打印式数字微流体装置的使用及其制造方法
【专利摘要】本发明的实施例涉及可由打印方法制造的数字微流体阵列，借此，数字微流体电极阵列经由打印方法(诸如，喷墨打印)被打印到合适的基底上。在一些实施例中，制备或更改基底和/或墨水，以支持电极阵列的打印，例如，通过改变表面能量来实现。在一些实施例中，通过添加阻挡层来制备多孔和/或纤维基底，或者例如，通过添加或浸透合适的材料以使得所述表面能够支持打印电极。本发明揭示涉及通过将数字微流体阵列打印在具有亲水层的基底上来形成混合装置的各种示例性实施例。
【专利说明】打印式数字微流体装置的使用及其制造方法
[0001] 相关申请案的交叉参考
[0002] 本申请案主张2013年10月23日提交的标题为"打印式数字微流体装置的使用及其 制造方法（PRINT抓 DIGITAL MICRCFLUIDIC DEVICES MET册DS OF U沈 AND MANUFACTURE Τ肥REOF)"的第61/894,827号美国临时申请的优先权。
【背景技术】
[0003] 本发明设及数字微流体装置和方法。
[0004] 作为流体操纵和诊断测试的简单且低成本的范例，最近出现利用纸质基底内形成 的微流体通道的纸质微流体[1-3]。与传统的"忍片实验室"技术相比，纸质微流体具有若干 明显的优点，从而使得它尤其适于在缺乏资源的环境中进行定点照护测试。最明显的益处 是纸的成本较低并且打印行业的基础设施高度发达，从而使得纸基装置的生产比较经济且 成规模[3]。其他重要的益处包括易于处理、干化剂的稳定性[4] W及减少依赖昂贵的外部 仪器[5,6]。
[0005] 尽管纸质微流体概念具有改革的潜能，但运类装置不是没有缺点。由于样品体积 减少和比色读数的限制，因此，许多测定对纸质格式的灵敏度有限[6]。运些装置固有地基 于通道，也表现出较大的无效体积，因为整个通道必须被填充W驱动毛细管流。对于纸基微 流体装置而言，最重大的挑战大概是它们本身的惰性性质导致难W执行复杂的多路复用和 多步骤测定(例如，夹屯、埃莉莎化LISA))。
[0006] 通过Ξ维通道网络的开发，已经在扩展装置复杂性方面有所进展[7,引，并且适应 通道长度、宽度和矩阵性质可提供对到达装置上的具体点的试剂顺序和时间进行控制[9]。 已经使用断路流体开关[10]和手动折叠[11]说明主动"阀?Τ类似物，然而，运些技术需要 操作人员介入，从而可导致额外的复杂化。
[0007] -些组织已使用纸质"孔板"和手动移液来实施复杂的多步骤测定，包括夹屯、 ELISA[6,12-16]。运些测定类似于使用标准96孔聚苯乙締板执行的那些，但所述"板"是具 有疏水/亲水区图案的纸张。运类装置的缺点在于：它们不是真正的"微流体"，不同于上述 方法，每个试剂都必须用移液管移入给定的孔中W实施测定，类似于传统的多孔板技术。
【发明内容】
[000引本发明的实施例设及可由打印方法制造的数字微流体阵列，借此，数字微流体电 极阵列经由打印方法(诸如，喷墨打印)被打印到合适的基底上。在一些实施例中，制备或更 改基底和/或墨水，W支持电极阵列的打印，例如，通过改变表面能量来实现。在一些实施例 中，通过添加阻挡层来制备多孔和/或纤维基底，或者例如，通过添加或浸透合适的材料W 使得所述表面能够支持打印电极。
[0009] 因此，在一个实施例中，提供数字微流体装置，其包括：
[0010] 多孔基底，其具有适于支持电极的表面；
[0011] 打印在所述多孔基底上的数字微流体电极阵列；W及
[0012] 涂覆所述数字微流体电极阵列的介电层，其中所述介电层的表面是疏水的；
[0013] 其中在电激励下，所述数字微流体电极阵列的电极间沟槽深度和电极间沟槽宽度 W及表面粗糖度适于在电极之间输送液滴。
[0014] 在另一实施例中，提供用于制造数字微流体装置的方法，所述方法包括：
[001引提供基底；
[0016] 用导电墨水将数字微流体电极阵列打印在所述基底上；W及
[0017] 用具有疏水表面的介电层涂覆所述数字微流体电极阵列；
[0018] 其中所述基底具有表面粗糖度，从而使得在涂覆所述数字微流体电极阵列之后， 所述数字微流体装置的表面粗糖度小于约1微米;W及
[0019] 其中所述导电墨水和所述基底的表面性质经过选择，从而使得打印在所述基底上 的导电墨水的液滴的表面能量适合形成所述电极。
[0020] 在另一实施例中，提供数字微流体装置，其包括：
[0021 ]多孔基底，其具有适于支持电极的表面；
[0022] 在所述多孔基材上形成的数字微流体电极阵列；W及
[0023] 涂覆所述数字微流体电极阵列的介电层，其中所述介电层的表面是疏水的；
[0024] 其中在电激励下，所述数字微流体电极阵列的电极间沟槽深度和电极间沟槽宽度 W及表面粗糖度适于在电极之间输送液滴。
[0025] 参考下列【具体实施方式】和附图可进一步理解本发明的功能和优点方面。
【附图说明】
[0026] 现在将参考附图，仅通过实例描述实施例，在附图中：
[0027] 图1A是经过和不经过5分钟的氧等离子处理的打印在玻璃和聚酷亚胺胶带上的测 试图案(在254微米的网格上隔开的点）的图像，示出表面能量对墨水液滴形成的影响。
[0028] 图1B是在多孔基底上形成的数字微流体电极的示例性阵列的图解。
[0029] 图1C示出其上适于打印电极的中间层的示例性实施。
[0030] 图1D示出示例性数字微流体装置的截面图。
[0031] 图2示出在打印纸张上形成的数字微流体装置的阵列的照片。
[0032] 图3A和图3B是纸基DMF装置的两个不同实例的电极配置的图解，示出（A)设计A和 (B)设计B。
[0033] 图4是纸上的电极的打印测试图案的照片，示出水平方向和垂直方向上的线的梯 度/间隙宽度。
[0034] 图5示出具有下部阻挡层和扩展多孔层的示例性数字微流体装置的截面图。
[0035] 图6A示出具有集成式纸喷雾(paperspray)质谱仪(MS)发射器的示例性混合纸基 DMF装置的图解。
[0036] 图6B是具有集成式纸质微通道的示例性混合纸基DMF装置的图解。
[0037] 图6C是具有用于生物样品装载的集成式亲水纸垫的示例性混合纸基DMF装置的图 解。
[0038] 图7是示出在多孔基底上形成的示例性混合DMF装置的Ξ层的示意图，示出样品可 如何从顶层(承载工作DMF电极的阻挡层)行进到下面的亲水基底。
[0039] 图8示出具有集成式纸喷雾质谱仪(MS)发射器的示例性混合纸基DMF装置的另一 图解。
[0040] 图9是示出烧结时间对150μπι宽的打印银迹线(trace)的电阻的影响的曲线图。
[0041] 图10示出通过喷墨（纸上银)和通过标准光刻法(玻璃上铭）制造的DMF装置设计A 的所有迹线的平均电阻。误差棒是 /-1标准偏差。
[0042] 图11A和图11B是示出具有打印银电极的纸质装置在两个不同放大倍数下的截面 图的SEM图像。
[0043] 图12A是示出一滴水在纸质装置上的平移的一系列视频帖，如面板（i)到（iii)所 /J、- 〇
[0044] 图12B用曲线图表示纸基DMF装置（圆圈）上的水滴相对于用光刻法制造的标准装 置(正方形)上的那些的峰值速度。误差棒是 /-1标准偏差。
[0045] 图13A到图13E示意性地示出通过与鲁米诺/H202混合的皿P的忍片上连续稀释对 纸质DMF装置执行示例性均质化学发光测定所设及的步骤。
[0046] 图14是针对示例性均质化学发光测定所测量到的校准曲线(n = 3)。误差棒是 /-1 标准偏差。
[0047] 图15是在执行图13D所示的步骤之后的示例性装置的图像，其中为了可视化而移 除顶板。
[004引图16是来自视频序列的一系列静止帖，示出示例性方法，所述方法设及当用鲁米 诺/H202化学发光读出器在纸质DMF装置上执行风疹IgG免疫测定时，将珠状物与上清液进 行磁分离W及在洗涂缓冲液中再悬浮。
[0049] 图17示出0、1.56和3.125IU/mL的风疹IgG浓度的校准曲线。误差棒是 /-1标准偏 差。
【具体实施方式】
[0050] 将参考下文论述的细节描述本发明的各种实施例和方面。下列描述和【附图说明】了 本发明，但不应解释为限制本发明。描述很多具体细节，W便全面理解本发明的各个实施 例。然而，在某些情况下，并未描述已知或常规的细节，W便简洁地论述本发明的实施例。
[0051] 本文中使用的术语"包括"应被解释为包含性并且是开放式的，而不是排他地。具 体而言，当用在说明书和权利要求书中时，术语"包括"及其变型是指包括指定的特征、步骤 或部件。运些术语不应解释为排除其他特征、步骤或部件的存在。
[0052] 本文中使用的术语"示例性"是指"用作实例、例示或说明"，并且不应被解释为优 选或优于本文中公开的其他配置。
[0053] 本文中使用的术语"约"和"大约"是指涵盖数值范围的上限和下限中可能存在的 变型，例如，性质、参数和尺寸的变型。在一个非限制性实例中，术语"约"和"大约"是指加或 减10 %或更少。
[0054] 除非另有说明，否则本文中使用的所有技术和科学术语都意图具有所属领域的一 般技术人员通常理解的相同含义。
[0055] 数字微流体(DMF)是用于使用电场在电极阵列上操纵纳升到微升尺寸的液滴的技 术平台。静电力可用来融合、混合、分离和分配胆液器中的微滴，运些都没有用到累或移动 部件。
[0056] 尽管DMF已应用于广泛的应用[17]，但重大的挑战是缺少装置制造的大规模且经 济的方法，多数的实验室在洁净室设备中使用光刻法W在玻璃和娃上形成电极图案。一种 成规模的技术是使用印刷电路板(PCB)制造，W形成DMF装置[18-20]。不幸的是，运种装置 会经受与电极的较厚性质相关联的性能问题，从而阻碍可靠和有效的液滴驱动和输送。
[0057] 本发明的实施例提供可采用打印方法制造的数字微流体阵列，借此，数字微流体 电极阵列经由打印方法(诸如，喷墨打印)被打印到基底上。在一些实施例中，制备或更改基 底和/或墨水，W支持电极阵列的打印，例如，通过改变表面能量来实现。在一些实施例中， 通过添加阻挡层来制备多孔和/或纤维基底，或者例如，通过添加或浸透合适的材料W使得 所述表面能够支持打印电极。
[0058] 如下文描述，已发现，根据本文中掲示的方法形成的打印式数字微流体阵列克服 了与PCB基数字微流体装置相关联的许多性能限制。此外，根据一些实施例，数字微流体装 置可使用简单且成规模的打印方法(例如，喷墨打印）有效且廉价地制造在低成本基底上， 例如，聚合物基或纸基基底。运种方法可提供较好的性能，并且更适于快速成型和/或生产。
[0059] 在一个示例性实施例中，通过将数字微流体电极阵列直接打印到基底上来制造数 字微流体装置。不同于形成数字微流体阵列和装置的传统方法，本文中掲示的直接打印方 法提供可易于规模化的用于DMF制造的快速且具成本效益的方法。根据一个示例性实施方 案，可经由喷墨打印来形成数字微流体电极阵列。本文中描述的制造技术可规模化成更大 规模的工艺，例如，漉到漉工艺[27，28]。
[0060] 多种导电墨水或液体可用于经由打印工序（例如，喷墨打印）形成数字微流体电 极。在一个非限制性实例中，基于银纳米颗粒的墨水用于将数字微流体阵列形成到表面上。 可使用的商购墨水包括SunTronic呪603(太阳化学公司（Sun化emical))、卡波特(化bot) 导电墨水CCI-300W及施乐(Xerox)32%纳米银墨水。
[0061] 在一些实施例中，可W使用适度导电的墨水。例如，在给定的适当操作条件下，经 由适度导电墨水的沉积而形成的迹线可具有大于>20千欧姆的电阻，例如，高达约200千欧 姆或更高。
[0062] 或者，有机聚合物墨水可用于在基底上形成数字微流体电极。例如，可W使用诸如 PED0T:PSS、含有其他金属(例如，铜）的墨水等墨水，无论是作为纳米颗粒的悬浮液还是用 在溶液中（例如，硝酸银）。也可W使用其他类型的墨水，诸如，含有碳纳米管的那些等。
[0063] 可W控制喷墨打印方法，W防止打印喷嘴堵塞。例如，本发明的发明人发现:在喷 墨打印方法的实验开发过程中，遇到的问题包括在喷墨打印过程中喷嘴会堵塞。此类问题 发生的原因可能是墨水含有悬浮的颗粒(对多数导电墨水来说都是如此）。已发现，在使用 之前对墨水进行过滤可改善打印的性能，并且减少或避免堵塞。在一个实例中，先使用0.45 WI1尼龙滤器来过滤墨水，然后再将其装载到墨盒中。此外，当不使用时，墨瓶和装载的墨盒 都维持在4°C的溫度。
[0064] 还发现，当使用设及喷墨打印的方法时，由打印机制造商(北极星(Dimatix))供应 的打印头清洁垫不太适合用来生产本文所述的数字微流体装置的基于颗粒的导电墨水。所 提供的清洁垫是吸附剂纤维素垫，借此，打印机可经编程W定期精化来自喷嘴的墨水和/或 通过使墨水与清洁垫短暂接触而吸干打印头上的过多墨水。使用运些导电墨水的话，运个 过程无效，因为清洁垫很快便被浸透。已发现，用无绒纸巾（例如，金估利化imwipes))缠绕 纤维素清洁垫W及手动用浸泡过乙醇/乙二醇的50/50混合物的纸巾轻轻缠绕打印头可大 大减少堵塞喷嘴的发生。
[0065] 应进一步注意，喷射波形被调整(时间和振幅），W实现稳定的喷射行为。最初使用 墨水制造商供应的波形和参数。在观察从打印头喷嘴喷出的液滴的实时视频时，进行调整 W改善微滴速度、形状、轨迹等。还执行实验研究，W确定合适的微滴间距(取决于墨水和基 底的表面能量）。例如，在设及将电极阵列打印到纸基基底上的本文所述的实例中，针对研 究的所有墨水/纸的组合，微滴间距维持在约25到35微米之间。
[0066] 根据本文中提供的方法，数字微流体阵列电极可打印在多种基底和表面上。例如， 用于打印数字微流体阵列电极的基底包括:聚合物薄膜，例如，聚醋、聚酷亚胺、聚对苯二甲 酸乙二醇醋(PET) W及聚糞二甲酸乙二醇醋(PEN);绝缘基底，例如，玻璃基底;半导体基底， 例如，娃；W及复合基底，例如，FR-4。上述很多墨水已被发现适合使用喷墨打印在此类材料 上形成电极。
