专利名称：6-烷基-4-(吡啶-3-基-亚甲氨基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2h)酮的制备方法
技术领域：
本发明涉及通过将氨基三嗪酮和3-氰基吡啶在催化加氢条件下反应而制备6-烷基-4-(吡啶-3-基-亚甲氨基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮的方法。
如公开的欧洲专利甲请EP-A-0314615所述，6-甲基-4-(吡啶-3-基-亚甲氨基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮是一种已知杀虫剂，并且也是一种可用于合成杀虫活性化合物的中间体。
EP-A-0314615公开了一种制备6-烷基-4-(吡啶-3-基-亚甲氨基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮的方法，它是将吡啶-3-醛和4-氨基-6-烷基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪在催化量强酸存在下进行反应。该方法的缺点是难以操纵且吡啶-3-醛价格较贵。
公开的PCT甲请WO92/02507公开了一种合成亚胺的两步法，它是在填铑催化剂存在下用胺氢化吡啶腈。没有提到腙的形成。为了使平衡趋向于反应完成，它建议加入强酸，如盐酸。该方法的不足是引起氯化铵形成，氯化铵与酸性环境结合后可导致反应容器的腐蚀和变质。另一个不足是，在工业生产工艺中使用铑极其昂贵。
H.Plieninger和G.Werst在Chem.Ber.88.p.1956-1961(1955)中提到由腈制备醛。利用氨基脲作为起始物，反应条件包括相对大量的阮内镍催化剂和较高的氢气压。所得产率较差。与Plieninger等人的方法相反，本发明利用环状卡巴脲作为起始物、较少量的催化剂和较低的氢气压。
现在需要一种更经济且生态上可接受的方法。已知方法的缺点包括选择性低、产率差及腐蚀生产容器。
现已出人意料地发现，可以高产率、高选择性及在温和条件下进行氨基三嗪酮即4-氨基-6-烷基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪和3-氰基吡啶的单炉反应而直接制备6-烷基-4-(吡啶-3-基-亚甲氨基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮。由于不存在中间体的分离，从而避免了吡啶-3-醛所遇到的操作困难，并且也避免了便用昂贵的铑。另外也意外发现，本发明所选择的条件使得无论是起始化合物还是终产物均不被进一步氢化。
与美国专利2,798,077相比，本发明的反应优选性尤其出人意外。例如，在US2,798,077中，叙述了一种在甲基胺和阮内镍存在下氢化3-氰基吡啶产生甲基-(β-吡啶甲基)-胺和β-吡啶甲基胺的方法。
本发明的目的是提供一种制备式I6-烷基-4-(吡啶-3-基-亚甲氨基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3 (2H)-酮的方法。 其中R为甲基、乙基、丙基、环丙基、正-或叔-丁基，它是将式II的氨基三嗪酮 或式IIa的其相应盐酸盐 其中R的定义同式I，与式III3-氰基吡啶反应， 其中该反应是在催化加氢条件下，在阮内镍催化剂存在下在水溶性醇介质中进行，并且是在温度为0-70℃、PH为2-7及存在C1-C6羧酸条件下进行，其中氢气压力为0.1-10巴。
R优选为甲基或乙基。
合适的C1-C6羧酸是例如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸或己酸，优选乙酸。也可在反应一开始就使用该羧酸的碱盐，优选钠盐。
反应过程中形成羧酸的铵盐，它作为缓冲系统。
反应优选在10-50℃进行，更优选10-30℃，最优选室温。
氢压优选为0.1-5巴，更优选为0.1-1巴。
