一种含氯喹类治疗剂的吸入剂及其制备方法与流程

1.本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种含氯喹类治疗剂的吸入剂及其制备方法。


背景技术：

2.磷酸氯喹(chloroquine phosphate)是一种抗疟药物，通过对最古老的抗疟药物奎宁(金鸡纳霜)的结构优化改造而来，化学名为7-氯-4-[[[4-(二乙基氨基)-1-甲基丁基]氨基]喹啉磷酸酯(1：2)，分子式为c
18
h
26
cln3·
2h3po4，分子量为515.87。
[0003][0004]
硫酸羟氯喹(hydroxychloroquine sulfate) 是一种抗疟药物，羟基氯喹与氯喹一样是一种弱碱，可通过浓缩寄生虫的酸性囊泡和抑制血红素的聚合来发挥其作用，也可以通过与dna 相互作用来抑制某些酶。化学名为2-[[[4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]戊基]乙基氨基]乙醇硫酸盐 (1：1)，分子式为c
18
h
26
cln3o.h2so4，分子量为433.95。
[0005][0006]
磷酸氯喹目前国内外销售产品皆为口服制剂， 口服制剂使用较为方便，但起效慢，利用率低，伴随头晕、头痛、眼花、食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、皮肤瘙痒、皮疹、甚至剥脱性皮炎、耳鸣、烦躁等不良反应，疗程长，用药量大时可能会有较重的反应，常见者为对眼的毒性。


技术实现要素：

[0007]
本发明是针对上述存在的技术问题提供一种含氯喹类治疗剂的吸入剂及其制备方法。
[0008]
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
[0009]
一种含氯喹类治疗剂的吸入剂，所述的吸入剂的组成如下：
[0010]
治疗剂
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1～30份
[0011]
稳定剂
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0.1～30份
[0012]
稀释剂
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1～20份；
[0013]
其中：所述的治疗剂为磷酸氯喹或硫酸羟氯喹。
[0014]
在一些优选的技术方案中：治疗剂、稳定剂和稀释剂的重量份数依次为1～20份、1～20 份和2～15份。
[0015]
在一些更为优选的技术方案中：治疗剂、稳定剂和稀释剂的重量份数依次为5～15份、1～20 份和1～10份。
[0016]
本发明技术方案中：所述的稳定剂为精氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、亮氨酸和异亮氨酸中的至少一种。
[0017]
作为优选：所述的稳定剂为亮氨酸、精氨酸和苏氨酸中的至少一种。
[0018]
本发明技术方案中：所述的稀释剂为乳糖、海藻糖、蔗糖、甘露醇和木糖醇中的至少一种。
[0019]
作为优选：所述的稀释剂为甘露醇、乳糖和木糖醇中的至少一种。
[0020]
一种上述含氯喹类治疗剂的吸入剂的制备方法，该方法包含以下步骤：
[0021]
(1)将稳定剂和稀释剂溶解于注射用水中，加入治疗剂，搅拌形成均一的溶液；
[0022]
(2)采用喷雾干燥技术对上述溶液进行喷雾干燥，获得含氯喹类治疗剂的干粉；
[0023]
(3)将含氯喹类治疗剂的干粉填充于植物胶囊中，再用胶囊封装机密封，即可。
[0024]
上述方法中：进风温度：118℃
±
2℃；物料温度为50～80℃，雾化压力为150～200kpa，进液速度为10～15ml/min，混合液的固液含量为10～30mg/ml。
[0025]
本发明技术方案中：所述的压力为表压。
[0026]
一种含氯喹类治疗剂的吸入剂，所述的吸入剂的组成如下：
[0027]
治疗剂
