。在晚期胃癌的三线或二线治疗中已有前瞻性研究结果支持免疫检查点抑制剂可改善生存期。14.尿路上皮癌15.膀胱癌是起源于膀胱尿路上皮的恶性肿瘤，是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。尿路上皮癌(简称uc)是指从肾脏出口到尿道的上皮性结构发生肿瘤，90％‑95％来源于膀胱，是最常见的一种膀胱癌。全球范围内膀胱癌发病情况：发病率位居所有恶性肿瘤第11位，其中男性发病率为9.0/10万，位列男性恶性肿瘤的第7位；女性为2.2/10万，位列女性十位之后；死亡率位居所有肿瘤的第十三位，男性及女性死亡率分别为3.2/10万0.9/10万，死亡率位列男性恶性肿瘤第9位。16.在免疫治疗获批之前，化疗是局部晚期或者转移性尿路上皮癌患者的唯一治疗选择，其中对于适合顺铂治疗的患者来说，一线含顺铂化疗方案的orr约为49％，os约14‑15个月，不适合顺铂化疗方案的患者，接受含卡铂化疗方案的orr约为30‑40％，os＜10个月；当含铂化疗失败后，患者继续接受二线紫杉类化疗方案的orr仅为12％，os约为7个月。17.免疫治疗获批后，局部晚期和转移性膀胱癌一线获批的免疫药物包括atezolizumab和pembreolizumab，二线药物包括pembreolizumab、durvalumab、atezolizumab、nivolumab和avelumab。这些药物的获批提高了晚期二线尿路上皮癌的疗效，orr从12％提升到27％，其中pd‑l1高/阳性表达的患者orr高于低表达或者阴性的患者；二线的mos从7个月提升至20个月，一线不耐受顺铂患者的mos从低于10个月提升至19个月。18.头颈鳞癌19.头颈部肿瘤是常见的恶性肿瘤之一，是口腔癌、喉癌、下咽癌、鼻咽癌的总称，在我国男性中的发病率为第6位，死亡率位第7位。局部晚期头颈癌的局部复发(15％～40％)和远处转移风险高，预后差(5年总生存率＜50％)。过去20年间，多模式治疗方法在努力维持患者功能和生活质量的同时稳步提高了治愈率。但仍有65％以上的头颈部鳞状细胞癌患者出现复发或转移。无法接受挽救性手术、放疗或两者联合治疗的局部复发性头颈癌患者的预后很差，与远处转移性头颈癌患者的预后相似(在不治疗情况下，生存6～9个月)。20.结直肠癌21.我国结直肠癌(colorectalcancer，crc)的发病率和死亡率均保持上升趋势。2018年国家癌症中心发布的2015年中国恶性肿瘤流行情况分析最新数据显示：中国crc发病率为28.2/10万，新发病例达38.8万，发病率仅次肺癌及胃癌，位居第三。死亡率为13.61/10万，死亡病例数为18.7万，位居第五。诊疗规范推荐确定为复发或转移性结直肠癌时，检测肿瘤组织k‑ras及n‑ras基因、braf基因、错配修复蛋白表达或微卫星状态及其他相关基因状态以指导进一步治疗。22.子宫内膜癌23.子宫内膜癌是发生于子宫内膜的一组上皮性恶性肿瘤，又称子宫体癌，是女性生殖道三大常见恶性肿瘤之一。其多发生于围绝经期及绝经后妇女。随着人口平均寿命的增加以及生活习惯的改变，子宫内膜癌的发病率近20年呈持续上升和年轻化趋势。在西方国家，子宫内膜癌已经占据女性生殖系统恶性肿瘤发病率首位，在我国，作为继宫颈癌之后第二个常见的妇科恶性肿瘤，约占妇科恶性肿瘤的20％～30％。部分发达城市的子宫内膜癌发病率已达妇科恶性肿瘤第一位。全身化疗主要应用于晚期(iii～iv期)或复发患者以及特殊病理类型患者。有局部和全身复发风险的异质人群。24.宫颈癌25.宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，发病率在我国女性恶性肿瘤中居第二位，位于乳腺癌之后。据世界范围内统计，每年约有50万左右的宫颈癌新发病例，占所有癌症新发病例的5％，其中的80％以上的病例发生在发展中国家。我国每年约有新发病例13万，占世界宫颈癌新发病例总数的28％。患病的高峰年龄为40～60岁，近年来大量研究表明，宫颈癌的发病年龄呈年轻化趋势。26.恶性间皮瘤27.恶性间皮瘤是源自于间皮细胞的一种罕见肿瘤，主要包括胸膜间皮瘤和腹膜间皮瘤。近年来，恶性胸膜间皮瘤(malignantpleuralmesothelioma，mpm)的发病率在西欧、中国、意大利和俄罗斯等国家及地区都有所上升。