一种包含烟酰胺的药物组合物的制作方法

1.本发明属于医药领域，具体涉及一种包含烟酰胺的药物组合物，其制备方法和用途。


背景技术：

2.烟酰胺是维生素b族中的一员，烟酰胺的化学名为3
‑
吡啶甲酰胺，又称尼克酰胺，分子式为c6h6n2o，分子量122.13，其是常见的sirt1抑制剂。烟酰胺在临床上主要用于防治糙皮病、口炎及舌炎等，还可以用于治疗冠心病、病毒性心肌炎、风湿性心脏病、手足皮肤反应等。


技术实现要素：

3.本发明提供一种组合物，包含烟酰胺，其水合物、溶剂合物或它们的药学上可接受的盐。
4.根据本发明的实施方案，所述组合物包含烟酰胺，其水合物、溶剂合物或它们的药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
5.根据本发明的实施方案，所述烟酰胺的药学上可接受的盐选自如下类别，例如衍生自无机酸或有机酸的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、对甲苯磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、草酸盐、酒石酸盐和苯甲酸盐。
6.根据本发明的实施方案，所述组合物可以是任何适合的制剂形式，如固体制剂、液体制剂、半固体制剂或气体制剂。
7.根据本发明的实施方案，所述制剂可以通过口服、静脉、肌肉、皮下、局部应用来给药，额外的途径包括舌下、直肠、鼻内、或肺吸入；合适的形式例如水性或非水性的溶液或悬液，可分散的粉剂或颗粒、乳膏、凝胶、分散体、乳剂、泡沫、雾剂、漱口剂、洗剂、软膏、膏剂、喷雾剂、气雾剂、油、硬膏剂、贴剂、混悬剂或栓剂等。
8.根据本发明的实施方案，所述制剂可以是无菌可注射的水性或非水性(例如油质的)溶液或悬液形式。所述无菌可注射制剂还可以是溶于无毒的且可用于肠胃外的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬液。可以使用的可接受的运载剂和溶剂有水、磷酸盐缓冲溶液、林格溶液(ringer
′
s solution)和葡萄糖、等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外，脂肪酸(例如油酸)可以用于注射剂的制备。悬液可以根据现有技术使用那些别处已提及的适合的分散剂或润湿剂以及悬浮剂来制备。
9.对于舌下递送，可以使用快速溶解的片剂，以及上述的若干形式。所述口服给药可以采用片剂、胶囊或液体形式给药
10.对于局部递送，可以包含供局部使用的可药用载体，在根据本发明和本文描述的任何局部制剂中使用的基质是能够经皮递送药物组合物中包含的活性化合物的任何可药
用载体。以举例的方式，根据本发明，其为乳膏、凝胶、分散液、乳液、泡沫、薄雾、漱口水、洗液、药膏、油膏、油、喷雾剂、气溶胶、栓剂、悬浮液、硬膏剂、贴剂以及通过皮肤和粘膜吸收的各种被动和主动局部装置。
11.本发明所述的药物制剂还可以是水包油型乳剂的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油；或矿物油，例如液体石蜡；或它们的混合物。适合的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶或黄蓍树胶；天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂；以及由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯类或偏酯，例如脱水山梨醇单油酸酯和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯；十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、聚乙二醇羟基硬脂酸酯、聚乙氧基化蓖麻油、环氧乙烷或环氧丙烷共聚物、硬脂酰聚乙二醇
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32甘油酯、月桂酰聚乙二醇