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1～30份
[0028]
稳定剂
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0.1～30份
[0029]
稀释剂
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1～20份；
[0030]
其中：所述的治疗剂为磷酸氯喹或硫酸羟氯喹。
[0031]
可选的：治疗剂、稳定剂和稀释剂的重量份数依次为1～20份、1～20份和2～15份。或：治疗剂、稳定剂和稀释剂的重量份数依次为5～15份、1～20份和1～10份。
[0032]
可选的：所述的稳定剂为精氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、亮氨酸和异亮氨酸中的至少一种。或：所述的稳定剂为亮氨酸、精氨酸和苏氨酸中的至少一种。
[0033]
可选的：所述的稀释剂为乳糖、海藻糖、蔗糖、甘露醇和木糖醇中的至少一种。或：所述的稀释剂为甘露醇、乳糖和木糖醇中的至少一种。
[0034]
本发明技术方案中：所述的含氯喹类治疗剂的吸入剂为含氯喹类治疗剂的粉吸入剂。
[0035]
本发明的有益效果：
[0036]
本发明磷酸氯喹或硫酸羟氯喹吸入剂可以提高使用效率，兼预防作用，譬如新疫情-新型冠状病毒肺炎，能迅速起效。本发明所述吸入粉雾剂具有较好的稳定性，稳定剂包裹后对磷酸氯喹或硫酸羟氯喹具有掩味、增强稳定性和对机体生物膜的防护作用，通过肺部吸收，靶向作用强，也能有效避免口服给药时肝脏引起的首过效应，提高生物利用度。
具体实施方式
[0037]
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围不限于此：
[0038]
实施例1：
[0039]
一种吸入用磷酸氯喹粉雾剂，其处方组成为
[0040][0041]
制备工艺：
[0042]
(1)将亮氨酸溶解于注射用水中，加入磷酸氯喹和甘露醇，搅拌形成均一的溶液；
[0043]
(2)采用喷雾干燥技术对上述溶液进行喷雾干燥，获得磷酸氯喹吸入粉雾剂；
[0044]
其中喷雾干燥的工艺条件为：进风温度：118℃
±
2℃；物料温度为60℃，雾化压力为170kpa，进液速度为12.0ml/min，混合液的固液含量为15mg/ml。
[0045]
(3)将干燥后的磷酸氯喹干粉填充于3#hpmc植物胶囊中，再用胶囊封装机密封，即可。
[0046]
实施例2：
[0047]
一种吸入用硫酸羟氯喹粉雾剂，其处方组成为
[0048][0049][0050]
制备工艺：
[0051]
(1)将亮氨酸溶解于注射用水中，加入硫酸羟氯喹和甘露醇，搅拌形成均一的溶液；
[0052]
(2)采用喷雾干燥技术对上述溶液进行喷雾干燥，获得硫酸羟氯喹粉雾吸入剂；
[0053]
其中喷雾干燥的工艺条件为：进风温度：118℃
±
2℃；物料温度为60℃，雾化压力为170kpa，进液速度为12.0ml/min，混合液的固液含量为15mg/ml。
[0054]
(3)将干燥后的硫酸羟氯喹干粉填充于3#hpmc植物胶囊中，再用胶囊封装机密封，即可。
[0055]
实施例3：
[0056]
一种吸入用硫酸羟氯喹粉雾剂，其处方组成为
[0057][0058]
制备工艺：
[0059]
(1)将亮氨酸溶解于注射用水中，加入硫酸羟氯喹和乳糖，搅拌形成均一的溶液；
[0060]
(2)采用喷雾干燥技术对上述溶液进行喷雾干燥，获得硫酸羟氯喹粉雾吸入剂；
[0061]
其中喷雾干燥的工艺条件为：进风温度：118℃
±
2℃；物料温度为60℃，雾化压力为170kpa，进液速度为12.0ml/min，混合液的固液含量为15mg/ml。
[0062]
(3)将干燥后的硫酸羟氯喹干粉填充于3#hpmc植物胶囊中，再用胶囊封装机密封，即可。
[0063]
实施例4：
[0064][0065]
制备工艺：
[0066]
(1)将精氨酸溶解于注射用水中，加入磷酸氯喹和乳糖，搅拌形成均一的溶液；
[0067]
(2)采用喷雾干燥技术对上述溶液进行喷雾干燥，获得磷酸氯喹粉雾吸入剂；