mpm通常发生在老年人群，诊断时病情已经较晚，且治疗困难，因此其治愈率和生存率较低，中位总生存期为1年，5年生存率为10％。mpm中pd‑l1的表达情况约为20％～60％，与研究采用的检测和评价方法有关。恶性胸膜间皮瘤的预后很差，部分原因是通常在晚期才被诊断出来。恶性胸膜间皮瘤未经治疗的中位生存期通常小于1年。治疗包括姑息性手术切除、放疗、化疗或胸膜融合术。只有10‑15％的病人可以切除。目前批准的一线治疗是培美曲塞联合顺铂化疗，患者的中位总生存期约为12个月。28.淋巴瘤29.淋巴瘤(lyphoma)是我国最常见的恶性肿瘤之一。根据国家癌症中心公布的数据，2014年我国淋巴瘤的确诊发病率为5.94/10万，2015年预计发病率约为6.89/10万。淋巴瘤分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。30.上述各个瘤种的患者在经过一线/二线标准治疗失败或不能耐受的情况下，几乎都面临着可选的治疗方案较少、疗效欠佳、长期生存率下降的困境，因此，开发新的药物应用于此类瘤种或其亚型具有重要的临床意义。31.cn105669864b(该专利内容全文引入本发明中)公开了一种pd‑1抑制剂sg001，其重链可变区序列如其序列表中seqidno：7所示，其三个cdr区氨基酸序列分别为seqidno：1、seqidno：2和seqidno：3；其中轻链可变区如seqidno：8所示，其三个cdr区氨基酸序列分别为seqidno：4、seqidno：5和seqidno：6。技术实现要素：32.本研究采用pd‑l1、msi‑h/dmmr、ebv作为多实体瘤研究队列的生物标记物，以及pd‑l1和dmmr/msi‑h作为复发或转移性宫颈癌的生物标记物，研究了具有seqidno：1、seqidno：2和/或seqidno：3的3个重链cdr序列和seqidno：4、seqidno：5和seqidno：6的3个轻链cdr序列的单克隆抗体或其抗原结合片段在上述瘤种中的效果，同时研究了其在经培美曲塞化疗后进展或者复发，或者不能耐受化疗的间皮瘤、经二线及以上治疗(含放疗或自体造血干细胞移植)失败的复发或难治性淋巴瘤或至少经一线标准治疗失败或不能耐受的非小细胞肺癌(无egfr或alk基因突变)中的安全性、有效性，结果发现，所述单克隆抗体及其抗原结合片段具有良好的安全性、有效性、药代动力学特征，较低的免疫原性，对于上述癌种的具有较好的响应率，有望未来上市后改善患者生存情况和质量。33.首先，本发明提供了具有seqidno：1、seqidno：2和seqidno：3的3个重链cdr序列和/或seqidno：4、seqidno：5和seqidno：6的3个轻链cdr序列的单克隆抗体或其抗原结合片段在制备治疗pd‑l1表达阳性和/或dmmr/msi‑h和/或ebv阳性的局部晚期、复发或转移性实体瘤药物中的应用；第二方面，本发明提供了一种针对上述实体瘤的治疗方法。34.优选地，所述pd‑l1表达阳性和/或dmmr/msi‑h和/或ebv阳性的局部晚期、复发或转移性实体瘤为经组织学或细胞学确认至少经过一线标准治疗失败或不能耐受的实体瘤。其中pd‑l1表达阳性实体瘤优选为肺癌(非小细胞肺癌无egfr或alk基因突变)、胃癌、尿路上皮癌、头颈鳞癌；dmmr/msi‑h的实体瘤优选结直肠癌、子宫内膜癌；ebv阳性实体瘤优选胃癌。本发明中，pdl1表达阳性定义为联合阳性分数(combinedpositivescore，cps)≥1(尿路上皮癌、食管癌除外，二者定义为cps≥10)，或肿瘤细胞阳性比例分数(tumorproportionscore，tps)≥1％(子宫内膜癌、胆管癌除外，二者定义为tps≥5％)；35.本发明还提供了具有seqidno：1、seqidno：2和seqidno：3的3个重链cdr序列和/或seqidno：4、seqidno：5和seqidno：6的3个轻链cdr序列的单克隆抗体或其抗原结合片段在制备治疗pd‑l1表达阳性和/或dmmr/msi‑h的复发或转移性宫颈癌药物中的应用，其中pd‑l1表达阳性定义为cps≥1。36.优选地，所述pd‑l1表达阳性和/或dmmr/msi‑h的复发或转移性宫颈癌为经组织学确认的、经过一线或以上化疗后进展或者不能耐受化疗的宫颈癌。37.