溶剂介质可包括水、醇(如甲醇、乙醇、正-或异-丙醇)或这些醇在水中的混合物。合适的醇含量为50-90％，优选70-90％，尤其优选是80∶20甲醇∶水介质。
为使氨基三嗪酮反应完全，氰基吡啶比氨基三嗪酮过量10-40％比较合适，优选过量20-40％，最优选过量20-30％。
催化剂浓度相对于氰基吡啶优选为5-7wt％。
PH缓冲液可另外包括羧酸(如甲酸、乙酸、丙酸或丁酸)、碱金属或碱土金属的乙酸盐和氨。也可使用溶于水中的氧化物，如氧化镁、氧化钙或二氧化碳。优选乙酸/乙酸钠缓冲液。
PH值优选在3.5-6之间。
水溶性醇中式II或式IIa及III化合物的浓度优选为20-50wt％，更优选30-50wt％。
本发明起始化合物可从市场上买到或可通过已知方法合成。例如，已公开的欧洲专利甲请EP-A-0433218中公开了氨基三嗪衍生物(包括式II化合物)的制备方法。
优选就地制备起始化合物II或IIa。
在实施本发明时，式I化合物，如6-甲基-4-(吡啶-3-基-亚甲氨基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮是通过在耐压容器(如高压釜)中及在存在水溶性醇介质、PH缓冲液、阮内镍催化剂、氢气环境及室温等条件下将式II氨基三嗪酮或其式IIa的氯化氢等价物与3-氰基吡啶结合而制得。通过氢吸收测得的反应时间一般为3-6小时。催化氢化完成后，过滤反应混合物，并根据需要温热后，分离阮内镍，通过已知方法分离晶状标题化合物。
本发明方法的优点如下i)得到高反应选择性，导致终产物更纯；ii)得到高产率，例如在优化条件下高于98％；iii)避免使用醛；IV)使用低的氢压；V)对容器腐蚀可忽略不计；VI)得到很高的反应物转化；VII)使用低廉催化剂，它经受较低的催化腐蚀；VIII)具有很低的终产物金属污染；ix)该方法在单一反应容器中进行。
以下实施例说明了本发明的方法。实施例1由氨基三嗪酮制备6-甲基-4-(吡啶-3-亚甲基氨基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮将含有0.5mol氨基三嗪酮的400g氨基三嗪酮4-氨基-6-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪的水溶性悬浮液的等份试样与170g甲醇和40g水一起加到高压釜中。加入65g3-氰基吡啶和30g乙酸，然后加入7.6g湿的阮内镍(镍含量～60％)，于室温及1巴恒定氢气压力下氢化。氢气吸收完全后，用480g甲醇的100g水终止反应。加热至70℃后经过滤分离催化剂。反应容器先后用150g甲醇和150g水漂洗。向冷却滤液中加入300g水，并利用旋转蒸发器蒸掉甲醇。滤出沉淀的标题化合物，并用水洗涤。干燥后得到102.1g标题化合物(mp230-234℃)，纯度(HPLC)为98.3％，产率为92.5％。实施例2由氨基三嗪酮盐酸盐制备6-甲基-4-(吡啶-3-基-亚甲氨基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮于室温下，将9.5g3-氰基吡啶和11.6g氨基三嗪酮盐酸盐与由40.6g甲醇和9.8g水组成的甲醇溶液在高压釜中混合。向该悬浮液中加入6.3g无水乙酸钠。轻微搅拌后PH值为约5。向悬浮液中加入1.1g阮内镍(镍含量～60％)水溶液，通过向高压釜中填充氢气至1巴压力开始氢化。室温下4小时后反应完毕，然后向反应混合物中加入79g甲醇和20g水。加热反应混合物至70℃，并滤掉催化剂。向冷却滤液中加入70ml水，利用旋转蒸发器蒸掉甲醇。过滤沉淀的标题化合物，并水洗。干燥后得到15.3g标题化合物(mp230-234℃)，通过HPLC测得纯度为98.6％，产率为98.6％。从催化剂中损失的镍为8.6mg，相当于约1.3％的镍含量。
权利要求