[0068]
其中喷雾干燥的工艺条件为：进风温度：118℃
±
2℃；物料温度为60℃，雾化压力为170kpa，进液速度为12.0ml/min，混合液的固液含量为15mg/ml。
[0069]
(3)将干燥后的磷酸氯喹干粉填充于3#hpmc植物胶囊中，再用胶囊封装机密封，即可。
[0070]
实施例5：
[0071]
一种吸入用硫酸羟氯喹粉雾剂，其处方组成为
[0072][0073]
制备工艺：
[0074]
(1)将精氨酸溶解于注射用水中，加入硫酸羟氯喹和甘露醇，搅拌形成均一的溶液；
[0075]
(2)采用喷雾干燥技术对上述溶液进行喷雾干燥，获得硫酸羟氯喹粉雾吸入剂；
[0076]
其中喷雾干燥的工艺条件为：进风温度：118℃
±
2℃；物料温度为60℃，雾化压力为170kpa，进液速度为12.0ml/min，混合液的固液含量为15mg/ml。
[0077]
(3)将干燥后的硫酸羟氯喹干粉填充于3#hpmc植物胶囊中，再用胶囊封装机密封，即可。
[0078]
实施例6：
[0079]
一种吸入用磷酸氯喹粉雾剂，其处方组成为
[0080][0081]
制备工艺：
[0082]
(1)将苏氨酸溶解于注射用水中，加入磷酸氯喹和甘露醇，搅拌形成均一的溶液；
[0083]
(2)采用喷雾干燥技术对上述溶液进行喷雾干燥，获得磷酸氯喹粉雾吸入剂；
[0084]
其中喷雾干燥的工艺条件为：进风温度：118℃
±
2℃；物料温度为60℃，雾化压力为170kpa，进液速度为12.0ml/min，混合液的固液含量为15mg/ml。
[0085]
(3)将干燥后的磷酸氯喹干粉填充于3#hpmc植物胶囊中，再用胶囊封装机密封，即可。
[0086]
实施例7：
[0087]
一种吸入用硫酸羟氯喹粉雾剂，其处方组成为
[0088][0089][0090]
制备工艺：
[0091]
(1)将亮氨酸溶解于注射用水中，加入硫酸羟氯喹和木糖醇，搅拌形成均一的溶液；
[0092]
(2)采用喷雾干燥技术对上述溶液进行喷雾干燥，获得硫酸羟氯喹粉雾吸入剂；
[0093]
其中喷雾干燥的工艺条件为：进风温度：118℃
±
2℃；物料温度为60℃，雾化压力为170kpa，进液速度为12.0ml/min，混合液的固液含量为15mg/ml。
[0094]
(3)将干燥后的硫酸羟氯喹干粉填充于3#hpmc植物胶囊中，再用胶囊封装机密封，即可。
[0095]
对比例1：
[0096]
一种吸入用磷酸氯喹粉雾剂，其处方组成为
[0097][0098]
制备工艺：
[0099]
(1)将亮氨酸和甘露醇溶解于注射用水中，加入磷酸氯喹，搅拌形成均一的溶液；
[0100]
(2)采用喷雾干燥技术对上述溶液进行喷雾干燥，获得磷酸氯喹粉雾吸入剂；
[0101]
其中喷雾干燥的工艺条件为：进风温度：118℃
±
2℃；物料温度为60℃，雾化压力为170kpa，进液速度为12.0ml/min，混合液的固液含量为15mg/ml。
[0102]
(3)将干燥后的磷酸氯喹干粉填充于3#hpmc植物胶囊中，再用胶囊封装机密封，即可。
[0103]
对比例2：
[0104]
一种吸入用硫酸羟氯喹粉雾剂，其处方组成为
[0105][0106]
制备工艺：
[0107]
(1)将亮氨酸和甘露醇溶解于注射用水中，加入硫酸羟氯喹，搅拌形成均一的溶液；
[0108]
(2)采用喷雾干燥技术对上述溶液进行喷雾干燥，获得硫酸羟氯喹粉雾吸入剂；
[0109]
其中喷雾干燥的工艺条件为：进风温度：118℃
±
2℃；物料温度为60℃，雾化压力为170kpa，进液速度为12.0ml/min，混合液的固液含量为15mg/ml。
[0110]
(3)将干燥后的硫酸羟氯喹干粉填充于3#hpmc植物胶囊中，再用胶囊封装机密封，即可。
[0111]
对比例3：
[0112]
一种吸入用磷酸氯喹粉雾剂，其处方组成为
[0113][0114]
制备工艺：
[0115]
(1)将亮氨酸和甘露醇溶解于注射用水中，加入磷酸氯喹，搅拌形成均一的溶液；
[0116]
(2)采用喷雾干燥技术对上述溶液进行喷雾干燥，获得磷酸氯喹粉雾吸入剂；
[0117]
其中喷雾干燥的工艺条件为：进风温度：118℃