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32甘油酯、丙二醇单辛酸酯和辛酰乙酰聚乙二醇
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8甘油酯、硬脂酸聚烃氧40酯。
12.提供的局部制剂基质优选用于在皮肤上进行一般施用。基质优选包括常规乳化剂和润肤剂(润湿剂)包括藻酸盐、甘油硬脂酸酯、peg
‑
100硬脂酸酯、鲸蜡醇、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、丙二醇、山梨糖醇、聚乙氧基化脱水山梨醇单硬脂酸酯、甘油、白凡士林、三乙醇胺、羊毛脂、可可脂、乳木果油、十六醇、十八醇、液体石蜡、硬脂酸聚烃氧40酯、聚山梨酯80等。例如，在将烟酰胺或其药用盐溶解在西土马哥(cetomacrogol)乳膏的基质中后，得到稳定的制剂。
13.水性悬液包含混合有适于水性悬液制备的赋形剂的活性成分。这样的赋形剂为悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂例如天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七乙烯氧基十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物，如聚氧乙烯与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。所述水性悬液还可以包含一种或多种防腐剂，例如乙基或正丙基对羟基苯甲酸酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂，以及一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
14.非水性(即油质的)悬液可以通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中来制备。所述油质悬液可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。这些组合物可以通过加入抗氧化剂(如抗坏血酸)来保存。
15.适于通过加入水来制备水性悬液的可分散的粉剂或颗粒提供了与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。适合的分散剂或润湿剂以及悬浮剂是已知的。
16.所述活性成分还可以以栓剂的形式给予以用于所述药物的直肠给药。这些组合物可以通过将所述药物与适合的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在常温下为固体但在直肠温度下为液体，因此会在直肠中融化以释放所述药物。这样的物质有可可脂和聚乙二醇。
17.根据本发明的实施方案，所述制剂可以按照每天四次、每天三次、每天两次、每天一次或每隔一天一次的剂量施用。可根据不同级别的严重程度选择适宜的给药方式和剂量。但是应该理解，对于任一具体患者的具体剂量水平将依赖于多种因素，包括年龄、体重、
一般健康状况、性别、饮食、给药时间、药物组合以及正在治疗的具体病症的严重程度。根据本发明，本发明的制剂施用至少一年或更长时间，优选地至少一个月，更优选地至少一周，最优选地至少一天，以实现连续缓解手足皮肤反应。
18.根据本发明的实施方案，所述制剂可以采用本领域常规方法制备为外用制剂，除活性成分以外，进一步包含但不限于基质，ph调节剂、润湿剂、稳定剂、增稠剂、助溶剂、吸收促进剂、防腐剂、溶剂等中的一种或多种。
19.根据本发明的实施方案，所述基质选自卡波姆、羟甲基纤维素、壳聚糖衍生物、聚卡波非、木糖葡聚糖、藻酸盐、甘油硬脂酸酯、peg
‑
100硬脂酸酯、鲸蜡醇、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、山梨糖醇、聚乙氧基化脱水山梨醇单硬脂酸酯、白凡士林、羊毛脂、可可脂、乳木果油中的一种或多种，还可以包括其他常规乳化剂、润湿剂、增稠剂、吸收促进剂中的一种或多种；
20.根据本发明的实施方案，所述基质可以选自乳化剂、润湿剂、增稠剂中的一种或多种。
