专利名称：环戊烯醇衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及用作制备杀虫剂的中间体的环戊烯醇衍生物的制备方法。
日本专利公开56－156238和55－147233公开了用作制备杀虫剂的有用中间体的式Ⅰ所示的环戊烯醇化合物 式中，R1表示2－丙烯基或2－丙炔基。但是，该公开方法的制备产率不能令人满意，该方法采用环戊烯醇酮化合物Ⅱ
(式中R1的定义同上)与卤化甲基三苯基鏻和碱的Wittig反应。因此，需要一种可高产率地制备所述环戊烯醇化合物Ⅰ的优异方法。
本发明人为克服上述方法的缺点，进行了研究，发现了一种从环戊烯醇酮化合物Ⅱ高产率地制备所述环戊烯醇化合物Ⅰ的优异方法，该方法使用了保护基团和包括(a)四氯化钛、(b)锌和(c)二溴甲烷或二磺甲烷的试剂物系。
即，本发明的一个目的是提供环戊烯醇化合物Ⅰ的制备方法， (式中，R1表示2－丙烯基或2－丙炔基)该方法包括下列步骤(ⅰ)保护环戊烯醇酮化合物Ⅱ的醇基，
(式中R1的定义同上)得到式Ⅲ所示的环戊烯醇酮衍生物； (式中R1的定义同上，A是羟基的保护基)(ⅱ)在惰性有机溶剂中，使锌和二溴甲烷或二碘甲烷的混合物与四氯化钛反应;
(ⅲ)将(ⅱ)所得反应混合物与环戊烯醇酮衍生物Ⅲ反应，制得环戊烯醇衍生物Ⅳ；和
(式中R1和A的定义同上)(ⅳ)去除环戊烯醇衍生物Ⅳ上的保护基A，制得环戊烯醇化合物Ⅰ。
本发明的另一目的是提供环戊烯醇衍生物Ⅳ的制备方法， (式中，R1和A的定义同上)该方法包括下列步骤(ⅰ)在惰性有机溶剂中，使锌和二溴甲烷或二碘甲烷的混合物与四氯化钛反应；和(ⅱ)将所得反应混合物与式Ⅲ所示的环戊烯醇酮衍生物反应，
式中，R1和A的定义同上。
本发明的另一目的是提供环戊烯醇衍生物Ⅳ 式中，R1和A的定义同上。
根据本发明，用于制备杀虫剂的式Ⅰ所示环戊烯醇化合物可以用环戊烯醇酮化合物Ⅱ高产率地制备。
式Ⅰ所示环戊烯醇化合物例如包括下列化合物(S)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙烯基)－2－环戊烯－1－醇，(S)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙炔基)－2－环戊烯－1－醇，(RS)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙烯基)－2－环戊烯－1－醇，和(RS)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙炔基)－2－环戊烯－1－醇。
下面详细说明本发明方法的第一步骤，即从环戊醇酮化合物Ⅱ制备环戊烯醇酮衍生物Ⅲ。
保护环戊烯醇酮化合物Ⅱ上的羟基可以采用如T.W.Greene和P.G.M.Wuts在Protective Groups in Organic Synthesis，2nd Edition，第10－86页，John Wiley and Sons，lnc.(1991)上描述的保护基团和方法。
但是，本发明保护基团的优选示例为三(C1－C6)烷基硅基，2－四氢呋喃基，2－四氢吡喃基，以及α－位上被C1－C2烷氧基取代的C1－C2烷基。该三(C1－C6)烷基硅基例如包括三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基和三异丙基硅基；α－位上被C1－C2烷氧基取代的C1－C2烷基包括如甲氧基甲基、1－甲氧基乙基、乙氧基甲基或1－乙氧基乙基的基团。
本发明优选采用下列ⅰ)－ⅲ)的保护方法。
ⅰ)A表示三(C1－C6)烷基硅基时，通常使环戊烯醇酮化合物Ⅱ在非质子有机溶剂中、在有机碱存在下、在－30℃至50℃、优选－10℃至20℃下与氯化三(C1－C6)烷基硅或三氟甲磺酸三(C1－C6)烷基硅反应。氯化三(C1－C6)烷基硅或三氟甲磺酸三(C1－C6)烷基硅的用量相对于环戊烯醇酮化合物Ⅱ通常为1－2摩尔、优选为1－1.5摩尔。碱的用量相对于环戊烯醇酮化合物Ⅱ通常为1－10摩尔、优选为1.2－1.5摩尔。使用的有机碱有咪唑、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2，6－二甲基吡啶等。使用的非质子有机溶剂是氯代烃溶剂如二氯甲烷等，醚溶剂如四氢呋喃等，非质子极性溶剂如二甲基甲酰胺等，或者它们的混合溶剂。
ⅱ)A表示2－四氢呋喃基或2－四氢吡喃基时，使环戊烯醇酮化合物Ⅱ在催化量的酸的存在下、在0℃至室温或30℃下与二氢吡喃或二氢呋喃反应。二氢吡喃或二氢呋喃的用量相对于环戊烯醇酮化合物Ⅱ通常为1－50摩尔、优选1－10摩尔。用于本反应的酸例如是有机酸如对甲苯磺酸等，或者无机酸，如磷酸、氢氯酸、硫酸等，以及如对甲苯磺酸的酸与如吡啶的有机碱形成的盐。反应可在非质子有机溶剂存在下进行，溶剂的示例包括如乙醚、四氢呋喃等的醚溶剂，如苯、甲苯等的烃溶剂，或者如二氯甲烷、氯仿的氯代烃溶剂。
ⅲ)A表示α－位上被C1－C2烷氧基取代的C1－C2烷基时，通常使环戊烯醇酮化合物Ⅱ在碱和非质子有机溶剂存在下、在－20℃～50℃、优选0℃－20℃与α－位上被C1－C2烷氧基取代的C1－C2烷基氯反应。α－位上被C1－C2烷氧基取代的C1－C2烷基氯的用量相对于环戊烯醇酮化合物Ⅱ通常为1－50摩尔、优选为1－5摩尔。用于本反应的碱是如三乙胺、二异丙基乙基胺、2，6－二甲基吡啶等的有机碱，或如氢化钠、氢化钾等的碱金属氢化物。碱的用量相对于环戊烯醇酮化合物Ⅱ通常为1－10当量、优选为1－5当量。使用的非质子有机溶剂是如二氯甲烷、氯仿等的氯代烃溶剂，如乙醚、四氢呋喃等的醚溶剂，如苯、甲苯等的烃溶剂。
下面将详述从环戊烯醇酮衍生物Ⅲ制备环戊烯醇衍生物Ⅳ的步骤。
环戊烯醇酮衍生物Ⅲ与含有(a)四氯化钛、(b)锌和(c)二溴甲烷或二碘甲烷的试剂物系的反应通常在惰性有机溶剂存在下进行。该溶剂的示例包括如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷的氯代烃溶剂，如四氢呋喃(THF)或乙醚的醚溶剂，如甲苯的烃溶剂，或者它们的混合溶剂。
四氯化钛可以直接使用可商购得到的四氯化钛(如，Kanto Chemical公司销售的产品)，或者使用以如二氯甲烷或甲苯的有机溶剂稀释的四氯化钛。
四氯化钛的用量相对于环戊烯醇酮衍生物Ⅲ通常为0.5－5摩尔、优选为0.9－1.2摩尔。通常使用粉料状锌(锌粉)。锌粉可以使用毋需任何提纯的市售锌(如至多325筛目的锌粉，Aldrich Chemical Company Inc.出售)，或者使用根据Fieser等的“Reagents for Organic Synthesis"Vol.1(1967)，第1276页上描述的方法活化处理后的锌。锌的用量相对于环戊烯醇酮衍生物Ⅲ通常为2－50摩尔、优选为4－10摩尔。
二溴甲烷或二碘甲烷的用量相对于四氯化钛通常为1－10摩尔，优选为1－5摩尔。
这个步骤的典型示例包括下列步骤
(ⅰ)使锌和二溴甲烷或二碘甲烷的混合物在惰性有机溶剂中与四氯化钛反应；和(ⅱ)使所得反应混合物与上述式Ⅲ所示的环戊烯醇酮衍生物反应，得到式Ⅳ所示的环戊烯醇酮衍生物。
通常以下列方式进行这个反应步骤在－40℃～50℃、优选在－20℃～10℃下，向悬浮于含有二溴甲烷或二碘甲烷的惰性有机溶剂中的锌中加入四氯化钛，并且在相同温度下将所得反应混合物搅拌，然后在保持在相同温度的条件下，搅拌下向其中加入式Ⅲ所示的环戊烯醇酮衍生物。
上述反应完成后，例如在冰水冷却下向反应溶液中加入碳酸氢钠和水，并将所得混合物过滤。过滤后的溶液进行如用有机溶剂萃取和／或浓缩的后处理，以分离出需要的产品，或者后处理以后的所要产品的溶液可直接用于随后的反应中。如需要，可以用如色谱柱分离或蒸馏的操作进一步纯化分离后的产品。
使用从没有在先前步骤中外消旋化的旋光性环戊烯醇酮化合物Ⅱ制得的式Ⅲ所示的旋光性环戊烯醇酮衍生物时，可以保持原来的构象，制得式Ⅳ所示的旋光性环戊烯醇衍生物，因此，本发明既包括式Ⅲ和Ⅳ所示化合物的外消旋混合物，又包括它们的旋光异构体。