[0067] 还将理解，除了喷墨打印之外可使用其他打印方法，例如，丝网打印、苯胺打印、凹 版打印、胶版打印、微接触打印、气溶胶喷印。
[006引为了适合DMF的液滴操纵，基底应电绝缘并且具有较低的表面粗糖度，W减少接触 线摩擦。疏水/介电层(位于打印电极层的顶部上)的表面粗糖度应<1微米，W实现流杨的微 滴移动，因此，对基底表面粗糖度的限制取决于疏水/介电层使运个基础的粗糖度变平整的 能力。如果疏水/介电层是完全共形的，那么基底的表面粗糖度应小于约1微米，但一些疏 水/介电涂层可允许更粗糖的基底。
[0069] 为了适合电极的打印，基底应满足表面粗糖度和表面能量的某些限制，W使得导 电墨水粘附到基底，并且邻近的液体形成邻接的导电特征。
[0070] 将理解，对基底粗糖度和表面能量的具体限制取决于墨水与基底之间的物理和化 学交互。如果表面能量太大，那么打印液滴将无法被限制成清晰的圆点，并且可不由自主地 W不受控制的方式向外带走。如果表面能太低，那么墨水液滴可能W不受控制的方式在表 面上汇积，并且可无法接触邻近的打印微滴，从而造成导电特征中出现间隙。
[0071] 在一些实施例中，表面能量可W更改，W便促进将给定墨水打印在给定表面上。针 对任何给定的墨水和表面，存在一定的表面能量范围，在该范围内，打印微滴将干燥，W形 成清晰的圆点。下列方法中的任一个或所有方法都可用来改变表面能量，W便获得打印电 极的条件。
[0072] 在一个实施例中，根据运些微滴的体积和所得的干燥圆点的直径，微滴间距可调 整W使得邻近微滴留下的点形成连续的导电特征。
[0073] 在另一实施例中，可通过改变墨水的化学成分来控制表面能量。
[0074] 在其他实施例中，在打印电极之前，基底或其表面可进行处理或更改。例如，通过 表面的更改，例如，经过化学处理或等离子处理(例如，氧等离子处理），可W控制表面能量 (或者等效物或相关度量，例如，接触角）。图1A中示出运样的实施例，该图示出经过和不经 过5分钟的氧等离子处理的打印在玻璃和聚酷亚胺胶带上的墨点（在254微米的网格上隔开 的点）的测试图案的图像，W便示出表面能量对液滴形成的影响，具体而言，对它们的圆对 称性和直径的影响。从此图中明白，表面性质可能W受控的方式更改，W便获得适合在其上 打印电极的条件。
[0075] 在其他实施例中，基底可由多孔或纤维的材料形成，并且可包括额外的阻挡层，所 述阻挡层形成有适当的表面粗糖度和表面特征，W在其上支持电极的打印。参考图1B，示出 示例性实施例，其中多孔基底110上形成数字微流体电极阵列。在一些实施例中，多孔基底 110包括至少一个多孔层115,所述多孔层上设有阻挡层120。阻挡层120是适合在其上形成 电极的层，例如，采用打印形成电极。如下文描述，除了阻挡层120之外，可W提供一个或多 个额外的层，W便促进在其上形成电极。
[0076] 图1B中示出的示例性阵列包括驱动电极130和胆存电极140,所述电极设置在阻挡 层120上。在一个实施例中，每个电极可分别由所连接的专用接触电极激励，所述接触电极 经由导电路径连接到所述电极(图1B中没有示出此类接触电极和导电路径）。电极130和140 设有适于液滴输送的尺寸、间距和几何形状。下文详细描述合适的参数和几何范围。
[0077] 在一些实施例中，多孔材料层可W是纤维材料。所述纤维材料可由天然存在的纤 维素材料形成。例如，纤维层可来源于从木质纤维素材料中得到的纤维素木浆，例如，木头、 碎布和/或草。
[0078] 在一些实施例中，纤维层可W是一层或多层纸，或者纸基材料。纸或纸基材料可由 造纸工艺形成，例如，包括化学制浆方法(诸如但不限于，牛皮纸浆制造法和亚硫酸盐制浆 工艺）、机械法制浆，W及回收方法。所述纸可W是适合在其上形成电极的任何种类的纸，例 如，打印和书写纸、包装纸、纸板、硬纸板、卡片纸、滤纸和其他特种纸。
[0079] 在一些实施例中，纤维层可至少部分由编织纤维材料形成。编织纤维材料的实例 包括纺织材料，例如，布料和W片状结构形成的其他织物。
[0080] 在一些实施例中，纤维层和/或多孔层可至少部分由合成材料形成。合成材料的实 例包括合成纺织材料，例如，聚醋织物、由聚合物形成的过滤材料、合成膜材料，W及侧流和 蛋白质印迹材料，例如，硝化纤维。
[0081] 在一些实施例中，多孔层的至少上部部分可包括用固体或液体物质浸透的多孔材 料。如下文进一步描述，阻挡层不必是此类实施例需要的。
[0082] 在一些实施例中，多孔基底110可包括一个或多个多孔的层，但任选地，不是纤维 层。非纤维的多孔材料的实例包括由烧结颗粒、蚀刻材料和自组装多孔材料形成的多孔材 料。
[0083] 如上文所述，多孔基底110包括其上适合支持电极阵列的阻挡层120。根据各种方 法，阻挡层120可由多种不同的材料形成。例如，在一些实施例中，根据2006年2月2日由博列 洛(Bo 11S化om)等人提交的第2011 /0293851号美国专利申请中掲示的方法，阻挡层可在纤 维层上形成，所述专利申请W引用的方式全文并入本文。
[0084] 阻挡层的一个实例是由阻挡材料形成的层，所述阻挡材料包括粘±(例如，高岭 ±)与聚合物(例如，胶乳）的混合物。此类阻挡层的一个示例性实施方案包括用约30pph的 乙締丙締酸共聚物胶乳混杂的高岭±。所示运样的层适于导电墨水的打印。
[0085] 图1C示出一组中间层180的另一示例性实施方案，在一些实施例中，可使用所述中 间层来代替单个阻挡层。图1D示出适于在其上形成电极的中间层的示例性而非限制性的实 施例。中间层180包括预涂层182、平滑层184、阻挡层122 W及顶涂层。
[0086] 如第2011/0293851号美国专利申请所掲示，例如，预涂层182可由下列材料形成， 例如，粗矿物和/或颜料颗粒，例如，重质碳酸巧、高岭±、沉淀碳酸巧或滑石。所述颗粒通常 可具有采用沉降测量到的大于1微米的平均尺寸，但所用的矿物/颜料的颗粒尺寸并不是关 键因素。
[0087] 如第2011/0293851号美国专利申请所述，平滑层184可由矿物和/或颜料颗粒形 成，例如，碳酸巧、高岭上、般烧高岭上、滑石、二氧化铁、石膏、白聖、白锻木（satine white)、硫酸领、娃侣酸钢、氨氧化侣或者它们混合物中的任一个。所述矿物/颜料颗粒通常 可具有采用沉降测量到的小于1微米的平均尺寸，并且在一些实施例中，平滑层的厚度可W 是约巧lj7皿。
[0088] 在一些实施例中，如第2011/0293851号美国专利申请所述，阻挡层122可包括滑石 和矿物和/或颜料颗粒，它们会增加阻挡层的表面能量。阻挡层的表面能量的增加改善了顶 涂层到阻挡层的粘附。所用的矿物/颜料颗粒可W与顶涂层中使用的相同，即，高岭±、沉淀 碳酸巧(PCC)、重质碳酸巧(GCC)、滑石、云母或者包括所述矿物/颜料中的两个或更多的混 合物。在一些实施例中，阻挡层的厚度可W是约1到25μπι。
[0089] 根据第2011/0293851号美国专利申请，较薄的顶涂层可W涂覆在阻挡层上。顶涂 层包括矿物和/或颜料颗粒，W便改善最终基底的打印适性，并且有利的是，顶涂层尽可能 地薄和平滑。可用在顶涂层中的典型矿物/颜料是碳酸巧、高岭±、般烧高岭±、滑石、二氧 化铁、石膏、白聖、白锻木、硫酸领、娃侣酸钢、氨氧化侣或者它们混合物中的任一个、高岭± 或沉淀碳酸巧(PCC)。顶涂层的厚度可W在约0.巧Ijl5皿内。
[0090] 应理解，阻挡层的上述实例W及可W提供的额外层仅仅是说明性实例，并且可使 用其他涂层或层，只要它们粘附到多孔层并且在其上支持电极的形成即可。
[0091] 例如，可用于数字微流体阵列的打印的替代类型的基底是类似于商用照片纸的纸 质基底。与前述阻挡涂覆的基底相比，商用照片纸，诸如爱普生化pson)和惠普公司化P)制 造的那些呈现出适当的表面性质（粗糖度和表面能量）。因此，预期此类纸质基底可适于打 印与上述那些类似(并且可能甚至更小）的导电特征。应注意，尽管合并了阻挡层的前述多 层纸可作为由薄阻挡层涂覆的标准和典型纸质基底，但照片纸似乎具有洒满材料的基底， 所述材料改变基底的全部或至少上部部分的疏水性（与只在顶部和底部上形成阻挡层相 反）。例如，已观察到，在激光蚀刻到各种深度时，此类照片纸基底似乎不吸水。因此，在一些 实施例中，具有适当表面粗糖度的此类浸透的多孔基底可用于在其上打印数字微流体电 极，而无需其表面上的阻挡层。
[0092] 还将理解，尽管上述实例设及使用打印方法在多孔基底(包括多孔层和阻挡层)上 形成数字微流体电极，但在其他实施例中，电极可经由其他非打印工艺形成在阻挡层(或者 设于阻挡层上的适当层)上，例如，电子束蒸发、瓣射W及其他沉淀法，之后再进行适当的删 减制造方法或步骤，W产生所需的电极特征(例如，采用光刻法和激光烧蚀）。
[0093] 再次参考图1B，将了解，经由在其上形成一个或多个介电和疏水层，运个示例性结 构适于用作DMF装置。图1D中提供的截面图示出此类层的添加。运个示例性实施方案示出基 于多孔材料的DMF装置的截面，其中多孔基底110(包括多孔层115和阻挡层120)支持驱动电 极130和132。驱动电极130和132W及阻挡层120的W其他方式暴露的顶部表面示为涂覆有 介电层150(例如，聚对二甲苯)和疏水层(例如，特氣龙）。将理解，运个实施例只是DMF结构 的一个实例，并且在其他实施例中，具有疏水表面的单个介电层可用来涂覆电极130、132和 阻挡层120。
[0094] 图2示出经由电极的打印而在纸质基底(其上设有阻挡层)上形成的数字微流体装 置的阵列的照片。每个数字微流体装置200包括驱动电极205和胆存电极210。接触电极215 通过导电路径220连接到驱动电极和胆存电极。
[0095] 图3A和图3B示出由喷墨打印机打印的替代示例性数字微流体装置的图解，示出驱 动电极300和350、胆存电极310和360、接触电极320和370, W及导电路径330和380。
[0096] 图1D中所示的示例性DMF装置可用作单板DMF结构。在其他实施例中，图1D中所示 的示例性DMF装置可用作双板DMF装置的底板(或顶板）。在此类实施例中，界定中间间隙的 一个或多个间隔物和顶板可具有与图1D所示的装置类似的结构，例如，具有单个综合顶板 电极或者具有多个顶板电极。在其他实施例中，顶板可采用透明基底的形式，例如，玻璃板 或聚合物薄膜，所述基底上设有形成的一个或多个导电电极(例如，由氧化铜锡形成的透明 电极，但也可使用不透明的电极），并且涂覆由合适的疏水层和任选的介电层。例如，此类实 施例可提供包括可多次使用的顶板和一次性底板的套件。
[0097] 还将理解，采用类似于传统玻璃基DMF装置的形式，本文所述的DMF装置应能够在 户外和油浸的环境下操作。可能无需对装置进行任何更改便可在油环境中操作。类似于传 统DMF装置，当用油操作时本文中掲示的装置预期具有类似的优点，包括激励电压较低、消 除液滴蒸发、减少表面生物渺积W及不太严格地要求电极间距和"沟槽"深度。同样地，本文 中掲示的DMF装置在油中操作时将经历与玻璃装置相同的缺点，包括多余地将液滴中的分 析物抽到周围的油介质中、与油混溶液不相容W及装置漏油。
[0098] 再次参考图1D，用于形成数字微流体装置的重要特征是空间分辨率，运确定了可 使用的最小电极间距。电极间距(之后称为"电极间沟槽宽度"）可能是重要参数，因为分开 较大间隙（例如，大于约1(Κ)μπι)的相邻电极对于微滴移动来说可能成问题[21]。图1D中在 160处示出电极间沟槽宽度。为了促进平滑的微滴移动，电极之间的电极间沟槽宽度应足够 小，W便源于相邻(被激励的）电极的电场与液滴的前缘静电交互。运个电极间沟槽宽度应 在5到100皿之间，但运个范围的上端的大小可导致与一些液体、较小微滴等相关的问题。电 极间沟槽宽度的较小值(例如，介于约巧lj50ym之间）是优选的，并且对所有的可行条件来说 应是足够的。尽管在设及在多孔基底上形成电极阵列的实例中示出并描述了运个标准，但 将理解，运个标准W及下文描述的额外标准还设及在非多孔基底上形成的DMF电极阵列。
[0099] 执行分辨率测试图案W便针对具有阻挡层的示例性纸基基底来测试上述喷墨打 印方法的分辨率。图4示出使用运种方法的小到30皿的水平和垂直特征能力，运适于DMF。通 常，观察到较大的特征中由电短路或断路造成的故障概率较低。因此，所示纸基DMF装置中 使用的驱动电极形成有约60到90WI1的电极间间距。可能的是，通过调整阻挡层的墨水或表 面性质或者其上设置的额外顶涂层来进一步减小运个间隙。
[0100] 已经发现可W显著影响DMF装置中的液滴输送的另一几何参数是相邻电极之间形 成的沟槽(例如，间隙或通道）的深度，之后称为"电极间沟槽深度"。图1D中的170处示出所 述沟槽深度，并且运个参数与电极高度175相关联。在一些实施例中，电极间沟槽深度应小 于1皿(优选巧OOnm的深度）。
[0101] 有益的是，将经由本文中掲示的方法可达到的电极间沟槽深度和宽度与使用DMF 装置的基于PCB的制造可达到的那些进行对比。已经表明，归因于PDB的铜层厚度，制造在 PCB上的DMF装置可达到的电极间沟槽深度大于15皿。此类较深的电极间沟槽深度可导致液 滴激励和输送的性能较差。此外，典型的PCB制造工艺无法产生小于100皿的特征，从而将电 极间沟槽宽度限制在大于100皿，也导致由相邻电极之间的相对较大间隔造成的性能问题。
[0102] 应注意，沟槽深度的上述论述设及空气基DMF装置。当此类装置与注油介质操作 时，达到约10WI1的电极间沟槽深度和达到约150WI1的电极间沟槽宽度可W是足够的。
[0103] 另一相关性能特征是电极和导电路径的导电性。导电性较差的薄电极可造成焦耳 加热和/或无计划的电压降。如图9所示，喷墨打印的迹线电阻随着烧结时间而降低，并且如 图10所示，已发现运些迹线的电阻比具有采用标准光刻法（即，玻璃上铭）制造的相同设计 的装置的电阻低500倍。本文中描述的示例性装置用约10s的烧结时间制造而成。图9示出其 他烧结时间也可用来实现低导电性。
