专利名称：一类含有嘧啶的手性芳氧苯氧丙酸酯类衍生物的合成与除草活性的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有嘧啶的手性芳氧苯氧丙酸酯衍生物，以及它作为除草剂的有效成份的 应用。
背景技术：
近年来,芳氧苯氧丙酸酯类(APP)化合物以其优良的除草活性受到农药科研工作者的 广泛关注，该类化合物通过抑制乙酰辅酶A羧化酶(ACCase)，导致脂肪酸的合成受阻而 发挥作用，是一类著名的防除禾本科杂草的高活性除草剂，也是一类发展比较迅速、不断有 新品种开发的除草剂类型。由于它们优异的活性和极高的选择性，从而在除草剂的领域独 树一帜。Hoechst公司于1971年开发出第一个商品化品种禾草灵.从1975年开始，世界 许多农药公司在原有模式结构的基础上，进行结构修饰和改造，将苯环改变为杂环及稠合 杂环，相继开发出一系列高活性品种.另一方面，在农药的开发中嘧啶类化合物显示出较 高的生物活性。我们根据电子等排原理，将嘧啶亚结构引入芳氧苯氧丙酸酯类衍生物I， 以期获得高活性化合物。
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发明内容
本发明的目的在于探索除草活性良好的化合物，提供具有除草活性的芳氧苯氧丙酸酯 类衍生物。
本发明提出了芳氧苯氧丙酸酯类衍生物I:
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式I中R-( )-对氧苯氧丙酸甲酯在嘧啶环上的2位或4位取代； R-( )-对氧苯氧丙酸甲酯在嘧啶环上的2位取代具有通式I A表达的结构，<formula>formula see original document page 4</formula>
式IA中，X和Z彼此独立的为氢、卤素、d-C2烷基、d-C4烷氧基、d-Q垸胺基、 苯基、取代苯基、苯氧基、取代苯氧基、取代苯氨基、氨基或三氟甲基； Y独立的为氢、卤素、d-C4垸基、苯基、硝基、亚硝基或甲酸酯基； R-( )-对氧苯氧丙酸甲酯在嘧啶环上的4位取代具有通式I B表达的结构式，X I B
式IB中，X独立的为氢、C广C2烷基、C广C4烷氧基、C广C4垸胺基、C广C2烷硫基、 甲砜基或亚甲砜基；
Y独立的为氢、卤素、d-C2烷基、d-C4烷氧基、d-C4垸胺基、苯基、取代苯基、苯 氧基、取代苯氧基、取代苯氨基、氨基或三氟甲基；
Z独立的为氢、卤素、d-Q烷基、取代苯基、氰基、硝基、氨基、亚硝基或甲酸酯基。
本发明提供的上述式i的化合物对油菜和稗草的根和茎具有良好的抑制活性，因而可 作为除草剂的有效成分。
以通式i所表示的芳氧苯氧丙酸酯类衍生物的制备，是使通式n或in所表示的化合物
与r-( )-对羟基苯氧丙酸甲酯在无机碱存在下反应得到，
X
Z n
Y Z
X III
式n和m中x、 y和z与通式ia或ib中的定义相同，式中ii和m中g为卣素、亚砜
甲基或砜甲基。
上述反应中，通式n或ni所表示的化合物与r-( )-对羟基苯氧丙酸甲酯(iv)在室温 下混合，加入与r-( )-对羟基苯氧丙酸甲酯(iv)等当量的无机碱，在惰性有机溶剂中进行反应，反应物式n或in所表示的化合物与R-( )-对羟基苯氧丙酸甲酯的摩尔配比为
1:1-1.3,反应混合物在室温下搅拌0.2-0.5小时，升温回流1 5小时。反应完成后，将产物 脱溶，加入有机溶剂溶解，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶， 重结晶或柱层析得式I产物。
其中，所选用的无机碱是碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯或碳酸钾；所选用的反应的有机 溶剂为乙腈、丙酮或四氢呋喃。
以通式II和ni所表示的嘧啶衍生物的制备，是参考文献(WO9113065)使甲硫基嘧啶
衍生物(VA)与间氯过氧化苯甲酸或双氧水发生氧化反应，或使羟基嘧啶衍生物(VB)与
三氯氧磷发生氯化反应得到II式产物。
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式VA、 VIA、 VB及VIB中，X、 Y和Z与通式II或ni中的定义相同。 上述反应中，2-甲硫基嘧啶衍生物(VA)或4-甲硫基嘧啶衍生物(VIA)与等当量或2 倍当量的间氯过氧化苯甲酸(m-CPBA)在室温条件下反应2 5小时，反应以二氯甲烷或 三氯甲烷为溶剂，反应完后抽滤除去邻氯苯甲酸，滤液脱溶得相对应的白色固体产物II或 III。
上述反应中，2-甲硫基嘧啶衍生物(VA)或4-甲硫基嘧啶衍生物(VIA)与等当量或2 倍当量的双氧水在45-60'C下反应2 5小时，反应以乙酸或甲醇为溶剂，反应完后将产物 脱溶，加入适宜的有机溶剂溶解，水洗，干燥，脱溶得相对应的白色固体产物II或III。
上述反应中，2-羟基嘧啶衍生物(VB)或4-羟基嘧啶衍生物(VIB)与过量三氯氧磷 在90-105。C条件下反应2 5小时，反应以三氯氧磷为溶剂，加入催化量的有机碱，反应完
后减压脱去未反应完的三氯氧磷，乙酸乙酯/正己烷重结晶得相对应的化合物式n或m。该
反应中有机碱可以为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺。
具体实施例方式
下面通过实例来更具体地说明本发明的I式中化合物的制备和应用效果。
下面实施例中提纯时的溶剂乙酸乙酯/石油醚重结晶，用体积比为乙酸乙酯石油醚 =1:20混合液；乙酸乙酯/正己烷重结晶，用体积比为乙酸乙酯正己烷=1: 15混合液；乙 醚/石油醚重结晶，用体积比为乙醚石油醚=1: IO混合液；乙醚/正己烷重结晶，用体积比为乙醚正己垸=1: IO混合液；乙醚/石油醚柱层析，用体积比为乙醚石油醚=1: 15 混合液；乙酸乙酯/石油醚柱层析，用体积比为乙酸乙酯石油醚=1: 20混合液。
中间体n和m的制备。
实施例1 N
N 的制备
在室温下，将20ml三氯氧磷加入到1.54g (lOmmol) 4,6-二甲基-2-羟基嘧啶(VB)， 室温条件下滴加0.2§三乙胺，加热到100。C反应3小时，减压除去未反应完的三氯氧磷， 将所得产物溶于30ml二氯甲垸，依次用30ml水，30ml饱和碳酸氢纳溶液洗涤，无水硫酸 钠干燥，脱溶，得淡黄色固体，即为2-氯-4,6-二甲基嘧啶(11)。
实施例2
卜CI
^N 的制备
在室温下，将20ml三氯氧磷加入到1.68g (lOmmol) 4,5，6-三甲基-2-羟基嘧啶(VB)， 加热到105。C反应2.5小时，室温条件下滴加0.3g吡啶，减压除去未反应完的三氯氧磷， 将所得产物溶于30ml二氯甲烷，依次用30ml水，30ml饱和碳酸氢纳溶液洗涤，无水硫酸 钠干燥，脱溶，得淡黄色固体，即为2-氯-4,5,6-三甲基嘧啶(11)。
实施例3 Cl
N 0 / N 0
的制备
在室温下，将1.75g(10mmol)4-氯-6-甲基-2-甲硫基嘧啶溶于30ml二氯甲烷中，分批加 入4.06g (20mmo1) 85%的的间氯过氧化苯甲酸，室温条件下搅拌反应4小时，抽滤除去 反应生成的间氯苯甲酸，滤液依次用30ml水，30ml饱和碳酸氢纳溶液洗涤，无水硫酸钠 干燥，脱溶，得白色固体，即为4-氯-6-甲基-2-甲砜基嘧啶(11)。
实施例4
—0
N 0 /
N 的制备
在室温下，将1.70g(10mmol)4-甲氧基-6-甲基-2-甲硫基嘧啶溶于30ml二氯甲垸中，分批加入2.03g (20mmol) 85%的的间氯过氧化苯甲酸，室温条件下搅拌反应5小时，抽滤 除去间氯苯甲酸，滤液依次用30ml水，30ml饱和碳酸氢纳溶液洗涤，无水硫酸钠干燥， 脱溶，得白色固体，即为4-甲氧基-6-甲基-2-亚甲砜基嘧啶(11)。 实施例5
N
/>~CI N
F3G 的制备
在室温下，将15ml三氯氧磷加入到2.08g (lOmmol) 4-甲基-6-三氟甲基-2-羟基嘧啶 (VB)，加热到95'C反应4小时，室温条件下加入0.35g4-二甲氨基吡啶，减压抽去未反应 完的三氯氧磷，将所得产物溶于30ml二氯甲垸，依次用30ml水，30ml饱和碳酸氢纳溶液
洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，得淡黄色固体，即为4-甲基-6-三氟甲基-2-氯嘧啶(n)。
实施例6
F3C
)=N 0 /
。\ 的制备
在室温下，将2.24g(10mmol)4-甲氧基-6-三氟甲基-2-甲硫基嘧啶溶于20ml醋酸中，分 批加入0.35g (3Ommo1) 30%的双氧水，升温至60。C，搅拌反应5小时，加入30ml二氯甲 烷溶解反应物，依次用30ml水和30ml的饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，得 白色固体，即为4-甲氧基-6-三氟甲基-2-甲砜基嘧啶(11)。
实施例7
F3C
)=N 0 /
〈\卜'S-'
)^N 0
。L 的制备
在室温下，将2.38g(10mmol)4-乙氧基-6-三氟甲基-2-甲硫基嘧啶溶于20ml醋酸中，分 批加入0.35g GOmmol) 30%的双氧水，升温至60。C，搅拌反应5小时，加入30ml二氯甲 烷溶解反应物，依次用30ml水和30ml的饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，得 白色固体，即为4-乙氧基-6-三氟甲基-2-甲砜基嘧啶(11)。
实施例8
F3C
)=N 0 /
《卜's'-
)^N 0 HN
\ 的制备
在室温下，将2.23g(10mmol)4-甲胺基-6-三氟甲基-2-甲硫基嘧啶溶于30ml二氯甲烷中，分批加入4.06g (20mmol) 85%的的间氯过氧化苯甲酸，室温条件下搅拌反应4小时，抽 滤除去反应生成的间氯苯甲酸，滤液依次用30ml水，30ml饱和碳酸氢纳溶液洗涤，无水
硫酸钠干燥，脱溶，得白色固体，即为4-甲胺基-6-三氟甲基-2-甲砜基嘧啶(n)。
实施例9 <formula>formula see original document page 9</formula>的制备
在室温下，将2.28g(10mmol)4-氯-6-三氟甲基-2-甲硫基嘧啶溶于30ml 二氯甲垸中分批 加入2.03g (20mmo1) 85%的的间氯过氧化苯甲酸，室温条件下搅拌反应3小时，抽滤除 去间氯苯甲酸，滤液依次用30ml水，30ml饱和碳酸氢纳溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，脱
溶，得白色固体，即为4-氯-6-三氟甲基-2-亚甲砜基嘧啶(n)。