式Ⅳ所示的环戊烯醇衍生物例如包括下列化合物(S)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙烯基)－1－三甲基硅氧基－2－环戊烯，(S)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙炔基)－1－三甲基硅氧基－2－环戊烯，(S)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙炔基)－1－叔丁基二甲基硅氧基－2－环戊烯，(S)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙炔基)－1－三乙基硅氧基－2－环戊烯，(S)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙炔基)－1－三异丙基硅氧基－2－环戊烯，(S)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙烯基)－1－叔丁基二甲基硅氧基－2－环戊烯，(RS)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙烯基)－1－三乙基硅氧基－2－环戊烯，(RS)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙炔基)－1－三甲基硅氧基－2－环戊烯，(S)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙炔基)－1－(2－四氢吡喃基)氧基－2－环戊烯，(S)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙炔基)－1－甲氧基甲氧基－2－环戊烯，(S)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙烯基)－1－(2－四氢吡喃基)氧基－2－环戊烯，
(RS)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙烯基)－1－甲氧基甲氧基－2－环戊烯，和(S)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙炔基)－1－乙氧基乙氧基－2－环戊烯。
随后，根据如T.W.Greene和P.G.M.Wuts在Protective Groups in Organic Synthesis，2nd Edition，第10－86页，John Wiley and Sons，Inc.(1991)上描述的方法，除去保护基A。
但是，优选采用下列ⅰ)－ⅲ)方法除去保护基A。
ⅰ)A表示三(C1－C6)烷基硅基时，使具有所述保护基A的环戊烯醇衍生物与如氟化四丁铵或氢氟酸(氟化氢)的氟离子、或者与包括如氢氯酸或硫酸的无机酸或者如甲酸或乙酸的有机酸的酸反应，通常在0℃－30℃下，在如四氢呋喃或乙醚等的醚溶剂中、如二氯甲烷等的氯代烃溶剂中、如苯、甲苯等的烃溶剂中、或如水、甲醇、乙醇等的质子溶剂中进行反应。A是三甲基硅基时，可以通过使该甲硅烷基化的化合物与水接触而除去保护基。
ⅱ)A表示2－四氢呋喃基或2－四氢吡喃基时，使具有所述保护基A的环戊烯醇衍生物与催化量至过量的酸(如对甲苯磺酸的有机酸或其盐，或者如氢氯酸或硫酸的无机酸)反应，并且通常在0℃－50℃，在如水、甲醇或乙醇的质子溶剂中、或者在如醚溶剂(如乙醚、四氢呋喃等)的非质子有机溶剂中、或者在它们的混合溶剂中进行反应。
ⅲ)A表示α－位上被C1－C2烷氧基取代的C1－C2烷基时，使具有所述保护基A的环戊烯醇衍生物与酸反应。该酸的示例为如甲酸、乙酸或甲磺酸的有机酸，或者如氢氯酸或硫酸的无机酸。通常在如乙醚、四氢呋喃等的醚溶剂中、或在如水、甲醇、乙醇等的质子溶剂中、或在它们的混合溶剂中，在20℃至溶剂回流温度下进行反应。
上述ⅰ)－ⅲ)方法之后，经过常规后处理，得到环戊烯醇化合物Ⅰ。
根据上述方法，公开于日本专利公开56－156238和55－147233、用作杀虫剂中间体的式Ⅰ所示环戊烯醇化合物可以从环戊烯醇衍生物Ⅳ高产率地制备。本发明方法可高产率地从环戊烯醇酮化合物Ⅱ制备环戊烯醇化合物Ⅰ，并且构象不变。
用作本发明的原料、上述式Ⅱ所示的环戊烯醇酮化合物包括如(RS)－4－羟基－3－甲基－2－(2－丙炔基)－2－环戊烯－1－酮和(RS)－4－羟基－3－甲基－2－(2－丙炔基)－2－环戊烯－1－酮的化合物，它们可根据如Agric.Biol.Chem.，46(7)，1911-1922(1982)上描述的方法制备。如(S)－4－羟基－3－甲基－2－(2－丙炔基)－2－环戊烯－1－酮的旋光性环戊烯醇酮化合物Ⅱ例如可以用Pestic.Sci.，11，202(1980)或Tetrahedron Letters，32(38)，5119－5122(1991)上描述的方法制备。
下列制备实施例将进一步说明本发明，但本发明的范围不限于此。
实施例1①将(S)－4－羟基－3－甲基－2－(2－丙炔基)－2－环戊烯－1－酮(50.0g)溶于干燥二甲基甲酰胺(600ml)中，向该二甲基甲酰胺溶液中加入咪唑(27.3g)。在冰水冷却下，将氯化叔丁基二甲基硅(55.3g)加入该溶液中，并且使所得混合物反应2小时，然后在20℃反应14小时。将反应溶液倒入冰水冷却下的草酸水溶液中，并用乙醚(200ml)萃取三次。将乙醚层合并，并依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤合并的醚层。用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去溶剂。将所得残余物减压蒸馏，得到(S)－4－叔丁基二甲基硅氧基－3－甲基－2－(2－丙炔基)－2－环戊烯－1－酮(76.0g，产率86.0%)，它为浅黄色油状物。
b.p.136－139℃(4mmHg)［α］D23＋30.5°(纯净)H－NMR(溶剂CDCl3，内标TMS)δ值(ppm):4.69(brd，1H)，3.11(ABq，2H)，2.74(dd，1H)，2.28(dd，1H)，2.16(s，3H)，1.96(t，1H)，0.92(s，9H)，0.15(s，3H)，0.12(s，3H).
②向四氢呋喃(120ml)中加入二溴甲烷(13.04g)和锌粉(14.71g)，并将所得混合物冷却至0－5℃。用约10分钟向四氢呋喃溶液中加入1M四氯化钛的二氯甲烷溶液(50ml)，并使所得混合物在0－5℃反应3天。然后用约10分钟、在0－5℃加入(S)－4－叔丁基二甲基硅氧基－3－甲基－2－(2－丙炔基)－2－环戊烯－1－酮(13.22g)在二氯甲烷(50ml)中的溶液。在相同温度下继续反应2小时以后，加入己烷(200ml)，然后加入由碳酸氢钠(75g)和水(40ml)组成的浆液。在0－5℃搅拌2小时以后，倾析分出有机层。用正已烷(200ml)将所得残余物萃取3次。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤合并的有机层，并用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，用硅胶色谱柱处理所得残余物(洗脱剂正己烷／乙酸乙酸＝50／1)，得到所要产物(S)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙炔基)－1－叔丁基二甲基硅氧基－2－环戊烯(9.02g，产率68.7％)，它为浅黄色油状物。
［α］D19－74.5°(C＝3.07，CHCl3)H－NMR(溶剂CDCl3，内标TMS)δ值(ppm):4.91(s，1H)，4.77(s，1H)，4.66(br，1H)，3.08(br，2H)，2.90(dd，1H)，2.38(m，1H)，1.95(t，1H)，1.83(s，3H)，0.92(s，9H)，0.11(s，3H)，0.09(s，3H).
③在冰水冷却下，向(S)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙炔基)－1－叔丁基二甲基硅氧基－2－环戊烯(7.52g，上述得到)在四氢呋喃(50ml)中的溶液中，加入由1M氟化四丁铵的氢呋喃溶液(80份)和46％氢氟酸(3份)组成的溶液混合物(30ml)。然后将该溶液在室温下搅拌14小时。将反应溶液倒入冰水中，然后用醚提取(150ml×2)。将醚层合并，并用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂。用硅胶色谱柱(洗脱剂正已烷／乙酸乙酯＝2／1)处理所得残余物，得到所需产物(S)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙炔基)－2－环戊烯－1－醇(3.40g，产率81.0％)，它为浅黄色油状物。
H－NMR(溶剂CDCl3，内标TMS)δ值(ppm):4.97(s，1H)，4.84(s，1H)，4.64(br，t，1H)，3.10(d，2H)，2.99(m，1H)，2.38(m，1H)，1.96(t，1H)，1.92(s，3H)，1.48(d，1H).