[0104] 可影响DMF装置的性能的另一参数是表面形貌，该参数因表面形貌的随机变化而 存在，并且经常被量化成表面粗糖度。用来操纵DMF装置上的微滴的静电驱动力通常是大约 数十μΝ。为了让微滴移动，运个施加的力必须超出对抗微滴运动的阻力。阻力可由粘性阻力 (微滴和填充介质（例如，油或空气）中的粘性阻力）和接触线摩擦构成，所述接触线摩擦是 装置表面与液体之间的交互的性质。在多数情况下（且尤其是在填充空气的装置中），大部 分的阻力都是因为接触线摩擦。通过使用疏水涂层、用油填充装置、密封油中的微滴等，可 减少接触线摩擦。
[0105] 接触线摩擦还受到基底的表面粗糖度影响。降低表面粗糖度通常可减少接触线摩 擦，并且具体而言，减少电极之间的"沟槽"的深度可防止局部接触线固定。表面形貌对于承 载由光刻法(通常用在学术实验室中）进行图案化的金属电极的玻璃DMF装置的影响可W忽 略；而相比之下，由PCB制造形成的DMF装置的性能可被形貌严重降低[21]。实际上，与通常 大于1WI1的印刷电路板(PCB)的表面粗糖度相比，针对根据本文中掲示的方法制造的装置测 量到的平滑表面(表面粗糖度<l〇〇nm)是应用到纸的阻挡涂层和表面处理的结果。因此，在 一些实施例中，打印数字微流体装置的表面粗糖度小于约1皿、小于约500nm，或者小于约 lOOnm。
[0106] 如图11A和图11B所示，对于如本文所述制造的示例性装置而言，形成在阻挡层上 的银层的表面粗糖度恰好。运与图12中所示的液滴速度测量值一致，所述测量值非常接近 获取的那些。
[0107] 本文中提供的实施例可用来提供大量的DMF装置，W用于使用打印在多孔基底上 的电极来执行各种基于液滴的方案，例如，基于液滴的测定。例如，本文中掲示的实施例可 适于实施当前使用现有的纸质微流体平台无法实现的复杂多步骤测定。
[010引此外，在一些实施例中，DMF装置可形成在包括亲水层(例如，亲水纤维和/或多孔 层)的多孔基底上，所述亲水层中可适于合并一个或多个基于通道的微流体特征或元件，从 而提供混合DMF-微通道装置。例如，结合更传统的基于毛细管流的纸质微流体技术，此类混 合装置可用来将DMF用于复杂的微滴操纵。
[0109] 图5示出示例性DMF装置400,所述装置是通过更改图1D的DMF装置W允许DMF层与 基础亲水层410之间的流体连通而获得的。下部阻挡层425已被添加，W限制亲水层410内的 流体流，并且阻挡层420在两个位置被暴露。在440处，穿过电极430并且穿过阻挡层420形成 孔口。在450处，阻挡层420被移除，W暴露基础亲水层，例如，W便接近或可见其中形成的微 流体通道。
[0110] 可W合并的基于毛细管流的纸质微流体技术的实例包括，但不限于，电喷雾（例 如，纸喷雾）质谱仪发射器，其包括形成作为尖端的亲水基底700的暴露部分，如图6A所示。 此类装置的另一实例在图8中示出。电喷雾质谱仪发射器需要用于喷雾的尖锐尖端，W及用 于喷雾电势的外部高压电源。在移除顶部阻挡层(例如，图5所示的区域450)之后或者通过 形成穿过阻挡层到达下方亲水纸(例如，图5中的440处所示）的进入孔，电喷雾(例如，纸喷 雾)发射器的Ξ角形可在DMF装置的边缘处被切断。经由连接到浸湿的纸喷雾发射器的导电 夹，或者通过直接打印在纸喷雾发射器的亲水纸上的电极，可W施加喷雾电压。
[0111] 混合装置的其他实例包括混合DMF-微通道和/或侧流装置，其中DMF阵列设置在亲 水基底上(位于上述阻挡层上），并且其中阻挡层的一部分被移除，W暴露被配置作为微通 道或侧流膜的基础亲水层，从而允许接触并将液滴吸附到亲水层中W及允许亲水层内的有 向流。在一个实施例中，侧流通道可W作为较宽通道，如在传统侧流装置中那样。在另一实 施例中，所述通道可W是由疏水壁限定的微通道(例如，具有1mm或更小的直径），如在纸基 微流体通道中那样。侧流通道或微通道可合并干燥和/或固定的试剂，W用于执行测定，例 如，比色测定。图6B示出基于微通道的装置的示例性实施方案，所述装置将限定的微通道 710用于侧流和/或分隔，其可通过孔口 720进入。
[0112] 在图6C示出的另一示例性实施例中，DMF装置可适于暴露亲水层的具体区域，W便 提供亲水垫730。疏水壁可环绕暴露的疏水区域形成，W便限制其中的液体并且限制亲水垫 的吸附能力。此类实施例可用于生物样品装载，例如，将样品装载到数字微流体装置上，从 而解决忍片界的问题。例如，亲水垫可用来提供干血点（DBS)或干尿点（DUS)。在运种情况 下，样品可完全合并到装置中，从而使得在处理和分析之前更容易进行样品收集。一个或多 个垫也可或者替代地用来提供干化剂，W用于测定。如附图中示出，亲水垫在DMF电极内取 向，W促进液滴在所述垫上流杨地移动，例如，W便进行析出、化学衍生化W及其他处理步 骤。
[0113] 在一个实施例中，DMF装置可完全组装(例如，顶板和底板与封闭电极阵列的部分 或整个垫圈附接），并且血样或尿样可通过装置底部上的亲水垫引入(和/或装置的顶部是 形成在顶板中的此类特征），因为亲水垫将有效地充当使用毛细管作用的通孔。此类实施例 的有益之处在于，在样品或试剂装载到装置的过程中，它将防止装置的工作疏水表面被刮 擦、弄脏或W其他方式被污染。
[0114] 尽管每个混合平台可提供独特的功能，但用于每个实施例的装置形式通常包括 (i)顶部阻挡层被移除W暴露下方的亲水基底的区域，和/或（ii)孔桐或其他孔口穿过顶部 阻挡层达到亲水基底的区域，从而使得液滴可行进到基底并且通过该孔桐进入所述基底。
[0115] 在又一实施例中，阻挡层的一部分被移除，W暴露基础亲水层，所述基础亲水层可 充当形成在阻挡层上的DMF阵列的蓄废器。例如，如果电极放置在暴露区域的附近或邻近， 或者例如，如果电极的一部分也被移除W暴露基础亲水层，那么接触电极的液滴可W或将 流到基础亲水层中，从而所述基础亲水层充当隐藏的蓄废器。在一些实施例中，整个基础层 可作为隐藏蓄废器，而在其他实施例中，可经由基础亲水层内的疏水壁来界定一个或多个 隐藏蓄废器。在另一实施例中，充当蓄废器的装置的亲水部分将放置成与外部吸收垫物理 接触，W进一步提高废液存储能力。
[0116] 图7示出分解图，示出了对示例性混合装置的各个层作出的更改。顶部阻挡层被移 除W在800处的装置上的具体位置暴露下方亲水基底，从而形成通向亲水层的穿孔。在一个 实施例中，阻挡层可在应用DMF装置的介电层和疏水层之前移除，并且该区域将被掩盖，W 防止介电层和疏水层沉积在暴露的裸纸上。在所需的区域中，阻挡层可选择性地图案化或 完全移除。例如，运可通过机械移除、激光蚀刻或化学蚀刻（例如，用酸进行的湿化学蚀刻， 或者氧气反应离子蚀刻）来实现。如附图所示，亲水纸中的通道810或垫的几何形状可由疏 水壁820或疏水边界区域界定。将理解，在所需的疏水区域可使用若干种方法形成亲水壁， 包括但不限于，将蜡涂到亲水材料W及对疏水区域进行光刻图案化(例如，使用SU-8光致抗 蚀剂）。在另一实施例中，通过从环绕通道的区域中机械移除亲水材料来形成通道"切口"， 可W形成所述通道。
[0117] 尽管已单独呈现混合装置的前述示例性实施例，但将理解，运些混合实施例中的 两个或更多可合并到单个装置上。例如，单个混合装置可包括用于样品装载的亲水垫和用 于MS分析(析出和分析干血点中的药物)的纸喷雾发射器，W及运些或其他混合实施例的任 何其他组合。
[0118] 在另一实施例中，疏水特征，例如，点或通道可形成在非多孔基底的表面上，并且 与DMF电极的打印阵列整合。例如，最近已展示具有亲水特征的非多孔基底(例如，聚合物薄 膜）。田（Tian)等人的方法[《微型实验室11》第17期（2011年8月8日）2869到2875页的田俊 飞、李旭和沈伟的"用于化学分析和化ISA的打印二维微区板"（Tian，Junfei，Xu Li，and Wei Shen."Printed Two-dimensional Micro-zone Plates for Chemical Analysis and ELISA."Lab on a Chip 11, no .17(August 8,2011) : 2869-2875), doi: 10.1039/ C1LC20374F]设及喷墨打印UV固化清漆，其上施加了纤维素或其他材料的细粉。在UV固化之 后，粉末颗粒被固化的清漆固定，从而导致形成多孔的亲水特征。
[0119] 因此，在一个实施例中，亲水元件可使用此类方法制造在其上有DMF阵列（例如，经 由打印形成，如上所述)的基底上，其中DMF基底无需多孔或含有隐藏的亲水层。此类亲水元 件可与DMF阵列整合，W提供混合装置(例如，具有集成式干血点区域、侧流通道、蓄废器和/ 或电子喷雾特征)的打印DMF电极。
[0120] 在又一实施例中，一个或多个传感器点电极可打印在具有数字微流体阵列的基底 上，例如但不限于，用于电化学检测和/或阻抗感测的电极。
[0121] 呈现下列实例W使得所属领域的技术人员能够理解和实践本发明的实施例。它们 不应被视作限制本发明的范围，而是仅说明和表示本发明。
[0122] 实例
[0123] 实例1:材料和试剂
[0124] 除非另有说明，否则从西格玛奥瑞奇公司（安大略省奥克维尔）（Sigma-Al化ich (0akville，0N))购买试剂。去离子（DI)水在25°C下的电阻率为18MΩ.cm。普朗尼克 (Pluronic)L64(德国己斯夫公司，BASF Co巧.，Germany)由加拿大布伦塔格(安大略省多伦 多）（化enntag Canada(To;ronto，ON))慷慨捐赠。用于装置打印的多层涂覆纸质基底由芬兰 奥博大学的Μ ·托伊瓦卡教授(Prof .M.Toivakka ofAboAkademi 化iversity，Finland) [27]惠赠。忍片上的试剂溶液从供应商获取或者内部定制。来自供应商的试剂包括来自雅 培公司（伊利诺伊州雅培科技园）（Abbott Laboratories(At)bott Park, IL))的风疹IgG标 准试剂和涂有顺磁微粒的风疹病毒，W及SuperSignal ELISA Femto化学发光底物，包括来 自赛默飞世尔科技公司（伊利诺伊州罗克福德）（Thermo Fischer Scientific (Rockford, IL))的稳定过氧化物化202)和鲁米诺强化剂溶液。定制的DMF相容的洗涂缓冲液和偶联物 稀释剂如先前所述那样制备[24,26]。在使用之前，风疹IgG标准试剂在含有4%牛血清白蛋 白（BSA)的杜尔贝科憐酸盐缓冲液（DPBS)中稀释，并且化学发光底物分别W0.05%和 0.025%的v/v添加普朗尼克L64。通过在偶联物稀释剂中稀释辣根过氧化物化RP)偶联的山 羊多克隆抗人IgG(16ng/mU来形成偶联物工作液。通过W"1.5X108颗粒/mL在来自赛默飞 世尔科技公司（伊利诺伊州罗克福德）的Superblock TBS中粒化、洗涂和重悬浮微粒，形成 微粒工作悬液。
[0125] 实例2:DMF装置制造
[0126] 通过喷墨打印连接到接触垫的银驱动电极和胆存电极的阵列来形成纸质DMF装 置。图1A和图1B含有此类基底的代表照片，如图所示，使用两种不同的设计。设计A包括5个 胆存电极（4.17x4.17mm)和19个驱动电极（1.65x1.65mm)，并且设计B包括8个胆存电极 (5.6巧.6mm)和38个驱动电极(2.16x2.16mm)。在实践中，每个纸质基底形成装置底板，所述 底板与导电顶板接合，W操纵夹在它们之间的400-8(K)nL微滴。
[0127] 通过根据制造商提供的数据表，使用北极星(Dimatix)DMP-2800喷墨打印机(加利 福尼亚州圣克拉拉的北极星公司（即JIFILM Dimatix，Inc.，Santa Clara，CA))和熙日电子 (Sun化onic)U6503基于银纳米颗粒的墨水将电极图案打印在纸质基底上，形成DMF底板。打 印之后，基底使用1500W的红外线灯[28]在~1cm的距离处烧结10s。
[0128] 设计A还制造有玻璃上铭基底，如先前所述[22 ]。如下文进一步描述，设计B用于风 疹IgG免疫测定，而设计A用于所有其他的实验。
[0129] 迄今为止，已经制造出一百种W上的工作纸基DMF装置。所述装置制造起来比较廉 价且快速;墨水和纸的成本少于$0.01/装置，并且设计A和B各自需要约1和2分钟进行打印。 将理解，运些成本和时间基于使用单个打印机来打印单个装置，并且随着打印电子领域逐 渐成熟和/或如果运些方法规模化至更大的生产运行，预期成本和速度都将改善。例如，当 订购小批量时商用导电墨水仍相对较贵，例如，~$30/mL，并且与本实例中同时使用的<6相 比，典型的办公喷墨打印机(依赖于相同的压电原理)具有>100个喷嘴。由于打印时间与喷 嘴数量成反比，因此，预期在将来，有可能将运个时间减少到数秒/装置。
[0130] 纸质基底附加到玻璃载片，W方便处理。特氣龙接头密封胶带(俄亥俄州克利夫兰 的麦克马斯特公司（McMaster-化''，(：1日乂日1日11(1，(^))缠绕在电接触垫的周围，^防止它们 被随后的绝缘层覆盖。两种类型的基底(玻璃和纸）用气相沉积仪器（印第安纳州印第安纳 波利斯的特殊涂料公司（Specialty Coating Systems, Indianapolis, IN))涂覆有6.2皿的 聚对二甲苯-(：，并且通过旋涂(在全氣^下胺巧111〇1'；[]161'1:处040中^1%*1:/'\￥1:在1000巧111 下旋转30s)W及在160°C后烘lOmin来涂覆~50nm的特氣龙-AF 1600(特拉华州威明顿市的 杜邦公司（DuPont, Wilmington，DE))。氧化铜锡（IT0)涂覆的玻璃板（明尼苏达州斯蒂尔沃 特的Ξ角洲科技有限公司（Delta Technologies Ltd. ,Stillwater,MN))也涂覆了50nm的 特氣龙-AF(如上），W用作装置顶板。通过堆叠两件双面胶带(每件~80μπι)来接合顶板和底 板，从而形成~440nL(设计A)和~750nL(设计Β)的单位微滴体积(覆盖单个驱动电极）。