本发明还提供了具有seqidno：1、seqidno：2和seqidno：3的3个重链cdr序列和/或seqidno：4、seqidno：5和seqidno：6的3个轻链cdr序列的单克隆抗体或其抗原结合片段在制备治疗经过含培美曲塞化疗后进展或者复发，或者不能耐受化疗的恶性间皮瘤药物中的应用。38.本发明还提供了具有seqidno：1、seqidno：2和seqidno：3的3个重链cdr序列和/或seqidno：4、seqidno：5和seqidno：6的3个轻链cdr序列的单克隆抗体或其抗原结合片段在制备治疗经过二线及以上治疗(含放疗或自体造血干细胞移植)失败的复发或难治性淋巴瘤药物中的应用。所述淋巴瘤包括复发难治的经典霍奇金淋巴瘤(定义为以下情况：a，挽救化疗后接受自体造血干细胞移植，之后出现复发或疾病进展；b，未接受自体造血干细胞移植的患者，一线化疗需为全身多药联合化疗，后续化疗要至少有一线化疗为全身多药联合化疗；c，对于难治患者，指疗程≥2周未达到到部分缓解，或疗程≥4周未达到全部缓解，如有最佳疗效或治疗结束原因为疾病进展，则疗程数不作要求；对于复发患者，复发前近期至少接受过二线化疗)、纵隔大b淋巴瘤、nk/t细胞淋巴瘤、外周t细胞淋巴瘤。39.本发明还提供了具有seqidno：1、seqidno：2和seqidno：3的3个重链cdr序列和/或seqidno：4、seqidno：5和seqidno：6的3个轻链cdr序列的单克隆抗体或其抗原结合片段在制备治疗至少经过一线标准治疗失败或不能耐受的egfr/alk无突变的非小细胞肺癌药物中的应用。40.优选地，所述单克隆抗体或其抗原结合片段具有seqidno：7的重链可变区序列和/或seqidno：8的轻链可变区序列。41.优选地，所述抗原结合片段选自fab片段、(fab″)2片段或单链抗体。42.优选地，所述单克隆抗体为全长抗体。所述单克隆抗体可以为igg1、igg2、igg3或igg4同种型全长抗体，优选地所述单克隆抗体为igg4同种型全长抗体。43.给药方案44.每次给药剂量：120mg‑480mg/次，优选200‑400mg/次；具体地，可选自120mg、140mg、160mg、180mg、200mg、220mg、240mg、260mg、280mg、300mg、320mg、340mg、360mg、400mg/次，优选200mg、220mg、240mg、260mg、280mg、300mg、400mg，更优选200mg、240mg或400mg/次。45.给药频率：每1‑6周给药一次，优选每2周给药1次、每3周给药1次或每6周给药1次。46.给药途径：注射施用，进一步地，注射施用选自静脉注射、皮下注射或肌肉注射，优选静脉注射；进一步地，静脉注射选自静脉滴注或静脉推注，优选静脉滴注。47.给药时间：每次注射(如静脉滴注)时间不少于30min，优选不少于60min，或优选不少于90min，直至确认的疾病进展或不可耐受的毒性，本发明药物最长使用2年。附图说明：48.图1：ib期受试者靶病灶最佳疗效瀑布图‑研究者评估。49.图2：ib期受试者疗效泳道图‑研究者评估。50.图3：ib期受试者疗效蜘蛛图‑研究者评估。51.图4：ib期队列a靶病灶最佳疗效瀑布图‑研究者评估。52.图5：ib期队列b靶病灶最佳疗效瀑布图‑研究者评估。53.图6：ib期队列e靶病灶最佳疗效瀑布图‑研究者评估。54.实施例：pd‑1抑制剂应用于晚期肿瘤(含宫颈癌)的早期试验有效性数据分析55.术语：56.客观缓解率(orr，objectiveresponserate)：指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的病人的比例，包括cr(完全缓解) pr(部分缓解)的病例。57.无进展生存期(pfs，progressfreesurvival)：从随机入组开始到第一次肿瘤进展或死亡之间的时间。58.总生存期(os，overallsurvival)：从随机化开始至疾病进展或任何原因引起死亡的时间。59.缓解持续时间(dor，durationofresponse)：指肿瘤第一次评估为cr或pr开始到第一次评估为pd或任何原因死亡的时间。60.疾病控制率(dcr，diseasecontrolrate)：是指肿瘤缩小或稳定且保持一定时间的病人的比例，包括cr(完全缓解)、pr(部分缓解)、sd(稳定)的病例。61.