21.根据本发明的实施方案，所述乳化剂可以是天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶或黄蓍树胶；天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂；以及由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯类或偏酯，例如脱水山梨醇单油酸酯和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯；十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、聚乙二醇羟基硬脂酸酯、聚乙氧基化蓖麻油、环氧乙烷或环氧丙烷共聚物、硬脂酰聚乙二醇
‑
32甘油酯、月桂酰聚乙二醇
‑
32甘油酯、丙二醇单辛酸酯和辛酰乙酰聚乙二醇
‑
8甘油酯、硬脂酸聚烃氧40酯。所述ph调节剂选自柠檬酸、柠檬酸钠、乳酸、乳酸钠、磷酸二氢盐、磷酸氢二盐、tris(三(羟甲基)氨基甲烷)、三乙醇胺中的一种或多种；
22.所述润湿剂选自聚山梨酯
‑
20、聚山梨酯
‑
80、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、胆汁盐、卵磷脂、聚乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油、十六醇中的一种或多种；
23.所述吸收促进剂选自丙二醇、氮酮、薄荷醇中的一种或多种；
24.所述防腐剂选自羟苯乙酯、苯甲酸钠、山梨酸钾中的一种或多种；
25.所述稳定剂选自edta、丁羟基茴香醚(bha)、二丁基羟基甲苯(bht)、没食子酸丙酯(pg)、单硬脂酸甘油酯、生育酚中的一种或多种。
26.所述增稠剂选自凡士林、脂肪酸甘油酯、黄原胶、卡拉胶和文莱胶的中的一种或两种以上的组合；
27.所述助溶剂选自丙二醇、甘油、聚乙二醇中的一种或两种以上的组合。
28.根据本发明的实施方案，所述制剂可除活性成分以外，包括基质，ph调节剂、润湿剂、乳化剂、稳定剂、增稠剂、助溶剂、吸收促进剂、防腐剂、溶剂等中的一种或多种。
29.在一些实施方案中，所述制剂包含1份烟酰胺，其水合物、溶剂合物或它们的药学上可接受的盐，0.01
‑
1份基质，0.01
‑
1份ph调节剂，0.2
‑
3份润湿剂，0.2
‑
3份吸收促进剂、0.001
‑
0.03份防腐剂，余量为溶剂。
30.根据本发明的实施方案，所述基质例如为0.025份，0.05份，0.08份，0.1份，0.125份，0.2份，0.25份，0.3份，0.35份，0.4份，0.45份，0.5份，0.55份，0.6份，0.65份，0.7份，0.75份，0.8份，0.85份，0.9份；所述ph调节剂例如为0.025份，0.05份，0.08份，0.1份，0.125份，0.2份，0.25份，0.3份，0.35份，0.4份，0.45份，0.5份，0.55份，0.6份，0.65份，0.7份，
0.75份，0.8份，0.85份，0.9份所述润湿剂例如为0.5份，1份，1.5份，2份，2.5份；所述吸收促进剂例如为0.5份，1份，1.5份，2份，2.5份；所述防腐剂例如为0.005份，0.01份，0.015份，0.02份，0.025份。
31.根据本发明的实施方案，所述基质占制剂的质量百分比为0.1％～50％，例如，选自1％，5％，10％，15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％。
32.优选的，所述制剂包含1份烟酰胺，其水合物、溶剂合物或它们的药学上可接受的盐，0.05
‑
1份卡波姆，0.05
‑
1份ph调节剂，0.2
‑
3份丙二醇，0.2
‑
3份甘油，0.001
‑
0.03份防腐剂，余量为水；
33.根据本发明的实施方案，所述制剂中，所述基质与ph调节剂的质量比为1:0.5～2.0，优选的质量比为1:0.9～1.5，例如为1:1，1：1.1，1:1.2，1:1.3；
34.根据本发明的实施方案，所述制剂的ph值为4～8，优选为5.5～7.50，例如选自6.0，6.5，7.0。