<formula>formula see original document page 9</formula>
在室温下，将1.90g(10mmol)4-氯-6-甲氧基-2-甲硫基嘧啶溶于30ml二氯甲烷中，分批 加入4.06g (20mmo1) 85%的的间氯过氧化苯甲酸，室温条件下搅拌反应4小时，抽滤除 去反应生成的间氯苯甲酸，滤液依次用30ml水，30ml饱和碳酸氢纳溶液洗涤，无水硫酸 钠干燥，脱溶，得白色固体，即为4-氯-6-甲氧基-2-甲砜基嘧啶(11)。
实施例11<formula>formula see original document page 9</formula>
。的制备
在室温下，将1.69g(10mmol)4-甲胺基-6-甲基-2-甲硫基嘧啶溶于30ml甲醇中，缓慢递 加0.35g (3Ommo1) 30%的双氧水，升温至45'C，搅拌反应4小时，反应完后，加入30ml 二氯甲烷溶解反应物，依次用30ml水和30ml的饱和碳酸氢钠洗漆，无水硫酸钠干燥，脱 溶，得白色固体，即为4-甲胺基-6-甲基-2-甲砜基嘧啶(11)。
实施例12 Cl<formula>formula see original document page 9</formula>
在室温下，将2.40g(10mmol)4，6-二氯-5硝基-2-甲硫基嘧啶溶于30ml 二氯甲烷中，分批加入4.06g (20mmol) 85%的间氯过氧化苯甲酸，室温条件下搅拌反应4小时，抽滤除 去反应生成的间氯苯甲酸，滤液依次用30ml水，30ml饱和碳酸氢纳溶液洗涤，无水硫酸 钠干燥，脱溶，得白色固体，即为4,6-二氯-5硝基-2-甲砜基嘧啶(11)。 实施例13 Cl
在室温下，将2.35g(10mmol)4-氯-5硝基-6-甲氧基-2-甲硫基嘧啶溶于30ml 二氯甲烷中，
分批加入4.06g (20mmo1) 85%的的间氯过氧化苯甲酸，室温条件下搅拌反应4小时，抽
滤除去反应生成的间氯苯甲酸，滤液依次用30ml水，30ml饱和碳酸氢纳溶液洗涤，无水
硫酸钠干燥，脱溶，得白色固体，即为4-氯-5硝基-6-甲氧基-2-甲砜基嘧啶(11)。
实施例14 —0
在室温下，将1.86g(10mmol)4,6-二甲氧基-2-甲硫基嘧啶溶于30ml 二氯甲垸，分批加 入4.06g (20mmo1) 85%的的间氯过氧化苯甲酸，室温条件下搅拌反应4小时，抽滤除去 反应生成的间氯苯甲酸，滤液依次用30ml水，30ml饱和碳酸氢纳溶液洗涤，无水硫酸钠
干燥，脱溶，得白色固体，即为4,6-二甲氧基-2-甲砜基嘧啶(n)。
实施例15
在室温下，将1.85g(10mmol)4-甲胺基-6-甲氧基-2-甲硫基嘧啶溶于30ml 二氯甲垸中， 分批加入4.06g (20mmo1) 85%的的间氯过氧化苯甲酸，室温条件下搅拌反应3小时，抽 滤除去反应生成的间氯苯甲酸，滤液依次用30ml水，30ml饱和碳酸氢纳溶液洗涤，无水 硫酸钠干燥，脱溶，得白色固体，即为4-甲胺基-6-甲氧基-2-甲砜基嘧啶(11)。
实施例16
的制备
在室温下，将20ml三氯氧磷加入到2.10g (lOmmol) 4-羟基-6-三氟甲基-2-甲硫基嘧啶(VI)，加热到IO(TC反应3小时，室温条件下滴加0.4g N,N-二甲基苯胺，减压除去未
反应完的三氯氧磷，将所得产物溶于30ml二氯甲烷，依次用30ml水，30ml饱和碳酸氢纳
溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，得淡无色晶体，即为4-氯-6-三氟甲基-2-甲硫基嘧啶(in)。
实施例17 —S
elNG2的制备
在室温下，将25ml三氯氧磷加入到2.03g (lOmmol) 4,6-二羟基-5-硝基-2-甲硫基嘧啶
(VI)，加热到95。C反应3.5小时，室温条件下滴加0.3g 4-二甲胺基吡啶，减压除去未反
应完的三氯氧磷，将所得产物溶于30ml二氯甲垸，依次用30ml水，30ml饱和碳酸氢纳溶
液洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，得淡黄色晶体，即为4,6-二氯-5-硝基-2-甲硫基嘧啶(m)。
实施例18 —S
>=N\
COOEt的制备
在室温下，将25ml三氯氧磷加入到2.14g (lOmmol) 4-羟基-2-甲硫基-5嘧啶甲酸乙酯 (VI)，加热到105t:反应2.5小时，室温条件下滴加0.2g三乙胺，减压除去未反应完的 三氯氧磷，将所得产物溶于30ml 二氯甲烷，依次用30ml水，30ml饱和碳酸氢纳溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥，脱溶，得淡黄色晶体，即为4-氯-2-甲硫基-5嘧啶甲酸乙酯(III)。
实施例19
Cl
一o 的制备
在室温下，将15ml三氯氧磷加入到1.42g (lOmmol) 4，6-二羟基-2-甲氧基嘧啶(VI)， 加热到105。C反应2.5小时，室温条件下滴加0,2g三乙胺，减压除去未反应完的三氯氧磷， 将所得产物溶于30ml二氯甲烷，依次用30ml水，30ml饱和碳酸氢纳溶液洗涤，无水硫酸
钠干燥，脱溶，得淡黄色晶体，即为4,6-二氯-2-甲氧基嘧啶an)。
实施例20的制备
在室温下，将20ml三氯氧磷加入到1.26g (lOmmol) 2，4-二羟基-6-甲基嘧啶(VI)， 加热到95。C反应3小时，室温条件下滴加(X2g三乙胺，减压除去未反应完的三氯氧磷， 将所得产物溶于30ml二氯甲烷，依次用30ml水，30ml饱和碳酸氢纳溶液洗涤，无水硫酸
钠干燥，脱溶，得淡黄色晶体，即为2, 4-二氯-6-甲基嘧啶(m)。
芳氧苯氧丙酸酯类衍生物I的制备。
用30ml干燥丙酮溶解1.18克(6mmol)对羟基苯氧丙酸甲酯(IV)。再加入0.83g(6mmo1) 无水碳酸钾和上述制得的0.71g (5mmo1) 4,6-二甲基-2-氯嘧啶的丙酮溶液15ml。室温下搅 拌0.5小时后，升温回流3小时。脱去丙酮，将混合物溶于40ml乙酸乙酯，依次用水、饱 和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得 1.06g白色固体，产率70%， m.p.92 94。C。产品编号为I-1。
元素分析实测值 C% 63.38 H% 5.68 N% 9.49;
计算值 C% 63.56 H% 6.00 N% 9.27。
IR (cm-1)3446, 1733， 1509， 1353 cm-1。
!H丽R (CDC13, 400 MHz) <5: 7.11(d， 《/=9.2 Hz 2H, PhH), 6.89 (d, /=9.2 Hz, 2H, PhH)， 6.75 (s, 1H， ArH), 4.75 (q， 《/=6.7 Hz， 1H, CH)， 3.78(s， 3H， OCH3), 2.39(s, 6H， ArCH2), 1.63(d， 风8Hz, 3H, CHC亂
LC/MS (w/z)320 (M )。
用30ml干燥丙酮溶解1.18克(6mmol)对羟基苯氧丙酸甲酯(IV)。再加入0.83g(6mmo1) 无水碳酸钾和上述制得的0.78 g (5mmo1) 4，5,6-三甲基-2-氯嘧啶的丙酮溶液15ml。室温下 搅拌0.3小时后，升温回流4小时。脱去丙酮，将混合物溶于40ml乙酸乙酯，依次用水、 饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，得到的固体用乙酸乙酯/正己垸重结晶， 得1.14g白色固体，产率72%， m.p.l06~107°C。产品编号为1-2。
实施例21
实施例22元素分析实测值 C% 64.25 H% 6.16 N% 8.94;
计算值 C% 64.54 H% 6.37 N% 8.86。 IR (cm")3483, 1753, 1504， 1205 cm-1。
& NMR (CDC13,400 MHz) S: 7.11 (d, J=8.8 Hz 2H, PhH), 6.87 (d, J=9.2 Hz, 2H, PhH),
4.74 (q， 《/=6.8 Hz， 1H, CH), 3.78(s， 3H, OCH3), 2.39 (s, 6H, ArCHO, 2.16(s， 3H, ArCH;), 1.63 (d，^6.8 Hz,3H, CH￡Ha)。
LC/MS (w/z) 317(M 1)。
用30ml干燥乙腈溶解1.08克(5.5mmol)对羟基苯氧丙酸甲酯(IV)。再加入0.58g (5.5mmol)无水碳酸钠和上述制得的1.03 g (5mmo1) 4-氯-6-甲基-2-甲砜基嘧啶的丙酮溶 液15ml。室温下搅拌0.5小时后，升温回流4小时。脱去乙腈，将混合物溶于40ml乙酸 乙酯，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，得到的固体用乙醚/ 石油醚重结晶，得0.66g淡黄色晶体，产率41%, m.p.42 44。C。产品编号为1-3。 元素分析实测值 C% 55.47 H% 4.76 N% 8.79;
计算值 C% 55.82 H% 4.68 N% 8.68。 IR (cnT1)3442, 1757， 1574, 1207 cm"。
NMR(CDC13,400MHz) <5: 7.10 (d,月.8Hz 2H, PhH)， 6.89(d， 《/=8.8 Hz， 2H， PhH)， 4.75 (q，戶6.8 Hz， 1H， CH)， 3.88 (s， 3H， ArOCH3)， 3.77 (s， 3H, OCH3)， 1.63 (d， >/=6.8 Hz， 3H， CHCH2)。
LC/MS (m/z)321 (M -l)0
用30ml干燥丙酮溶解1.08克(5.5mmol)对羟基苯氧丙酸甲酯(IV)。再加入1.79g (5.5mmol)碳酸铯和上述制得的0.93 g (5mmoD 4-甲氧基-6-甲基-2-亚甲砜基嘧啶的丙酮 溶液15ml。室温下搅拌0.5小时后，升温回流3小时。脱去乙腈，将混合物溶于40ml乙 酸乙酯，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，得0.66g淡黄色油 状产物，产率45%。产品编号为I-4。
元素分析实测值 C% 59.98 H% 5.58 N% 8.64;
计算值 C% 60.37 H% 5.70 N% 8.80。 IR (cm-1)3442， 1757， 1574， 1207 cm-1。
实施例23