1.制备式I6-烷基-4-(吡啶-3-基-亚甲氨基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮的方法 其中R为甲基、乙基、丙基、环丙基或正-或叔-丁基，它是将式II氨基三嗪酮，4-氨基-6-烷基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4三嗪 或其对应的式IIa盐酸盐 其中R的定义同式I，与式III3-氰基吡啶反应， 其中该反应是在催化加氢条件下在阮内镍催化剂的水溶性介质或水溶性醇介质中进行，温度为0-70℃，PH为2-7，并存在C1-C6羧酸或C1-C6羧酸碱金属盐或二种均存在，氢气压力为0.1-10巴。
2.根据权利要求1的方法，其中C1-C6羧酸为乙酸，C1-C6羧酸碱金属为乙酸钠。
3.根据权利要求1的方法，其中R为甲基或乙基。
4.根据权利要求1的方法，其中，反应在10-50℃进行。
5.根据权利要求1的方法，其中氢气压力为0.1-5巴。
6.根据权利要求1的方法，其中溶剂包括水/醇混合物。
7.根据权利要求6的方法，其中溶剂介质为80∶20甲醇∶水混合物。
8.根据权利要求1的方法，其中所使用的3-氰基吡啶相对于氨基三嗪酮过量10-40％。
9.根据权利要求1的方法，其中催化剂浓度相对于氰基吡啶为5-7wt％。
10.根据权利要求1的方法，其中PH缓冲液是乙酸/乙酸钠混合物。
11.根据权利要求1的方法，其中PH为3.5-6。
12.根据权利要求1的方法，其中式II或式IIa及III化合物在水溶性介质或水溶性醇介质中的浓度为20-50wt％。
全文摘要
本发明提供了一种通过将4-氨基-6-烷基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪与3-氰基吡啶反应制备6-烷基-4-(吡啶-3-基-亚甲氨基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮的方法。
文档编号C07D401/12GK1124736SQ9410254
公开日1996年6月19日 申请日期1994年3月1日 优先权日1993年3月2日
发明者T·皮特纳, U·西格里斯特, H·肖兹派斯基 申请人:希巴-盖吉股份公司
技术领域：
本发明涉及通过将氨基三嗪酮和3-氰基吡啶在催化加氢条件下反应而制备6-烷基-4-(吡啶-3-基-亚甲氨基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮的方法。
如公开的欧洲专利甲请EP-A-0314615所述，6-甲基-4-(吡啶-3-基-亚甲氨基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮是一种已知杀虫剂，并且也是一种可用于合成杀虫活性化合物的中间体。
EP-A-0314615公开了一种制备6-烷基-4-(吡啶-3-基-亚甲氨基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮的方法，它是将吡啶-3-醛和4-氨基-6-烷基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪在催化量强酸存在下进行反应。该方法的缺点是难以操纵且吡啶-3-醛价格较贵。
公开的PCT甲请WO92/02507公开了一种合成亚胺的两步法，它是在填铑催化剂存在下用胺氢化吡啶腈。没有提到腙的形成。为了使平衡趋向于反应完成，它建议加入强酸，如盐酸。该方法的不足是引起氯化铵形成，氯化铵与酸性环境结合后可导致反应容器的腐蚀和变质。另一个不足是，在工业生产工艺中使用铑极其昂贵。
H.Plieninger和G.Werst在Chem.Ber.88.p.1956-1961(1955)中提到由腈制备醛。利用氨基脲作为起始物，反应条件包括相对大量的阮内镍催化剂和较高的氢气压。所得产率较差。与Plieninger等人的方法相反，本发明利用环状卡巴脲作为起始物、较少量的催化剂和较低的氢气压。
现在需要一种更经济且生态上可接受的方法。已知方法的缺点包括选择性低、产率差及腐蚀生产容器。
