专利名称：制备1，5-苯并硫氮杂衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及分子式为
(其中R1为一低级烷基)的1，5-苯并硫氮杂
衍生物或其盐的一种新颖制备方法。
上面的2-(4-低级烷氧苯基)-3-羟基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氧杂
-4(5H)-酮可用作合成医药用化合物，如用作优良的冠状血管扩张剂( )-顺-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-(β-二甲胺基乙基)-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂
-4(5H)-酮(通用名地尔硫
)的中间体是有用的。
迄今已知，所述中间体可按二步制备，例如，用碱水解2-羟基-3-(2-氨基苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)丙酸乙酯得到相应的游离酸，然后使其加热发生分子内环化(日本专利出版物(经审定的)No.8982/1971)。
本发明的一个目的是提供从2-羟基-3-(2-氨基苯基硫代)-3-(4-低级烷氧苯基)丙酸酯以一步制备高产的所述中间体的一种新颖方法。
按照本发明，分子式为(Ⅰ)的1，5-苯并硫氮杂
衍生物可从分子式为(Ⅱ)的丙酸酯衍生物制得
其中R2为一酯残基，R1与上面所限定的相同。在分子式为(Ⅲ)的磺酸化合物存在下，
其中R3为一低级烷基或有取代基或未被取代的苯基，在一种非卤代有机溶剂中，使分子式为(Ⅱ)的丙酸酯发生分子内环化。
起始化合物(Ⅱ)的R2所表示的酯残基可为与反应无关的任何基团，例如，一低级烷基。
在分子内环化中使用的磺酸化合物(Ⅲ)的例子包括，例如这样的化合物其中分子式(Ⅲ)的R3为具有1-4个碳原子的烷基如甲基、乙基、丙基或丁基，或可被这些烷基中的至少一个取代的苯基。它们中间，较可取的为甲磺酸和对甲苯磺酸。磺酸化合物的量不特别限制，但一般可取地使用约0.1-10%(W/W)，更可取地使用0.5-6%(W/W)，根据化合物(Ⅱ)的用量。
本发明使用的溶剂不作特殊限制，任何不阻碍反应的非卤代有机溶剂均可使用。这样的溶剂的例子包括高沸点溶剂，例如，醚类，如正丙醚、正丁醚、异丁醚、正戊醚或二噁烷;非卤代芳香族溶剂，如二甲苯、甲苯、乙苯、异丁基苯、异丙基苯、正丙基苯或苯甲醚;脂肪烃，如正戊烷、正辛烷或正壬烷。
特别可取的是采用甲苯、乙苯或二甲苯。在上述溶剂中，于90-160℃，特别是110-145℃，进行分子内环化是较可取的。
由于上述反应的进行无外消旋化作用，所以可用光学活性化合物(Ⅱ)作为起始物质以获得所需的光学活性化合物(Ⅰ)。
如此获得的所需化合物(Ⅰ)可转化为如下分子式的相应的3-乙酰氧基-5-(β-二甲胺基乙基)-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂
衍生物
其中R1为与上述限定的相同基团或其药学上可接受的盐，转化可按已知的方法进行，如按日本专利出版物(经审定的)No.18038/1978和No.43785/1971和美国专利No.3，562，257和No.4，438，035描述的方法，其内容被合并作为参考。
按照本发明的方法，可只经一步获得产量高达85%以上的1，5-苯并硫氮杂
衍生物(Ⅰ)。因此，与已知方法相比，本发明的方法对于工业制备是极好的方法。
而且，当用2-氨基苯硫酚和2，3-环氧-3-(4-低级烷氧苯基)丙酸酯在本发明所用的非卤代有机溶剂中制备起始物质(Ⅱ)时，可以不从混合物中分离出所述起始物质(Ⅱ)而可将反应混合物进行分子内环化。这样，本发明的方法有利于工业规模生产，即可通过实质上单一的反应操作在短时间内以高产率从环氧化合物类获得所需的化合物(Ⅰ)。
当分子内环化在没有本发明的磺酸化合物(Ⅲ)时进行，反应则需要长时间和160-180℃的高温，所需化合物的产量也不足。
但是，按本发明的方法，反应可在与上述情况相比较短的时间内、较低的温度下完成，所需化合物(Ⅰ)的产量也高。
在说明书和权利要求书的始终，术语“低级烷基”和“低级烷氧基”分别被解释为1-4个碳原子的烷基和1-4个碳原子的烷氧基。
实施例1将40g(2R，3S)-2，3-环氧-3-(4-甲氧苯基)丙酸甲酯、26.5g 2-氨基苯硫酚和300ml二甲苯于110-120℃加热1小时，以获得含(2S，3S)-3-[(2-氨基苯基)硫代]-2-羟基-3-(4-甲氧苯基)丙酸甲酯的反应混合物。将380mg甲磺酸加入混合物中，混合物回流7小时。在反应中，生成的甲醇可与二甲苯经共沸蒸馏而被除去、混合物冷至10℃以下，然后搅拌1小时。过滤收集沉淀的结晶，用冷甲醇洗涤并干燥，以获得49.1g(2S，3S)-3-羟基-2-(4-甲氧苯基)-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂
-4(5H)-酮。
得率84.8%熔点204-205℃[α]20D 115°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)实施例2将40g(2R，3S)-2，3-环氧-3-(4-甲氧苯基)丙酸甲酯、26.5g 2-氨基苯硫酚和300ml甲苯于110-115℃加热1小时，以获得含(2S，3S)-3-[(2-氨基苯基)硫代]-2-羟基-3-(4-甲氧苯基)丙酸甲酯的反应混合物。在冷却至80-90℃后，将1.5g甲磺酸加入混合物中，混合物回流18小时。在反应中，生成的甲醇与甲苯经共沸蒸馏而被除去。然后按实施例1所述的同样方法对混合物进行处理，结果得到46.9g(2S，3S)-3-羟基-2-(4-甲氧苯基)-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂
-4(5H)-酮。
得率81.0%熔点203-204℃[α]20D 115°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)
实施例3将40g(2R，3S)-2，3-环氧-3-(4-甲氧苯基)丙酸甲酯、26.5g 2-氨基苯硫酚和250ml二甲苯于110-120℃加热1小时，以获得含(2S，3S)-3-[(2-氨基苯基)硫代]-2-羟基-3-(4-甲氧苯基)丙酸甲酯的反应混合物。将600mg对甲苯磺酸单水合物加入混合物中，混合物回流8小时。在反应中，生成的甲醇与二甲苯经共沸蒸馏而被除去。然后按实施例1所述的同样方法对混合物进行处理，结果得到47.5g(2S，3S)-3-羟基-2-(4-甲氧苯基)-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂
-4(5H)-酮。
得率82.1%熔点203-204℃[α]20D 115°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)
权利要求
1.制备分子式为
(其中R1为一低级烷基)的1，5-苯并硫氮杂
衍生物或其盐的一种方法，其特征在于，将分子式为
(其中R2为一酯残基、R1为如上限定的基团)的丙酸酯衍生物，在分子式为(其中R3为一低级烷基或有取代基或未被取代的苯基)的磺酸化合物存在下，在一种非卤代有机溶剂中，进行分子内环化，如果需要，可转化此产物为其盐。
2.按权利要求1所述的一种方法，其特征在于其中分子(Ⅲ)的R3为甲基、乙基、丙基，或可被选自甲基、乙基、丙基和丁基的至少一个基团取代的苯基。
3.按权利要求2所述的一种方法，其特征在于其中磺酸化合物(Ⅲ)为甲磺酸或对甲苯磺酸。
4.按权利要求2或3所述的一种方法，其特征在于其中非卤代有机溶剂为醚类，非卤代芳香族溶剂或脂族烃。
5.按权利要求4所述的一种方法，其特征在于其中非卤代有机溶剂为二甲苯、甲苯、乙苯、异丁基苯、异丙基苯、正丙基苯或苯甲醚。
6.按权利要求5所述的一种方法，其特征在于其中非卤代有机溶剂为二甲苯或甲苯。
7.按权利要求1所述的一种方法，其特征在于其中磺酸(Ⅲ)是按化合物(Ⅱ)的0.1-10%(W/W)的量使用。
8.按权利要求7所述的一种方法，其特征在于其中横酸(Ⅲ)是按化合物(Ⅱ)的0.5-6%(W/W)的量使用。
9.制备具有如下分子式的3-乙酰氧基-5-(β-二甲胺基乙基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂
衍生物的一种方法
(其中R1为一低级烷基，或其药学上可接受的盐)其特征在于包括a)使分子式为
(其中R2为一酯残基、R1为如上述限定的基团)的丙酸酯衍生物，在分子式为
(其中R3为一低级烷基或有取代基或未被取代的苯基)的磺酸化合物存在下，在一种非卤代有机溶剂中，进行分子内环化以得到分子式为
(其中R1为如上限定的基团)的1，5-苯并硫氮杂
衍生物，b)按已知方法，将化合物(Ⅰ)转化为相应的3-乙酰氧基-5-(β-二甲胺基乙基)-1，5-苯并硫氮杂
衍生物或其药学上可接受的盐。
全文摘要
公开了一种制备分子式为
文档编号C07D281/10GK1054597SQ9110146
公开日1991年9月18日 申请日期1991年3月7日 优先权日1990年3月8日
发明者河本忠行, 林宏德, 门胁敏也, 濑户正彦, 大稻豊生 申请人:田边制药株式会社