实施例24NMR (CDC13,600 MHz) S:7.12 (d, ^9.0 Hz 2H, PhH), 6.89 (d，声9.0 Hz， 2H, PhH): 6.28(s, 1H, ArH), 4.75(q,户6.8 Hz， 1H， CH), 3.83 (s， 3H， PhOCHQ, 3.77(s, 3H， OCH3), 2.54(s 3H, ArCH3)， 1.63(d， 《/=6.8Hz, 3H， CHCH^。 LC/MS (m/z) 319(M 1)。
用30ml干燥丙酮溶解1.27克(6.5mmo1)对羟基苯氧丙酸甲酯(IV)。再加入1.79g (5.5mmol)碳酸铯和上述制得的0.98 g (5mmo1) 4-甲基-6-三氟甲基-2-氯嘧啶的丙酮溶液 15ml。室温下搅拌0.5小时后，升温回流2小时。脱去丙酮，将混合物溶于40ml乙酸乙酯， 依次用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，得0.87g淡黄色油状产物， 产率49%。产品编号为I-5。
元素分析实测值 C% 53.59 H% 4.45 N% 8.02;
计算值 C% 53.94 H% 4.24 N% 7.86。 IR (cnf1) 1757， 1600, 1504, 1367， 1200 cm"。
&丽R (CDC13, 600 MHz) & 7.21 (s， 1H, ArH), 7.12(d， 《/=7.2 Hz, 2H， ArH), 6.90 (d， 7=7,2 Hz, 2H， ArH), 4.77 (q， 《/=6.6 Hz， 1H， CH)， 3.78 (s， 3H， OCH3)， 3.79 (s， 3H， ArC叫1.63 (d,6.6 Hz，3H, CHCHi)。
LC/MS (m/z) 356 (M )。
用30ml干燥乙腈溶解1.08克(5.5mmol)对羟基苯氧丙酸甲酯(W)。再加入1.96g (6mmo1)无水碳酸钾和上述制得的1.28 g (5mmo1) 4-甲氧基-6-三氟甲基-2-甲砜基嘧啶 的乙腈溶液15ml。室温下搅拌0.5小时后，升温回流3小时。脱去乙腈，将混合物溶于40ml 乙酸乙酯，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，得到的固体用乙 酸乙酯乙醚柱层析得1.21g白色固体，产率65%， m.p.l37~138°C。产品编号为1-6。 元素分析实测值 C% 53.34 H% 4.45 N% 7.69;
计算值 C% 51.62 H% 4.06 N% 7.52。 IR (cm—1) 1758， 1611， 1504, 1370， 1294 cm1。
力NMR (CDC13, 600 MHz) <5: 7.13 (d， J=7.8 Hz, 2H, ArH), 6.90 (d， 《/=7.8Hz， 2H， ArH), 6.76 (s， 1H， ArH)， 4.77 (q， 《/=6.6 Hz, 1H， CH)， 3.90 (s， 3H， ArOCH^). 3.79 (s, 3H, OCH丄、.1.64 (d, 7=6.6 Hz, 3H, CHCH2)0
实施例25
实施例26
的制备LC/MS (附/z) 372(M )。 实施例27
的制备
用30ml干燥四氢呋喃溶解1.08克(5.5mmol)对羟基苯氧丙酸甲酯(IV)。再加入0.55g (5.5mmo1)碳酸氢钠和上述制得的1.35g (5mmo1) 4-乙氧基-6-三氟甲基-2-甲砜基嘧啶的 四氢呋喃溶液15ml。室温下搅拌0.5小时后，升温回流3小时。脱去四氢呋喃，将混合物 溶于40ml乙酸乙酯，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，得到 的固体用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得1.35g白色固体，产率70%， m.p.l40~14rC。产品 编号为1-7。
元素分析实测值 C% 52.36 H% 4.71 N% 7.49;
计算值 C% 52.85 H% 4.44 N% 7.25。 IR (cm-1)1759, 1605， 1504， 1375, 1201 cm"。
& NMR (CDC13， 600 MHz) & 7.11 (d,戶7.2 Hz， 2H, ArH), 6.90 (d， ^7.2 Hz， 2H, ArH)， 6.76 (s， 1H, ArH), 4.77 (q, >/=6.8 Hz， 1H， CH)， 4.32 (q， 《/=7.0 Hz, 2H， CH2CH3)， 3.78 (s, 3H, OCH". 1.64 (d, J=6.8 Hz， 3H, CH￡Ha)， 1.33 (t, /=6.8 Hz, 3H, CH，CHi)。
LC/MS (附/z) 387(M 1)。
用30ml干燥丙酮溶解0.98克(5mmo1 )对羟基苯氧丙酸甲酯(IV)。再加人0.69g(5mrno1) 无水碳酸钾和上述制得的1.28 g (5mmo1) 4-甲胺-6-三氟甲基-2-甲砜基嘧啶的丙酮溶液 15ml。室温下搅拌0.5小时后，升温回流4小时。脱去丙酮，将混合物溶于40ml乙酸乙酯， 依次用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，得到的固体用乙醚/石油醚重 结晶，得1.02g白色固体，产率55%， m.p.95 97。C。产品编号为1-8。
元素分析实测值 C% 52.44 H% 4.69 N% 11.53;
计算值 C% 51.75 H% 4.34 N% 11.32。
IR (cm")1745， 1619， 1506, 1370, 1185 cm"。
'H NMR (CDC13, 600 MHz) <5: 7.10 (d， ^8.4 Hz， 2H， ArH), 6.87 (d， J=8.4 Hz， 2H， ArH), 6.38 (s, 1H, ArH), 5.35 (s, 1H, NH), 4.75 (q, ^6.8 Hz, 1H, CH), 3.78 (s, 3H， 0￡Ha), 2.93(d, 7=4.2 Hz 3H, NHCH2), 1.63 (d, J=6.8 Hz， 3H， CHCH2)。
LC/MS (w/z) 371(M )。
实施例28
的制备
实施例29的制备
用30ml干燥乙腈溶解0.98克(5mmo1 )对羟基苯氧丙酸甲酯(IV )。再加入0.69g( 5mmo1) 无水碳酸钾和上述制得的1.22 g (5mmo1) 4-氯-6-三氟甲基-2-亚甲砜基嘧啶的乙腈溶液 15ml。室温下搅拌0.5小时后，升温回流4小时。脱去乙腈，将混合物溶于40ml乙酸乙酯， 依次用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，得到的固体用乙酸乙酯/正己 烷重结晶，得1.22g白色固体，产率65%， m.p.98~100°C。产品编号为1-9。
元素分析实测值 C% 52.44 H% 4.69 N% 11.53;
计算值 C% 51.75 H% 4.34 N% 11.32。
IR (cm")1743, 1678, 1504， 1352， 1211 cnT1。
NMR (CDC13， 600 MHz) 5: 7.06(d, ^7.8 Hz, 2H， ArH)， 6.89 (d, /=7.2 Hz, 2H, ArH)， 6.47(s， 1H， ArH), 4.74 (q， ^6.6 Hz, 1H， CH), 3.79 (s， 3H, OCH ), 1.63 (d， /=6.6 Hz， 3H,
用30ml干燥丙酮溶解1.08克(5.5mmol)对羟基苯氧丙酸甲酯(IV)。再加入0.76g (5.5mmol)无水碳酸钾和上述制得的l.llg (5mrno1) 4-氯-6-甲氧基-2-甲砜基嘧啶的丙酮 溶液15ml。室温下搅拌0.5小时后，升温回流2小时。脱去丙酮，将混合物溶于40ml乙 酸乙酯，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，得到的固体用乙醚/ 石油醚重结晶，得1.02g淡黄色晶体，产率60%, m.p.43~44°C。产品编号为1-10。 元素分析实测值 c% 52.96 H% 4.58 N% 8.12;
计算值 C% 53.19 H% 4.46 N% 8.27。 IR (cm-1)3438， 1757， 1599, 1504， 1352， cm懇1。
JH NMR (CDC13， 400 MHz) & 7.10(d, /=8.8Hz 2H， PhH)， 6.89 (d， 《7=9.2 Hz， 2H, PhH)， 6.47 (s, 1H， ArH), 4.75 (q, /=6.8 Hz，lH, CH)， 3.88 (s, 3H, PhOCH3), 3.77 (s, 3H, OCH3), 1.63 (d,6.8 Hz, 3H， CHCH3)。
LC/MS (m/z) 337(M -1)。
CHCH一
LC/MS (w/z)
376(M十 l)。
实施例30
的制备
实施例31用30ml干燥乙腈溶解0.98克(5mmol)对羟基苯氧丙酸甲酯(IV)。再加入0.69g(5mmo1) 无水碳酸钾和上述制得的l.Olg (5mmo1) 4-甲胺基-6-甲基-2-甲砜基嘧啶的丙酮溶液15ml。 室温下搅拌0.3小时后，升温回流3小时。脱去丙酮，将混合物溶于40ml二氯甲烷，依次 用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，得到的固体用乙醚/石油醚柱层析， 得1.03g白色固体，产率65%， m.p.90 9rC。产品编号为I-ll。
元素分析实测值 C% 52.31 H% 5.87 N% 13.62;
计算值 C% 60.56 H% 6.03 N% 13.24。
IR (cm")3283， 1753,1581,1503， 1352cm-'。
iHNMR(CDCl3, 400MHz) & 7.08(d, /=8.8 Hz 2H， PhH)， 6.86(d， 《/=9.2 Hz， 2H， PhH), 6.07 (s, 1H, ArH), 5.44 (s， 1H, A趣)，4.74(q，戶6.8 Hz, 1H, CH), 3.78 (s, 3H, OCH3), 2.89 (d力4.8 Hz， 3H， PhNHC叫1.63 (d， 《/=6.8 Hz, 3H, CHCH2)。
LC/MS (附/z) 317(M )。
用30ml干燥丙酮溶解0.98克(5 mmol)对羟基苯氧丙酸甲酯(IV)。再加入0.69g(5mmo1) 无水碳酸钾和上述制得的1.36g (5mmo1) 4,6-二氯-5硝基-2-甲砜基嘧啶的丙酮溶液15ml。 室温下搅拌0.5小时后，升温回流3小时。脱去丙酮，将混合物溶于40ml乙酸乙酯，依次 用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚重 结晶，得0.97g淡黄色晶体，产率50%， m.p.80~81°C。产品编号为1-12。