35.根据本发明的实施方案，所述卡波姆可以选自980nf、974p、940nf、934nf。
36.在另一些实施方案中，所述制剂包含1份烟酰胺，其水合物、溶剂合物或它们的药学上可接受的盐，0.01
‑
2份基质，0.05
‑
2份乳化剂，0.2
‑
3份润湿剂，0.001
‑
0.3份防腐剂，余量为溶剂。优选的，其中所述基质选自白凡士林、单硬脂酸甘油酯中的一种或多种，所述乳化剂选自硬脂酸聚烃氧40酯、聚山梨酯80、单硬脂酸甘油酯、十六醇中的一种或多种，所述润湿剂选自甘油、十六醇中的一种或多种，所述防腐剂选自羟苯乙酯、苯甲酸钠、山梨酸钾中的一种或多种。根据本发明的实施方案，所述基质例如为0.05份，0.1份，0.35份，0.5份，1份，1.4份，1.5份；所述乳化剂例如为0.1份，0.35份，0.5份，1份，1.4份，1.5份，2份；所述润湿剂例如为0.5份，1份，1.5份，2份，2.5份；所述防腐剂例如为0.005份，0.01份，0.02份。
37.根据本发明的实施方案，所述制剂包含1份烟酰胺，其水合物、溶剂合物或它们的药学上可接受的盐，0.1
‑
2份基质，0.05
‑
2份乳化剂，0.5
‑
3份润湿剂，0.005
‑
0.03份防腐剂，余量为溶剂。
38.根据本发明的实施方案，所述制剂包含1份烟酰胺，其水合物、溶剂合物或它们的药学上可接受的盐，0.1
‑
1.5份白凡士林，0.1～0.5份单硬脂酸甘油酯，0.05
‑
0.5份硬脂酸聚烃氧40酯，0.05
‑
0.5份聚山梨酯80，0.5
‑
2.5份甘油，0.1～0.5份十六醇，0.005
‑
0.03份防腐剂，余量为水。
39.根据本发明的实施方案，所述组合物/制剂包含0.5％
‑
40％重量的烟酰胺、其水合物、溶剂合物或它们的药学上可接受的盐，优选为4％
‑
30％重量，更优选10％
‑
20％重量，例如，选自5％，6％，7％，8％，9％，10％，11％，12％，13％，14％，15％，16％，17％，18％，19％，20％，21％，22％，23％，24％，25％，26％，27％，28％。所述制剂单次施用量为0.5g
‑
3.5g，优选0.5g
‑
3.0g；单次施用制剂中烟酰胺、其水合物、溶剂合物或它们的药学上可接受的盐的给药量为0.015mg
‑
0.5mg；单次施用制剂中烟酰胺、其水合物、溶剂合物或它们的药学上可接受的盐的给药量优选0.05mg/kg
‑
10mg/kg，更优选0.1mg/kg
‑
8mg/kg。
40.在一些实施方案中，所述组合物/制剂的制备工艺包括如下步骤：
41.(1)将处方量的基质与处方量的烟酰胺，其水合物、溶剂合物或它们的药学上可接受的盐溶于水的溶液进行混合；
42.(2)在搅拌状态下加入处方量的润湿剂、乳化剂、稳定剂、增稠剂、助溶剂、吸收促
进剂中的一种或多种；
43.(3)加入处方量ph调节剂调节ph值，加入余量水。
44.根据本发明的实施方案，所述制备工艺的步骤(3)进一步包括加入ph调节剂和余量的水后，搅拌使制剂混合均匀，杀菌消毒后灌装。
45.或包括如下步骤：
46.(1)将基质加入适量水中；(2)将ph调节剂加入(1)中，搅拌均匀，得溶液1；(3)将处方量的烟酰胺，其水合物、溶剂合物或它们的药学上可接受的盐溶解于处方量的润湿剂、乳化剂、稳定剂、增稠剂、助溶剂、吸收促进剂中的一种或多种中，搅拌均匀，调节ph至4
‑
8；(4)将(3)加入溶液1中，搅拌均匀。
47.根据本发明的实施方案，所述制备工艺包括：
48.将处方量的卡波姆与处方量的烟酰胺，其水合物、溶剂合物或它们的药学上可接受的盐溶于水的溶液进行混合，使其完全溶胀后，在搅拌状态下加入处方量的甘油、丙二醇和羟苯乙酯，最后加入处方量三乙醇胺调节ph值，以及加入余量水。
49.根据本发明的实施方案，所述制备工艺包括：
50.(1)将卡波姆加入适量水中，使其溶胀；
51.(2)将三乙醇胺加入(1)中，搅拌均匀，得溶液1；
52.(3)将烟酰胺溶解于甘油、丙二醇、羟苯乙酯溶液中，加或不加薄荷素油、冰片，搅拌均匀，调节ph至4
‑
8；
53.(4)将(3)加入溶液1中，搅拌均匀。
54.在另一些实施方案中，所述组合物/制剂的制备工艺包括如下步骤：