肿瘤进展时间(ttp，timetoprogress)：从随机化开始至第一次肿瘤客观进展或死亡的时间。62.部分缓解(pr，partialresponse)：病灶最大径之和减少＞＝30％，并维持4周。63.完全缓解(cr，completeresponse)：所有靶病灶消失，无新病灶出现，且肿瘤标志物正常，至少维持4周。64.疾病稳定(sd，stabledisease)：靶病灶最大径之和缩小未达pr，或增大未达pd。65.疾病进展(pd，progressivedisease)：靶病灶最大径之和至少增加≥20％，或出现新病灶。66.研究目的67.1、初步评价上述pd‑1抑制剂在5种适应症受试者中的安全性和有效性；68.2、评价上述pd‑1抑制剂在5种适应症受试者中的药代动力学特征；69.3、评价上述pd‑1抑制剂在5种适应症受试者中的免疫原性；70.4、初步评价上述pd‑1抑制剂在5种适应症受试者中的疗效与生物标记物的相关性。71.研究目的中所述5种适应症具体指：72.队列a：至少经过一线标准治疗失败或不能耐受的pd‑l1表达阳性和/或dmmr/msi‑h和/或ebv阳性的局部晚期、复发或转移性实体瘤。73.队列b：pd‑l1表达阳性(cps≥1)和/或dmmr/msi‑h的、经过一线或以上化疗后进展或者不能耐受化疗的复发或转移性宫颈癌。74.队列c：经过含培美曲塞化疗后进展或者复发，或者不能耐受化疗的恶性间皮瘤。75.队列d：经过二线及以上治疗(含放疗或自体造血干细胞移植)失败的复发或难治性淋巴瘤，纵隔大b淋巴瘤、nk/t细胞淋巴瘤、外周t细胞淋巴瘤等恶性淋巴瘤。76.队列e：至少经过一线标准治疗失败或不能耐受的非小细胞肺癌(无egfr或alk基因突变)。77.1.1ib期临床试验概况78.ib期临床试验采用多中心、多队列、开放设计，初步探索sg001在各类晚期恶性肿瘤中的有效性与安全性。给药方案暂定为240mg，每2周给药1次，每次静脉滴注时间建议不少于60min，直至确认的疾病进展或不可耐受的毒性，研究药物最长使用2年。队列a、c、d、e每个队列最多入组30例，队列b最多入组90例。主要终点包括(1)疗效评价：实体瘤中的orr(队列b、队列c、队列e采用独立的肿瘤评估委员会评估的orr)；首次评估cr或pr的受试者需在至少4周后确认疗效。(2)安全性：ae、sae发生情况和频率(根据nci‑ctcae5.0)、实验室检查指标、生命体征、体格检查等。79.主要终点80.(1)疗效评价：实体瘤中的orr(队列b、队列c、队列e米用独立的肿瘤评估委员会评估的orr)；首次评估cr或pr的受试者需在至少4周后确认疗效。81.(2)安全性：ae、sae发生情况和频率(根据nci‑ctcae5.0)、实验室检查指标、生命体征、体格检查等。82.次要终点83.(1)有效性：无进展生存期(pfs)、总生存期(os)、缓解持续时间(dor)，疾病控制率(dcr)、肿瘤进展时间(ttp)、队列b/c/e由研究者评估的orr；84.(2)淋巴瘤中的有效性：orr(根据lugano2014标准)；85.(3)药代动力学特性及暴露‑反应关系；86.(4)药效学评价指标：活化t细胞受体占有率；87.(5)免疫原性：抗药性抗体(ada)、中和抗体(nab)88.给药设计：89.240mg。每2周给药1次，每次静脉滴注时间建议不少于60min，直至确认的疾病进展或不可耐受的毒性，研究药物最长使用2年。90.肿瘤评估标准：91.实体瘤(胸膜间皮瘤除外)根据recistv1.1标准，胸膜间皮瘤根据mrecist‑胸膜间皮瘤，淋巴瘤根据lugano评价标准(2014年)。ia期由入组所在的研究中心进行肿瘤评估；ib期队列a、队列d将由入组所在的研究中心或指定的研究中心进行肿瘤评估；队列b、队列c、队列e采用的独立的肿瘤评估委员会根据recist1.1(队列b、队列e)或mrecist‑胸膜间皮瘤(队列c)对肿瘤影像学进行评估，最终结果以独立的肿瘤评估委员会的报告为准；每次影像学检查后，研究者可以根据recist1.1(队列b、队列e)或mrecist‑胸膜间皮瘤(队列c)进行肿瘤评估，以确认受试者是否可以继续研究治疗。92.肿瘤评估频率：93.筛选期、治疗期c3nd14(n＝1，2，3……)、治疗结束访视、pfs访视(每12周±7天)。