[α］D23－116.1°(C=2.43，CHCl3)m.p.73.2℃实施例2①将(RS)－4－羟基－3－甲基－2－(2－丙烯基)－2－环戊烯－1－酮(5.0g)和咪唑(2.91g)溶于干燥二甲基甲酰胺(20ml)中，在室温下向其中加入氯化叔丁基二甲基硅(5.45g)，并且使所得混合物在室温下反应14小时。将反应溶液倒入冰水冷却下的柠檬酸水溶液中，并用乙醚萃取三次。将有机层合并，并依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤合并的有机层。用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去溶剂。用色谱柱(洗脱剂正己烷／乙酸乙酯＝4∶1)处理所得残余物，得到(RS)－4－叔丁基二甲基硅氧基－3－甲基－2－(2－丙烯基)－2－环戊烯－1－酮(8.48g，产率97.0%)，它为浅黄色油状物。
H－NMR(溶剂CDCl3，内标TMS)δ值(ppm):5.77(m，1H)，5.00(m，2H)，4.67(m，1H)，2.95(m，2H)，2.71(dd，1H)，2.24(dd，1H)，2.03(s，3H)，0.92(s，9H)，0.15(s，3H)，0.12(s，3H).
②向干燥四氢呋喃(100ml)中加入二溴甲烷(6.13g)和锌粉(6.92g)，并将所得混合物冷却至0－5℃。用约10分钟向该四氢呋喃溶液中加入1M四氯化钛的二氯甲烷溶液(25.9ml)，并使所得混合物在0－5℃反应4天。然后用约10分钟、在0－5℃加入(RS)－4－叔丁基二甲基硅氧基－3－甲基－2－(2－丙炔基)－2－环戊烯－1－酮(6.27g)在二氯甲烷(30ml)中的溶液。在相同温度下继续反应12小时以后，用已烷(150ml)稀释反应混合物，然后慢慢加入由碳酸氢钠(150g)和水(80ml)组成的浆液。在相同温度下搅拌2小时以后，使反应混合物通过一硅藻土絮(celite pad)而过滤，分出的有机层用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，用硅胶色谱柱处理所得残余物(洗脱剂正已烷／乙酸乙酸＝50／1)，得到所要产物(RS)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙烯基)－1－叔丁基二甲基硅氧基－2－环戊烯(5.0g，产率88.4％)，它为浅黄色油状物。
′H－NMR(溶剂CDCl3，内标TMS)δ值(ppm):5.77(m，1H)，5.0(m，2H)，4.75(s，1H)，4.66(s，1H)，4.65(m，1H)，2.94(d，2H)，2.86(dd，1H)，2.35(brd，1H)，1.76(s，3H)，0.91(s，9H)，0.09(s，3H)，0.10(s，3H).
③在冰水冷却下，向(RS)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙烯基)－1－叔丁基二甲基硅氧基－2－环戊烯(1.0g，上述得到)在干燥四氢呋喃(10ml)中的溶液中，加入1M氟化四丁铵的四氢呋喃溶液(5.7ml)。然后将该溶液在室温下搅拌12小时。将反应溶液倒入冰水中，然后用醚提取(100ml×2)。将醚层合并，并用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂。用硅胶色谱柱(洗脱剂正已烷／乙酸乙酯＝3／1)处理所得残余物，得到所需产物(RS)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙烯基)－2－环戊烯－1－醇(460mg，产率82.3%)，它为浅黄色油状物。
H－NMR(溶剂CDCl3，内标TMS)δ值(ppm):5.75(m，1H)，4.90～5.10(m，2H)，4.82(s，1H)，4.72(s，1H)，4.60(brd，1H)，2.95(m，3H)，2.35(dd，1H)，1.89(s，3H)，1.55(br，1H).
实施例3①在冰水冷却下，向(S)－4－羟基－3－甲基－2－(2－丙炔基)－2－环戊烯－1－酮(20.0g)在二氯甲烷(200ml)的溶液中，搅拌下加入3，4－二氢－2H－吡喃(12.5g)和催化量的对甲苯磺酸水合物，然后将该溶液在室温下搅拌1.5小时。将该溶液在乙醚和盐水之间分配，并且用盐水将有机层洗涤两次，用无水硫酸钠干燥有机层，然后减压下蒸去溶剂，用硅胶色谱柱(洗脱剂正己烷／乙酸乙酯＝5／1)处理所得残余物，得到(S)－4－(2－四氢吡喃基氧基)－3－甲基－2－(2－丙炔基)－2－环戊烯－1－酮(27g，产率86.6％)，它为浅黄色油状物。
′H－NMR(溶剂CDCl3，内标TMS)δ值(ppm)4.79～4.88(m，1H)，4.70～4.75(m，0.5H)，4.52～4.61(m，0.5H)，3.81～4.02(m，2H)，3.51～3.66(m，2H)，3.02～3.22(m，2H)，2.81(dd，0.5H)，3.02～3.22(m，2H)，2.50(dd，0.5H)，2.71(dd，0.5H)，2.28(dd，0.5H)，2.31(s，1.5H)，1.97(brs，1H)，2.21(s，1.5H)，1.51～1.93(m，4H).
②在冰水冷却下，向氩气下的二溴甲烷(26.08g)、锌粉(29.42g)和四氢呋喃(240ml)的混合物中，搅拌下加入1M四氯化钛的二氯甲烷溶液(100ml)，然后将所得混合物在4℃搅拌3天。加入二氯甲烷(80ml)后，在冰水冷却下加入(S)－4－(2－四氢吡喃基氧基)－3－甲基－2－(2－丙炔基)－2－环戊烯－1－酮(23.2g，上述得到)在二氯甲烷(100ml)中的溶液。加完后，将所得混合物在相同温度下搅拌2小时。然后加入二丁基羟基甲苯(抗氧化剂，0.10g)和已烷(200ml)，并加入由碳酸氢钠(150g)和水(100ml)组成的浆液，搅拌10分钟。向倾析分离出的反应溶液中再加入由碳酸氢钠(70g)和水(50ml)组成的浆液，并搅拌2小时。使反应溶液通过一硅藻土絮而将其过滤，并依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤过滤后的溶液，用无水硫酸镁干燥。然后减压下蒸去溶剂，用硅胶色谱柱(洗脱剂正已烷／乙酸乙酯＝50／1)处理所得残余物，得到(S)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙炔基)－1－(2－四氢吡喃基氧基)－2－环戊烯(14.1g，产率60.8%)，它为浅黄色油状物。
n24D1.5180′H－NMR(溶剂CDCl3，内标TMS)δ值(ppm):4.70～5.00(m，3.5H)，4.50(br，0.5H)，3.91(m，2H)，3.53(m，2H)，3.10(m，2H)，2.30～3.05(m，2H)，1.96(m，2.5H)，1.87(s，1.5H)，1.45～1.85(m，4H).
实施例4①在冰水冷却下，用5分钟向(S)－4－羟基－3－甲基－2－(2－丙炔基)－2－环戊烯－1－酮(12.88g)和三乙胺(13.2g)在四氢呋喃(200ml)中的溶液中滴加氯化三甲基硅(10.4g)，然后将该溶液在冰水冷却下搅拌2小时、在室温下搅拌13小时。然后将其倒入冰水中，并用乙醚萃取两次。将醚层合并，并用盐水洗涤两次。分出的有机层用无水硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂。用硅酸镁色谱柱处理所得残余物(洗脱剂正己烷／乙酸乙酯＝20／1)，得到浅黄色油状物(S)－4－三甲基硅氧基－3－甲基－2－(2－丙炔基)－2－环戊烯－1－酮(18.0g，产率79.1%)。
′H－NMR(溶剂CDCl3，内标TMS)δ值(ppm)4.66(brd，1H)，3.12(m，2H)，2.73(dd，1H)，2.25(dd，1H)，2.15(s，3H)，1.95(t，1H)，0.19(s，9H).