55.(1)取组合物/制剂中的油相成份加热至50～90℃；
56.(2)取组合物/制剂中的水相成份加水溶解，加热至50～90℃；
57.(3)于两相相同温度时,将油相缓缓加入水相中，边加边搅拌，待温度降至60℃以下时加入用适量水溶解的烟酰胺溶液，继续搅拌至冷凝。
58.根据本发明的实施方案，所述步骤(1)中，油相成分可以加热至70～80℃；所述步骤(2)中水相成分可以加热至70～80℃。
59.根据本发明的实施方案，所述油相成份选自白凡士林、十六醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧(40)酯，所述水相成份选自聚山梨酯80、甘油、羟苯乙酯。
60.本发明提供包含烟酰胺，其水合物、溶剂合物、衍生物、前药或它们的药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体在制备预防和/或治疗皮肤相关疾病或病症的制剂中的应用。
61.根据本发明的实施方案，所述皮肤相关疾病或病症包括皮疹、瘙痒、红斑、皮肤干燥、脱发、毛囊炎、甲沟炎、色素沉积紊乱、手足综合征(增加解释)、手足皮肤反应(增加解释)、脱皮、皮肤萎缩、痤疮、感觉异常、毛细血管扩张、感觉过敏、斑丘疹性皮肤反应、荨麻疹、血管性水肿、固定性药疹、多形红斑、dress(伴嗜酸性粒细胞增多症和全身症状的药物反应；也称为药物超敏反应综合征)、stevens johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症、水泡中的一种或多种。
62.根据本发明的实施方案，在一些实施方式中，所述烟酰胺，其水合物、溶剂合物或它们的药学上可接受的盐作为制剂中的唯一活性成分；在一些实施方式中，所述制剂中还
包含其他药物，例如消炎抗感染类药物，维生素b、维生素e，糖皮质激素等。
63.有益效果
64.1)本发明制备的包含烟酰胺，其水合物、溶剂合物或它们的药学上可接受的盐的药物组合物，毒副作用小，价格适中，且具有良好的成药性，临床可行性高，尤其作为外用制剂时(例如凝胶，乳膏剂)，患者可自行用药，患者顺应性良好且临床用药效果极佳，应用广泛。
65.2)本发明经临床试验进一步验证烟酰胺制剂有利于缓解，抑制皮肤相关疾病或病症，尤其是有利于进一步和产生不良反应的药物联用，减少不良反应的产生，以及缓解或抑制皮肤相关疾病或病症。
附图说明
66.图1是实施例8实验的1号患者治疗效果图(左图显示患者0天症状，右图显示患者d14天的治疗效果)
67.图2是实施例8实验的2号患者治疗效果图(左图显示患者0天症状，右图显示患者d14天的治疗效果)
68.图3实施例8实验的是5号患者治疗效果图(左图显示患者0天症状，右图显示患者d14天的治疗效果)
69.图4是实施例8实验的6号患者治疗效果图(左图显示患者0天症状，右图显示患者d14天的治疗效果)
70.图5是实施例8实验的7号患者治疗效果图(左图显示患者0天症状，右图显示患者d14天的治疗效果)
71.图6是实施例8实验的9号患者左脚治疗效果图(左图显示患者0天症状，右图显示患者d14天的治疗效果)
72.图7是实施例8实验的9号患者右脚治疗效果图(左图显示患者0天症状，右图显示患者d14天的治疗效果)
73.图8是实施例8实验的10号患者左脚治疗效果图(左图显示患者0天症状，右图显示患者d14天的治疗效果)
74.图9是实施例8实验的10号患者右脚治疗效果图(左图显示患者0天症状，右图显示患者d14天的治疗效果)
75.图10是实施例8实验的11号患者皮疹治疗效果图(左图显示患者0天症状，右图显示患者d14天的治疗效果)
76.图11是实施例8实验的11号患者左脚手足综合征治疗效果图(左图显示患者0天症状，右图显示患者d14天的治疗效果)
77.图12是实施例8实验的11号患者右脚手足综合征治疗效果图(左图显示患者0天症状，右图显示患者d14天的治疗效果)
78.图13是实施例8实验的12号患者手足综合征治疗效果图(第一行显示患者0天各部位症状，第二行显示患者d14天各部位的治疗效果)
79.图14是13号患者手足综合征治疗效果图(第一行显示患者0天各部位症状，第二行显示患者d14天各部位的治疗效果)