技术领域：
本发明涉及分子式为
(其中R1为一低级烷基)的1，5-苯并硫氮杂
衍生物或其盐的一种新颖制备方法。
上面的2-(4-低级烷氧苯基)-3-羟基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氧杂
-4(5H)-酮可用作合成医药用化合物，如用作优良的冠状血管扩张剂( )-顺-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-(β-二甲胺基乙基)-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂
-4(5H)-酮(通用名地尔硫
)的中间体是有用的。
迄今已知，所述中间体可按二步制备，例如，用碱水解2-羟基-3-(2-氨基苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)丙酸乙酯得到相应的游离酸，然后使其加热发生分子内环化(日本专利出版物(经审定的)No.8982/1971)。
本发明的一个目的是提供从2-羟基-3-(2-氨基苯基硫代)-3-(4-低级烷氧苯基)丙酸酯以一步制备高产的所述中间体的一种新颖方法。
按照本发明，分子式为(Ⅰ)的1，5-苯并硫氮杂
衍生物可从分子式为(Ⅱ)的丙酸酯衍生物制得
其中R2为一酯残基，R1与上面所限定的相同。在分子式为(Ⅲ)的磺酸化合物存在下，
其中R3为一低级烷基或有取代基或未被取代的苯基，在一种非卤代有机溶剂中，使分子式为(Ⅱ)的丙酸酯发生分子内环化。
起始化合物(Ⅱ)的R2所表示的酯残基可为与反应无关的任何基团，例如，一低级烷基。
在分子内环化中使用的磺酸化合物(Ⅲ)的例子包括，例如这样的化合物其中分子式(Ⅲ)的R3为具有1-4个碳原子的烷基如甲基、乙基、丙基或丁基，或可被这些烷基中的至少一个取代的苯基。它们中间，较可取的为甲磺酸和对甲苯磺酸。磺酸化合物的量不特别限制，但一般可取地使用约0.1-10%(W/W)，更可取地使用0.5-6%(W/W)，根据化合物(Ⅱ)的用量。
本发明使用的溶剂不作特殊限制，任何不阻碍反应的非卤代有机溶剂均可使用。这样的溶剂的例子包括高沸点溶剂，例如，醚类，如正丙醚、正丁醚、异丁醚、正戊醚或二噁烷;非卤代芳香族溶剂，如二甲苯、甲苯、乙苯、异丁基苯、异丙基苯、正丙基苯或苯甲醚;脂肪烃，如正戊烷、正辛烷或正壬烷。
特别可取的是采用甲苯、乙苯或二甲苯。在上述溶剂中，于90-160℃，特别是110-145℃，进行分子内环化是较可取的。
由于上述反应的进行无外消旋化作用，所以可用光学活性化合物(Ⅱ)作为起始物质以获得所需的光学活性化合物(Ⅰ)。
如此获得的所需化合物(Ⅰ)可转化为如下分子式的相应的3-乙酰氧基-5-(β-二甲胺基乙基)-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂
衍生物
其中R1为与上述限定的相同基团或其药学上可接受的盐，转化可按已知的方法进行，如按日本专利出版物(经审定的)No.18038/1978和No.43785/1971和美国专利No.3，562，257和No.4，438，035描述的方法，其内容被合并作为参考。
按照本发明的方法，可只经一步获得产量高达85%以上的1，5-苯并硫氮杂
衍生物(Ⅰ)。因此，与已知方法相比，本发明的方法对于工业制备是极好的方法。
而且，当用2-氨基苯硫酚和2，3-环氧-3-(4-低级烷氧苯基)丙酸酯在本发明所用的非卤代有机溶剂中制备起始物质(Ⅱ)时，可以不从混合物中分离出所述起始物质(Ⅱ)而可将反应混合物进行分子内环化。这样，本发明的方法有利于工业规模生产，即可通过实质上单一的反应操作在短时间内以高产率从环氧化合物类获得所需的化合物(Ⅰ)。
当分子内环化在没有本发明的磺酸化合物(Ⅲ)时进行，反应则需要长时间和160-180℃的高温，所需化合物的产量也不足。
但是，按本发明的方法，反应可在与上述情况相比较短的时间内、较低的温度下完成，所需化合物(Ⅰ)的产量也高。
在说明书和权利要求书的始终，术语“低级烷基”和“低级烷氧基”分别被解释为1-4个碳原子的烷基和1-4个碳原子的烷氧基。
实施例1将40g(2R，3S)-2，3-环氧-3-(4-甲氧苯基)丙酸甲酯、26.5g 2-氨基苯硫酚和300ml二甲苯于110-120℃加热1小时，以获得含(2S，3S)-3-[(2-氨基苯基)硫代]-2-羟基-3-(4-甲氧苯基)丙酸甲酯的反应混合物。将380mg甲磺酸加入混合物中，混合物回流7小时。在反应中，生成的甲醇可与二甲苯经共沸蒸馏而被除去、混合物冷至10℃以下，然后搅拌1小时。过滤收集沉淀的结晶，用冷甲醇洗涤并干燥，以获得49.1g(2S，3S)-3-羟基-2-(4-甲氧苯基)-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂
-4(5H)-酮。
得率84.8%熔点204-205℃[α]20D 115°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)实施例2将40g(2R，3S)-2，3-环氧-3-(4-甲氧苯基)丙酸甲酯、26.5g 2-氨基苯硫酚和300ml甲苯于110-115℃加热1小时，以获得含(2S，3S)-3-[(2-氨基苯基)硫代]-2-羟基-3-(4-甲氧苯基)丙酸甲酯的反应混合物。在冷却至80-90℃后，将1.5g甲磺酸加入混合物中，混合物回流18小时。在反应中，生成的甲醇与甲苯经共沸蒸馏而被除去。然后按实施例1所述的同样方法对混合物进行处理，结果得到46.9g(2S，3S)-3-羟基-2-(4-甲氧苯基)-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂
-4(5H)-酮。
得率81.0%熔点203-204℃[α]20D 115°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)
实施例3将40g(2R，3S)-2，3-环氧-3-(4-甲氧苯基)丙酸甲酯、26.5g 2-氨基苯硫酚和250ml二甲苯于110-120℃加热1小时，以获得含(2S，3S)-3-[(2-氨基苯基)硫代]-2-羟基-3-(4-甲氧苯基)丙酸甲酯的反应混合物。将600mg对甲苯磺酸单水合物加入混合物中，混合物回流8小时。在反应中，生成的甲醇与二甲苯经共沸蒸馏而被除去。然后按实施例1所述的同样方法对混合物进行处理，结果得到47.5g(2S，3S)-3-羟基-2-(4-甲氧苯基)-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂
-4(5H)-酮。
得率82.1%熔点203-204℃[α]20D 115°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)
权利要求
1.制备分子式为
(其中R1为一低级烷基)的1，5-苯并硫氮杂
衍生物或其盐的一种方法，其特征在于，将分子式为
(其中R2为一酯残基、R1为如上限定的基团)的丙酸酯衍生物，在分子式为(其中R3为一低级烷基或有取代基或未被取代的苯基)的磺酸化合物存在下，在一种非卤代有机溶剂中，进行分子内环化，如果需要，可转化此产物为其盐。
2.按权利要求1所述的一种方法，其特征在于其中分子(Ⅲ)的R3为甲基、乙基、丙基，或可被选自甲基、乙基、丙基和丁基的至少一个基团取代的苯基。
3.按权利要求2所述的一种方法，其特征在于其中磺酸化合物(Ⅲ)为甲磺酸或对甲苯磺酸。
4.按权利要求2或3所述的一种方法，其特征在于其中非卤代有机溶剂为醚类，非卤代芳香族溶剂或脂族烃。
5.按权利要求4所述的一种方法，其特征在于其中非卤代有机溶剂为二甲苯、甲苯、乙苯、异丁基苯、异丙基苯、正丙基苯或苯甲醚。
6.按权利要求5所述的一种方法，其特征在于其中非卤代有机溶剂为二甲苯或甲苯。
7.按权利要求1所述的一种方法，其特征在于其中磺酸(Ⅲ)是按化合物(Ⅱ)的0.1-10%(W/W)的量使用。
8.按权利要求7所述的一种方法，其特征在于其中横酸(Ⅲ)是按化合物(Ⅱ)的0.5-6%(W/W)的量使用。
9.制备具有如下分子式的3-乙酰氧基-5-(β-二甲胺基乙基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂
衍生物的一种方法
(其中R1为一低级烷基，或其药学上可接受的盐)其特征在于包括a)使分子式为
(其中R2为一酯残基、R1为如上述限定的基团)的丙酸酯衍生物，在分子式为
(其中R3为一低级烷基或有取代基或未被取代的苯基)的磺酸化合物存在下，在一种非卤代有机溶剂中，进行分子内环化以得到分子式为
(其中R1为如上限定的基团)的1，5-苯并硫氮杂
衍生物，b)按已知方法，将化合物(Ⅰ)转化为相应的3-乙酰氧基-5-(β-二甲胺基乙基)-1，5-苯并硫氮杂
衍生物或其药学上可接受的盐。
全文摘要
公开了一种制备分子式为
文档编号C07D281/10GK1054597SQ9110146
公开日1991年9月18日 申请日期1991年3月7日 优先权日1990年3月8日
发明者河本忠行, 林宏德, 门胁敏也, 濑户正彦, 大稻豊生 申请人:田边制药株式会社
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