②在氩气气氛中，向四氢呋喃(190ml)中加入锌粉(23.5g)和二溴甲烷(21g)，并在冰水冷却下向其中加入1M四氯化钛的二氯甲烷溶液(80ml)。加完后，在4℃继续搅拌3天。在冰水冷却下，向所述反应溶液中加入(S)－4－三甲基硅氧基－3－甲基－2－(2－丙炔基)－2－环戊烯－1－酮(17.8g)在二氯甲烷(80ml)中的溶液。加完后，使所得混合物在相同温度下反应2小时。加入已烷(240ml)后，在冰水冷却下向其中加入由碳酸氢钠(120g)和水(64ml)组成的浆液。约10分钟以后，倾析分出反应溶液，然后在冰水冷却下向反应溶液中加入由碳酸氢钠(120g)和水(64ml)组成的浆液，并搅拌2小时。使反应溶液通过一硅藻土絮而过滤，过滤后的溶液用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用碳酸钠干燥。然后减压下蒸去溶剂。用硅胶色谱柱(洗脱剂正己烷／乙酸乙酯＝3／1)处理所得残余物，得到所要产品(S)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙炔基)－1－三甲基硅氧基－2－环戊烯(5.22g，产率29.6%)和去保护的产品(S)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙炔基)－2－环戊烯－1－醇(3.5g，相当于产率为46.1％)。
·(S)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙炔基)－1－三甲基硅氧基－2－环戊烯［α］D23－68.3°(C=2.02，CHCl3)′H－NMR(溶剂CDCl3，内标TMS)δ值(ppm)4.92(s，1H)，4.78(s，1H)，4.63(br，1H)，3.08(m，2H)，2.89(m，1H)，2.36(m，1H)，1.93(t，1H)，1.83(s，3H)，0.15(s，9H).
·(S)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙炔基)－2－环戊烯－1－醇mp.73.2℃
［α］D23－116.1°(C=2.43，CHCl3)′H－NMR(溶剂CDCl3，内标TMS)δ值(ppm):4.98(s，1H)，4.85(s，1H)，4.62(br，1H)，3.10(d，2H)，3.00(m，1H)，2.39(m，1H)，1.96(t，1H)，1.92(s，3H)，1.55(br，1H).
用Wittig反应从(RS)－3－甲基－2－(2－丙烯基)－4－羟基－2－环戊烯－1－酮制备(RS)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙烯基)－2－环戊烯－1－醇在室温下将乙醚(125ml)、叔丁醇(13.2ml)和溴化甲基三苯基鏻(50g)搅拌混合，然后向该混合物中分批加入叔丁醇钾(25.7g)，然后在室温下将所得溶液搅拌5小时。在冰水冷却下，向该溶液中加入(S)－3－甲基－2－(2－丙炔基)－4－羟基－2－环戊烯－1－酮(26.0g)在乙醚(25ml)中的溶液，将所得反应混合在冰水冷却下搅拌2小时，然后在室温下搅拌6小时。将该反应溶液倒入饱和磷酸二氢钠水溶液中，用乙醚萃取产物。得到的醚层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。然后蒸馏过滤后的溶液。然后用硅胶色谱柱处理得到的油状残余物，得到(RS)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙烯基)－2－环戊烯－1－醇(10.0g)，产率为40％。
用Wittig反应从(S)－3－甲基－2－(2－丙烯基)－4－羟基－2－环戊烯－1－酮制备(RS)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙烯基)－2－环戊烯－1－醇。
在室温下将乙醚(70ml)、叔丁醇(6.6ml)和溴化甲基三苯基鏻(25g)搅拌混合，然后向该混合物中分批加入叔丁醇钾(12.9g)，然后在室温下将所得溶液搅拌5小时。在冰水冷却下，向该溶液中加入(S)－3－甲基－2－(2－丙炔基)－4－羟基－2－环戊烯－1－酮(12.42g)在乙醚(13ml)中的溶液，将所得反应混合在冰水冷却下搅拌2小时，然后在室温下搅拌6小时。将该反应溶液倒入饱和磷酸二氢钠水溶液中，用乙醚萃取产物。得到的醚层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。然后蒸馏过滤后的溶液。然后用硅胶色谱柱处理得到的油状残余物，但是既没有得到希望的产物(S)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙炔基)－2－环戊烯－1－醇，也没有得到原料。
(S)－4－羟基－3－甲基－2－(2－丙炔基)－2－环戊烯－1－酮与二溴甲烷、锌和四氯化钛反应，制备(S)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙炔基)－2－环戊烯－1－醇。
向干燥四氢呋喃(20ml)中加入二溴甲烷(1.3g)和锌粉(1.5g)，并将所得混合物冷却至0－5℃。用约10分钟向该四氢呋喃溶液中加入1M四氯化钛的二氯甲烷溶液(5ml)，并使所得混合物在0－5℃反应3天。然后用约10分钟、在0－5℃加入(S)－4－羟基－3－甲基－2－(2－丙炔基)－2－环戊烯－1－酮(675mg)在二氯甲烷(10ml)中的溶液。在相同温度下继续反应2小时以后，加入己烷(40ml)，然后加入由碳酸氢钠(8.9g)和水(4ml)组成的浆液。在0－5℃搅拌2小时以后，倾析分出有机层。用正已烷(20ml)将所得残余物萃取3次。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤合并的有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂，用硅胶色谱柱处理所得残余物(洗脱剂正己烷／乙酸乙酸＝3／1)，得到所要产物(S)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙炔基)－2－环戊烯－1－醇(17mg，产率2.6％)，它为浅黄色油状物。
权利要求
1.式Ⅰ所示环戊烯醇化合物的制备方法， (式中，R1表示2-丙烯基或2-丙炔基)该方法包括下列步骤(ⅰ)保护环戊烯醇酮化合物Ⅱ的醇基， (式中R1的定义同上)得到式Ⅲ所示的环戊烯醇酮衍生物； (式中R1的定义同上，A是羟基的保护基)(ⅱ)在惰性有机溶剂中，使锌和二溴甲烷或二碘甲烷的混合物与四氯化钛反应；(ⅲ)将(ⅱ)所得反应混合物与环戊烯醇酮衍生物Ⅲ反应，制得环戊烯醇衍生物Ⅳ；和 (式中R1和A的定义同上)；(ⅳ)除去环戊烯醇衍生物Ⅳ上的保护基A，制得环戊烯醇化合物Ⅰ。
2.式Ⅳ所示环戊烯醇衍生物的制备方法， (式中，R1表示2－丙炔基或2－丙烯基；A表示羟基的保护基)该方法包括下列步骤(ⅰ)在惰性有机溶剂中，使锌和二溴甲烷或二碘甲烷的混合物与四氯化钛反应；和(ⅱ)将所得反应混合物与式Ⅲ所示的环戊烯醇酮衍生物反应， 式中，R1和A的定义同上。
3.根据权利要求1的方法，其中，通过使环戊烯醇酮化合物Ⅱ在有机碱的存在下与氯化三(C1－C6)烷基硅或三氟甲磺酸三(C1－C6)烷基硅反应来保护环戊烯醇酮化合物Ⅱ的羟基，通过使环戊烯醇衍生物Ⅳ与氟离子或酸反应来除去环戊烯醇衍生物Ⅳ的保护基A。
4.根据权利要求1的方法，其中，通过使环戊烯醇酮化合物Ⅱ在有机碱存在下与α－位上被C1－C2烷氧基取代的C1-C2烷基氯反应来保护环戊烯醇酮化合物Ⅱ的羟基，通过使环戊烯醇衍生物Ⅳ与酸反应来除去环戊烯醇衍生物Ⅳ的保护基A。
5.根据权利要求1的方法，其中，通过使环戊烯醇酮化合物Ⅱ在酸存在下与二氢呋喃或二氢吡喃反应来保护环戊烯醇酮化合物Ⅱ的羟基，通过使环戊烯醇衍生物Ⅳ与酸反应来除去环戊烯醇衍生物Ⅳ的保护基A。
6.式Ⅳ所示环戊烯醇衍生物 式中，R1表示2－丙烯基或2－丙炔基，A表示羟基的保护基。
7.根据权利要求6的环戊烯醇衍生物，其中，R1表示2－丙烯基或2－丙炔基，A表示三(C1－C6)烷基硅基、2－四氢呋喃基、2－四氢吡喃基或α－位上被C1－C2烷氧基取代的C1－C2烷基。
全文摘要
本发明涉及环戊烯醇化合物I的制备方法，它包括(i)保护环戊烯醇酮化合物II的羟基，得到环戊烯醇酮衍生物III；(ii)使锌和二溴甲烷或二碘甲烷的混合物在惰性有机溶剂中与四氯化钛反应；(iii)使(ii)所得反应混合物与环戊烯醇酮衍生物III反应，得到环戊烯醇衍生物IV；(iv)去除环戊烯醇衍生物IV的保护基A。式中R