80.图15是实施例8实验的14号患者手足综合征治疗效果图(第一行显示患者0天各部位症状，第二行第一个部位显示患者d17天治疗效果，其余部位显示患者d18天的治疗效果)
81.图16是实施例8实验的15号患者手足综合征治疗效果图(第一行显示患者0天各部位症状，第二行显示患者d14天各部位的治疗效果)
82.图17是实施例8实验的16号患者手足综合征治疗效果图(第一、二行显示患者0天各部位症状，第三行显示患者d11天的治疗效果，第四行显示患者d14天的治疗效果)
83.图18是实施例8实验的17号患者皮疹治疗效果图(第一行前三个部位显示患者0天症状，第四个部位显示患者第1天症状；第二行显示患者d13天各部位的治疗效果；第二行显示患者d14天各部位的治疗效果)
84.图19是实施例7实验的003号患者治疗效果图(药物浓度20％，箭头示意治疗前后状态变化)
85.图20是实施例7实验的005号患者治疗效果图(药物浓度20％，箭头示意治疗前后状态变化)
86.图21是实施例7实验的011号患者治疗效果图(药物浓度10％，箭头示意治疗前后状态变化)
87.图22是实施例7实验的015号患者治疗效果图(药物浓度10％，箭头示意治疗前后状态变化)
88.图23是实施例7实验的018号患者治疗效果图(药物浓度10％，箭头示意治疗前后状态变化)
89.图24是实施例7实验的010号患者治疗效果图(药物浓度4％，箭头示意治疗前后状态变化)
具体实施方式
90.下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
91.除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
92.实施例1
93.规格15％15％15％成分名称用量/g用量/g用量/g烟酰胺150150150卡波姆202020三乙醇胺202020甘油505050丙二醇505050薄荷素油/50/冰片//50羟苯乙酯111
纯化水适量适量适量批量/g100010001000
94.工艺：(1)将卡波姆加入适量纯化水中，使其溶胀；(2)将三乙醇胺加入(1)中，搅拌均匀，得溶液1；(3)将烟酰胺溶解于甘油、丙二醇、羟苯乙酯溶液中，加或不加薄荷素油、冰片，搅拌均匀，调节ph至4
‑
8；(4)将(3)加入溶液1中，搅拌均匀，得无色透明凝胶。
95.结果分析：载药量15％时，凝胶处方中不含丙二醇，或仅添加丙二醇作为保湿剂和头皮吸收促进剂时性状为无色透明状，性状较好；凝胶处方中在丙二醇基础上进一步添加5％薄荷素油，性状为偏油状，粘度下降；凝胶处方中在丙二醇基础上进一步添加5％冰片，性状为乳白色，涂抹后有砂砾感。
96.实施例2
[0097][0098]
工艺：参考实施例1。
[0099]
选用布氏粘度计，转速为每分钟20转，温度为25
±
1℃，测定不同规格组合物粘度。结果显示：不同用量的基质制备所得的组合物粘度不同，凝胶的粘度与卡波姆的用量呈正相关，卡波姆的用量越大其粘度越大，但用量为50g(5％)时，卡波姆不能充分溶胀，为粘稠凝胶样，流动性很差。
[0100]
实施例3
[0101]
规格15％15％15％15％15％15％成分名称用量/g用量/g用量/g用量/g用量/g用量/g烟酰胺150150150150150150卡波姆101010101010三乙醇胺0.25510152025甘油100100100100100100丙二醇100100100100100100羟苯乙酯111111纯化水适量适量适量适量适量适量批量/g100010001000100010001000ph3.04.06.07.08.011
性状浑浊无色透明无色透明无色透明无色透明无色透明
[0102]
工艺：将处方量的卡波姆与处方量的烟酰胺溶于水的溶液进行混合，使其完全溶胀后，在搅拌状态下加入处方量的甘油、丙二醇和羟苯乙酯，最后缓慢加入三乙醇胺，调节ph值为4
‑
8，加入余量水，搅拌使凝胶混合均匀，杀菌消毒后灌装。
[0103]
结果显示：三乙醇胺主要作为卡波姆ph中和剂，其用量影响凝胶剂ph，本发明制剂的ph值优选为4～8，因此需要对三乙醇胺用量进行考察，结果显示三乙醇胺/卡波姆重量比为0.5～2.0范围时较优，产品性状良好，ph值符合要求。