94.1.2有效性数据95.1.2.1人口学特征及基线特征96.ib期共入组76例，中位年龄57.0岁(范围：23～76岁)，中位病程16.49月(范围：1.74～159.47)，有转移的患者比例为93.3％，既往肿瘤化疗患者占比100％，筛选期ecog状态评分为1者占比57.9％(44/76)。本次沟通重点队列基线情况分述如下：97.队列a入组17例，中位年龄61岁(范围：42～73岁)，中位病程15.7月(范围：1.74～63.9)，有转移的患者比例为88.2％，既往肿瘤化疗患者占比100％。肿瘤类型较多，有结直肠癌、非小细胞肺癌、食管癌、胃癌、骨继发恶性肿瘤(低分化癌)、胆管癌，筛选期ecog状态评分为1者占比52.9％(9/17)。98.队列b(宫颈癌)入组18例，中位年龄49.5岁(范围：35～70岁)，中位病程26.680月(范围：8.15～82.5)，有转移的患者比例为100％，既往化疗线数≥1线的患者比例为100％，既往进行过放疗的患者比例为100％，既往系统性治疗方案含铂者占比88.9％(16/18)，鳞癌占比100％，中心实验室检测pd‑l1阳性者(cps≥1)占比82.4％(14/18)，筛选期ecog状态评分为1者占比44.4％(8/18)。99.队列e(非小细胞肺癌)入组30例，中位年龄63岁(范围：39～76岁)，中位病程16.490月(范围：3.55～53.72)，有转移的患者比例为93.3％，既往肿瘤化疗患者占比100％，既往系统性化疗线数≥1线的患者比例为96.7％(29/30)，1例患者为辅助化疗失败(6个月内进展)，非鳞癌占比73.3％(22/30)，鳞癌占比26.7％(8/30)，筛选期ecog状态评分为1者占比56.7％(17/30)。100.1.2.2疗效数据101.总体情况：102.安全性分析：sg001通过240mgq2w静脉注射在各类晚期恶性肿瘤受试者中安全性、耐受性良好，常见的(发生率≥5％)与研究药物相关的治疗后出现的不良事件为丙氨酸氨基转移酶升高、血乳酸脱氢酶升高、贫血、皮疹、蛋白尿、甲状腺功能亢进症、发热、肝功能异常。103.有效性分析：根据研究者评估数据，可评估62例(患者应有至少一次基线后肿瘤评估)。5个队列总的orr为22.6％(14/62，95％ci：12.9％～35.0％)，dcr为77.4％(48/62，95％ci：65.0％～87.1％)，dor未达到。中位pfs为4.1月(95％ci：2.7‑na)。其中队列a(n＝13)的orr为30.8％(95％ci：9.1％～61.4％)，dcr为92.3％(95％ci：64.0％～99.8％)，pr4例，sd8例，pd1例。队列b(n＝14)的orr为21.4％(3/14，95％ci：4.7％～50.8％)，dcr为78.6％(11/14，95％ci：49.2％～95.3％)，pr3例(均已确认)，sd8例，pd3例。队列e(n＝29)的orr为17.2％(5/29，95％ci：5.8％～35.8％)，dcr为72.4％(21/29，95％ci：52.8％～87.3％)，pr5例，sd16例，pd8例。104.具体数据：105.疗效数据为截止到2021年3月16日的研究者评估数据，可评估62例(患者有至少一次基线后肿瘤评估)。a队列应有肿瘤评估数据者为14例，可评估的病例人数为13例(a01撤回知情，未做肿瘤评估)，b队列应有肿瘤评估数据者为15例，可评估的病例数为14例(b14死亡，未做肿瘤评估)，c队列可评估5例，d队列可评估1例，e队列应有肿瘤评估数据者为29例，可评估29例。5个队列的orr为22.6％(14/62，95％ci：12.9％～35.0％)，dcr为77.4％(48/62，95％ci：65.0％～87.1％)，dor未达到。中位pfs为4.1月(95％ci：2.7‑na)。患者靶病灶较基线的最佳变化见图1，最佳疗效为pr的患者的至缓解时间见图2，9例患者在第一次肿瘤评估访视(c3d14)，3例在第二次肿瘤评估访视(c6d14)，1例在第三次肿瘤评估访视(c9d14)。靶病灶变化趋势见图3。由此可见，本发明获得的pd‑1抑制剂针对包括胰癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、宫颈癌、经典霍奇金淋巴瘤、胃癌等在内的实体瘤和血液瘤均有很好的治疗效果。106.队列a(n＝13)的orr为30.8％(95％ci：9.1％～61.4％)，dcr为92.3％(95％ci：64.0％～99.8％)，pr4例，sd8例，pd1例。