文档编号C07F7/18GK1100406SQ94106209
公开日1995年3月22日 申请日期1994年6月2日 优先权日1993年6月3日
发明者对岛和礼, 岩崎智则, 铃木雅也, 松尾宪忠 申请人:住友化学工业株式会社
技术领域：
本发明涉及用作制备杀虫剂的中间体的环戊烯醇衍生物的制备方法。
日本专利公开56－156238和55－147233公开了用作制备杀虫剂的有用中间体的式Ⅰ所示的环戊烯醇化合物 式中，R1表示2－丙烯基或2－丙炔基。但是，该公开方法的制备产率不能令人满意，该方法采用环戊烯醇酮化合物Ⅱ
(式中R1的定义同上)与卤化甲基三苯基鏻和碱的Wittig反应。因此，需要一种可高产率地制备所述环戊烯醇化合物Ⅰ的优异方法。
本发明人为克服上述方法的缺点，进行了研究，发现了一种从环戊烯醇酮化合物Ⅱ高产率地制备所述环戊烯醇化合物Ⅰ的优异方法，该方法使用了保护基团和包括(a)四氯化钛、(b)锌和(c)二溴甲烷或二磺甲烷的试剂物系。
即，本发明的一个目的是提供环戊烯醇化合物Ⅰ的制备方法， (式中，R1表示2－丙烯基或2－丙炔基)该方法包括下列步骤(ⅰ)保护环戊烯醇酮化合物Ⅱ的醇基，
(式中R1的定义同上)得到式Ⅲ所示的环戊烯醇酮衍生物； (式中R1的定义同上，A是羟基的保护基)(ⅱ)在惰性有机溶剂中，使锌和二溴甲烷或二碘甲烷的混合物与四氯化钛反应;
(ⅲ)将(ⅱ)所得反应混合物与环戊烯醇酮衍生物Ⅲ反应，制得环戊烯醇衍生物Ⅳ；和
(式中R1和A的定义同上)(ⅳ)去除环戊烯醇衍生物Ⅳ上的保护基A，制得环戊烯醇化合物Ⅰ。
本发明的另一目的是提供环戊烯醇衍生物Ⅳ的制备方法， (式中，R1和A的定义同上)该方法包括下列步骤(ⅰ)在惰性有机溶剂中，使锌和二溴甲烷或二碘甲烷的混合物与四氯化钛反应；和(ⅱ)将所得反应混合物与式Ⅲ所示的环戊烯醇酮衍生物反应，
式中，R1和A的定义同上。
本发明的另一目的是提供环戊烯醇衍生物Ⅳ 式中，R1和A的定义同上。
根据本发明，用于制备杀虫剂的式Ⅰ所示环戊烯醇化合物可以用环戊烯醇酮化合物Ⅱ高产率地制备。
式Ⅰ所示环戊烯醇化合物例如包括下列化合物(S)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙烯基)－2－环戊烯－1－醇，(S)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙炔基)－2－环戊烯－1－醇，(RS)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙烯基)－2－环戊烯－1－醇，和(RS)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙炔基)－2－环戊烯－1－醇。
下面详细说明本发明方法的第一步骤，即从环戊醇酮化合物Ⅱ制备环戊烯醇酮衍生物Ⅲ。
保护环戊烯醇酮化合物Ⅱ上的羟基可以采用如T.W.Greene和P.G.M.Wuts在Protective Groups in Organic Synthesis，2nd Edition，第10－86页，John Wiley and Sons，lnc.(1991)上描述的保护基团和方法。
但是，本发明保护基团的优选示例为三(C1－C6)烷基硅基，2－四氢呋喃基，2－四氢吡喃基，以及α－位上被C1－C2烷氧基取代的C1－C2烷基。该三(C1－C6)烷基硅基例如包括三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基和三异丙基硅基；α－位上被C1－C2烷氧基取代的C1－C2烷基包括如甲氧基甲基、1－甲氧基乙基、乙氧基甲基或1－乙氧基乙基的基团。
本发明优选采用下列ⅰ)－ⅲ)的保护方法。
ⅰ)A表示三(C1－C6)烷基硅基时，通常使环戊烯醇酮化合物Ⅱ在非质子有机溶剂中、在有机碱存在下、在－30℃至50℃、优选－10℃至20℃下与氯化三(C1－C6)烷基硅或三氟甲磺酸三(C1－C6)烷基硅反应。氯化三(C1－C6)烷基硅或三氟甲磺酸三(C1－C6)烷基硅的用量相对于环戊烯醇酮化合物Ⅱ通常为1－2摩尔、优选为1－1.5摩尔。碱的用量相对于环戊烯醇酮化合物Ⅱ通常为1－10摩尔、优选为1.2－1.5摩尔。使用的有机碱有咪唑、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2，6－二甲基吡啶等。使用的非质子有机溶剂是氯代烃溶剂如二氯甲烷等，醚溶剂如四氢呋喃等，非质子极性溶剂如二甲基甲酰胺等，或者它们的混合溶剂。
ⅱ)A表示2－四氢呋喃基或2－四氢吡喃基时，使环戊烯醇酮化合物Ⅱ在催化量的酸的存在下、在0℃至室温或30℃下与二氢吡喃或二氢呋喃反应。二氢吡喃或二氢呋喃的用量相对于环戊烯醇酮化合物Ⅱ通常为1－50摩尔、优选1－10摩尔。用于本反应的酸例如是有机酸如对甲苯磺酸等，或者无机酸，如磷酸、氢氯酸、硫酸等，以及如对甲苯磺酸的酸与如吡啶的有机碱形成的盐。反应可在非质子有机溶剂存在下进行，溶剂的示例包括如乙醚、四氢呋喃等的醚溶剂，如苯、甲苯等的烃溶剂，或者如二氯甲烷、氯仿的氯代烃溶剂。
ⅲ)A表示α－位上被C1－C2烷氧基取代的C1－C2烷基时，通常使环戊烯醇酮化合物Ⅱ在碱和非质子有机溶剂存在下、在－20℃～50℃、优选0℃－20℃与α－位上被C1－C2烷氧基取代的C1－C2烷基氯反应。α－位上被C1－C2烷氧基取代的C1－C2烷基氯的用量相对于环戊烯醇酮化合物Ⅱ通常为1－50摩尔、优选为1－5摩尔。用于本反应的碱是如三乙胺、二异丙基乙基胺、2，6－二甲基吡啶等的有机碱，或如氢化钠、氢化钾等的碱金属氢化物。碱的用量相对于环戊烯醇酮化合物Ⅱ通常为1－10当量、优选为1－5当量。使用的非质子有机溶剂是如二氯甲烷、氯仿等的氯代烃溶剂，如乙醚、四氢呋喃等的醚溶剂，如苯、甲苯等的烃溶剂。
下面将详述从环戊烯醇酮衍生物Ⅲ制备环戊烯醇衍生物Ⅳ的步骤。
环戊烯醇酮衍生物Ⅲ与含有(a)四氯化钛、(b)锌和(c)二溴甲烷或二碘甲烷的试剂物系的反应通常在惰性有机溶剂存在下进行。该溶剂的示例包括如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷的氯代烃溶剂，如四氢呋喃(THF)或乙醚的醚溶剂，如甲苯的烃溶剂，或者它们的混合溶剂。
四氯化钛可以直接使用可商购得到的四氯化钛(如，Kanto Chemical公司销售的产品)，或者使用以如二氯甲烷或甲苯的有机溶剂稀释的四氯化钛。
四氯化钛的用量相对于环戊烯醇酮衍生物Ⅲ通常为0.5－5摩尔、优选为0.9－1.2摩尔。通常使用粉料状锌(锌粉)。锌粉可以使用毋需任何提纯的市售锌(如至多325筛目的锌粉，Aldrich Chemical Company Inc.出售)，或者使用根据Fieser等的“Reagents for Organic Synthesis"Vol.1(1967)，第1276页上描述的方法活化处理后的锌。锌的用量相对于环戊烯醇酮衍生物Ⅲ通常为2－50摩尔、优选为4－10摩尔。
二溴甲烷或二碘甲烷的用量相对于四氯化钛通常为1－10摩尔，优选为1－5摩尔。
这个步骤的典型示例包括下列步骤
(ⅰ)使锌和二溴甲烷或二碘甲烷的混合物在惰性有机溶剂中与四氯化钛反应；和(ⅱ)使所得反应混合物与上述式Ⅲ所示的环戊烯醇酮衍生物反应，得到式Ⅳ所示的环戊烯醇酮衍生物。
通常以下列方式进行这个反应步骤在－40℃～50℃、优选在－20℃～10℃下，向悬浮于含有二溴甲烷或二碘甲烷的惰性有机溶剂中的锌中加入四氯化钛，并且在相同温度下将所得反应混合物搅拌，然后在保持在相同温度的条件下，搅拌下向其中加入式Ⅲ所示的环戊烯醇酮衍生物。
上述反应完成后，例如在冰水冷却下向反应溶液中加入碳酸氢钠和水，并将所得混合物过滤。过滤后的溶液进行如用有机溶剂萃取和／或浓缩的后处理，以分离出需要的产品，或者后处理以后的所要产品的溶液可直接用于随后的反应中。如需要，可以用如色谱柱分离或蒸馏的操作进一步纯化分离后的产品。
使用从没有在先前步骤中外消旋化的旋光性环戊烯醇酮化合物Ⅱ制得的式Ⅲ所示的旋光性环戊烯醇酮衍生物时，可以保持原来的构象，制得式Ⅳ所示的旋光性环戊烯醇衍生物，因此，本发明既包括式Ⅲ和Ⅳ所示化合物的外消旋混合物，又包括它们的旋光异构体。