[0104]
实施例4
[0105][0106][0107]
工艺：参考实施例1。
[0108]
结果显示载药量30％时，凝胶室温放置后有少许原料药析出，稳定性稍有降低，载药量范围30％以下稳定性较好。
[0109]
实施例5
[0110]
规格4％5％10％15％20％成分名称用量/g用量/g用量/g用量/g用量/g烟酰胺4050100150200卡波姆1010101010三乙醇胺1010101010丙二醇100100100100100甘油100100100100100羟苯乙酯11111纯化水适量适量适量适量适量总量10001000100010001000
[0111]
工艺：参考实施例1。
[0112]
5.1影响因素试验
[0113]
针对实施例5各规格的制剂配方进行以下影响因素实验
[0114]
5.1.1影响因素试验留样信息
[0115]
表 影响因素试验留样信息表1
[0116][0117]
表 影响因素试验留样信息表2
[0118][0119]
5.1.2影响因素试验结果
[0120]
影响因素试验结果(5％规格)
[0121][0122]
注：(1)“/”为未进行此项试验
[0123]
结果表明，烟酰胺凝胶(5％规格)放样30天，与0天相比含量无显著变化；烟酰胺凝胶(5％规格)无包装光照放样30天，颜色发生变化，而同规格的管装的烟酰胺凝胶(5％规格)性状无变化。
[0124]
影响因素试验结果(20％规格)
[0125]
[0126][0127]
注：(1)“/”为未进行此项试验
[0128]
结果表明，无包装烟酰胺凝胶(20％)光照放样30天，颜色发生变化，杂质增长明显；管装烟酰胺凝胶(20％)杂质含量低于无包装烟酰胺凝胶(20％)的杂质含量，含量与0天相比无显著变化。
[0129]
影响因素试验结果(15％规格)
[0130][0131]
注：(1)“/”为未进行此项试验
[0132]
结果分析：无包装烟酰胺凝胶(15％)光照放样30天，颜色发生变化，杂质增长明显；管装烟酰胺凝胶(15％)高温放样30天，杂质有增长趋势。含量与0天相比无显著变化。
[0133]
5.2加速试验(30℃
±
2℃，65％rh
±
5％rh)
[0134]
加速试验结果
[0135]
[0136][0137]
注：(1)“/”为未进行此项试验
[0138]
结果分析，烟酰胺凝胶(5％、20％)加速3月与0天相比，性状和含量未发生明显变化；烟酰胺凝胶(15％)加速1月与0天相比，性状、含量以及有关物质均未发生明显变化。
[0139]
实施例6烟酰胺乳膏制剂的制备
[0140]
规格5％20％烟酰胺50200白凡士林7070十六醇2020单硬脂酸甘油酯2020硬脂酸聚烃氧40酯2020聚山梨酯801111甘油100100羟苯乙酯11纯化水适量适量批量10001000
[0141]
制备工艺：取油相成份白凡士林、十六醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸聚烃氧(40)酯置水浴中加热至70～80℃；取水相成份聚山梨酯80、甘油、羟苯乙酯加纯化水溶解，加热至70～80℃，于两相相同温度时，将油相缓缓加入水相中，边加边搅拌，使乳化待温度降至60℃以下时加入用适量纯化水溶解的烟酰胺溶液，继续搅拌至冷凝，即得。
[0142]
影响因素试验留样实验：
[0143][0144]
实施例7烟酰胺制剂的外用效果测试
[0145]
7.1实验目的：评价烟酰胺外用制剂治疗vegfr抑制剂引起手足皮肤反应的有效性和安全性。
[0146]
7.2实验方法：根据v4.03 ctcae标准(参见表1)，将接受索拉非尼等vegfr抑制剂治疗的晚期实体瘤患者，出现2级以上hsfr者，采用实施例5的制剂涂擦，每日3次，一日用量约为5g，每次进行最佳支持护理治疗(如足部皮肤护理，穿戴厚的棉手套和/或袜子，避免接触热水、鞋子过紧和过度摩擦等)。
[0147]
使用软膏步骤：第一步：洗净双手，取适量药膏于指尖，第二步：均匀涂抹于双侧手掌和脚掌。第三步：持续按摩至膏体完全被皮肤吸收。国际通用的药膏使用量估算方法：指尖单位(fingertip unit measurement，ftu)，一个ftu对应0.5g药膏，可满足本人两个手掌大小的皮肤面积，相当于人体表面积的2％。