元素分析实测值 C% 42.92 H% 2.99 N% 13.05;
计算值 C% 43.32 H% 2.86 N% 10.83。
IR (cm-1)3442, 1740, 1581, 1195 cm-1。
NMR(CDC13， 600 MHz) & 7.08 (d, 7=9.0 Hz, 2H, ArH)， 6.90 (d, >/=9.0 Hz， 2H， ArH), 4.75 (q, >/=6.6 Hz, 1H, CH), 3.94 (s, 3H, OCHA 1.64 (d， 《/=6.6 Hz， 3H, CHCH2)。
LC/MS (/n/z)389 (M 1)。
实施例32
的制备
实施例33
的制备用30ml干燥乙腈溶解1.08克(5.5mmol)对羟基苯氧丙酸甲酯(IV)。再加入0.76g (5.5mmol)无水碳酸钾和上述制得的1.34g (5mmo1) )4-氯-5硝基-6-甲氧基-2-甲砜基嘧 啶的乙腈溶液15ml。室温下搅拌0.5小时后，升温回流4小时。脱去乙腈，将混合物溶于 40ml乙酸乙酯，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，得到的固体 用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得1.04g淡黄色晶体，产率54%， m.p.92~93°C。产品编号为 1-13。
元素分析实测值 C% 46.59 H% 3.44 N% 10.81;
计算值 C% 46.95 H% 3.68 N% 10.95。 IR (cm-1)3430, 1750, 1576, 1218 cm"。
'H NMR(CDC13， 600 MHz) & 7.08 (d， 7=9.0 Hz， 2H， ArH)， 6.90 (d， 《/=9.0 Hz， 2H, ArH), 4.75 (q， 《7=6.6 Hz, 1H, CH), 3.92(s， 3H, ArOCH2). 3.77 (s， 3H， OCH2). 1.63 (d， J=6.6 Hz, 3H, CHCH2)。
LC/MS (m/z)383 (M )。
实施例34
一0 的制备
用30ml干燥丙酮溶解L18克(6mmol)对羟基苯氧丙酸甲酯(IV)。再加入0.83g(6mmo1) 无水碳酸钾和上述制得的1.09g (5mmo1) ) 4，6-二甲氧基-2-甲砜基嘧啶的丙酮溶液15ml。 室温下搅拌0.5小时后，升温回流2小时。脱去丙酮，将混合物溶于40ml乙酸乙酯，依次 用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱 层析，得1.34g白色晶体，产率80%， m.p.75~76°C。产品编号为1-14。 元素分析实测值 C% 57.36 H% 5.24 N% 8.55;
计算值 C% 57.48 H% 5.43 N% 8.38。 IR (cm-1)3442， 1750， 1580, 1218 cm-1。
NMR(CDC13， 400MHz) & 7.12(d, J:8.8 Hz, 2H, PhH), 6.88 (d, Hz, 2H, PhH),
5.76 (s, 1H， ArH), 4.75(q, 7=6.8 Hz， 1H, CH)， 3.83 (s, 6H, PhOCHj). 3.77 (s, 3H, OCH3), 1.63(d， </=6.8 Hz, 3H, CHCH2)。 LC/MS (附々)335 (M 1)。 实施例35
—NH 的制备
用30ml干燥乙腈溶解1.08克(5.5mmol)对轻基苯氧丙酸甲酯(IV)。再加入0.76g (5.5mmol)无水碳酸钾和上述制得的1.09g (5mmo1) ) 4-甲胺基-6-甲氧基-2-甲砜基嘧啶的乙腈溶液15ml。室温下搅拌0.5小时后，升温回流2小时。脱去乙腈，将混合物溶于40ml 二氯甲烷，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，得到的固体用乙 酸乙酯/正己烷重结晶，得1.34g白色固体，产率70%， m.p.77 79。C。产品编号为I-15。
元素分析实测值 C% 38.29 H% 5.01 N% 19.52;
计算值 C% 38.70 H% 5.10 N% 19.34。
IR (cm-1)3442, 1750， 1580, 1218 cm"。
'H NMR(CDC13, 600 MHz) <5: 7.54(d,月.6 Hz, 2H, PhH), 6.85 (d, J=7.2 Hz, 2H, PhH), 5.37 (s, 1H， ArH), 5.37 (s, 1H, Ar胆)，4.73 (q, >/=6.6 Hz， 1H， CH)， 3.82 (s, 3H, PhOC叫3.77 (d， 7=4.8 Hz， 3H， OCH!), 2.83 (d, /=6.0 Hz, 3H, PhNHCH!), 1.62(d， 《/=6.6 Hz, 3H, CHCH3)。
LC/MS (附/z)333 (M )。
用30ml干燥丙酮溶解1.18克(6mmol)对羟基苯氧丙酸甲酯(IV)。再加入0.64g(6mmo1) 无水碳酸钾和上述制得的1.14g(5mmol))4-氯-6-三氟甲基-2甲硫基嘧啶的丙酮溶液15ml。 室温下搅拌0.5小时后，升温回流2小时。脱去丙酮，将混合物溶于40ml二氯甲烷，依次 用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，得到的固体用乙醚/正己垸重结晶， 得L46g白色固体，产率75%， m.p.l01 102'C。产品编号为1-16。
元素分析实测值 C% 49.12 H% 4.01 N% 7.46;
计算值 C% 49.48 H% 3.89 N% 7.21。
IR (cm") 1750， 1586， 1507， 1405, 1281, 1190 cm"。
&丽R (CDC13， 600 MHz) 5: 7.06 (d, </=9.0 Hz, 2H, ArH), 6.93 (d,月.0 Hz, 2H， ArH)， 6.79 (s, 1H， ArH), 4.77 (q， 《/=6.8 Hz， 1H， CH)， 3.78 (s， 3H， OCHU—), 2.40(s, 3H， SCHQ, 1.65 (d， J=6.6 Hz， 3H, CHCH2)。
LC/MS (m/z)389 (M 1)。
在室温下，用30ml干燥乙腈溶解1.08克(5.5mmol)对羟基苯氧丙酸甲酯(IV)。再 加入1.78g (5.5mmol)碳酸铯和0.95g (5mmo1) 4-氯-6-甲氧基-2甲硫基嘧啶的丙酮溶液 15ml。室温下搅拌0.5小时后，升温回流3小时。脱去乙腈，将混合物溶于40ml乙酸乙酯， 依次用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，得到的固体用乙醚/石油醚重 结晶，得1.26g白色固体，产率72%， m.p.82~84°C。产品编号为1-17。
实施例36
的制备
实施例37
的制备元素分析实测值 C% 54.99 H% 5.36 N% 7.72;
计算值 C% 54.85 H% 5.18 N% 7.99。 IR (cm")3453， 1753, 1576， 1204 cm"。
'H NMR (CDC13, 400 MHz) & 7.04 (d，戶8.8 Hz, 2H, ArH), 6.88 (d， J=8.8 Hz, 2H， ArH), 5.66 (s, IH, ArH), 4.75 (q, /=7.2 Hz, IH, CH), 3.93(s, 6H, ArOCHQ, 3.78 (s, 3H, OCHf). 2.44 (s, 3H, S￡Ha), 1.64 (d, J=7.2 Hz, 3H, CHCH2)。
LC/MS (w/z) 350(M )。
实施例38
—NH 的制备
在室温下，用30ml干燥四氢呋喃溶解1.08克(5.5mmol)对羟基苯氧丙酸甲酯(IV)。 再加入0.76g (5.5mmol)无水碳酸钾和0.95g (5mmo1) 4-氯-6-甲胺基-2甲硫基嘧啶的四 氢呋喃溶液15ml。室温下搅拌0.5小时后，升温回流4小时。脱去四氢呋喃，将混合物溶 于40ml 二氯甲烷，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，得到的 固体用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得1.22g白色固体，产率70%， m.p.85 86。C。产品编号 为1-18。
元素分析实测值 C% 57.12 H% 5.18 N% 8.57;
计算值 C% 57.47 H% 5.43 N% 8.38。 IR (cuT1)3273， 1751, 1584， 1209 cm.1 。
'H NMR (CDC13, 600 MHz) 5: 7.05 (d, 7=9.0 Hz, 2H， ArH)， 6.89 (d,卢9.0 Hz, 2H, ArH), 5.29(s， IH, ArH)， 5.05(s, IH, NH), 4.74 (q， 《/=6.8 Hz, 1H， CH)， 3.78 (s， 3H, OCH!), 3.95(d， 3H， 7=4.8 Hz， ArNHCH丄),2.38(s， 3H， ArSCHf)丄63 (d， >/=6.8 Hz， 3H， CHCH^)。
LC/MS (附/z) 348 (MM)。 实施例39
Gl WG2 的制备
在室温下，用30ml干燥丙酮溶解0.98克(5mmo1)对羟基苯氧丙酸甲酯(IV)。再加 入0.69g (5mmo1)无水碳酸钾和1.20g (5mmo1) 4，6-二氯-5-硝基-2甲硫基嘧啶的丙酮溶 液15ml。室温下搅拌0.5小时后，升温回流2.5小时。脱去丙酮，将混合物溶于40ml乙酸 乙酯，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，得到的固体用乙酸乙 酯/正己烷重结晶，得1.56g淡黄色晶体，产率78%， m.p.l07 108。C。产品编号为1-19。
元素分析实测值 C% 45.39 H% 3.77 N% 10.82;
计算值 C% 45.06 H% 3.53 N% 10.51。IR (cm懇1)3437， 1741， 1548， 1187cnT1。