现已出人意料地发现，可以高产率、高选择性及在温和条件下进行氨基三嗪酮即4-氨基-6-烷基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪和3-氰基吡啶的单炉反应而直接制备6-烷基-4-(吡啶-3-基-亚甲氨基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮。由于不存在中间体的分离，从而避免了吡啶-3-醛所遇到的操作困难，并且也避免了便用昂贵的铑。另外也意外发现，本发明所选择的条件使得无论是起始化合物还是终产物均不被进一步氢化。
与美国专利2,798,077相比，本发明的反应优选性尤其出人意外。例如，在US2,798,077中，叙述了一种在甲基胺和阮内镍存在下氢化3-氰基吡啶产生甲基-(β-吡啶甲基)-胺和β-吡啶甲基胺的方法。
本发明的目的是提供一种制备式I6-烷基-4-(吡啶-3-基-亚甲氨基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3 (2H)-酮的方法。 其中R为甲基、乙基、丙基、环丙基、正-或叔-丁基，它是将式II的氨基三嗪酮 或式IIa的其相应盐酸盐 其中R的定义同式I，与式III3-氰基吡啶反应， 其中该反应是在催化加氢条件下，在阮内镍催化剂存在下在水溶性醇介质中进行，并且是在温度为0-70℃、PH为2-7及存在C1-C6羧酸条件下进行，其中氢气压力为0.1-10巴。
R优选为甲基或乙基。
合适的C1-C6羧酸是例如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸或己酸，优选乙酸。也可在反应一开始就使用该羧酸的碱盐，优选钠盐。
反应过程中形成羧酸的铵盐，它作为缓冲系统。
反应优选在10-50℃进行，更优选10-30℃，最优选室温。
氢压优选为0.1-5巴，更优选为0.1-1巴。
溶剂介质可包括水、醇(如甲醇、乙醇、正-或异-丙醇)或这些醇在水中的混合物。合适的醇含量为50-90％，优选70-90％，尤其优选是80∶20甲醇∶水介质。
为使氨基三嗪酮反应完全，氰基吡啶比氨基三嗪酮过量10-40％比较合适，优选过量20-40％，最优选过量20-30％。
催化剂浓度相对于氰基吡啶优选为5-7wt％。
PH缓冲液可另外包括羧酸(如甲酸、乙酸、丙酸或丁酸)、碱金属或碱土金属的乙酸盐和氨。也可使用溶于水中的氧化物，如氧化镁、氧化钙或二氧化碳。优选乙酸/乙酸钠缓冲液。
PH值优选在3.5-6之间。
水溶性醇中式II或式IIa及III化合物的浓度优选为20-50wt％，更优选30-50wt％。
本发明起始化合物可从市场上买到或可通过已知方法合成。例如，已公开的欧洲专利甲请EP-A-0433218中公开了氨基三嗪衍生物(包括式II化合物)的制备方法。
优选就地制备起始化合物II或IIa。
在实施本发明时，式I化合物，如6-甲基-4-(吡啶-3-基-亚甲氨基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮是通过在耐压容器(如高压釜)中及在存在水溶性醇介质、PH缓冲液、阮内镍催化剂、氢气环境及室温等条件下将式II氨基三嗪酮或其式IIa的氯化氢等价物与3-氰基吡啶结合而制得。通过氢吸收测得的反应时间一般为3-6小时。催化氢化完成后，过滤反应混合物，并根据需要温热后，分离阮内镍，通过已知方法分离晶状标题化合物。
本发明方法的优点如下i)得到高反应选择性，导致终产物更纯；ii)得到高产率，例如在优化条件下高于98％；iii)避免使用醛；IV)使用低的氢压；V)对容器腐蚀可忽略不计；VI)得到很高的反应物转化；VII)使用低廉催化剂，它经受较低的催化腐蚀；VIII)具有很低的终产物金属污染；ix)该方法在单一反应容器中进行。