[0148]
受试者按照ctcae标准(v4.03)接受治疗评估，按照hsfr完全缓解(2级/3级到0级)或部分缓解(2级到0
‑
1级，3级到0
‑
2级)进行有效性记录并作手足皮肤生活质量评估；同时观察烟酰胺不良反应。
[0149]
表1手足不良反应(hfrs)ctcae分级
[0150][0151]
7.3患者疗效评估与实验结果
[0152]
手足皮肤反应缓解率：根据ctcae标准(v4.03)不良反应标准评估治疗前后手足皮肤反应的级别，指hfsr自3级至0
‑
2级、2级至0
‑
1级、2级至0级的受试者例数/总入组受试者例数(0级为正常)；
[0153]
手足皮肤反应完全缓解率：根据ctcae标准(4.03)不良反应标准评估治疗前后手足皮肤反应的级别，指hfsr自2/3级至0级的受试者例数/总入组受试者例数；初始设定使用周期为14天(可根据病情缓解情况延长或缩短使用周期)，共20名患者完成试验，本次入组的20名患者入组筛选时均反馈有剧烈疼痛，严重时影响正常生活。本次实验共有10名患者使用20％药，8名患者使用10％药，1名患者使用5％药，1名患者使用4％药。实验结果如下表2所示：
[0154]
表2患者治疗前后手足不良反应(hfrs)ctcae分级
[0155][0156]
[0157]
[0158][0159]
实验结果显示：用药浓度为10％和20％的患者用药一周内可感受到明显变化，多数患者手部用药后第2
‑
3天患者疼痛减轻；用药后7天，手部关节硬化处软化，结痂脱落，疼痛明显减轻；新患处及时用药，疼痛感减轻，且疾病进展速度慢，病程短；用药12
‑
14天，患者手部长出新皮肤，与正常皮肤无异。用药浓度为10％和20％的患者足部用药第2
‑
3天，疼痛有减轻；用药后7
‑
9天，结痂脱落，有新鲜皮肤长出，疼痛感明显减轻；用药第10
‑
14天，脚底长出新皮肤，与正常皮肤无异。用药浓度为4％的患者变化较小，治疗效果相比高浓度不太明显。本次实验用药周期结束后，使用10％和20％浓度药物的患者手足皮肤反应缓解率为100％(18/18)，手足皮肤反应完全缓解率为33％(6/18)；使用4％和5％浓度药物的患者改善相对较小，用药后走路时灼热感轻微减轻。
[0160]
实施例8烟酰胺制剂的外用效果测试
[0161]
实验目的：评价烟酰胺在制备预防和/或治疗皮肤相关疾病或病症的制剂中的应用的有效性和安全性。
[0162]
实验方法：根据v4.03 ctcae标准(参见表3)，将接受抗肿瘤药物治疗的肿瘤患者，出现皮肤相关疾病或病症者，采用实施例5中烟酰胺浓度为15％的制剂涂擦，每日3次，一日用量约为5g，每次进行最佳支持护理治疗(如足部皮肤护理，穿戴厚的棉手套和/或袜子，避免接触热水、鞋子过紧和过度摩擦等)。
[0163]
受试者按照ctcae标准(v4.03)接受治疗评估，按照皮肤相关疾病或病症完全缓解(2级/3级到0级)或部分缓解(2级到0
‑
1级，3级到0
‑
2级，)进行有效性记录，并作生活质量评估；同时观察烟酰胺不良反应。
[0164]
表3皮肤相关疾病或病症ctcae分级
[0165][0166]
患者疗效评估与实验结果：
[0167]
皮肤相关疾病或病症部分缓解：根据ctcae标准(v4.03)不良反应标准评估治疗前后手足皮肤反应的级别，指皮肤相关疾病或病症自3级至1
‑
2级、2级至1级；皮肤相关疾病或病症完全缓解：根据ctcae标准(4.03)不良反应标准评估治疗前后手足皮肤反应的级别，指hfsr自2/3级至0级；
[0168]
制剂使用周期为14天及以上(根据患者情况酌情可增加实验周期)，筛选入组实验的患者均患有皮肤相关疾病或病症，反馈有剧烈疼痛，严重时影响正常生活。患者实验结果如下表4，表5所示。
[0169]
表4.入组患者信息：
[0170]
[0171]
[0172]
[0173][0174]
表5.患者治疗效果：
[0175]
[0176]
[0177][0178]
注：d为day简写，表示治疗天数。
[0179]
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。