& NMR (CDC13,600MHz) S:7.08 (d, ^8.4Hz,2H，PhH)， 6.91 (d, /=9.0 Hz, 2H, PhH), 4.77 (q, J=6.8 Hz， 1H, CH)， 3.78(q, 3H, OCH!). 2.35 (s, 3H, SC亂1.65(d, >/=6.6 Hz， 3H, CHCH2)。 LC/MS (w々)399 (M )。 实施例40
COOEt 的制备
在室温下，用30ml干燥乙腈溶解1.08克(5.5mmo1)对羟基苯氧丙酸甲酯(W)。再 加入0.76g (5.5mmo1)无水碳酸钾和1.16g (5mmo1) 4-氯-5-羧酸乙酯-2甲硫基嘧啶的乙 腈溶液15ml。室温下搅拌0.5小时后，升温回流3.5小时。脱去乙腈，将混合物溶于40ml 乙酸乙酯，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，乙腈脱溶得到的固体，用乙醚/石油醚重结 晶，得1.53g淡黄色晶体，产率78%， m.p.57 59。C。产品编号为1-20。
元素分析实测值 C% 49.82 H% 5.25 N% 7.36;
计算值 C% 55.09 H% 5.14 N% 7.14。
IR (cm-1)3427, 1756, 1584， 1199cm-1 。
JH NMR (CDC13, 600 MHz) S: 8.89 (s， 1H， PhH)， 7.08(d,戶9.0 Hz， 2H, PhH), 6.91(d, 7=9.6 Hz, 2H， PhH)， 4.77 (q， 《/=5.4 Hz, 1H, CH)， 4.40(q， </=9.0 Hz， 2H, CH2), 3.78 (s, 3H， 0￡Ha)， 2.45 (s， 3H， SCH!). 1.67(d，戶6.6 Hz， 3H, CHCH2). 1.41(t， 3H, /=7.2 Hz， CH7CH^)。
LC/MS (Wz) 393 (M 1)。 实施例41
一O O
一o 的制备
在室温下，用30ml干燥乙腈溶解1.08克(5.5mmol)对羟基苯氧丙酸甲酯(IV)。再 加入0.83g(6mmol)无水碳酸钾和0.87g(5mmo1) 4-氯-2,6-二甲氧基嘧啶的乙腈溶液15ml。 室温下搅拌0.5小时后，升温回流3小时。脱去乙腈，将混合物溶于40ml二氯甲烷，依次 用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚重 结晶，得1.17g无色油状物，产率70%。产品编号为1-21。
元素分析实测值 C% 57.12 H% 5.21 N% 8.55;
计算值 C% 57.48 H% 5.43 N% 8.38。
IR (cm-1)3441, 1736, 1591， 1207 cm-、
力NMR (CDC13， 600 MHz) & 7.05 (d, ^9.0 Hz， 2H， ArH)， 6.89 (d， 《/=9.0 Hz， 2H， ArH)， 5.64(s, 1H, ArH), 4.74 (q, /=6.8 Hz, 1H， CH)， 3.95(s, 3H, ArOCHa), 3.90(s， 3H， ArOCH2). 3.78 (s, 3H, OCHjX 1.63 (d， 《/=6.8 Hz, 3H, CHCH )。的制备
在室温下，用30ml干燥丙酮溶解0.98克(5mmo1)对羟基苯氧丙酸甲酯(IV)。再加 入0.69g(5.5mmol)无水碳酸钾和0.90g(5mmo1) 4,6-二氯-2-甲氧基嘧啶的丙酮溶液15ml。 室温下搅拌0.5小时后，升温回流3小时。脱去丙酮，将混合物溶于40ml乙酸乙酯，依次 用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，得到的固体用乙醚/石油醚重结晶， 得1.32g无色晶体，产率70%， m.p.81 82。C。产品编号为1-22。
元素分析实测值 C% 57.38 H% 4.32 N% 8.44;
计算值 C% 53.19 H% 4.46 N% 8.27。
IR (cm")3445, 1735, 1572, 1201 cm"。
画R (CDC13, 600 MHz) & 7.05 (d, /=7.8 Hz, 2H, ArH), 6.90 (d, </=7.8 Hz， 2H, ArH), 6.45(s, 1H, ArH), 4.75 (q,声6.8 Hz, 1H， CH), 3.91(s， 3H, ArOCH^, 3.78 (s, 3H， OCH2), 1.63 (d: 7=6.8 Hz， 3H， CHCHQ。
LC/MS (m/z)339 (M 1)。
在室温下，用30ml干燥丙酮溶解1.08克(5.5mmo1)对羟基苯氧丙酸甲酯(IV)。再 加入1.78g (5.5mmol)碳酸铯和l.Olg (5mmol) 4-氯-2，6-二乙氧基嘧啶的丙酮溶液15ml。 室温下搅拌0.5小时后，升温回流3.5小时。脱去丙酮，将混合物溶于40ml乙酸乙酯，依 次用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚 柱层析，得1.27g无色晶体，产率70%， m.p.54~56°C。产品编号为1-23。
元素分析实测值 C% 60.01 H% 6.41 N% 7.98;
计算值 C% 59.66 H% 6.12 N% 7.73。
IR (cm")3400， 1743， 1609， 1202 cm-1。
& NMR(CDC13， 600 MHz) & 7.04 (d, >/=9.0 Hz， 2H， ArH)， 6.90 (d， 《/=9.0 Hz， 2H, ArH), 5.59 (s， 1H， ArH), 4.74 (q, /=6.8 Hz， 1H， CH), 4.37 (q, /=6.9 Hz, 2H, CH2), 4.32(q, /=6.9 Hz， 2H, CH2),3.75 (s, 3H, OCH ), 1.63 (d, J=6.8 Hz, 3H， CH￡Ha)， 1.37 (t, ^6.9 Hz， 3H， CH3)， 1.34 (t,6.9Hz， 3H， CH3)。
LC/MS (附/z)361 (M -l)0
实施例43
实施例44的制备
在室温下，用30ml干燥乙腈溶解0.98克(5mmo1)对羟基苯氧丙酸甲酯(IV)。再加 入0.69g (5mmo1)无水碳酸钾和l.Olg (5mmo1) 2,4-氯-6-甲基嘧啶的乙腈溶液15ml。室 温下搅拌0.5小时后，升温回流2小时。脱去乙腈，将混合物溶于40ml乙酸乙酯，依次用 水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，得到的固体用乙酸乙酯/正己烷重结 晶得0.77g无色晶体，产率48%， m.p.44~46°C。产品编号为1-24。
元素分析实测值 c% 55.49 H% 4.79 N% 8.91;
计算值 C% 55.82 H% 4.68 N% 8.68。
IR (cm")3456， 1739, 1542, 1192 cm"。
力NMR (CDC13， 400 MHz) & 7.06 (d， J:9.2 Hz， 2H, ArH)， 6.91 (d, /=9.2 Hz， 2H, ArH),6.55 (s, 1H, ArH), 4.76 (q, J-6.8 Hz, 1H， CH)， 3.78(s, 3H， OCH!), 2.46(s， 3H， ArCHV). 1.63 (d, >/=6.8 Hz， 3H， CHCH^)。
LC/MS (w/z)322 (M )。
在室温下，用30ml干燥丙酮溶解1.08克(5.5mmol)对羟基苯氧丙酸甲酯(IV)。再 加入0.76g (5.5mmol)无水碳酸钾和0.90g (5mmo1) 2，4-氯-6-甲氧基嘧啶的丙酮溶液15ml。 室温下搅拌0.5小时后，升温回流2小时。脱去丙酮，将混合物溶于40ml乙酸乙酯，水洗。 无水硫酸钠干燥，脱溶，得到的固体用乙醚/正己烷重结晶，得1.02g无色晶体，产率60%， m.p.52~54°C。产品编号为1-25。
元素分析实测值 C% 53.51 H% 4.68 N% 8.55;
计算值 C% 53.19 H% 4.46 N% 8.27;
IR (cm")3456, 1739, 1542， 1192 cm-1;
'H NMR (CDC13, 400 MHz) 5: 7.06 (d, ^9.2 Hz, 2H， ArH), 6.91 (d， /=9.2 Hz， 2H, ArH)，6.55 (s, 1H, ArH), 4.76 (q，戶6.8 Hz， 1H， CH), 3.78(s, 3H, OCH2), 2.46(s, 3H, ArCHyi, 1.63 (d, >/=6.8 Hz, 3H, CHCH*
LC/MS 339(M 1)。
通过上述类似于实施例的方法还获得了下述化合物
实施例45
的制备<formula>formula see original document page 24</formula>OMeOMeOMe
IB8OMeOMeCN
IB9OMeOMeN02
IB10OEtOEtN02
IB11NH2CIH
IB12NH2CINH2
从下面的实验可以看出，本发明的式I所表示的化合物对双子叶植物(如油菜)和单
子叶植物(如稗草)的根和茎具有良好的抑制活性如I-l、 1-2、 1-5、 1-6、 1-7、 1-9、 1-10、 1-13、 1-14、 1-18、 1-19、 1-21、 1-22对油菜的抑制率达到A级；1-8、 1-12、 1-21、 1-23对稗
草表现出了良好的选择性。 实施例46
除草活性实验(表面皿法)
采用表面皿法，以油菜为双子叶植物的代表，以稗草为单子叶植物的代表，对化合物 (I)进行了除草活性的测试，样品浓度为100ppm。将化合物用少许DMF溶解，吐温-80 乳化，加入蒸馏水配成实验浓度待用。直径9cm的表面皿，内置两层滤纸，加入十粒待测 种子。药剂处理后，25'C恒温下置于培养箱中，8天后调査，测定茎叶及根的长度(十株平 均长度)。根据空白对照长度(CK)，以长度抑制百分率来表示药效抑制率％ = [ (CK-处理)/CK]xl00%。
抑制活性用以下标准
90%《抑制活性 A级 70%《抑制活性<90% B级 50%《抑制活性〈70% C级 抑制活性<50% D级 表1为化合物式I的测定结果。
表1r-i ,山 i~t油菜(根/茎)稗草(根/茎)
产品编号層ppmlOOppm
1-1AB
1-2AB
1-3CB
1-4CB
1-5AB
1-6AB
1-7AB
1-8CA