式Ⅳ所示的环戊烯醇衍生物例如包括下列化合物(S)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙烯基)－1－三甲基硅氧基－2－环戊烯，(S)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙炔基)－1－三甲基硅氧基－2－环戊烯，(S)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙炔基)－1－叔丁基二甲基硅氧基－2－环戊烯，(S)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙炔基)－1－三乙基硅氧基－2－环戊烯，(S)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙炔基)－1－三异丙基硅氧基－2－环戊烯，(S)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙烯基)－1－叔丁基二甲基硅氧基－2－环戊烯，(RS)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙烯基)－1－三乙基硅氧基－2－环戊烯，(RS)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙炔基)－1－三甲基硅氧基－2－环戊烯，(S)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙炔基)－1－(2－四氢吡喃基)氧基－2－环戊烯，(S)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙炔基)－1－甲氧基甲氧基－2－环戊烯，(S)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙烯基)－1－(2－四氢吡喃基)氧基－2－环戊烯，
(RS)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙烯基)－1－甲氧基甲氧基－2－环戊烯，和(S)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙炔基)－1－乙氧基乙氧基－2－环戊烯。
随后，根据如T.W.Greene和P.G.M.Wuts在Protective Groups in Organic Synthesis，2nd Edition，第10－86页，John Wiley and Sons，Inc.(1991)上描述的方法，除去保护基A。
但是，优选采用下列ⅰ)－ⅲ)方法除去保护基A。
ⅰ)A表示三(C1－C6)烷基硅基时，使具有所述保护基A的环戊烯醇衍生物与如氟化四丁铵或氢氟酸(氟化氢)的氟离子、或者与包括如氢氯酸或硫酸的无机酸或者如甲酸或乙酸的有机酸的酸反应，通常在0℃－30℃下，在如四氢呋喃或乙醚等的醚溶剂中、如二氯甲烷等的氯代烃溶剂中、如苯、甲苯等的烃溶剂中、或如水、甲醇、乙醇等的质子溶剂中进行反应。A是三甲基硅基时，可以通过使该甲硅烷基化的化合物与水接触而除去保护基。
ⅱ)A表示2－四氢呋喃基或2－四氢吡喃基时，使具有所述保护基A的环戊烯醇衍生物与催化量至过量的酸(如对甲苯磺酸的有机酸或其盐，或者如氢氯酸或硫酸的无机酸)反应，并且通常在0℃－50℃，在如水、甲醇或乙醇的质子溶剂中、或者在如醚溶剂(如乙醚、四氢呋喃等)的非质子有机溶剂中、或者在它们的混合溶剂中进行反应。
ⅲ)A表示α－位上被C1－C2烷氧基取代的C1－C2烷基时，使具有所述保护基A的环戊烯醇衍生物与酸反应。该酸的示例为如甲酸、乙酸或甲磺酸的有机酸，或者如氢氯酸或硫酸的无机酸。通常在如乙醚、四氢呋喃等的醚溶剂中、或在如水、甲醇、乙醇等的质子溶剂中、或在它们的混合溶剂中，在20℃至溶剂回流温度下进行反应。
上述ⅰ)－ⅲ)方法之后，经过常规后处理，得到环戊烯醇化合物Ⅰ。
根据上述方法，公开于日本专利公开56－156238和55－147233、用作杀虫剂中间体的式Ⅰ所示环戊烯醇化合物可以从环戊烯醇衍生物Ⅳ高产率地制备。本发明方法可高产率地从环戊烯醇酮化合物Ⅱ制备环戊烯醇化合物Ⅰ，并且构象不变。
用作本发明的原料、上述式Ⅱ所示的环戊烯醇酮化合物包括如(RS)－4－羟基－3－甲基－2－(2－丙炔基)－2－环戊烯－1－酮和(RS)－4－羟基－3－甲基－2－(2－丙炔基)－2－环戊烯－1－酮的化合物，它们可根据如Agric.Biol.Chem.，46(7)，1911-1922(1982)上描述的方法制备。如(S)－4－羟基－3－甲基－2－(2－丙炔基)－2－环戊烯－1－酮的旋光性环戊烯醇酮化合物Ⅱ例如可以用Pestic.Sci.，11，202(1980)或Tetrahedron Letters，32(38)，5119－5122(1991)上描述的方法制备。
下列制备实施例将进一步说明本发明，但本发明的范围不限于此。
实施例1①将(S)－4－羟基－3－甲基－2－(2－丙炔基)－2－环戊烯－1－酮(50.0g)溶于干燥二甲基甲酰胺(600ml)中，向该二甲基甲酰胺溶液中加入咪唑(27.3g)。在冰水冷却下，将氯化叔丁基二甲基硅(55.3g)加入该溶液中，并且使所得混合物反应2小时，然后在20℃反应14小时。将反应溶液倒入冰水冷却下的草酸水溶液中，并用乙醚(200ml)萃取三次。将乙醚层合并，并依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤合并的醚层。用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去溶剂。将所得残余物减压蒸馏，得到(S)－4－叔丁基二甲基硅氧基－3－甲基－2－(2－丙炔基)－2－环戊烯－1－酮(76.0g，产率86.0%)，它为浅黄色油状物。
b.p.136－139℃(4mmHg)［α］D23＋30.5°(纯净)H－NMR(溶剂CDCl3，内标TMS)δ值(ppm):4.69(brd，1H)，3.11(ABq，2H)，2.74(dd，1H)，2.28(dd，1H)，2.16(s，3H)，1.96(t，1H)，0.92(s，9H)，0.15(s，3H)，0.12(s，3H).
②向四氢呋喃(120ml)中加入二溴甲烷(13.04g)和锌粉(14.71g)，并将所得混合物冷却至0－5℃。用约10分钟向四氢呋喃溶液中加入1M四氯化钛的二氯甲烷溶液(50ml)，并使所得混合物在0－5℃反应3天。然后用约10分钟、在0－5℃加入(S)－4－叔丁基二甲基硅氧基－3－甲基－2－(2－丙炔基)－2－环戊烯－1－酮(13.22g)在二氯甲烷(50ml)中的溶液。在相同温度下继续反应2小时以后，加入己烷(200ml)，然后加入由碳酸氢钠(75g)和水(40ml)组成的浆液。在0－5℃搅拌2小时以后，倾析分出有机层。用正已烷(200ml)将所得残余物萃取3次。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤合并的有机层，并用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，用硅胶色谱柱处理所得残余物(洗脱剂正己烷／乙酸乙酸＝50／1)，得到所要产物(S)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙炔基)－1－叔丁基二甲基硅氧基－2－环戊烯(9.02g，产率68.7％)，它为浅黄色油状物。
［α］D19－74.5°(C＝3.07，CHCl3)H－NMR(溶剂CDCl3，内标TMS)δ值(ppm):4.91(s，1H)，4.77(s，1H)，4.66(br，1H)，3.08(br，2H)，2.90(dd，1H)，2.38(m，1H)，1.95(t，1H)，1.83(s，3H)，0.92(s，9H)，0.11(s，3H)，0.09(s，3H).
③在冰水冷却下，向(S)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙炔基)－1－叔丁基二甲基硅氧基－2－环戊烯(7.52g，上述得到)在四氢呋喃(50ml)中的溶液中，加入由1M氟化四丁铵的氢呋喃溶液(80份)和46％氢氟酸(3份)组成的溶液混合物(30ml)。然后将该溶液在室温下搅拌14小时。将反应溶液倒入冰水中，然后用醚提取(150ml×2)。将醚层合并，并用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂。用硅胶色谱柱(洗脱剂正已烷／乙酸乙酯＝2／1)处理所得残余物，得到所需产物(S)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙炔基)－2－环戊烯－1－醇(3.40g，产率81.0％)，它为浅黄色油状物。
H－NMR(溶剂CDCl3，内标TMS)δ值(ppm):4.97(s，1H)，4.84(s，1H)，4.64(br，t，1H)，3.10(d，2H)，2.99(m，1H)，2.38(m，1H)，1.96(t，1H)，1.92(s，3H)，1.48(d，1H).