±
2℃；物料温度为60℃，雾化压力为170kpa，进液速度为12.0ml/min，混合液的固液含量为15mg/ml。
[0118]
(3)将干燥后的磷酸氯喹干粉填充于3#hpmc植物胶囊中，再用胶囊封装机密封，即可。
[0119]
对比例4：
[0120]
一种吸入用硫酸羟氯喹粉雾剂，其处方组成为
[0121][0122]
制备工艺：
[0123]
(1)将亮氨酸和甘露醇溶解于注射用水中，加入硫酸羟氯喹，搅拌形成均一的溶液；
[0124]
(2)采用喷雾干燥技术对上述溶液进行喷雾干燥，获得硫酸羟氯喹粉雾吸入剂；
[0125]
其中喷雾干燥的工艺条件为：进风温度：118℃
±
2℃；物料温度为60℃，雾化压力为170kpa，进液速度为12.0ml/min，混合液的固液含量为15mg/ml。
[0126]
(3)将干燥后的硫酸羟氯喹干粉填充于3#hpmc植物胶囊中，再用胶囊封装机密封，即可。
[0127][0128]
上述脱乙基杂质的测试方法为液相hplc方法，测试条件如下：
[0129]
色谱柱：c18(4.6
×
250mm5μm)；
[0130]
流动相：乙腈—磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节ph＝3.5)
[0131]
流速：1.0ml
·
min-1
；
[0132]
检测波长：250nm；
[0133]
进样量：10ul；
[0134]
柱温：25℃。
[0135]
由上表1可以看出，实施例1～实施例7光照稳定性明显优于对比例，采取稳定剂包裹磷酸氯喹或硫酸羟氯喹后可明显减少光照条件下杂质的产生，同时高温与高湿条件下，杂质也小于对比例中的杂质。
[0136]
表2 磷酸氯喹或硫酸羟氯喹粉雾剂粉体性质研究
[0137]
名称休止角压缩系数(％fpf(％)平均粒径实施例125.6
°
22.435.18.1μm实施例228.7
°
23.634.28.5μm实施例329.1
°
25.536.78.4μm实施例430.5
°
28.138.87.7μm实施例532.1
°
30.240.28.2μm实施例633.4
°
32.139.49.3μm实施例735.134.336.48.9μm对比例126.732.63.67.2μm对比例225.534.54.17.8μm对比例325.231.32.18.7μm对比例424.832.11.95.7μm
[0138]
由上表2可以看出，在适宜比例的稳定剂与稀释剂处方下，经喷雾干燥所得的粉体的休止角均比较小，具有良好的流动性，较适宜堆密度，均能满足生产的要求，但当不在该范围内时，平均粒径和fpf均不符合肺部给药的要求。
[0139]
吸入用磷酸氯喹或硫酸羟氯喹粉雾剂在肺部的组织分布试验
[0140]
通过考察口服和肺部给药后，体内药物的血浓经时曲线，研究肺部给药的相对生物利用度。
[0141]
实验方法 10只清洁级大鼠，随机分为2组：粉雾剂组和口服组。禁食12h后，分别给药。粉雾剂组通过口腔可视气管插管，本发明的磷酸氯喹或硫酸羟氯喹粉雾剂吹入大鼠肺部，剂量为60mg/kg磷酸氯喹或硫酸羟氯喹。口服组为将磷酸氯喹或硫酸羟氯喹溶于水中，灌胃给药，剂量为30mg/kg磷酸氯喹或硫酸羟氯喹。于给药后15,30,60,120, 240,360,480min大鼠眼底静脉从取血，离心取血浆。测定血浆中氯喹含量。
[0142]
表3为非房室模型对磷酸氯喹或硫酸羟氯喹粉雾剂大鼠体内的药动学处理结果。由药动学结果可知，磷酸氯喹或硫酸羟氯喹在肺部吸收迅速。相对于口服固体制剂而言，磷酸氯喹或硫酸羟氯喹以粉雾剂形式给药时，磷酸氯喹或硫酸羟氯喹的生物利用度为48％，说明磷酸氯喹或硫酸羟氯喹以粉雾剂的形式给药时，吸收进入血液循环的部分低于口服给药，其原因在于肺部给药时，粉雾剂必须到达肺泡部位才能跨越气血屏障进入血液循环被吸收，有相当一部分药物沉积在呼吸道，因此提高了呼吸系统的药物及其活性代谢物浓度，同时呼吸系统也是流感病毒进攻的主要部位，因此磷酸氯喹或硫酸羟氯喹粉雾剂更加符合
流感的治疗要求。
[0143]
表3 磷酸氯喹或硫酸羟氯喹粉雾剂在大鼠体内的药动学参数
[0144]