1-10AB1-11BB
1-12BA
1-13AB
1-14AB
1-15BB
1-16BB
1-17BB
1-18AB
1-19AB
1-20BB
1-21AA
1-22AB
1-23BA
1-24BB
1-25BB
本发明的化合物作为除草剂使用时，可将本发明的化合物与其它植保上允许的载体或 稀释剂混合，借此将其调制成通常使用的各种剂型，如混剂、颗粒剂、水乳剂等来使用， 也可以与其它农药如杀菌剂、杀虫剂、除草剂、植物生长调节剂等混合使用或同时并用。
权利要求
1、一类含有嘧啶的芳氧苯氧丙酸酯类衍生物，其特征在于，具有通式I表达的结构式I中R-( )-对氧苯氧丙酸甲酯在嘧啶环上的2位或4位取代；R-( )-对氧苯氧丙酸甲酯在嘧啶环上的2位取代具有通式I A表达的结构，式IA中，X和Z彼此独立的为氢、卤素、C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基、苯基、取代苯基、苯氧基、取代苯氧基、取代苯氨基、氨基或三氟甲基；Y独立的为氢、卤素、C1-C4烷基、苯基、硝基、亚硝基或甲酸酯基；R-( )-对氧苯氧丙酸甲酯在嘧啶环上的4位取代具有通式IB表达的结构式，式IB中，X独立的为氢、C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基、C1-C2烷硫基、甲砜基或亚甲砜基；Y独立的为氢、卤素、C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基、苯基、取代苯基、苯氧基、取代苯氧基、取代苯氨基、氨基或三氟甲基；Z独立的为氢、卤素、C1-C4烷基、取代苯基、氰基、硝基、氨基、亚硝基或甲酸酯基。
2、权利要求1所述的具有通式I所表示的衍生物的制备方法，其特征是，使通式n或m所表示的化合物与R-( )-对羟基苯氧丙酸甲酯在碱存在下反应得 到，式n或in中G为卤素、亚砜甲基或砜甲基；x、 Y和z与权利要求i中通式 ia或ib中的定义相同。
3、如权利要求2所述的具有通式I所表示的衍生物的制备方法，其特征是，通式ii或iii所表示的化合物与R-( )-对羟基苯氧丙酸甲酯(iv)在室温下混合，加入与R-( )-对羟基苯氧丙酸甲酯(IV)等当量的无机碱，在惰性有机溶剂中进行反应，反应物式n或in所表示的化合物与R-( )-对羟基苯氧丙酸甲酯的摩尔配比为1:1-1.3，反应混合物在室温下搅拌0.2-0.5小时，升温回流1 5小时，反应 完成后，将产物脱溶，加入有机溶剂溶解，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥，脱溶，重结晶或柱层析得式I产物，其中，所选用的无机碱是碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯或碳酸钾；所选用的反 应的有机溶剂为乙腈、丙酮或四氢呋喃。
4、权利要求1所述的具有通式I所表示的衍生物的应用，其特征是该化合物 作为除草剂的有效成分。
全文摘要
通式I表达的是一类含有嘧啶的芳氧苯氧丙酸酯类衍生物。嘧啶环2位取代具有式I A结构，其中X、Z为氢、卤素、C<sub>1</sub>-C<sub>2</sub>烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷氧基、C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷胺基、苯基、取代苯基、苯氧基、取代苯氧基、取代苯氨基、氨基或三氟甲基；Y为氢、卤素、C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基、苯基、硝基、亚硝基或甲酸酯基；嘧啶环4位取代具有式I B结构，其中X为氢、C<sub>1</sub>-C<sub>2</sub>烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷氧基、C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷胺基、C<sub>1</sub>-C<sub>2</sub>烷硫基、甲砜基或亚甲砜基；Y为氢、卤素、C<sub>1</sub>-C<sub>2</sub>烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷氧基、C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷胺基、苯基、取代苯基、苯氧基、取代苯氧基、取代苯氨基、氨基或三氟甲基；Z为氢、卤素、C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基、取代苯基、氰基、硝基、氨基、亚硝基或甲酸酯基。上述化合物可用作除草剂的有效成分。
文档编号C07D239/34GK101613322SQ200910063370
公开日2009年12月30日 申请日期2009年7月28日 优先权日2009年7月28日
发明者侯昌健, 张爱东, 涂海洋, 黄统辉 申请人:华中师范大学
技术领域：
本发明涉及含有嘧啶的手性芳氧苯氧丙酸酯衍生物，以及它作为除草剂的有效成份的 应用。
背景技术：
近年来,芳氧苯氧丙酸酯类(APP)化合物以其优良的除草活性受到农药科研工作者的 广泛关注，该类化合物通过抑制乙酰辅酶A羧化酶(ACCase)，导致脂肪酸的合成受阻而 发挥作用，是一类著名的防除禾本科杂草的高活性除草剂，也是一类发展比较迅速、不断有 新品种开发的除草剂类型。由于它们优异的活性和极高的选择性，从而在除草剂的领域独 树一帜。Hoechst公司于1971年开发出第一个商品化品种禾草灵.从1975年开始，世界 许多农药公司在原有模式结构的基础上，进行结构修饰和改造，将苯环改变为杂环及稠合 杂环，相继开发出一系列高活性品种.另一方面，在农药的开发中嘧啶类化合物显示出较 高的生物活性。我们根据电子等排原理，将嘧啶亚结构引入芳氧苯氧丙酸酯类衍生物I， 以期获得高活性化合物。
<formula>formula see original document page 4</formula>
发明内容
本发明的目的在于探索除草活性良好的化合物，提供具有除草活性的芳氧苯氧丙酸酯 类衍生物。
本发明提出了芳氧苯氧丙酸酯类衍生物I:
<formula>formula see original document page 4</formula>
式I中R-( )-对氧苯氧丙酸甲酯在嘧啶环上的2位或4位取代； R-( )-对氧苯氧丙酸甲酯在嘧啶环上的2位取代具有通式I A表达的结构，<formula>formula see original document page 4</formula>
式IA中，X和Z彼此独立的为氢、卤素、d-C2烷基、d-C4烷氧基、d-Q垸胺基、 苯基、取代苯基、苯氧基、取代苯氧基、取代苯氨基、氨基或三氟甲基； Y独立的为氢、卤素、d-C4垸基、苯基、硝基、亚硝基或甲酸酯基； R-( )-对氧苯氧丙酸甲酯在嘧啶环上的4位取代具有通式I B表达的结构式，X I B
式IB中，X独立的为氢、C广C2烷基、C广C4烷氧基、C广C4垸胺基、C广C2烷硫基、 甲砜基或亚甲砜基；
Y独立的为氢、卤素、d-C2烷基、d-C4烷氧基、d-C4垸胺基、苯基、取代苯基、苯 氧基、取代苯氧基、取代苯氨基、氨基或三氟甲基；
Z独立的为氢、卤素、d-Q烷基、取代苯基、氰基、硝基、氨基、亚硝基或甲酸酯基。
本发明提供的上述式i的化合物对油菜和稗草的根和茎具有良好的抑制活性，因而可 作为除草剂的有效成分。
以通式i所表示的芳氧苯氧丙酸酯类衍生物的制备，是使通式n或in所表示的化合物
与r-( )-对羟基苯氧丙酸甲酯在无机碱存在下反应得到，
X
Z n
Y Z
X III
式n和m中x、 y和z与通式ia或ib中的定义相同，式中ii和m中g为卣素、亚砜
甲基或砜甲基。
上述反应中，通式n或ni所表示的化合物与r-( )-对羟基苯氧丙酸甲酯(iv)在室温 下混合，加入与r-( )-对羟基苯氧丙酸甲酯(iv)等当量的无机碱，在惰性有机溶剂中进行反应，反应物式n或in所表示的化合物与R-( )-对羟基苯氧丙酸甲酯的摩尔配比为
1:1-1.3,反应混合物在室温下搅拌0.2-0.5小时，升温回流1 5小时。反应完成后，将产物 脱溶，加入有机溶剂溶解，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶， 重结晶或柱层析得式I产物。
其中，所选用的无机碱是碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯或碳酸钾；所选用的反应的有机 溶剂为乙腈、丙酮或四氢呋喃。
以通式II和ni所表示的嘧啶衍生物的制备，是参考文献(WO9113065)使甲硫基嘧啶
衍生物(VA)与间氯过氧化苯甲酸或双氧水发生氧化反应，或使羟基嘧啶衍生物(VB)与
三氯氧磷发生氯化反应得到II式产物。
<formula>formula see original document page 6</formula>
式VA、 VIA、 VB及VIB中，X、 Y和Z与通式II或ni中的定义相同。 上述反应中，2-甲硫基嘧啶衍生物(VA)或4-甲硫基嘧啶衍生物(VIA)与等当量或2 倍当量的间氯过氧化苯甲酸(m-CPBA)在室温条件下反应2 5小时，反应以二氯甲烷或 三氯甲烷为溶剂，反应完后抽滤除去邻氯苯甲酸，滤液脱溶得相对应的白色固体产物II或 III。
上述反应中，2-甲硫基嘧啶衍生物(VA)或4-甲硫基嘧啶衍生物(VIA)与等当量或2 倍当量的双氧水在45-60'C下反应2 5小时，反应以乙酸或甲醇为溶剂，反应完后将产物 脱溶，加入适宜的有机溶剂溶解，水洗，干燥，脱溶得相对应的白色固体产物II或III。
上述反应中，2-羟基嘧啶衍生物(VB)或4-羟基嘧啶衍生物(VIB)与过量三氯氧磷 在90-105。C条件下反应2 5小时，反应以三氯氧磷为溶剂，加入催化量的有机碱，反应完
后减压脱去未反应完的三氯氧磷，乙酸乙酯/正己烷重结晶得相对应的化合物式n或m。该
反应中有机碱可以为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N，N-二甲基苯胺。
具体实施例方式
下面通过实例来更具体地说明本发明的I式中化合物的制备和应用效果。
下面实施例中提纯时的溶剂乙酸乙酯/石油醚重结晶，用体积比为乙酸乙酯石油醚 =1:20混合液；乙酸乙酯/正己烷重结晶，用体积比为乙酸乙酯正己烷=1: 15混合液；乙 醚/石油醚重结晶，用体积比为乙醚石油醚=1: IO混合液；乙醚/正己烷重结晶，用体积比为乙醚正己垸=1: IO混合液；乙醚/石油醚柱层析，用体积比为乙醚石油醚=1: 15 混合液；乙酸乙酯/石油醚柱层析，用体积比为乙酸乙酯石油醚=1: 20混合液。