[0131] 实例3:玻璃和纸基DMF装置的导电性
[0132] 使用福禄克179数字万用表(FI址e 179True RMS Digital Multimeter)来测量喷 墨打印的纸上银的2cm长/150WI1迹线上的导电性;针对每个条件评估9条迹线(Ξ个单独的 装置上各3条）。针对3个纸质装置和3个玻璃上铭装置，针对设计A的所有电极来测量接触垫 与驱动电极之间的电阻。如图9所示，喷墨打印的迹线电阻随着烧结时间而降低，并且如图 10所示，已发现运些迹线的电阻比具有采用标准光刻法（即，玻璃上铭）制造的相同设计的 装置的电阻低500倍。
[0133] 实例4:玻璃和纸基DMF装置的表面粗糖度
[0134] 扫描电子显微镜（SEM)用来评估此处使用的纸质装置的表面形状（图11A和图 11B)。如图所示，喷墨打印纸质装置的银层的厚度巧00皿，运比由PCB形成的装置上通常见 到的10到30皿厚的电极要薄得多（注意，基于PCB的DMF装置上的电极之间的深"沟槽"已被 报告对微滴移动来说成为问题[19-21])。原子力显微镜(AFM)用来评估表面粗糖度，从而暴 露纸上银裸基底的表面粗糖度(Ra)为Ra - 250nm，并且在聚对二甲苯-C和特氣龙沉积之后 银-纸质基底的表面粗糖度为Ra<l〇〇nm。运些值比针对PCB DMF装置报告的那些小一个和两 个数量级[18-20]。
[0135] 二次电子模式下的S-3400N变压SEM(伊利诺伊州绍姆堡的日立高科美国公司 巧itachi High Technologies America,Inc.,Schaumburg,IL))W5kV的加速电压获得沈Μ 图像。表面粗糖度估计依据的是轻敲模式（1化的扫描率）下的数字仪器化noscope ΠΙΑ multimode AFM(加利福尼亚州圣己己拉的布鲁克纳米表面仪器部(Bruker Nano Surface, Santa Barbara,CA))在空气中测量到的125x 125皿窗口（512x 512样品）的绝对高度值的 算术平均值。在分析之前，所有的图像都经受零次展平和二次平面适配过滤器。
[0136] 最直接地测量表面形貌对DMF性能的影响是评估单独微滴的激励。装置通过伸缩 探针连接器而接合到化opBot微滴控制器，其中所述控制器具有[24]或不具有[22]集成式 磁力控制。微滴受到控制并且使用基于阻抗的反馈电路[22]来测量速度。
[0137] 图12A和图12B示出纸质装置上的水滴的可动性。水滴的瞬时速度由阻抗感测[22] 进行测量，并且数据表明纸质DMF装置的性能比得上采用光刻法形成的玻璃装置的性能。
[0138] 实例5:使用纸基数字微流体装置的均质化学发光测定的示例
[0139] HRP标准液(在添加0.05%v/v L64的DPBS中，100μυ/mL)的微滴和洗涂缓冲液的微 滴从胆存器分配、混合并且融合，W形成稀释系列（1倍、2倍、4倍）。一滴SuperSignal化学发 光底物随后分配并与每滴稀释的HRP混合和融合，并且汇积的微滴混合40秒、驱动到检测区 域，而且在2分钟之后用H10682-110PMT (日本滨松的滨松光学株式会社（Hamamatsu Photonics K.K. Hamamatsu,Japan))测量发射光。每个条件重复3次。
[0140] 执行两个测试，W探测纸质DMF装置用于执行复杂多步骤测定的能力。作为第一测 试，探究针对均质化学发光测定来生成忍片上连续稀释和校准曲线的能力:混合有鲁米诺/ H202的释辣根过氧化物化RP)。如图13A到图13E所示，运个实验需要63个独立的步骤:27个 分配、18个混合、6个分离和12个测量。从总共的Ξ个初始用移液管移液的步骤，可形成四点 校准曲线。尽管运比较复杂，但测定直接W可重复的方式在纸质DMF装置上实施（图14，R2 = 0.993)。图15示出步骤4之后的装置的照片，其中为了可视化而移除顶板。该测定的复杂性 使得它可能难W或者不可能在毛细管驱动的纸质装置上实施。
[0141] 实例6:使用纸基数字微流体装置的风疹IgG免疫测定的示例
[0142] 作为使用纸质DMF探究复杂测定开发的可行性W及示出运些装置对于低成本诊断 巧聯的适应性的第二测试，选择实施风疹IgG夹屯、ELISA。风疹又称德国麻疹，是由风疹病毒 引起的疾病。尽管在出生后得风疹会引起一些并发症，但先天风疹综合症可导致严重的发 育缺陷，包括失明、耳聋W及终止妊娠[23]。
[0143] 风疹的化ISA需要较大的电极阵列、使用磁珠连接的抗体W及用于分离和洗涂的 机动化磁体(图16)[24]。每个评估的浓度需要30个独立的步骤(11个分配、10个混合、8个磁 分离W及1个测量）。最重要的是，如图17所示，所述方法可重复(R2 = 0.988)并且比较灵敏 (检测限度= 〇.15IU/mL)，从而示出检测远低于lOIU/mL临床阔值的浓度的能力[25]。由于 对多种抗体而言，可商购磁珠，因此，预期运个过程可提供设及量化广泛相关生物标记的总 体蓝图。此外，除了低装置成本的明显益处，运个方法保留较高的分析性能，其中相对于传 统的自动化免疫测定分析器[24,26]，大大减少了样品体积。
[0144] 通过实例示出上述具体实施例，但应理解，运些实施例可能有多种修改和替代形 式。应进一步理解，权利要求书并不意图限于所掲示的特定形式，而是覆盖落入本发明的精 神和范围内的所有修改、等效物和替代。
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[0152] [7]《国家科学院院刊》，2008年第105期，19606-19611，A · W ·马下内斯、S · T ·菲 利普斯、G · Μ ·怀特赛兹。（A . W . Mar t ine Z ,S.T. Phillips,G.Μ. Whitesides, Proc.Natl.Acad.Sci.2008,105,19606-19611.)
[0153] [8]《美国化学杂志》，2011年第133期，17564-17566，H ·文lJ、R · M ·克鲁克斯。 (Η.Liu,R.Μ. Crooks,J.Am. Qiem.Soc.2011,133,17564-17566.)
[0154] [9]《微型实验室》，2010年第10期，918-920，E ·付、B ·卢茨、P ·考夫曼、P ·耶格 尔。化.Ρ\ι,Β丄utz,P.Kauffman,P.化ger,Lab.Qiip 2010,10,918-920.)
[0155] [10]《分析化学》，2008年第80期，9131-91：M，X ·李、J ·田、Τ ·阮、W ·沈。（X丄i. J. Tian,Τ.Nguyen,W. Shen,Anal.Qiem. 2008,80,9131-91:34.)
[0156] [11]《微型实验室》，2011年第12期，174-181，A · V ·戈文达拉扬、S ·拉马钱德兰、 G · D ·维吉尔、P ·耶格尔、K · F ·波琳热。（A.V.Govindarajan,S.Ramachandran, G.D.Vigil，P.化ger，K.F. BShringer,Lab.Chip 2011,12,174-181.)
[0157] [12]《微型实验室》，2011年第11期，2869-2875，J ·田、X ·李、W ·沈。（J.Tian, X丄i，W.Shen，Lab.Chip 2011,11,2869-2875.)
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【主权项】
1. 一种数字微流体装置，其包括： 多孔基底，其具有适于支持电极的表面； 打印在所述多孔基底上的数字微流体电极阵列；以及 涂覆所述数字微流体电极阵列的介电层，其中所述介电层的表面是疏水的； 其中在电激励下，所述数字微流体电极阵列的电极间沟槽深度和电极间沟槽宽度以及 表面粗糙度适于在电极之间输送液滴。2. 根据权利要求1所述的数字微流体装置，其中所述多孔基底包括： 由多孔材料形成的多孔层；以及 设置在所述多孔层上的阻挡层，其中所述阻挡层由适于在其上形成电极的阻挡材料形 成。3. 根据权利要求1所述的数字微流体装置，其中所述多孔基底的至少上部部分是浸透 的。4. 根据权利要求1到3中任一权利要求所述的数字微流体装置，其中电极间沟槽宽度介 于约5到100微米之间。5. 根据权利要求1到4中任一权利要求所述的数字微流体装置，其中电极间沟槽宽度介 于约5与50微米之间。6. 根据权利要求1到5中任一权利要求所述的数字微流体装置，其中电极间沟槽宽度介 于约60与90微米之间。7. 根据权利要求1到6中任一权利要求所述的数字微流体装置，其中电极间沟槽深度小 于约1微米。8. 根据权利要求7所述的数字微流体装置，其中所述电极间沟槽深度小于约500nm。9. 根据权利要求1到8中任一权利要求所述的数字微流体装置，其中所述数字微流体电 极阵列的表面粗糙度小于约500nm〇10. 根据权利要求9所述的数字微流体装置，其中所述数字微流体电极阵列的所述表面 粗糙度小于约1 〇〇nm 〇11. 根据权利要求2所述的数字微流体装置，其中所述多孔层包括纤维材料。12. 根据权利要求11所述的数字微流体装置，其中所述纤维材料是纸基材料。13. 根据权利要求12所述的数字微流体装置，其中所述纤维材料包括纤维素材料。14. 根据权利要求11所述的数字微流体装置，其中所述纤维材料是合成纤维材料。15. 根据权利要求2所述的数字微流体装置，其中所述阻挡层包括高岭土和胶乳。16. 根据权利要求2所述的数字微流体装置，其中所述阻挡层直接形成在所述多孔层 上。17. 根据权利要求2所述的数字微流体装置，其中所述数字微流体电极阵列直接形成在 所述阻挡层上。18. 根据权利要求2所述的数字微流体装置，其中所述阻挡层是第一阻挡层，并且其中 所述多孔层是亲水层，以及所述多孔基底进一步包括位于所述亲水层下方的第二阻挡层。19. 根据权利要求18所述的数字微流体装置，其中所述第一阻挡层的至少一部分被移 除，从而暴露所述亲水层的区域。20. 根据权利要求19所述的数字微流体装置，其中所述区域是在所述亲水层中形成的 电喷雾尖端。21. 根据权利要求19所述的数字微流体装置，其中所述区域位于所述数字微流体电极 阵列中的电极的下面，并且其中在所述电极中形成孔口，以暴露所述区域。22. 根据权利要求21所述的数字微流体装置，其中所述亲水层包括微通道，其中所述微 通道与接触所述孔口的液滴流体连通。23. 根据权利要求22所述的数字微流体装置，其中所述微通道由在所述亲水层内形成 的疏水壁界定。24. 根据权利要求21所述的数字微流体装置，其中所述亲水层包括侧流通道，其中所述 侧流通道与接触所述孔口的液滴流体连通。25. 根据权利要求22所述的数字微流体装置，其中所述微通道的一部分邻近所述孔口。26. 根据权利要求21所述的数字微流体装置，其中位于所述孔口下方的所述亲水层的 暴露区域由疏水壁环绕，从而形成所述孔口下方的亲水垫。27. 根据权利要求26所述的数字微流体装置，其中所述亲水垫包括干化剂。28. 根据权利要求26所述的数字微流体装置，其中所述亲水垫包括干样品。29. 根据权利要求1到28中任一权利要求所述的数字微流体装置，其进一步包括与所述 数字微流体装置设置成间隔关系的顶板，所述顶板包括涂覆有介电层的至少一个电极，其 中所述介电层具有疏水表面。30. -种制造数字微流体装置的方法，所述方法包括： 提供基底； 用导电墨水将数字微流体电极阵列打印在所述基底上；以及 用具有疏水表面的介电层涂覆所述数字微流体电极阵列； 其中所述基底具有表面粗糙度，从而使得在涂覆所述数字微流体电极阵列之后，所述 数字微流体装置的表面粗糙度小于约1微米;以及 其中所述导电墨水和所述基底的表面经过选择，从而使得打印在所述基底上的导电墨 水的液滴的表面能量适合形成所述电极。31. 根据权利要求30所述的方法，其进一步包括在打印所述数字微流体电极阵列之前 更改所述表面的表面化学，以使得打印在所述基底上的导电墨水的液滴的表面能量适于形 成所述电极。32. 根据权利要求30或31所述的方法，其进一步包括在打印所述数字微流体电极阵列 之前更改所述表面的表面化学，以使得打印在所述基底上的导电墨水的液滴的表面能量适 于形成所述电极。33. 根据权利要求30到32中任一权利要求所述的方法，其中所述基底的所述表面粗糙 度小于约1微米。34. 根据权利要求30到33中任一权利要求所述的方法，其中所述基底是包括多孔层的 多孔基底，所述多孔层上设有阻挡层。35. 根据权利要求30到33中任一权利要求所述的方法，其中所述基底是多孔基底，其中 所述多孔基底的至少上部部分用材料浸透。36. 根据权利要求30到33中任一权利要求所述的方法，其中所述基底由绝缘体形成。37. 根据权利要求36所述的方法，其中所述绝缘体是玻璃。38. 根据权利要求30到33中任一权利要求所述的方法，其中所述基底由半导体形成。39. 根据权利要求30到33中任一权利要求所述的方法，其中所述基底由聚合物形成。40. 根据权利要求30到39中任一权利要求所述的方法，其中用喷墨打印机打印所述数 字微流体电极阵列。41. 根据权利要求30到39中任一权利要求所述的方法，其中通过从由下列项组成的组 中选择的打印方法来打印所述数字微流体电极阵列：丝网打印、苯胺打印、凹版打印、胶版 打印、微接触打印以及气溶胶喷印。42. 根据权利要求39所述的方法，其中所述聚合物从由聚酯、聚酰亚胺、聚对苯二甲酸 乙二醇酯(PET)以及聚萘二甲酸乙二醇酯(PEN)组成的组中进行选择。43. 根据权利要求30到42中任一权利要求所述的方法，其中所述导电墨水包括金属纳 米颗粒。44. 根据权利要求30到42中任一权利要求所述的方法，其中所述导电墨水包括有机聚 合物墨水。45. -种数字微流体装置，其包括： 多孔基底，其具有适于支持电极的表面； 在所述多孔基底上形成的数字微流体电极阵列；以及 涂覆所述数字微流体电极阵列的介电层，其中所述介电层的表面是疏水的； 其中在电激励下，所述数字微流体电极阵列的电极间沟槽深度和电极间沟槽宽度以及 表面粗糙度适于在电极之间输送液滴。