[α］D23－116.1°(C=2.43，CHCl3)m.p.73.2℃实施例2①将(RS)－4－羟基－3－甲基－2－(2－丙烯基)－2－环戊烯－1－酮(5.0g)和咪唑(2.91g)溶于干燥二甲基甲酰胺(20ml)中，在室温下向其中加入氯化叔丁基二甲基硅(5.45g)，并且使所得混合物在室温下反应14小时。将反应溶液倒入冰水冷却下的柠檬酸水溶液中，并用乙醚萃取三次。将有机层合并，并依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤合并的有机层。用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去溶剂。用色谱柱(洗脱剂正己烷／乙酸乙酯＝4∶1)处理所得残余物，得到(RS)－4－叔丁基二甲基硅氧基－3－甲基－2－(2－丙烯基)－2－环戊烯－1－酮(8.48g，产率97.0%)，它为浅黄色油状物。
H－NMR(溶剂CDCl3，内标TMS)δ值(ppm):5.77(m，1H)，5.00(m，2H)，4.67(m，1H)，2.95(m，2H)，2.71(dd，1H)，2.24(dd，1H)，2.03(s，3H)，0.92(s，9H)，0.15(s，3H)，0.12(s，3H).
②向干燥四氢呋喃(100ml)中加入二溴甲烷(6.13g)和锌粉(6.92g)，并将所得混合物冷却至0－5℃。用约10分钟向该四氢呋喃溶液中加入1M四氯化钛的二氯甲烷溶液(25.9ml)，并使所得混合物在0－5℃反应4天。然后用约10分钟、在0－5℃加入(RS)－4－叔丁基二甲基硅氧基－3－甲基－2－(2－丙炔基)－2－环戊烯－1－酮(6.27g)在二氯甲烷(30ml)中的溶液。在相同温度下继续反应12小时以后，用已烷(150ml)稀释反应混合物，然后慢慢加入由碳酸氢钠(150g)和水(80ml)组成的浆液。在相同温度下搅拌2小时以后，使反应混合物通过一硅藻土絮(celite pad)而过滤，分出的有机层用无水硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，用硅胶色谱柱处理所得残余物(洗脱剂正已烷／乙酸乙酸＝50／1)，得到所要产物(RS)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙烯基)－1－叔丁基二甲基硅氧基－2－环戊烯(5.0g，产率88.4％)，它为浅黄色油状物。
′H－NMR(溶剂CDCl3，内标TMS)δ值(ppm):5.77(m，1H)，5.0(m，2H)，4.75(s，1H)，4.66(s，1H)，4.65(m，1H)，2.94(d，2H)，2.86(dd，1H)，2.35(brd，1H)，1.76(s，3H)，0.91(s，9H)，0.09(s，3H)，0.10(s，3H).
③在冰水冷却下，向(RS)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙烯基)－1－叔丁基二甲基硅氧基－2－环戊烯(1.0g，上述得到)在干燥四氢呋喃(10ml)中的溶液中，加入1M氟化四丁铵的四氢呋喃溶液(5.7ml)。然后将该溶液在室温下搅拌12小时。将反应溶液倒入冰水中，然后用醚提取(100ml×2)。将醚层合并，并用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂。用硅胶色谱柱(洗脱剂正已烷／乙酸乙酯＝3／1)处理所得残余物，得到所需产物(RS)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙烯基)－2－环戊烯－1－醇(460mg，产率82.3%)，它为浅黄色油状物。
H－NMR(溶剂CDCl3，内标TMS)δ值(ppm):5.75(m，1H)，4.90～5.10(m，2H)，4.82(s，1H)，4.72(s，1H)，4.60(brd，1H)，2.95(m，3H)，2.35(dd，1H)，1.89(s，3H)，1.55(br，1H).
实施例3①在冰水冷却下，向(S)－4－羟基－3－甲基－2－(2－丙炔基)－2－环戊烯－1－酮(20.0g)在二氯甲烷(200ml)的溶液中，搅拌下加入3，4－二氢－2H－吡喃(12.5g)和催化量的对甲苯磺酸水合物，然后将该溶液在室温下搅拌1.5小时。将该溶液在乙醚和盐水之间分配，并且用盐水将有机层洗涤两次，用无水硫酸钠干燥有机层，然后减压下蒸去溶剂，用硅胶色谱柱(洗脱剂正己烷／乙酸乙酯＝5／1)处理所得残余物，得到(S)－4－(2－四氢吡喃基氧基)－3－甲基－2－(2－丙炔基)－2－环戊烯－1－酮(27g，产率86.6％)，它为浅黄色油状物。
′H－NMR(溶剂CDCl3，内标TMS)δ值(ppm)4.79～4.88(m，1H)，4.70～4.75(m，0.5H)，4.52～4.61(m，0.5H)，3.81～4.02(m，2H)，3.51～3.66(m，2H)，3.02～3.22(m，2H)，2.81(dd，0.5H)，3.02～3.22(m，2H)，2.50(dd，0.5H)，2.71(dd，0.5H)，2.28(dd，0.5H)，2.31(s，1.5H)，1.97(brs，1H)，2.21(s，1.5H)，1.51～1.93(m，4H).
②在冰水冷却下，向氩气下的二溴甲烷(26.08g)、锌粉(29.42g)和四氢呋喃(240ml)的混合物中，搅拌下加入1M四氯化钛的二氯甲烷溶液(100ml)，然后将所得混合物在4℃搅拌3天。加入二氯甲烷(80ml)后，在冰水冷却下加入(S)－4－(2－四氢吡喃基氧基)－3－甲基－2－(2－丙炔基)－2－环戊烯－1－酮(23.2g，上述得到)在二氯甲烷(100ml)中的溶液。加完后，将所得混合物在相同温度下搅拌2小时。然后加入二丁基羟基甲苯(抗氧化剂，0.10g)和已烷(200ml)，并加入由碳酸氢钠(150g)和水(100ml)组成的浆液，搅拌10分钟。向倾析分离出的反应溶液中再加入由碳酸氢钠(70g)和水(50ml)组成的浆液，并搅拌2小时。使反应溶液通过一硅藻土絮而将其过滤，并依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤过滤后的溶液，用无水硫酸镁干燥。然后减压下蒸去溶剂，用硅胶色谱柱(洗脱剂正已烷／乙酸乙酯＝50／1)处理所得残余物，得到(S)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙炔基)－1－(2－四氢吡喃基氧基)－2－环戊烯(14.1g，产率60.8%)，它为浅黄色油状物。
n24D1.5180′H－NMR(溶剂CDCl3，内标TMS)δ值(ppm):4.70～5.00(m，3.5H)，4.50(br，0.5H)，3.91(m，2H)，3.53(m，2H)，3.10(m，2H)，2.30～3.05(m，2H)，1.96(m，2.5H)，1.87(s，1.5H)，1.45～1.85(m，4H).
实施例4①在冰水冷却下，用5分钟向(S)－4－羟基－3－甲基－2－(2－丙炔基)－2－环戊烯－1－酮(12.88g)和三乙胺(13.2g)在四氢呋喃(200ml)中的溶液中滴加氯化三甲基硅(10.4g)，然后将该溶液在冰水冷却下搅拌2小时、在室温下搅拌13小时。然后将其倒入冰水中，并用乙醚萃取两次。将醚层合并，并用盐水洗涤两次。分出的有机层用无水硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂。用硅酸镁色谱柱处理所得残余物(洗脱剂正己烷／乙酸乙酯＝20／1)，得到浅黄色油状物(S)－4－三甲基硅氧基－3－甲基－2－(2－丙炔基)－2－环戊烯－1－酮(18.0g，产率79.1%)。
′H－NMR(溶剂CDCl3，内标TMS)δ值(ppm)4.66(brd，1H)，3.12(m，2H)，2.73(dd，1H)，2.25(dd，1H)，2.15(s，3H)，1.95(t，1H)，0.19(s，9H).