中间体n和m的制备。
实施例1 N
N 的制备
在室温下，将20ml三氯氧磷加入到1.54g (lOmmol) 4,6-二甲基-2-羟基嘧啶(VB)， 室温条件下滴加0.2§三乙胺，加热到100。C反应3小时，减压除去未反应完的三氯氧磷， 将所得产物溶于30ml二氯甲垸，依次用30ml水，30ml饱和碳酸氢纳溶液洗涤，无水硫酸 钠干燥，脱溶，得淡黄色固体，即为2-氯-4,6-二甲基嘧啶(11)。
实施例2
卜CI
^N 的制备
在室温下，将20ml三氯氧磷加入到1.68g (lOmmol) 4,5，6-三甲基-2-羟基嘧啶(VB)， 加热到105。C反应2.5小时，室温条件下滴加0.3g吡啶，减压除去未反应完的三氯氧磷， 将所得产物溶于30ml二氯甲烷，依次用30ml水，30ml饱和碳酸氢纳溶液洗涤，无水硫酸 钠干燥，脱溶，得淡黄色固体，即为2-氯-4,5,6-三甲基嘧啶(11)。
实施例3 Cl
N 0 / N 0
的制备
在室温下，将1.75g(10mmol)4-氯-6-甲基-2-甲硫基嘧啶溶于30ml二氯甲烷中，分批加 入4.06g (20mmo1) 85%的的间氯过氧化苯甲酸，室温条件下搅拌反应4小时，抽滤除去 反应生成的间氯苯甲酸，滤液依次用30ml水，30ml饱和碳酸氢纳溶液洗涤，无水硫酸钠 干燥，脱溶，得白色固体，即为4-氯-6-甲基-2-甲砜基嘧啶(11)。
实施例4
—0
N 0 /
N 的制备
在室温下，将1.70g(10mmol)4-甲氧基-6-甲基-2-甲硫基嘧啶溶于30ml二氯甲垸中，分批加入2.03g (20mmol) 85%的的间氯过氧化苯甲酸，室温条件下搅拌反应5小时，抽滤 除去间氯苯甲酸，滤液依次用30ml水，30ml饱和碳酸氢纳溶液洗涤，无水硫酸钠干燥， 脱溶，得白色固体，即为4-甲氧基-6-甲基-2-亚甲砜基嘧啶(11)。 实施例5
N
/>~CI N
F3G 的制备
在室温下，将15ml三氯氧磷加入到2.08g (lOmmol) 4-甲基-6-三氟甲基-2-羟基嘧啶 (VB)，加热到95'C反应4小时，室温条件下加入0.35g4-二甲氨基吡啶，减压抽去未反应 完的三氯氧磷，将所得产物溶于30ml二氯甲垸，依次用30ml水，30ml饱和碳酸氢纳溶液
洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，得淡黄色固体，即为4-甲基-6-三氟甲基-2-氯嘧啶(n)。
实施例6
F3C
)=N 0 /
。\ 的制备
在室温下，将2.24g(10mmol)4-甲氧基-6-三氟甲基-2-甲硫基嘧啶溶于20ml醋酸中，分 批加入0.35g (3Ommo1) 30%的双氧水，升温至60。C，搅拌反应5小时，加入30ml二氯甲 烷溶解反应物，依次用30ml水和30ml的饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，得 白色固体，即为4-甲氧基-6-三氟甲基-2-甲砜基嘧啶(11)。
实施例7
F3C
)=N 0 /
〈\卜'S-'
)^N 0
。L 的制备
在室温下，将2.38g(10mmol)4-乙氧基-6-三氟甲基-2-甲硫基嘧啶溶于20ml醋酸中，分 批加入0.35g GOmmol) 30%的双氧水，升温至60。C，搅拌反应5小时，加入30ml二氯甲 烷溶解反应物，依次用30ml水和30ml的饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，得 白色固体，即为4-乙氧基-6-三氟甲基-2-甲砜基嘧啶(11)。
实施例8
F3C
)=N 0 /
《卜's'-
)^N 0 HN
\ 的制备
在室温下，将2.23g(10mmol)4-甲胺基-6-三氟甲基-2-甲硫基嘧啶溶于30ml二氯甲烷中，分批加入4.06g (20mmol) 85%的的间氯过氧化苯甲酸，室温条件下搅拌反应4小时，抽 滤除去反应生成的间氯苯甲酸，滤液依次用30ml水，30ml饱和碳酸氢纳溶液洗涤，无水
硫酸钠干燥，脱溶，得白色固体，即为4-甲胺基-6-三氟甲基-2-甲砜基嘧啶(n)。
实施例9 <formula>formula see original document page 9</formula>的制备
在室温下，将2.28g(10mmol)4-氯-6-三氟甲基-2-甲硫基嘧啶溶于30ml 二氯甲垸中分批 加入2.03g (20mmo1) 85%的的间氯过氧化苯甲酸，室温条件下搅拌反应3小时，抽滤除 去间氯苯甲酸，滤液依次用30ml水，30ml饱和碳酸氢纳溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，脱
溶，得白色固体，即为4-氯-6-三氟甲基-2-亚甲砜基嘧啶(n)。
<formula>formula see original document page 9</formula>
在室温下，将1.90g(10mmol)4-氯-6-甲氧基-2-甲硫基嘧啶溶于30ml二氯甲烷中，分批 加入4.06g (20mmo1) 85%的的间氯过氧化苯甲酸，室温条件下搅拌反应4小时，抽滤除 去反应生成的间氯苯甲酸，滤液依次用30ml水，30ml饱和碳酸氢纳溶液洗涤，无水硫酸 钠干燥，脱溶，得白色固体，即为4-氯-6-甲氧基-2-甲砜基嘧啶(11)。
实施例11<formula>formula see original document page 9</formula>
。的制备
在室温下，将1.69g(10mmol)4-甲胺基-6-甲基-2-甲硫基嘧啶溶于30ml甲醇中，缓慢递 加0.35g (3Ommo1) 30%的双氧水，升温至45'C，搅拌反应4小时，反应完后，加入30ml 二氯甲烷溶解反应物，依次用30ml水和30ml的饱和碳酸氢钠洗漆，无水硫酸钠干燥，脱 溶，得白色固体，即为4-甲胺基-6-甲基-2-甲砜基嘧啶(11)。
实施例12 Cl<formula>formula see original document page 9</formula>
在室温下，将2.40g(10mmol)4，6-二氯-5硝基-2-甲硫基嘧啶溶于30ml 二氯甲烷中，分批加入4.06g (20mmol) 85%的间氯过氧化苯甲酸，室温条件下搅拌反应4小时，抽滤除 去反应生成的间氯苯甲酸，滤液依次用30ml水，30ml饱和碳酸氢纳溶液洗涤，无水硫酸 钠干燥，脱溶，得白色固体，即为4,6-二氯-5硝基-2-甲砜基嘧啶(11)。 实施例13 Cl
在室温下，将2.35g(10mmol)4-氯-5硝基-6-甲氧基-2-甲硫基嘧啶溶于30ml 二氯甲烷中，
分批加入4.06g (20mmo1) 85%的的间氯过氧化苯甲酸，室温条件下搅拌反应4小时，抽
滤除去反应生成的间氯苯甲酸，滤液依次用30ml水，30ml饱和碳酸氢纳溶液洗涤，无水
硫酸钠干燥，脱溶，得白色固体，即为4-氯-5硝基-6-甲氧基-2-甲砜基嘧啶(11)。
实施例14 —0
在室温下，将1.86g(10mmol)4,6-二甲氧基-2-甲硫基嘧啶溶于30ml 二氯甲垸，分批加 入4.06g (20mmo1) 85%的的间氯过氧化苯甲酸，室温条件下搅拌反应4小时，抽滤除去 反应生成的间氯苯甲酸，滤液依次用30ml水，30ml饱和碳酸氢纳溶液洗涤，无水硫酸钠
干燥，脱溶，得白色固体，即为4,6-二甲氧基-2-甲砜基嘧啶(n)。
实施例15
在室温下，将1.85g(10mmol)4-甲胺基-6-甲氧基-2-甲硫基嘧啶溶于30ml 二氯甲垸中， 分批加入4.06g (20mmo1) 85%的的间氯过氧化苯甲酸，室温条件下搅拌反应3小时，抽 滤除去反应生成的间氯苯甲酸，滤液依次用30ml水，30ml饱和碳酸氢纳溶液洗涤，无水 硫酸钠干燥，脱溶，得白色固体，即为4-甲胺基-6-甲氧基-2-甲砜基嘧啶(11)。
实施例16
的制备
在室温下，将20ml三氯氧磷加入到2.10g (lOmmol) 4-羟基-6-三氟甲基-2-甲硫基嘧啶(VI)，加热到IO(TC反应3小时，室温条件下滴加0.4g N,N-二甲基苯胺，减压除去未
反应完的三氯氧磷，将所得产物溶于30ml二氯甲烷，依次用30ml水，30ml饱和碳酸氢纳
溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，得淡无色晶体，即为4-氯-6-三氟甲基-2-甲硫基嘧啶(in)。
实施例17 —S
elNG2的制备
在室温下，将25ml三氯氧磷加入到2.03g (lOmmol) 4,6-二羟基-5-硝基-2-甲硫基嘧啶
(VI)，加热到95。C反应3.5小时，室温条件下滴加0.3g 4-二甲胺基吡啶，减压除去未反
应完的三氯氧磷，将所得产物溶于30ml二氯甲垸，依次用30ml水，30ml饱和碳酸氢纳溶
液洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，得淡黄色晶体，即为4,6-二氯-5-硝基-2-甲硫基嘧啶(m)。
实施例18 —S
>=N\
COOEt的制备
在室温下，将25ml三氯氧磷加入到2.14g (lOmmol) 4-羟基-2-甲硫基-5嘧啶甲酸乙酯 (VI)，加热到105t:反应2.5小时，室温条件下滴加0.2g三乙胺，减压除去未反应完的 三氯氧磷，将所得产物溶于30ml 二氯甲烷，依次用30ml水，30ml饱和碳酸氢纳溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥，脱溶，得淡黄色晶体，即为4-氯-2-甲硫基-5嘧啶甲酸乙酯(III)。
实施例19
Cl
一o 的制备
在室温下，将15ml三氯氧磷加入到1.42g (lOmmol) 4，6-二羟基-2-甲氧基嘧啶(VI)， 加热到105。C反应2.5小时，室温条件下滴加0,2g三乙胺，减压除去未反应完的三氯氧磷， 将所得产物溶于30ml二氯甲烷，依次用30ml水，30ml饱和碳酸氢纳溶液洗涤，无水硫酸
钠干燥，脱溶，得淡黄色晶体，即为4,6-二氯-2-甲氧基嘧啶an)。
实施例20的制备
在室温下，将20ml三氯氧磷加入到1.26g (lOmmol) 2，4-二羟基-6-甲基嘧啶(VI)， 加热到95。C反应3小时，室温条件下滴加(X2g三乙胺，减压除去未反应完的三氯氧磷， 将所得产物溶于30ml二氯甲烷，依次用30ml水，30ml饱和碳酸氢纳溶液洗涤，无水硫酸
钠干燥，脱溶，得淡黄色晶体，即为2, 4-二氯-6-甲基嘧啶(m)。
芳氧苯氧丙酸酯类衍生物I的制备。