【文档编号】B81B1/00GK105849032SQ201480070664
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2014年2月27日
【发明人】赖安·弗贝尔, 安德里亚斯·科尔比, 亚伦·惠勒
【申请人】多伦多大学董事局
【专利摘要】本发明的实施例涉及可由打印方法制造的数字微流体阵列，借此，数字微流体电极阵列经由打印方法(诸如，喷墨打印)被打印到合适的基底上。在一些实施例中，制备或更改基底和/或墨水，以支持电极阵列的打印，例如，通过改变表面能量来实现。在一些实施例中，通过添加阻挡层来制备多孔和/或纤维基底，或者例如，通过添加或浸透合适的材料以使得所述表面能够支持打印电极。本发明揭示涉及通过将数字微流体阵列打印在具有亲水层的基底上来形成混合装置的各种示例性实施例。
【专利说明】打印式数字微流体装置的使用及其制造方法
[0001] 相关申请案的交叉参考
[0002] 本申请案主张2013年10月23日提交的标题为"打印式数字微流体装置的使用及其 制造方法（PRINT抓 DIGITAL MICRCFLUIDIC DEVICES MET册DS OF U沈 AND MANUFACTURE Τ肥REOF)"的第61/894,827号美国临时申请的优先权。
【背景技术】
[0003] 本发明设及数字微流体装置和方法。
[0004] 作为流体操纵和诊断测试的简单且低成本的范例，最近出现利用纸质基底内形成 的微流体通道的纸质微流体[1-3]。与传统的"忍片实验室"技术相比，纸质微流体具有若干 明显的优点，从而使得它尤其适于在缺乏资源的环境中进行定点照护测试。最明显的益处 是纸的成本较低并且打印行业的基础设施高度发达，从而使得纸基装置的生产比较经济且 成规模[3]。其他重要的益处包括易于处理、干化剂的稳定性[4] W及减少依赖昂贵的外部 仪器[5,6]。
[0005] 尽管纸质微流体概念具有改革的潜能，但运类装置不是没有缺点。由于样品体积 减少和比色读数的限制，因此，许多测定对纸质格式的灵敏度有限[6]。运些装置固有地基 于通道，也表现出较大的无效体积，因为整个通道必须被填充W驱动毛细管流。对于纸基微 流体装置而言，最重大的挑战大概是它们本身的惰性性质导致难W执行复杂的多路复用和 多步骤测定(例如，夹屯、埃莉莎化LISA))。
[0006] 通过Ξ维通道网络的开发，已经在扩展装置复杂性方面有所进展[7,引，并且适应 通道长度、宽度和矩阵性质可提供对到达装置上的具体点的试剂顺序和时间进行控制[9]。 已经使用断路流体开关[10]和手动折叠[11]说明主动"阀?Τ类似物，然而，运些技术需要 操作人员介入，从而可导致额外的复杂化。
[0007] -些组织已使用纸质"孔板"和手动移液来实施复杂的多步骤测定，包括夹屯、 ELISA[6,12-16]。运些测定类似于使用标准96孔聚苯乙締板执行的那些，但所述"板"是具 有疏水/亲水区图案的纸张。运类装置的缺点在于：它们不是真正的"微流体"，不同于上述 方法，每个试剂都必须用移液管移入给定的孔中W实施测定，类似于传统的多孔板技术。
【发明内容】
[000引本发明的实施例设及可由打印方法制造的数字微流体阵列，借此，数字微流体电 极阵列经由打印方法(诸如，喷墨打印)被打印到合适的基底上。在一些实施例中，制备或更 改基底和/或墨水，W支持电极阵列的打印，例如，通过改变表面能量来实现。在一些实施例 中，通过添加阻挡层来制备多孔和/或纤维基底，或者例如，通过添加或浸透合适的材料W 使得所述表面能够支持打印电极。
[0009] 因此，在一个实施例中，提供数字微流体装置，其包括：
[0010] 多孔基底，其具有适于支持电极的表面；
[0011] 打印在所述多孔基底上的数字微流体电极阵列；W及
[0012] 涂覆所述数字微流体电极阵列的介电层，其中所述介电层的表面是疏水的；
[0013] 其中在电激励下，所述数字微流体电极阵列的电极间沟槽深度和电极间沟槽宽度 W及表面粗糖度适于在电极之间输送液滴。
[0014] 在另一实施例中，提供用于制造数字微流体装置的方法，所述方法包括：
[001引提供基底；
[0016] 用导电墨水将数字微流体电极阵列打印在所述基底上；W及
[0017] 用具有疏水表面的介电层涂覆所述数字微流体电极阵列；
[0018] 其中所述基底具有表面粗糖度，从而使得在涂覆所述数字微流体电极阵列之后， 所述数字微流体装置的表面粗糖度小于约1微米;W及
[0019] 其中所述导电墨水和所述基底的表面性质经过选择，从而使得打印在所述基底上 的导电墨水的液滴的表面能量适合形成所述电极。
[0020] 在另一实施例中，提供数字微流体装置，其包括：
[0021 ]多孔基底，其具有适于支持电极的表面；
[0022] 在所述多孔基材上形成的数字微流体电极阵列；W及
[0023] 涂覆所述数字微流体电极阵列的介电层，其中所述介电层的表面是疏水的；
[0024] 其中在电激励下，所述数字微流体电极阵列的电极间沟槽深度和电极间沟槽宽度 W及表面粗糖度适于在电极之间输送液滴。
[0025] 参考下列【具体实施方式】和附图可进一步理解本发明的功能和优点方面。
【附图说明】
[0026] 现在将参考附图，仅通过实例描述实施例，在附图中：
[0027] 图1A是经过和不经过5分钟的氧等离子处理的打印在玻璃和聚酷亚胺胶带上的测 试图案(在254微米的网格上隔开的点）的图像，示出表面能量对墨水液滴形成的影响。
[0028] 图1B是在多孔基底上形成的数字微流体电极的示例性阵列的图解。
[0029] 图1C示出其上适于打印电极的中间层的示例性实施。
[0030] 图1D示出示例性数字微流体装置的截面图。
[0031] 图2示出在打印纸张上形成的数字微流体装置的阵列的照片。
[0032] 图3A和图3B是纸基DMF装置的两个不同实例的电极配置的图解，示出（A)设计A和 (B)设计B。
[0033] 图4是纸上的电极的打印测试图案的照片，示出水平方向和垂直方向上的线的梯 度/间隙宽度。
[0034] 图5示出具有下部阻挡层和扩展多孔层的示例性数字微流体装置的截面图。
[0035] 图6A示出具有集成式纸喷雾(paperspray)质谱仪(MS)发射器的示例性混合纸基 DMF装置的图解。
[0036] 图6B是具有集成式纸质微通道的示例性混合纸基DMF装置的图解。
[0037] 图6C是具有用于生物样品装载的集成式亲水纸垫的示例性混合纸基DMF装置的图 解。
[0038] 图7是示出在多孔基底上形成的示例性混合DMF装置的Ξ层的示意图，示出样品可 如何从顶层(承载工作DMF电极的阻挡层)行进到下面的亲水基底。
[0039] 图8示出具有集成式纸喷雾质谱仪(MS)发射器的示例性混合纸基DMF装置的另一 图解。
[0040] 图9是示出烧结时间对150μπι宽的打印银迹线(trace)的电阻的影响的曲线图。
[0041] 图10示出通过喷墨（纸上银)和通过标准光刻法(玻璃上铭）制造的DMF装置设计A 的所有迹线的平均电阻。误差棒是 /-1标准偏差。
[0042] 图11A和图11B是示出具有打印银电极的纸质装置在两个不同放大倍数下的截面 图的SEM图像。
[0043] 图12A是示出一滴水在纸质装置上的平移的一系列视频帖，如面板（i)到（iii)所 /J、- 〇
[0044] 图12B用曲线图表示纸基DMF装置（圆圈）上的水滴相对于用光刻法制造的标准装 置(正方形)上的那些的峰值速度。误差棒是 /-1标准偏差。
[0045] 图13A到图13E示意性地示出通过与鲁米诺/H202混合的皿P的忍片上连续稀释对 纸质DMF装置执行示例性均质化学发光测定所设及的步骤。
[0046] 图14是针对示例性均质化学发光测定所测量到的校准曲线(n = 3)。误差棒是 /-1 标准偏差。
[0047] 图15是在执行图13D所示的步骤之后的示例性装置的图像，其中为了可视化而移 除顶板。
[004引图16是来自视频序列的一系列静止帖，示出示例性方法，所述方法设及当用鲁米 诺/H202化学发光读出器在纸质DMF装置上执行风疹IgG免疫测定时，将珠状物与上清液进 行磁分离W及在洗涂缓冲液中再悬浮。
[0049] 图17示出0、1.56和3.125IU/mL的风疹IgG浓度的校准曲线。误差棒是 /-1标准偏 差。
【具体实施方式】
[0050] 将参考下文论述的细节描述本发明的各种实施例和方面。下列描述和【附图说明】了 本发明，但不应解释为限制本发明。描述很多具体细节，W便全面理解本发明的各个实施 例。然而，在某些情况下，并未描述已知或常规的细节，W便简洁地论述本发明的实施例。
[0051] 本文中使用的术语"包括"应被解释为包含性并且是开放式的，而不是排他地。具 体而言，当用在说明书和权利要求书中时，术语"包括"及其变型是指包括指定的特征、步骤 或部件。运些术语不应解释为排除其他特征、步骤或部件的存在。
[0052] 本文中使用的术语"示例性"是指"用作实例、例示或说明"，并且不应被解释为优 选或优于本文中公开的其他配置。
[0053] 本文中使用的术语"约"和"大约"是指涵盖数值范围的上限和下限中可能存在的 变型，例如，性质、参数和尺寸的变型。在一个非限制性实例中，术语"约"和"大约"是指加或 减10 %或更少。
[0054] 除非另有说明，否则本文中使用的所有技术和科学术语都意图具有所属领域的一 般技术人员通常理解的相同含义。
[0055] 数字微流体(DMF)是用于使用电场在电极阵列上操纵纳升到微升尺寸的液滴的技 术平台。静电力可用来融合、混合、分离和分配胆液器中的微滴，运些都没有用到累或移动 部件。
[0056] 尽管DMF已应用于广泛的应用[17]，但重大的挑战是缺少装置制造的大规模且经 济的方法，多数的实验室在洁净室设备中使用光刻法W在玻璃和娃上形成电极图案。一种 成规模的技术是使用印刷电路板(PCB)制造，W形成DMF装置[18-20]。不幸的是，运种装置 会经受与电极的较厚性质相关联的性能问题，从而阻碍可靠和有效的液滴驱动和输送。
[0057] 本发明的实施例提供可采用打印方法制造的数字微流体阵列，借此，数字微流体 电极阵列经由打印方法(诸如，喷墨打印)被打印到基底上。在一些实施例中，制备或更改基 底和/或墨水，W支持电极阵列的打印，例如，通过改变表面能量来实现。在一些实施例中， 通过添加阻挡层来制备多孔和/或纤维基底，或者例如，通过添加或浸透合适的材料W使得 所述表面能够支持打印电极。
[0058] 如下文描述，已发现，根据本文中掲示的方法形成的打印式数字微流体阵列克服 了与PCB基数字微流体装置相关联的许多性能限制。此外，根据一些实施例，数字微流体装 置可使用简单且成规模的打印方法(例如，喷墨打印）有效且廉价地制造在低成本基底上， 例如，聚合物基或纸基基底。运种方法可提供较好的性能，并且更适于快速成型和/或生产。
[0059] 在一个示例性实施例中，通过将数字微流体电极阵列直接打印到基底上来制造数 字微流体装置。不同于形成数字微流体阵列和装置的传统方法，本文中掲示的直接打印方 法提供可易于规模化的用于DMF制造的快速且具成本效益的方法。根据一个示例性实施方 案，可经由喷墨打印来形成数字微流体电极阵列。本文中描述的制造技术可规模化成更大 规模的工艺，例如，漉到漉工艺[27，28]。
[0060] 多种导电墨水或液体可用于经由打印工序（例如，喷墨打印）形成数字微流体电 极。在一个非限制性实例中，基于银纳米颗粒的墨水用于将数字微流体阵列形成到表面上。 可使用的商购墨水包括SunTronic呪603(太阳化学公司（Sun化emical))、卡波特(化bot) 导电墨水CCI-300W及施乐(Xerox)32%纳米银墨水。
[0061] 在一些实施例中，可W使用适度导电的墨水。例如，在给定的适当操作条件下，经 由适度导电墨水的沉积而形成的迹线可具有大于>20千欧姆的电阻，例如，高达约200千欧 姆或更高。
[0062] 或者，有机聚合物墨水可用于在基底上形成数字微流体电极。例如，可W使用诸如 PED0T:PSS、含有其他金属(例如，铜）的墨水等墨水，无论是作为纳米颗粒的悬浮液还是用 在溶液中（例如，硝酸银）。也可W使用其他类型的墨水，诸如，含有碳纳米管的那些等。
[0063] 可W控制喷墨打印方法，W防止打印喷嘴堵塞。例如，本发明的发明人发现:在喷 墨打印方法的实验开发过程中，遇到的问题包括在喷墨打印过程中喷嘴会堵塞。此类问题 发生的原因可能是墨水含有悬浮的颗粒(对多数导电墨水来说都是如此）。已发现，在使用 之前对墨水进行过滤可改善打印的性能，并且减少或避免堵塞。在一个实例中，先使用0.45 WI1尼龙滤器来过滤墨水，然后再将其装载到墨盒中。此外，当不使用时，墨瓶和装载的墨盒 都维持在4°C的溫度。
[0064] 还发现，当使用设及喷墨打印的方法时，由打印机制造商(北极星(Dimatix))供应 的打印头清洁垫不太适合用来生产本文所述的数字微流体装置的基于颗粒的导电墨水。所 提供的清洁垫是吸附剂纤维素垫，借此，打印机可经编程W定期精化来自喷嘴的墨水和/或 通过使墨水与清洁垫短暂接触而吸干打印头上的过多墨水。使用运些导电墨水的话，运个 过程无效，因为清洁垫很快便被浸透。已发现，用无绒纸巾（例如，金估利化imwipes))缠绕 纤维素清洁垫W及手动用浸泡过乙醇/乙二醇的50/50混合物的纸巾轻轻缠绕打印头可大 大减少堵塞喷嘴的发生。
[0065] 应进一步注意，喷射波形被调整(时间和振幅），W实现稳定的喷射行为。最初使用 墨水制造商供应的波形和参数。在观察从打印头喷嘴喷出的液滴的实时视频时，进行调整 W改善微滴速度、形状、轨迹等。还执行实验研究，W确定合适的微滴间距(取决于墨水和基 底的表面能量）。例如，在设及将电极阵列打印到纸基基底上的本文所述的实例中，针对研 究的所有墨水/纸的组合，微滴间距维持在约25到35微米之间。