②在氩气气氛中，向四氢呋喃(190ml)中加入锌粉(23.5g)和二溴甲烷(21g)，并在冰水冷却下向其中加入1M四氯化钛的二氯甲烷溶液(80ml)。加完后，在4℃继续搅拌3天。在冰水冷却下，向所述反应溶液中加入(S)－4－三甲基硅氧基－3－甲基－2－(2－丙炔基)－2－环戊烯－1－酮(17.8g)在二氯甲烷(80ml)中的溶液。加完后，使所得混合物在相同温度下反应2小时。加入已烷(240ml)后，在冰水冷却下向其中加入由碳酸氢钠(120g)和水(64ml)组成的浆液。约10分钟以后，倾析分出反应溶液，然后在冰水冷却下向反应溶液中加入由碳酸氢钠(120g)和水(64ml)组成的浆液，并搅拌2小时。使反应溶液通过一硅藻土絮而过滤，过滤后的溶液用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用碳酸钠干燥。然后减压下蒸去溶剂。用硅胶色谱柱(洗脱剂正己烷／乙酸乙酯＝3／1)处理所得残余物，得到所要产品(S)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙炔基)－1－三甲基硅氧基－2－环戊烯(5.22g，产率29.6%)和去保护的产品(S)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙炔基)－2－环戊烯－1－醇(3.5g，相当于产率为46.1％)。
·(S)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙炔基)－1－三甲基硅氧基－2－环戊烯［α］D23－68.3°(C=2.02，CHCl3)′H－NMR(溶剂CDCl3，内标TMS)δ值(ppm)4.92(s，1H)，4.78(s，1H)，4.63(br，1H)，3.08(m，2H)，2.89(m，1H)，2.36(m，1H)，1.93(t，1H)，1.83(s，3H)，0.15(s，9H).
·(S)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙炔基)－2－环戊烯－1－醇mp.73.2℃
［α］D23－116.1°(C=2.43，CHCl3)′H－NMR(溶剂CDCl3，内标TMS)δ值(ppm):4.98(s，1H)，4.85(s，1H)，4.62(br，1H)，3.10(d，2H)，3.00(m，1H)，2.39(m，1H)，1.96(t，1H)，1.92(s，3H)，1.55(br，1H).
用Wittig反应从(RS)－3－甲基－2－(2－丙烯基)－4－羟基－2－环戊烯－1－酮制备(RS)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙烯基)－2－环戊烯－1－醇在室温下将乙醚(125ml)、叔丁醇(13.2ml)和溴化甲基三苯基鏻(50g)搅拌混合，然后向该混合物中分批加入叔丁醇钾(25.7g)，然后在室温下将所得溶液搅拌5小时。在冰水冷却下，向该溶液中加入(S)－3－甲基－2－(2－丙炔基)－4－羟基－2－环戊烯－1－酮(26.0g)在乙醚(25ml)中的溶液，将所得反应混合在冰水冷却下搅拌2小时，然后在室温下搅拌6小时。将该反应溶液倒入饱和磷酸二氢钠水溶液中，用乙醚萃取产物。得到的醚层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。然后蒸馏过滤后的溶液。然后用硅胶色谱柱处理得到的油状残余物，得到(RS)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙烯基)－2－环戊烯－1－醇(10.0g)，产率为40％。
用Wittig反应从(S)－3－甲基－2－(2－丙烯基)－4－羟基－2－环戊烯－1－酮制备(RS)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙烯基)－2－环戊烯－1－醇。
在室温下将乙醚(70ml)、叔丁醇(6.6ml)和溴化甲基三苯基鏻(25g)搅拌混合，然后向该混合物中分批加入叔丁醇钾(12.9g)，然后在室温下将所得溶液搅拌5小时。在冰水冷却下，向该溶液中加入(S)－3－甲基－2－(2－丙炔基)－4－羟基－2－环戊烯－1－酮(12.42g)在乙醚(13ml)中的溶液，将所得反应混合在冰水冷却下搅拌2小时，然后在室温下搅拌6小时。将该反应溶液倒入饱和磷酸二氢钠水溶液中，用乙醚萃取产物。得到的醚层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。然后蒸馏过滤后的溶液。然后用硅胶色谱柱处理得到的油状残余物，但是既没有得到希望的产物(S)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙炔基)－2－环戊烯－1－醇，也没有得到原料。
(S)－4－羟基－3－甲基－2－(2－丙炔基)－2－环戊烯－1－酮与二溴甲烷、锌和四氯化钛反应，制备(S)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙炔基)－2－环戊烯－1－醇。
向干燥四氢呋喃(20ml)中加入二溴甲烷(1.3g)和锌粉(1.5g)，并将所得混合物冷却至0－5℃。用约10分钟向该四氢呋喃溶液中加入1M四氯化钛的二氯甲烷溶液(5ml)，并使所得混合物在0－5℃反应3天。然后用约10分钟、在0－5℃加入(S)－4－羟基－3－甲基－2－(2－丙炔基)－2－环戊烯－1－酮(675mg)在二氯甲烷(10ml)中的溶液。在相同温度下继续反应2小时以后，加入己烷(40ml)，然后加入由碳酸氢钠(8.9g)和水(4ml)组成的浆液。在0－5℃搅拌2小时以后，倾析分出有机层。用正已烷(20ml)将所得残余物萃取3次。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤合并的有机层，并用无水硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂，用硅胶色谱柱处理所得残余物(洗脱剂正己烷／乙酸乙酸＝3／1)，得到所要产物(S)－2－甲基－4－亚甲基－3－(2－丙炔基)－2－环戊烯－1－醇(17mg，产率2.6％)，它为浅黄色油状物。
权利要求
1.式Ⅰ所示环戊烯醇化合物的制备方法， (式中，R1表示2-丙烯基或2-丙炔基)该方法包括下列步骤(ⅰ)保护环戊烯醇酮化合物Ⅱ的醇基， (式中R1的定义同上)得到式Ⅲ所示的环戊烯醇酮衍生物； (式中R1的定义同上，A是羟基的保护基)(ⅱ)在惰性有机溶剂中，使锌和二溴甲烷或二碘甲烷的混合物与四氯化钛反应；(ⅲ)将(ⅱ)所得反应混合物与环戊烯醇酮衍生物Ⅲ反应，制得环戊烯醇衍生物Ⅳ；和 (式中R1和A的定义同上)；(ⅳ)除去环戊烯醇衍生物Ⅳ上的保护基A，制得环戊烯醇化合物Ⅰ。
2.式Ⅳ所示环戊烯醇衍生物的制备方法， (式中，R1表示2－丙炔基或2－丙烯基；A表示羟基的保护基)该方法包括下列步骤(ⅰ)在惰性有机溶剂中，使锌和二溴甲烷或二碘甲烷的混合物与四氯化钛反应；和(ⅱ)将所得反应混合物与式Ⅲ所示的环戊烯醇酮衍生物反应， 式中，R1和A的定义同上。
3.根据权利要求1的方法，其中，通过使环戊烯醇酮化合物Ⅱ在有机碱的存在下与氯化三(C1－C6)烷基硅或三氟甲磺酸三(C1－C6)烷基硅反应来保护环戊烯醇酮化合物Ⅱ的羟基，通过使环戊烯醇衍生物Ⅳ与氟离子或酸反应来除去环戊烯醇衍生物Ⅳ的保护基A。
4.根据权利要求1的方法，其中，通过使环戊烯醇酮化合物Ⅱ在有机碱存在下与α－位上被C1－C2烷氧基取代的C1-C2烷基氯反应来保护环戊烯醇酮化合物Ⅱ的羟基，通过使环戊烯醇衍生物Ⅳ与酸反应来除去环戊烯醇衍生物Ⅳ的保护基A。
5.根据权利要求1的方法，其中，通过使环戊烯醇酮化合物Ⅱ在酸存在下与二氢呋喃或二氢吡喃反应来保护环戊烯醇酮化合物Ⅱ的羟基，通过使环戊烯醇衍生物Ⅳ与酸反应来除去环戊烯醇衍生物Ⅳ的保护基A。
6.式Ⅳ所示环戊烯醇衍生物 式中，R1表示2－丙烯基或2－丙炔基，A表示羟基的保护基。
7.根据权利要求6的环戊烯醇衍生物，其中，R1表示2－丙烯基或2－丙炔基，A表示三(C1－C6)烷基硅基、2－四氢呋喃基、2－四氢吡喃基或α－位上被C1－C2烷氧基取代的C1－C2烷基。
全文摘要
本发明涉及环戊烯醇化合物I的制备方法，它包括(i)保护环戊烯醇酮化合物II的羟基，得到环戊烯醇酮衍生物III；(ii)使锌和二溴甲烷或二碘甲烷的混合物在惰性有机溶剂中与四氯化钛反应；(iii)使(ii)所得反应混合物与环戊烯醇酮衍生物III反应，得到环戊烯醇衍生物IV；(iv)去除环戊烯醇衍生物IV的保护基A。式中R
文档编号C07F7/18GK1100406SQ94106209
公开日1995年3月22日 申请日期1994年6月2日 优先权日1993年6月3日
发明者对岛和礼, 岩崎智则, 铃木雅也, 松尾宪忠 申请人:住友化学工业株式会社
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