以下实施例说明了本发明的方法。实施例1由氨基三嗪酮制备6-甲基-4-(吡啶-3-亚甲基氨基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮将含有0.5mol氨基三嗪酮的400g氨基三嗪酮4-氨基-6-甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪的水溶性悬浮液的等份试样与170g甲醇和40g水一起加到高压釜中。加入65g3-氰基吡啶和30g乙酸，然后加入7.6g湿的阮内镍(镍含量～60％)，于室温及1巴恒定氢气压力下氢化。氢气吸收完全后，用480g甲醇的100g水终止反应。加热至70℃后经过滤分离催化剂。反应容器先后用150g甲醇和150g水漂洗。向冷却滤液中加入300g水，并利用旋转蒸发器蒸掉甲醇。滤出沉淀的标题化合物，并用水洗涤。干燥后得到102.1g标题化合物(mp230-234℃)，纯度(HPLC)为98.3％，产率为92.5％。实施例2由氨基三嗪酮盐酸盐制备6-甲基-4-(吡啶-3-基-亚甲氨基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮于室温下，将9.5g3-氰基吡啶和11.6g氨基三嗪酮盐酸盐与由40.6g甲醇和9.8g水组成的甲醇溶液在高压釜中混合。向该悬浮液中加入6.3g无水乙酸钠。轻微搅拌后PH值为约5。向悬浮液中加入1.1g阮内镍(镍含量～60％)水溶液，通过向高压釜中填充氢气至1巴压力开始氢化。室温下4小时后反应完毕，然后向反应混合物中加入79g甲醇和20g水。加热反应混合物至70℃，并滤掉催化剂。向冷却滤液中加入70ml水，利用旋转蒸发器蒸掉甲醇。过滤沉淀的标题化合物，并水洗。干燥后得到15.3g标题化合物(mp230-234℃)，通过HPLC测得纯度为98.6％，产率为98.6％。从催化剂中损失的镍为8.6mg，相当于约1.3％的镍含量。
权利要求
1.制备式I6-烷基-4-(吡啶-3-基-亚甲氨基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮的方法 其中R为甲基、乙基、丙基、环丙基或正-或叔-丁基，它是将式II氨基三嗪酮，4-氨基-6-烷基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4三嗪 或其对应的式IIa盐酸盐 其中R的定义同式I，与式III3-氰基吡啶反应， 其中该反应是在催化加氢条件下在阮内镍催化剂的水溶性介质或水溶性醇介质中进行，温度为0-70℃，PH为2-7，并存在C1-C6羧酸或C1-C6羧酸碱金属盐或二种均存在，氢气压力为0.1-10巴。
2.根据权利要求1的方法，其中C1-C6羧酸为乙酸，C1-C6羧酸碱金属为乙酸钠。
3.根据权利要求1的方法，其中R为甲基或乙基。
4.根据权利要求1的方法，其中，反应在10-50℃进行。
5.根据权利要求1的方法，其中氢气压力为0.1-5巴。
6.根据权利要求1的方法，其中溶剂包括水/醇混合物。
7.根据权利要求6的方法，其中溶剂介质为80∶20甲醇∶水混合物。
8.根据权利要求1的方法，其中所使用的3-氰基吡啶相对于氨基三嗪酮过量10-40％。
9.根据权利要求1的方法，其中催化剂浓度相对于氰基吡啶为5-7wt％。
10.根据权利要求1的方法，其中PH缓冲液是乙酸/乙酸钠混合物。
11.根据权利要求1的方法，其中PH为3.5-6。
12.根据权利要求1的方法，其中式II或式IIa及III化合物在水溶性介质或水溶性醇介质中的浓度为20-50wt％。
全文摘要
本发明提供了一种通过将4-氨基-6-烷基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪与3-氰基吡啶反应制备6-烷基-4-(吡啶-3-基-亚甲氨基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮的方法。
文档编号C07D401/12GK1124736SQ9410254
公开日1996年6月19日 申请日期1994年3月1日 优先权日1993年3月2日
发明者T·皮特纳, U·西格里斯特, H·肖兹派斯基 申请人:希巴-盖吉股份公司
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