[0066] 根据本文中提供的方法，数字微流体阵列电极可打印在多种基底和表面上。例如， 用于打印数字微流体阵列电极的基底包括:聚合物薄膜，例如，聚醋、聚酷亚胺、聚对苯二甲 酸乙二醇醋(PET) W及聚糞二甲酸乙二醇醋(PEN);绝缘基底，例如，玻璃基底;半导体基底， 例如，娃；W及复合基底，例如，FR-4。上述很多墨水已被发现适合使用喷墨打印在此类材料 上形成电极。
[0067] 还将理解，除了喷墨打印之外可使用其他打印方法，例如，丝网打印、苯胺打印、凹 版打印、胶版打印、微接触打印、气溶胶喷印。
[006引为了适合DMF的液滴操纵，基底应电绝缘并且具有较低的表面粗糖度，W减少接触 线摩擦。疏水/介电层(位于打印电极层的顶部上)的表面粗糖度应<1微米，W实现流杨的微 滴移动，因此，对基底表面粗糖度的限制取决于疏水/介电层使运个基础的粗糖度变平整的 能力。如果疏水/介电层是完全共形的，那么基底的表面粗糖度应小于约1微米，但一些疏 水/介电涂层可允许更粗糖的基底。
[0069] 为了适合电极的打印，基底应满足表面粗糖度和表面能量的某些限制，W使得导 电墨水粘附到基底，并且邻近的液体形成邻接的导电特征。
[0070] 将理解，对基底粗糖度和表面能量的具体限制取决于墨水与基底之间的物理和化 学交互。如果表面能量太大，那么打印液滴将无法被限制成清晰的圆点，并且可不由自主地 W不受控制的方式向外带走。如果表面能太低，那么墨水液滴可能W不受控制的方式在表 面上汇积，并且可无法接触邻近的打印微滴，从而造成导电特征中出现间隙。
[0071] 在一些实施例中，表面能量可W更改，W便促进将给定墨水打印在给定表面上。针 对任何给定的墨水和表面，存在一定的表面能量范围，在该范围内，打印微滴将干燥，W形 成清晰的圆点。下列方法中的任一个或所有方法都可用来改变表面能量，W便获得打印电 极的条件。
[0072] 在一个实施例中，根据运些微滴的体积和所得的干燥圆点的直径，微滴间距可调 整W使得邻近微滴留下的点形成连续的导电特征。
[0073] 在另一实施例中，可通过改变墨水的化学成分来控制表面能量。
[0074] 在其他实施例中，在打印电极之前，基底或其表面可进行处理或更改。例如，通过 表面的更改，例如，经过化学处理或等离子处理(例如，氧等离子处理），可W控制表面能量 (或者等效物或相关度量，例如，接触角）。图1A中示出运样的实施例，该图示出经过和不经 过5分钟的氧等离子处理的打印在玻璃和聚酷亚胺胶带上的墨点（在254微米的网格上隔开 的点）的测试图案的图像，W便示出表面能量对液滴形成的影响，具体而言，对它们的圆对 称性和直径的影响。从此图中明白，表面性质可能W受控的方式更改，W便获得适合在其上 打印电极的条件。
[0075] 在其他实施例中，基底可由多孔或纤维的材料形成，并且可包括额外的阻挡层，所 述阻挡层形成有适当的表面粗糖度和表面特征，W在其上支持电极的打印。参考图1B，示出 示例性实施例，其中多孔基底110上形成数字微流体电极阵列。在一些实施例中，多孔基底 110包括至少一个多孔层115,所述多孔层上设有阻挡层120。阻挡层120是适合在其上形成 电极的层，例如，采用打印形成电极。如下文描述，除了阻挡层120之外，可W提供一个或多 个额外的层，W便促进在其上形成电极。
[0076] 图1B中示出的示例性阵列包括驱动电极130和胆存电极140,所述电极设置在阻挡 层120上。在一个实施例中，每个电极可分别由所连接的专用接触电极激励，所述接触电极 经由导电路径连接到所述电极(图1B中没有示出此类接触电极和导电路径）。电极130和140 设有适于液滴输送的尺寸、间距和几何形状。下文详细描述合适的参数和几何范围。
[0077] 在一些实施例中，多孔材料层可W是纤维材料。所述纤维材料可由天然存在的纤 维素材料形成。例如，纤维层可来源于从木质纤维素材料中得到的纤维素木浆，例如，木头、 碎布和/或草。
[0078] 在一些实施例中，纤维层可W是一层或多层纸，或者纸基材料。纸或纸基材料可由 造纸工艺形成，例如，包括化学制浆方法(诸如但不限于，牛皮纸浆制造法和亚硫酸盐制浆 工艺）、机械法制浆，W及回收方法。所述纸可W是适合在其上形成电极的任何种类的纸，例 如，打印和书写纸、包装纸、纸板、硬纸板、卡片纸、滤纸和其他特种纸。
[0079] 在一些实施例中，纤维层可至少部分由编织纤维材料形成。编织纤维材料的实例 包括纺织材料，例如，布料和W片状结构形成的其他织物。
[0080] 在一些实施例中，纤维层和/或多孔层可至少部分由合成材料形成。合成材料的实 例包括合成纺织材料，例如，聚醋织物、由聚合物形成的过滤材料、合成膜材料，W及侧流和 蛋白质印迹材料，例如，硝化纤维。
[0081] 在一些实施例中，多孔层的至少上部部分可包括用固体或液体物质浸透的多孔材 料。如下文进一步描述，阻挡层不必是此类实施例需要的。
[0082] 在一些实施例中，多孔基底110可包括一个或多个多孔的层，但任选地，不是纤维 层。非纤维的多孔材料的实例包括由烧结颗粒、蚀刻材料和自组装多孔材料形成的多孔材 料。
[0083] 如上文所述，多孔基底110包括其上适合支持电极阵列的阻挡层120。根据各种方 法，阻挡层120可由多种不同的材料形成。例如，在一些实施例中，根据2006年2月2日由博列 洛(Bo 11S化om)等人提交的第2011 /0293851号美国专利申请中掲示的方法，阻挡层可在纤 维层上形成，所述专利申请W引用的方式全文并入本文。
[0084] 阻挡层的一个实例是由阻挡材料形成的层，所述阻挡材料包括粘±(例如，高岭 ±)与聚合物(例如，胶乳）的混合物。此类阻挡层的一个示例性实施方案包括用约30pph的 乙締丙締酸共聚物胶乳混杂的高岭±。所示运样的层适于导电墨水的打印。
[0085] 图1C示出一组中间层180的另一示例性实施方案，在一些实施例中，可使用所述中 间层来代替单个阻挡层。图1D示出适于在其上形成电极的中间层的示例性而非限制性的实 施例。中间层180包括预涂层182、平滑层184、阻挡层122 W及顶涂层。
[0086] 如第2011/0293851号美国专利申请所掲示，例如，预涂层182可由下列材料形成， 例如，粗矿物和/或颜料颗粒，例如，重质碳酸巧、高岭±、沉淀碳酸巧或滑石。所述颗粒通常 可具有采用沉降测量到的大于1微米的平均尺寸，但所用的矿物/颜料的颗粒尺寸并不是关 键因素。
[0087] 如第2011/0293851号美国专利申请所述，平滑层184可由矿物和/或颜料颗粒形 成，例如，碳酸巧、高岭上、般烧高岭上、滑石、二氧化铁、石膏、白聖、白锻木（satine white)、硫酸领、娃侣酸钢、氨氧化侣或者它们混合物中的任一个。所述矿物/颜料颗粒通常 可具有采用沉降测量到的小于1微米的平均尺寸，并且在一些实施例中，平滑层的厚度可W 是约巧lj7皿。
[0088] 在一些实施例中，如第2011/0293851号美国专利申请所述，阻挡层122可包括滑石 和矿物和/或颜料颗粒，它们会增加阻挡层的表面能量。阻挡层的表面能量的增加改善了顶 涂层到阻挡层的粘附。所用的矿物/颜料颗粒可W与顶涂层中使用的相同，即，高岭±、沉淀 碳酸巧(PCC)、重质碳酸巧(GCC)、滑石、云母或者包括所述矿物/颜料中的两个或更多的混 合物。在一些实施例中，阻挡层的厚度可W是约1到25μπι。
[0089] 根据第2011/0293851号美国专利申请，较薄的顶涂层可W涂覆在阻挡层上。顶涂 层包括矿物和/或颜料颗粒，W便改善最终基底的打印适性，并且有利的是，顶涂层尽可能 地薄和平滑。可用在顶涂层中的典型矿物/颜料是碳酸巧、高岭±、般烧高岭±、滑石、二氧 化铁、石膏、白聖、白锻木、硫酸领、娃侣酸钢、氨氧化侣或者它们混合物中的任一个、高岭± 或沉淀碳酸巧(PCC)。顶涂层的厚度可W在约0.巧Ijl5皿内。
[0090] 应理解，阻挡层的上述实例W及可W提供的额外层仅仅是说明性实例，并且可使 用其他涂层或层，只要它们粘附到多孔层并且在其上支持电极的形成即可。
[0091] 例如，可用于数字微流体阵列的打印的替代类型的基底是类似于商用照片纸的纸 质基底。与前述阻挡涂覆的基底相比，商用照片纸，诸如爱普生化pson)和惠普公司化P)制 造的那些呈现出适当的表面性质（粗糖度和表面能量）。因此，预期此类纸质基底可适于打 印与上述那些类似(并且可能甚至更小）的导电特征。应注意，尽管合并了阻挡层的前述多 层纸可作为由薄阻挡层涂覆的标准和典型纸质基底，但照片纸似乎具有洒满材料的基底， 所述材料改变基底的全部或至少上部部分的疏水性（与只在顶部和底部上形成阻挡层相 反）。例如，已观察到，在激光蚀刻到各种深度时，此类照片纸基底似乎不吸水。因此，在一些 实施例中，具有适当表面粗糖度的此类浸透的多孔基底可用于在其上打印数字微流体电 极，而无需其表面上的阻挡层。
[0092] 还将理解，尽管上述实例设及使用打印方法在多孔基底(包括多孔层和阻挡层)上 形成数字微流体电极，但在其他实施例中，电极可经由其他非打印工艺形成在阻挡层(或者 设于阻挡层上的适当层)上，例如，电子束蒸发、瓣射W及其他沉淀法，之后再进行适当的删 减制造方法或步骤，W产生所需的电极特征(例如，采用光刻法和激光烧蚀）。
[0093] 再次参考图1B，将了解，经由在其上形成一个或多个介电和疏水层，运个示例性结 构适于用作DMF装置。图1D中提供的截面图示出此类层的添加。运个示例性实施方案示出基 于多孔材料的DMF装置的截面，其中多孔基底110(包括多孔层115和阻挡层120)支持驱动电 极130和132。驱动电极130和132W及阻挡层120的W其他方式暴露的顶部表面示为涂覆有 介电层150(例如，聚对二甲苯)和疏水层(例如，特氣龙）。将理解，运个实施例只是DMF结构 的一个实例，并且在其他实施例中，具有疏水表面的单个介电层可用来涂覆电极130、132和 阻挡层120。
[0094] 图2示出经由电极的打印而在纸质基底(其上设有阻挡层)上形成的数字微流体装 置的阵列的照片。每个数字微流体装置200包括驱动电极205和胆存电极210。接触电极215 通过导电路径220连接到驱动电极和胆存电极。
[0095] 图3A和图3B示出由喷墨打印机打印的替代示例性数字微流体装置的图解，示出驱 动电极300和350、胆存电极310和360、接触电极320和370, W及导电路径330和380。
[0096] 图1D中所示的示例性DMF装置可用作单板DMF结构。在其他实施例中，图1D中所示 的示例性DMF装置可用作双板DMF装置的底板(或顶板）。在此类实施例中，界定中间间隙的 一个或多个间隔物和顶板可具有与图1D所示的装置类似的结构，例如，具有单个综合顶板 电极或者具有多个顶板电极。在其他实施例中，顶板可采用透明基底的形式，例如，玻璃板 或聚合物薄膜，所述基底上设有形成的一个或多个导电电极(例如，由氧化铜锡形成的透明 电极，但也可使用不透明的电极），并且涂覆由合适的疏水层和任选的介电层。例如，此类实 施例可提供包括可多次使用的顶板和一次性底板的套件。
[0097] 还将理解，采用类似于传统玻璃基DMF装置的形式，本文所述的DMF装置应能够在 户外和油浸的环境下操作。可能无需对装置进行任何更改便可在油环境中操作。类似于传 统DMF装置，当用油操作时本文中掲示的装置预期具有类似的优点，包括激励电压较低、消 除液滴蒸发、减少表面生物渺积W及不太严格地要求电极间距和"沟槽"深度。同样地，本文 中掲示的DMF装置在油中操作时将经历与玻璃装置相同的缺点，包括多余地将液滴中的分 析物抽到周围的油介质中、与油混溶液不相容W及装置漏油。
[0098] 再次参考图1D，用于形成数字微流体装置的重要特征是空间分辨率，运确定了可 使用的最小电极间距。电极间距(之后称为"电极间沟槽宽度"）可能是重要参数，因为分开 较大间隙（例如，大于约1(Κ)μπι)的相邻电极对于微滴移动来说可能成问题[21]。图1D中在 160处示出电极间沟槽宽度。为了促进平滑的微滴移动，电极之间的电极间沟槽宽度应足够 小，W便源于相邻(被激励的）电极的电场与液滴的前缘静电交互。运个电极间沟槽宽度应 在5到100皿之间，但运个范围的上端的大小可导致与一些液体、较小微滴等相关的问题。电 极间沟槽宽度的较小值(例如，介于约巧lj50ym之间）是优选的，并且对所有的可行条件来说 应是足够的。尽管在设及在多孔基底上形成电极阵列的实例中示出并描述了运个标准，但 将理解，运个标准W及下文描述的额外标准还设及在非多孔基底上形成的DMF电极阵列。
[0099] 执行分辨率测试图案W便针对具有阻挡层的示例性纸基基底来测试上述喷墨打 印方法的分辨率。图4示出使用运种方法的小到30皿的水平和垂直特征能力，运适于DMF。通 常，观察到较大的特征中由电短路或断路造成的故障概率较低。因此，所示纸基DMF装置中 使用的驱动电极形成有约60到90WI1的电极间间距。可能的是，通过调整阻挡层的墨水或表 面性质或者其上设置的额外顶涂层来进一步减小运个间隙。
[0100] 已经发现可W显著影响DMF装置中的液滴输送的另一几何参数是相邻电极之间形 成的沟槽(例如，间隙或通道）的深度，之后称为"电极间沟槽深度"。图1D中的170处示出所 述沟槽深度，并且运个参数与电极高度175相关联。在一些实施例中，电极间沟槽深度应小 于1皿(优选巧OOnm的深度）。
[0101] 有益的是，将经由本文中掲示的方法可达到的电极间沟槽深度和宽度与使用DMF 装置的基于PCB的制造可达到的那些进行对比。已经表明，归因于PDB的铜层厚度，制造在 PCB上的DMF装置可达到的电极间沟槽深度大于15皿。此类较深的电极间沟槽深度可导致液 滴激励和输送的性能较差。此外，典型的PCB制造工艺无法产生小于100皿的特征，从而将电 极间沟槽宽度限制在大于100皿，也导致由相邻电极之间的相对较大间隔造成的性能问题。