6例sd为减小趋势(图4)。dor未达到。107.队列b(n＝14)的orr为21.4％(3/14，95％ci：4.7％～50.8％)，dcr为78.6％(11/14，95％ci：49.2％～95.3％)，pr3例(均已确认)，sd8例，pd3例。3例pd均为中心实验室检测pd‑l1表达阴性，医院检测阳性者。sd的患者中有2例为肿瘤大小呈减小趋势，3例为无变化(图5)。2例pr的至缓解时间在第一次肿瘤评估访视(c3d14)，1例在第二次肿瘤评估访视(c6d14)。删失处理后，中位dor为2.8月(na‑na)。108.队列e(n＝29)的orr为17.2％(5/29，95％ci：5.8％～35.8％)，dcr为72.4％(21/29，95％ci：52.8％～87.3％)，pr5例，sd16例，pd8例。sd的患者中有6例为肿瘤大小呈减小趋势，3例为无变化(图6)。4例pr的至缓解时间在第一次肿瘤评估访视(c3d14)，1例在第二次肿瘤评估访视(c6d14)。dor未达到。总体疗效情况参见表1[0109][0110]表2：宫颈癌系统性治疗的二线或后线治疗有效性数据总结(历史数据)[0111][0112]应该理解，本发明描述的具体实例和方案仅仅是为了例证目的作为示例给出，不视为对本发明的限制，包括在本发明的精神和范围内的各种进一步修改或变化均视为涵盖在本发明的公开范围内。[0113]参考文献：[0114]1.monkbj，sillmw，burgerra，etal.phaseiitrialofbevacizumabinthetreatmentofpersistentorrecurrentsquamouscellcarcinomaofthecervix：agynecologiconcologygroupstudy.jclinoncol2009；27：1069‑1074.doi：10.1200/jco.2008.18.9043.epub2009jan12.[0115]2.millerds，blessingja，bodurkadc，etal.evaluationofpemetrexed(alimta，ly231514)assecondlinechcmotherapyinpersistentorrecurrentcarcinomaofthecervix：aphaseiistudyofthegynecologiconcologygroup.gynecoloncol2008；110∶65‑70.doi：10.1016/j.ygyno.2008.03.009.[0116]3.garciaaa，blessingja，vaccarellol，romanld.phaseiiclinicaltrialofdocetaxelinrefractorysquamouscellcareinomaofthecervix：agynecologiconcologygroupstudy.amjclinoncol2007；30：428‑431.doi：10.1097/coc.0b013e31803377c8[0117]4.schilderrj，blessingj，cohnde.evaluationofgemcitabineinpreviouslytreatedpatientswithnon‑squamouscel1careinomaofthecervix：aphaseiistudyofthegynecologiconcologygroup.gynecoloncol2005；96：103‑107.doi：10.1016/j.ygyno.2004.09.027.[0118]5.chunghc，rosw，delordjp，etal.efficaeyandsafetyofpembrolizumabinpreviouslytreatedadvancedcervicalcancer：resultsfromthephaseiikeynote‑158study.jclinoncol.2019jun10；37(17)：1470‑1478.doi：10.1200/jco.18.01265.epub2019apr3.当前第1页12当前第1页12
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