[0102] 应注意，沟槽深度的上述论述设及空气基DMF装置。当此类装置与注油介质操作 时，达到约10WI1的电极间沟槽深度和达到约150WI1的电极间沟槽宽度可W是足够的。
[0103] 另一相关性能特征是电极和导电路径的导电性。导电性较差的薄电极可造成焦耳 加热和/或无计划的电压降。如图9所示，喷墨打印的迹线电阻随着烧结时间而降低，并且如 图10所示，已发现运些迹线的电阻比具有采用标准光刻法（即，玻璃上铭）制造的相同设计 的装置的电阻低500倍。本文中描述的示例性装置用约10s的烧结时间制造而成。图9示出其 他烧结时间也可用来实现低导电性。
[0104] 可影响DMF装置的性能的另一参数是表面形貌，该参数因表面形貌的随机变化而 存在，并且经常被量化成表面粗糖度。用来操纵DMF装置上的微滴的静电驱动力通常是大约 数十μΝ。为了让微滴移动，运个施加的力必须超出对抗微滴运动的阻力。阻力可由粘性阻力 (微滴和填充介质（例如，油或空气）中的粘性阻力）和接触线摩擦构成，所述接触线摩擦是 装置表面与液体之间的交互的性质。在多数情况下（且尤其是在填充空气的装置中），大部 分的阻力都是因为接触线摩擦。通过使用疏水涂层、用油填充装置、密封油中的微滴等，可 减少接触线摩擦。
[0105] 接触线摩擦还受到基底的表面粗糖度影响。降低表面粗糖度通常可减少接触线摩 擦，并且具体而言，减少电极之间的"沟槽"的深度可防止局部接触线固定。表面形貌对于承 载由光刻法(通常用在学术实验室中）进行图案化的金属电极的玻璃DMF装置的影响可W忽 略；而相比之下，由PCB制造形成的DMF装置的性能可被形貌严重降低[21]。实际上，与通常 大于1WI1的印刷电路板(PCB)的表面粗糖度相比，针对根据本文中掲示的方法制造的装置测 量到的平滑表面(表面粗糖度<l〇〇nm)是应用到纸的阻挡涂层和表面处理的结果。因此，在 一些实施例中，打印数字微流体装置的表面粗糖度小于约1皿、小于约500nm，或者小于约 lOOnm。
[0106] 如图11A和图11B所示，对于如本文所述制造的示例性装置而言，形成在阻挡层上 的银层的表面粗糖度恰好。运与图12中所示的液滴速度测量值一致，所述测量值非常接近 获取的那些。
[0107] 本文中提供的实施例可用来提供大量的DMF装置，W用于使用打印在多孔基底上 的电极来执行各种基于液滴的方案，例如，基于液滴的测定。例如，本文中掲示的实施例可 适于实施当前使用现有的纸质微流体平台无法实现的复杂多步骤测定。
[010引此外，在一些实施例中，DMF装置可形成在包括亲水层(例如，亲水纤维和/或多孔 层)的多孔基底上，所述亲水层中可适于合并一个或多个基于通道的微流体特征或元件，从 而提供混合DMF-微通道装置。例如，结合更传统的基于毛细管流的纸质微流体技术，此类混 合装置可用来将DMF用于复杂的微滴操纵。
[0109] 图5示出示例性DMF装置400,所述装置是通过更改图1D的DMF装置W允许DMF层与 基础亲水层410之间的流体连通而获得的。下部阻挡层425已被添加，W限制亲水层410内的 流体流，并且阻挡层420在两个位置被暴露。在440处，穿过电极430并且穿过阻挡层420形成 孔口。在450处，阻挡层420被移除，W暴露基础亲水层，例如，W便接近或可见其中形成的微 流体通道。
[0110] 可W合并的基于毛细管流的纸质微流体技术的实例包括，但不限于，电喷雾（例 如，纸喷雾）质谱仪发射器，其包括形成作为尖端的亲水基底700的暴露部分，如图6A所示。 此类装置的另一实例在图8中示出。电喷雾质谱仪发射器需要用于喷雾的尖锐尖端，W及用 于喷雾电势的外部高压电源。在移除顶部阻挡层(例如，图5所示的区域450)之后或者通过 形成穿过阻挡层到达下方亲水纸(例如，图5中的440处所示）的进入孔，电喷雾(例如，纸喷 雾)发射器的Ξ角形可在DMF装置的边缘处被切断。经由连接到浸湿的纸喷雾发射器的导电 夹，或者通过直接打印在纸喷雾发射器的亲水纸上的电极，可W施加喷雾电压。
[0111] 混合装置的其他实例包括混合DMF-微通道和/或侧流装置，其中DMF阵列设置在亲 水基底上(位于上述阻挡层上），并且其中阻挡层的一部分被移除，W暴露被配置作为微通 道或侧流膜的基础亲水层，从而允许接触并将液滴吸附到亲水层中W及允许亲水层内的有 向流。在一个实施例中，侧流通道可W作为较宽通道，如在传统侧流装置中那样。在另一实 施例中，所述通道可W是由疏水壁限定的微通道(例如，具有1mm或更小的直径），如在纸基 微流体通道中那样。侧流通道或微通道可合并干燥和/或固定的试剂，W用于执行测定，例 如，比色测定。图6B示出基于微通道的装置的示例性实施方案，所述装置将限定的微通道 710用于侧流和/或分隔，其可通过孔口 720进入。
[0112] 在图6C示出的另一示例性实施例中，DMF装置可适于暴露亲水层的具体区域，W便 提供亲水垫730。疏水壁可环绕暴露的疏水区域形成，W便限制其中的液体并且限制亲水垫 的吸附能力。此类实施例可用于生物样品装载，例如，将样品装载到数字微流体装置上，从 而解决忍片界的问题。例如，亲水垫可用来提供干血点（DBS)或干尿点（DUS)。在运种情况 下，样品可完全合并到装置中，从而使得在处理和分析之前更容易进行样品收集。一个或多 个垫也可或者替代地用来提供干化剂，W用于测定。如附图中示出，亲水垫在DMF电极内取 向，W促进液滴在所述垫上流杨地移动，例如，W便进行析出、化学衍生化W及其他处理步 骤。
[0113] 在一个实施例中，DMF装置可完全组装(例如，顶板和底板与封闭电极阵列的部分 或整个垫圈附接），并且血样或尿样可通过装置底部上的亲水垫引入(和/或装置的顶部是 形成在顶板中的此类特征），因为亲水垫将有效地充当使用毛细管作用的通孔。此类实施例 的有益之处在于，在样品或试剂装载到装置的过程中，它将防止装置的工作疏水表面被刮 擦、弄脏或W其他方式被污染。
[0114] 尽管每个混合平台可提供独特的功能，但用于每个实施例的装置形式通常包括 (i)顶部阻挡层被移除W暴露下方的亲水基底的区域，和/或（ii)孔桐或其他孔口穿过顶部 阻挡层达到亲水基底的区域，从而使得液滴可行进到基底并且通过该孔桐进入所述基底。
[0115] 在又一实施例中，阻挡层的一部分被移除，W暴露基础亲水层，所述基础亲水层可 充当形成在阻挡层上的DMF阵列的蓄废器。例如，如果电极放置在暴露区域的附近或邻近， 或者例如，如果电极的一部分也被移除W暴露基础亲水层，那么接触电极的液滴可W或将 流到基础亲水层中，从而所述基础亲水层充当隐藏的蓄废器。在一些实施例中，整个基础层 可作为隐藏蓄废器，而在其他实施例中，可经由基础亲水层内的疏水壁来界定一个或多个 隐藏蓄废器。在另一实施例中，充当蓄废器的装置的亲水部分将放置成与外部吸收垫物理 接触，W进一步提高废液存储能力。
[0116] 图7示出分解图，示出了对示例性混合装置的各个层作出的更改。顶部阻挡层被移 除W在800处的装置上的具体位置暴露下方亲水基底，从而形成通向亲水层的穿孔。在一个 实施例中，阻挡层可在应用DMF装置的介电层和疏水层之前移除，并且该区域将被掩盖，W 防止介电层和疏水层沉积在暴露的裸纸上。在所需的区域中，阻挡层可选择性地图案化或 完全移除。例如，运可通过机械移除、激光蚀刻或化学蚀刻（例如，用酸进行的湿化学蚀刻， 或者氧气反应离子蚀刻）来实现。如附图所示，亲水纸中的通道810或垫的几何形状可由疏 水壁820或疏水边界区域界定。将理解，在所需的疏水区域可使用若干种方法形成亲水壁， 包括但不限于，将蜡涂到亲水材料W及对疏水区域进行光刻图案化(例如，使用SU-8光致抗 蚀剂）。在另一实施例中，通过从环绕通道的区域中机械移除亲水材料来形成通道"切口"， 可W形成所述通道。
[0117] 尽管已单独呈现混合装置的前述示例性实施例，但将理解，运些混合实施例中的 两个或更多可合并到单个装置上。例如，单个混合装置可包括用于样品装载的亲水垫和用 于MS分析(析出和分析干血点中的药物)的纸喷雾发射器，W及运些或其他混合实施例的任 何其他组合。
[0118] 在另一实施例中，疏水特征，例如，点或通道可形成在非多孔基底的表面上，并且 与DMF电极的打印阵列整合。例如，最近已展示具有亲水特征的非多孔基底(例如，聚合物薄 膜）。田（Tian)等人的方法[《微型实验室11》第17期（2011年8月8日）2869到2875页的田俊 飞、李旭和沈伟的"用于化学分析和化ISA的打印二维微区板"（Tian，Junfei，Xu Li，and Wei Shen."Printed Two-dimensional Micro-zone Plates for Chemical Analysis and ELISA."Lab on a Chip 11, no .17(August 8,2011) : 2869-2875), doi: 10.1039/ C1LC20374F]设及喷墨打印UV固化清漆，其上施加了纤维素或其他材料的细粉。在UV固化之 后，粉末颗粒被固化的清漆固定，从而导致形成多孔的亲水特征。
[0119] 因此，在一个实施例中，亲水元件可使用此类方法制造在其上有DMF阵列（例如，经 由打印形成，如上所述)的基底上，其中DMF基底无需多孔或含有隐藏的亲水层。此类亲水元 件可与DMF阵列整合，W提供混合装置(例如，具有集成式干血点区域、侧流通道、蓄废器和/ 或电子喷雾特征)的打印DMF电极。
[0120] 在又一实施例中，一个或多个传感器点电极可打印在具有数字微流体阵列的基底 上，例如但不限于，用于电化学检测和/或阻抗感测的电极。
[0121] 呈现下列实例W使得所属领域的技术人员能够理解和实践本发明的实施例。它们 不应被视作限制本发明的范围，而是仅说明和表示本发明。
[0122] 实例
[0123] 实例1:材料和试剂
[0124] 除非另有说明，否则从西格玛奥瑞奇公司（安大略省奥克维尔）（Sigma-Al化ich (0akville，0N))购买试剂。去离子（DI)水在25°C下的电阻率为18MΩ.cm。普朗尼克 (Pluronic)L64(德国己斯夫公司，BASF Co巧.，Germany)由加拿大布伦塔格(安大略省多伦 多）（化enntag Canada(To;ronto，ON))慷慨捐赠。用于装置打印的多层涂覆纸质基底由芬兰 奥博大学的Μ ·托伊瓦卡教授(Prof .M.Toivakka ofAboAkademi 化iversity，Finland) [27]惠赠。忍片上的试剂溶液从供应商获取或者内部定制。来自供应商的试剂包括来自雅 培公司（伊利诺伊州雅培科技园）（Abbott Laboratories(At)bott Park, IL))的风疹IgG标 准试剂和涂有顺磁微粒的风疹病毒，W及SuperSignal ELISA Femto化学发光底物，包括来 自赛默飞世尔科技公司（伊利诺伊州罗克福德）（Thermo Fischer Scientific (Rockford, IL))的稳定过氧化物化202)和鲁米诺强化剂溶液。定制的DMF相容的洗涂缓冲液和偶联物 稀释剂如先前所述那样制备[24,26]。在使用之前，风疹IgG标准试剂在含有4%牛血清白蛋 白（BSA)的杜尔贝科憐酸盐缓冲液（DPBS)中稀释，并且化学发光底物分别W0.05%和 0.025%的v/v添加普朗尼克L64。通过在偶联物稀释剂中稀释辣根过氧化物化RP)偶联的山 羊多克隆抗人IgG(16ng/mU来形成偶联物工作液。通过W"1.5X108颗粒/mL在来自赛默飞 世尔科技公司（伊利诺伊州罗克福德）的Superblock TBS中粒化、洗涂和重悬浮微粒，形成 微粒工作悬液。
[0125] 实例2:DMF装置制造
[0126] 通过喷墨打印连接到接触垫的银驱动电极和胆存电极的阵列来形成纸质DMF装 置。图1A和图1B含有此类基底的代表照片，如图所示，使用两种不同的设计。设计A包括5个 胆存电极（4.17x4.17mm)和19个驱动电极（1.65x1.65mm)，并且设计B包括8个胆存电极 (5.6巧.6mm)和38个驱动电极(2.16x2.16mm)。在实践中，每个纸质基底形成装置底板，所述 底板与导电顶板接合，W操纵夹在它们之间的400-8(K)nL微滴。
[0127] 通过根据制造商提供的数据表，使用北极星(Dimatix)DMP-2800喷墨打印机(加利 福尼亚州圣克拉拉的北极星公司（即JIFILM Dimatix，Inc.，Santa Clara，CA))和熙日电子 (Sun化onic)U6503基于银纳米颗粒的墨水将电极图案打印在纸质基底上，形成DMF底板。打 印之后，基底使用1500W的红外线灯[28]在~1cm的距离处烧结10s。
[0128] 设计A还制造有玻璃上铭基底，如先前所述[22 ]。如下文进一步描述，设计B用于风 疹IgG免疫测定，而设计A用于所有其他的实验。
[0129] 迄今为止，已经制造出一百种W上的工作纸基DMF装置。所述装置制造起来比较廉 价且快速;墨水和纸的成本少于$0.01/装置，并且设计A和B各自需要约1和2分钟进行打印。 将理解，运些成本和时间基于使用单个打印机来打印单个装置，并且随着打印电子领域逐 渐成熟和/或如果运些方法规模化至更大的生产运行，预期成本和速度都将改善。例如，当 订购小批量时商用导电墨水仍相对较贵，例如，~$30/mL，并且与本实例中同时使用的<6相 比，典型的办公喷墨打印机(依赖于相同的压电原理)具有>100个喷嘴。由于打印时间与喷 嘴数量成反比，因此，预期在将来，有可能将运个时间减少到数秒/装置。
[0130] 纸质基底附加到玻璃载片，W方便处理。特氣龙接头密封胶带(俄亥俄州克利夫兰 的麦克马斯特公司（McMaster-化''，(：1日乂日1日11(1，(^))缠绕在电接触垫的周围，^防止它们 被随后的绝缘层覆盖。两种类型的基底(玻璃和纸）用气相沉积仪器（印第安纳州印第安纳 波利斯的特殊涂料公司（Specialty Coating Systems, Indianapolis, IN))涂覆有6.2皿的 聚对二甲苯-(：，并且通过旋涂(在全氣^下胺巧111〇1'；[]161'1:处040中^1%*1:/'\￥1:在1000巧111 下旋转30s)W及在160°C后烘lOmin来涂覆~50nm的特氣龙-AF 1600(特拉华州威明顿市的 杜邦公司（DuPont, Wilmington，DE))。氧化铜锡（IT0)涂覆的玻璃板（明尼苏达州斯蒂尔沃 特的Ξ角洲科技有限公司（Delta Technologies Ltd. ,Stillwater,MN))也涂覆了50nm的 特氣龙-AF(如上），W用作装置顶板。通过堆叠两件双面胶带(每件~80μπι)来接合顶板和底 板，从而形成~440nL(设计A)和~750nL(设计Β)的单位微滴体积(覆盖单个驱动电极）。
[0131] 实例3:玻璃和纸基DMF装置的导电性
[0132] 使用福禄克179数字万用表(FI址e 179True RMS Digital Multimeter)来测量喷 墨打印的纸上银的2cm长/150WI1迹线上的导电性;针对每个条件评估9条迹线(Ξ个单独的 装置上各3条）。针对3个纸质装置和3个玻璃上铭装置，针对设计A的所有电极来测量接触垫 与驱动电极之间的电阻。如图9所示，喷墨打印的迹线电阻随着烧结时间而降低，并且如图 10所示，已发现运些迹线的电阻比具有采用标准光刻法（即，玻璃上铭）制造的相同设计的 装置的电阻低500倍。
[0133] 实例4:玻璃和纸基DMF装置的表面粗糖度
[0134] 扫描电子显微镜（SEM)用来评估此处使用的纸质装置的表面形状（图11A和图 11B)。如图所示，喷墨打印纸质装置的银层的厚度巧00皿，运比由PCB形成的装置上通常见 到的10到30皿厚的电极要薄得多（注意，基于PCB的DMF装置上的电极之间的深"沟槽"已被 报告对微滴移动来说成为问题[19-21])。原子力显微镜(AFM)用来评估表面粗糖度，从而暴 露纸上银裸基底的表面粗糖度(Ra)为Ra - 250nm，并且在聚对二甲苯-C和特氣龙沉积之后 银-纸质基底的表面粗糖度为Ra<l〇〇nm。运些值比针对PCB DMF装置报告的那些小一个和两 个数量级[18-20]。
[0135] 二次电子模式下的S-3400N变压SEM(伊利诺伊州绍姆堡的日立高科美国公司 巧itachi High Technologies America,Inc.,Schaumburg,IL))W5kV的加速电压获得沈Μ 图像。表面粗糖度估计依据的是轻敲模式（1化的扫描率）下的数字仪器化noscope ΠΙΑ multimode AFM(加利福尼亚州圣己己拉的布鲁克纳米表面仪器部(Bruker Nano Surface, Santa Barbara,CA))在空气中测量到的125x 125皿窗口（512x 512样品）的绝对高度值的 算术平均值。在分析之前，所有的图像都经受零次展平和二次平面适配过滤器。
[0136] 最直接地测量表面形貌对DMF性能的影响是评估单独微滴的激励。装置通过伸缩 探针连接器而接合到化opBot微滴控制器，其中所述控制器具有[24]或不具有[22]集成式 磁力控制。微滴受到控制并且使用基于阻抗的反馈电路[22]来测量速度。
[0137] 图12A和图12B示出纸质装置上的水滴的可动性。水滴的瞬时速度由阻抗感测[22] 进行测量，并且数据表明纸质DMF装置的性能比得上采用光刻法形成的玻璃装置的性能。
[0138] 实例5:使用纸基数字微流体装置的均质化学发光测定的示例
[0139] HRP标准液(在添加0.05%v/v L64的DPBS中，100μυ/mL)的微滴和洗涂缓冲液的微 滴从胆存器分配、混合并且融合，W形成稀释系列（1倍、2倍、4倍）。一滴SuperSignal化学发 光底物随后分配并与每滴稀释的HRP混合和融合，并且汇积的微滴混合40秒、驱动到检测区 域，而且在2分钟之后用H10682-110PMT (日本滨松的滨松光学株式会社（Hamamatsu Photonics K.K. Hamamatsu,Japan))测量发射光。每个条件重复3次。
[0140] 执行两个测试，W探测纸质DMF装置用于执行复杂多步骤测定的能力。作为第一测 试，探究针对均质化学发光测定来生成忍片上连续稀释和校准曲线的能力:混合有鲁米诺/ H202的释辣根过氧化物化RP)。如图13A到图13E所示，运个实验需要63个独立的步骤:27个 分配、18个混合、6个分离和12个测量。从总共的Ξ个初始用移液管移液的步骤，可形成四点 校准曲线。尽管运比较复杂，但测定直接W可重复的方式在纸质DMF装置上实施（图14，R2 = 0.993)。图15示出步骤4之后的装置的照片，其中为了可视化而移除顶板。该测定的复杂性 使得它可能难W或者不可能在毛细管驱动的纸质装置上实施。
[0141] 实例6:使用纸基数字微流体装置的风疹IgG免疫测定的示例
[0142] 作为使用纸质DMF探究复杂测定开发的可行性W及示出运些装置对于低成本诊断 巧聯的适应性的第二测试，选择实施风疹IgG夹屯、ELISA。风疹又称德国麻疹，是由风疹病毒 引起的疾病。尽管在出生后得风疹会引起一些并发症，但先天风疹综合症可导致严重的发 育缺陷，包括失明、耳聋W及终止妊娠[23]。
[0143] 风疹的化ISA需要较大的电极阵列、使用磁珠连接的抗体W及用于分离和洗涂的 机动化磁体(图16)[24]。每个评估的浓度需要30个独立的步骤(11个分配、10个混合、8个磁 分离W及1个测量）。最重要的是，如图17所示，所述方法可重复(R2 = 0.988)并且比较灵敏 (检测限度= 〇.15IU/mL)，从而示出检测远低于lOIU/mL临床阔值的浓度的能力[25]。由于 对多种抗体而言，可商购磁珠，因此，预期运个过程可提供设及量化广泛相关生物标记的总 体蓝图。此外，除了低装置成本的明显益处，运个方法保留较高的分析性能，其中相对于传 统的自动化免疫测定分析器[24,26]，大大减少了样品体积。
[0144] 通过实例示出上述具体实施例，但应理解，运些实施例可能有多种修改和替代形 式。应进一步理解，权利要求书并不意图限于所掲示的特定形式，而是覆盖落入本发明的精 神和范围内的所有修改、等效物和替代。
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[0173] [28]《固体薄膜》，2012年第520期，2949-2955，D ·塔比约克、H ·阿尼奥、P ·普金 尼、R ·博列洛、A ·曼特兰、P ·哈来宁、T. Miike歧J ·佩尔托宁、Μ ·托伊瓦卡、Η ·特夫、 R ·奥斯特贝卡。（D . Tobj 加 k,H. Aarnio，Ρ . Pulkkinen，R.良 oils侦 m,A. Μ 姑侦 nen，： P.比alainen ,Τ. Μ涨e'la, J.Peltonen ,Μ.Toivakka,Η. Tenhu,R. Osterbacka,Thin Solid Films 2012,520,2949-2955.)
【主权项】
1. 一种数字微流体装置，其包括： 多孔基底，其具有适于支持电极的表面； 打印在所述多孔基底上的数字微流体电极阵列；以及 涂覆所述数字微流体电极阵列的介电层，其中所述介电层的表面是疏水的； 其中在电激励下，所述数字微流体电极阵列的电极间沟槽深度和电极间沟槽宽度以及 表面粗糙度适于在电极之间输送液滴。2. 根据权利要求1所述的数字微流体装置，其中所述多孔基底包括： 由多孔材料形成的多孔层；以及 设置在所述多孔层上的阻挡层，其中所述阻挡层由适于在其上形成电极的阻挡材料形 成。3. 根据权利要求1所述的数字微流体装置，其中所述多孔基底的至少上部部分是浸透 的。4. 根据权利要求1到3中任一权利要求所述的数字微流体装置，其中电极间沟槽宽度介 于约5到100微米之间。5. 根据权利要求1到4中任一权利要求所述的数字微流体装置，其中电极间沟槽宽度介 于约5与50微米之间。6. 根据权利要求1到5中任一权利要求所述的数字微流体装置，其中电极间沟槽宽度介 于约60与90微米之间。7. 根据权利要求1到6中任一权利要求所述的数字微流体装置，其中电极间沟槽深度小 于约1微米。8. 根据权利要求7所述的数字微流体装置，其中所述电极间沟槽深度小于约500nm。9. 根据权利要求1到8中任一权利要求所述的数字微流体装置，其中所述数字微流体电 极阵列的表面粗糙度小于约500nm〇10. 根据权利要求9所述的数字微流体装置，其中所述数字微流体电极阵列的所述表面 粗糙度小于约1 〇〇nm 〇11. 根据权利要求2所述的数字微流体装置，其中所述多孔层包括纤维材料。12. 根据权利要求11所述的数字微流体装置，其中所述纤维材料是纸基材料。13. 根据权利要求12所述的数字微流体装置，其中所述纤维材料包括纤维素材料。14. 根据权利要求11所述的数字微流体装置，其中所述纤维材料是合成纤维材料。15. 根据权利要求2所述的数字微流体装置，其中所述阻挡层包括高岭土和胶乳。16. 根据权利要求2所述的数字微流体装置，其中所述阻挡层直接形成在所述多孔层 上。17. 根据权利要求2所述的数字微流体装置，其中所述数字微流体电极阵列直接形成在 所述阻挡层上。18. 根据权利要求2所述的数字微流体装置，其中所述阻挡层是第一阻挡层，并且其中 所述多孔层是亲水层，以及所述多孔基底进一步包括位于所述亲水层下方的第二阻挡层。19. 根据权利要求18所述的数字微流体装置，其中所述第一阻挡层的至少一部分被移 除，从而暴露所述亲水层的区域。20. 根据权利要求19所述的数字微流体装置，其中所述区域是在所述亲水层中形成的 电喷雾尖端。21. 根据权利要求19所述的数字微流体装置，其中所述区域位于所述数字微流体电极 阵列中的电极的下面，并且其中在所述电极中形成孔口，以暴露所述区域。22. 根据权利要求21所述的数字微流体装置，其中所述亲水层包括微通道，其中所述微 通道与接触所述孔口的液滴流体连通。23. 根据权利要求22所述的数字微流体装置，其中所述微通道由在所述亲水层内形成 的疏水壁界定。24. 根据权利要求21所述的数字微流体装置，其中所述亲水层包括侧流通道，其中所述 侧流通道与接触所述孔口的液滴流体连通。25. 根据权利要求22所述的数字微流体装置，其中所述微通道的一部分邻近所述孔口。26. 根据权利要求21所述的数字微流体装置，其中位于所述孔口下方的所述亲水层的 暴露区域由疏水壁环绕，从而形成所述孔口下方的亲水垫。27. 根据权利要求26所述的数字微流体装置，其中所述亲水垫包括干化剂。28. 根据权利要求26所述的数字微流体装置，其中所述亲水垫包括干样品。29. 根据权利要求1到28中任一权利要求所述的数字微流体装置，其进一步包括与所述 数字微流体装置设置成间隔关系的顶板，所述顶板包括涂覆有介电层的至少一个电极，其 中所述介电层具有疏水表面。30. -种制造数字微流体装置的方法，所述方法包括： 提供基底； 用导电墨水将数字微流体电极阵列打印在所述基底上；以及 用具有疏水表面的介电层涂覆所述数字微流体电极阵列； 其中所述基底具有表面粗糙度，从而使得在涂覆所述数字微流体电极阵列之后，所述 数字微流体装置的表面粗糙度小于约1微米;以及 其中所述导电墨水和所述基底的表面经过选择，从而使得打印在所述基底上的导电墨 水的液滴的表面能量适合形成所述电极。31. 根据权利要求30所述的方法，其进一步包括在打印所述数字微流体电极阵列之前 更改所述表面的表面化学，以使得打印在所述基底上的导电墨水的液滴的表面能量适于形 成所述电极。32. 根据权利要求30或31所述的方法，其进一步包括在打印所述数字微流体电极阵列 之前更改所述表面的表面化学，以使得打印在所述基底上的导电墨水的液滴的表面能量适 于形成所述电极。33. 根据权利要求30到32中任一权利要求所述的方法，其中所述基底的所述表面粗糙 度小于约1微米。34. 根据权利要求30到33中任一权利要求所述的方法，其中所述基底是包括多孔层的 多孔基底，所述多孔层上设有阻挡层。35. 根据权利要求30到33中任一权利要求所述的方法，其中所述基底是多孔基底，其中 所述多孔基底的至少上部部分用材料浸透。36. 根据权利要求30到33中任一权利要求所述的方法，其中所述基底由绝缘体形成。37. 根据权利要求36所述的方法，其中所述绝缘体是玻璃。38. 根据权利要求30到33中任一权利要求所述的方法，其中所述基底由半导体形成。39. 根据权利要求30到33中任一权利要求所述的方法，其中所述基底由聚合物形成。40. 根据权利要求30到39中任一权利要求所述的方法，其中用喷墨打印机打印所述数 字微流体电极阵列。41. 根据权利要求30到39中任一权利要求所述的方法，其中通过从由下列项组成的组 中选择的打印方法来打印所述数字微流体电极阵列：丝网打印、苯胺打印、凹版打印、胶版 打印、微接触打印以及气溶胶喷印。42. 根据权利要求39所述的方法，其中所述聚合物从由聚酯、聚酰亚胺、聚对苯二甲酸 乙二醇酯(PET)以及聚萘二甲酸乙二醇酯(PEN)组成的组中进行选择。43. 根据权利要求30到42中任一权利要求所述的方法，其中所述导电墨水包括金属纳 米颗粒。44. 根据权利要求30到42中任一权利要求所述的方法，其中所述导电墨水包括有机聚 合物墨水。45. -种数字微流体装置，其包括： 多孔基底，其具有适于支持电极的表面； 在所述多孔基底上形成的数字微流体电极阵列；以及 涂覆所述数字微流体电极阵列的介电层，其中所述介电层的表面是疏水的； 其中在电激励下，所述数字微流体电极阵列的电极间沟槽深度和电极间沟槽宽度以及 表面粗糙度适于在电极之间输送液滴。
【文档编号】B81B1/00GK105849032SQ201480070664
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2014年2月27日
【发明人】赖安·弗贝尔, 安德里亚斯·科尔比, 亚伦·惠勒
【申请人】多伦多大学董事局
再多了解一些
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