用30ml干燥丙酮溶解1.18克(6mmol)对羟基苯氧丙酸甲酯(IV)。再加入0.83g(6mmo1) 无水碳酸钾和上述制得的0.71g (5mmo1) 4,6-二甲基-2-氯嘧啶的丙酮溶液15ml。室温下搅 拌0.5小时后，升温回流3小时。脱去丙酮，将混合物溶于40ml乙酸乙酯，依次用水、饱 和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得 1.06g白色固体，产率70%， m.p.92 94。C。产品编号为I-1。
元素分析实测值 C% 63.38 H% 5.68 N% 9.49;
计算值 C% 63.56 H% 6.00 N% 9.27。
IR (cm-1)3446, 1733， 1509， 1353 cm-1。
!H丽R (CDC13, 400 MHz) <5: 7.11(d， 《/=9.2 Hz 2H, PhH), 6.89 (d, /=9.2 Hz, 2H, PhH)， 6.75 (s, 1H， ArH), 4.75 (q， 《/=6.7 Hz， 1H, CH)， 3.78(s， 3H， OCH3), 2.39(s, 6H， ArCH2), 1.63(d， 风8Hz, 3H, CHC亂
LC/MS (w/z)320 (M )。
用30ml干燥丙酮溶解1.18克(6mmol)对羟基苯氧丙酸甲酯(IV)。再加入0.83g(6mmo1) 无水碳酸钾和上述制得的0.78 g (5mmo1) 4，5,6-三甲基-2-氯嘧啶的丙酮溶液15ml。室温下 搅拌0.3小时后，升温回流4小时。脱去丙酮，将混合物溶于40ml乙酸乙酯，依次用水、 饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，得到的固体用乙酸乙酯/正己垸重结晶， 得1.14g白色固体，产率72%， m.p.l06~107°C。产品编号为1-2。
实施例21
实施例22元素分析实测值 C% 64.25 H% 6.16 N% 8.94;
计算值 C% 64.54 H% 6.37 N% 8.86。 IR (cm")3483, 1753, 1504， 1205 cm-1。
& NMR (CDC13,400 MHz) S: 7.11 (d, J=8.8 Hz 2H, PhH), 6.87 (d, J=9.2 Hz, 2H, PhH),
4.74 (q， 《/=6.8 Hz， 1H, CH), 3.78(s， 3H, OCH3), 2.39 (s, 6H, ArCHO, 2.16(s， 3H, ArCH;), 1.63 (d，^6.8 Hz,3H, CH￡Ha)。
LC/MS (w/z) 317(M 1)。
用30ml干燥乙腈溶解1.08克(5.5mmol)对羟基苯氧丙酸甲酯(IV)。再加入0.58g (5.5mmol)无水碳酸钠和上述制得的1.03 g (5mmo1) 4-氯-6-甲基-2-甲砜基嘧啶的丙酮溶 液15ml。室温下搅拌0.5小时后，升温回流4小时。脱去乙腈，将混合物溶于40ml乙酸 乙酯，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，得到的固体用乙醚/ 石油醚重结晶，得0.66g淡黄色晶体，产率41%, m.p.42 44。C。产品编号为1-3。 元素分析实测值 C% 55.47 H% 4.76 N% 8.79;
计算值 C% 55.82 H% 4.68 N% 8.68。 IR (cnT1)3442, 1757， 1574, 1207 cm"。
NMR(CDC13,400MHz) <5: 7.10 (d,月.8Hz 2H, PhH)， 6.89(d， 《/=8.8 Hz， 2H， PhH)， 4.75 (q，戶6.8 Hz， 1H， CH)， 3.88 (s， 3H， ArOCH3)， 3.77 (s， 3H, OCH3)， 1.63 (d， >/=6.8 Hz， 3H， CHCH2)。
LC/MS (m/z)321 (M -l)0
用30ml干燥丙酮溶解1.08克(5.5mmol)对羟基苯氧丙酸甲酯(IV)。再加入1.79g (5.5mmol)碳酸铯和上述制得的0.93 g (5mmoD 4-甲氧基-6-甲基-2-亚甲砜基嘧啶的丙酮 溶液15ml。室温下搅拌0.5小时后，升温回流3小时。脱去乙腈，将混合物溶于40ml乙 酸乙酯，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，得0.66g淡黄色油 状产物，产率45%。产品编号为I-4。
元素分析实测值 C% 59.98 H% 5.58 N% 8.64;
计算值 C% 60.37 H% 5.70 N% 8.80。 IR (cm-1)3442， 1757， 1574， 1207 cm-1。
实施例23
实施例24NMR (CDC13,600 MHz) S:7.12 (d, ^9.0 Hz 2H, PhH), 6.89 (d，声9.0 Hz， 2H, PhH): 6.28(s, 1H, ArH), 4.75(q,户6.8 Hz， 1H， CH), 3.83 (s， 3H， PhOCHQ, 3.77(s, 3H， OCH3), 2.54(s 3H, ArCH3)， 1.63(d， 《/=6.8Hz, 3H， CHCH^。 LC/MS (m/z) 319(M 1)。
用30ml干燥丙酮溶解1.27克(6.5mmo1)对羟基苯氧丙酸甲酯(IV)。再加入1.79g (5.5mmol)碳酸铯和上述制得的0.98 g (5mmo1) 4-甲基-6-三氟甲基-2-氯嘧啶的丙酮溶液 15ml。室温下搅拌0.5小时后，升温回流2小时。脱去丙酮，将混合物溶于40ml乙酸乙酯， 依次用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，得0.87g淡黄色油状产物， 产率49%。产品编号为I-5。
元素分析实测值 C% 53.59 H% 4.45 N% 8.02;
计算值 C% 53.94 H% 4.24 N% 7.86。 IR (cnf1) 1757， 1600, 1504, 1367， 1200 cm"。
&丽R (CDC13, 600 MHz) & 7.21 (s， 1H, ArH), 7.12(d， 《/=7.2 Hz, 2H， ArH), 6.90 (d， 7=7,2 Hz, 2H， ArH), 4.77 (q， 《/=6.6 Hz， 1H， CH)， 3.78 (s， 3H， OCH3)， 3.79 (s， 3H， ArC叫1.63 (d,6.6 Hz，3H, CHCHi)。
LC/MS (m/z) 356 (M )。
用30ml干燥乙腈溶解1.08克(5.5mmol)对羟基苯氧丙酸甲酯(W)。再加入1.96g (6mmo1)无水碳酸钾和上述制得的1.28 g (5mmo1) 4-甲氧基-6-三氟甲基-2-甲砜基嘧啶 的乙腈溶液15ml。室温下搅拌0.5小时后，升温回流3小时。脱去乙腈，将混合物溶于40ml 乙酸乙酯，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，得到的固体用乙 酸乙酯乙醚柱层析得1.21g白色固体，产率65%， m.p.l37~138°C。产品编号为1-6。 元素分析实测值 C% 53.34 H% 4.45 N% 7.69;
计算值 C% 51.62 H% 4.06 N% 7.52。 IR (cm—1) 1758， 1611， 1504, 1370， 1294 cm1。
力NMR (CDC13, 600 MHz) <5: 7.13 (d， J=7.8 Hz, 2H, ArH), 6.90 (d， 《/=7.8Hz， 2H， ArH), 6.76 (s， 1H， ArH)， 4.77 (q， 《/=6.6 Hz, 1H， CH)， 3.90 (s， 3H， ArOCH^). 3.79 (s, 3H, OCH丄、.1.64 (d, 7=6.6 Hz, 3H, CHCH2)0
实施例25
实施例26
的制备LC/MS (附/z) 372(M )。 实施例27
的制备
用30ml干燥四氢呋喃溶解1.08克(5.5mmol)对羟基苯氧丙酸甲酯(IV)。再加入0.55g (5.5mmo1)碳酸氢钠和上述制得的1.35g (5mmo1) 4-乙氧基-6-三氟甲基-2-甲砜基嘧啶的 四氢呋喃溶液15ml。室温下搅拌0.5小时后，升温回流3小时。脱去四氢呋喃，将混合物 溶于40ml乙酸乙酯，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，得到 的固体用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得1.35g白色固体，产率70%， m.p.l40~14rC。产品 编号为1-7。
元素分析实测值 C% 52.36 H% 4.71 N% 7.49;
计算值 C% 52.85 H% 4.44 N% 7.25。 IR (cm-1)1759, 1605， 1504， 1375, 1201 cm"。
& NMR (CDC13， 600 MHz) & 7.11 (d,戶7.2 Hz， 2H, ArH), 6.90 (d， ^7.2 Hz， 2H, ArH)， 6.76 (s， 1H, ArH), 4.77 (q, >/=6.8 Hz， 1H， CH)， 4.32 (q， 《/=7.0 Hz, 2H， CH2CH3)， 3.78 (s, 3H, OCH". 1.64 (d, J=6.8 Hz， 3H, CH￡Ha)， 1.33 (t, /=6.8 Hz, 3H, CH，CHi)。
LC/MS (附/z) 387(M 1)。
用30ml干燥丙酮溶解0.98克(5mmo1 )对羟基苯氧丙酸甲酯(IV)。再加人0.69g(5mrno1) 无水碳酸钾和上述制得的1.28 g (5mmo1) 4-甲胺-6-三氟甲基-2-甲砜基嘧啶的丙酮溶液 15ml。室温下搅拌0.5小时后，升温回流4小时。脱去丙酮，将混合物溶于40ml乙酸乙酯， 依次用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，得到的固体用乙醚/石油醚重 结晶，得1.02g白色固体，产率55%， m.p.95 97。C。产品编号为1-8。
元素分析实测值 C% 52.44 H% 4.69 N% 11.53;
计算值 C% 51.75 H% 4.34 N% 11.32。
IR (cm")1745， 1619， 1506, 1370, 1185 cm"。
'H NMR (CDC13, 600 MHz) <5: 7.10 (d， ^8.4 Hz， 2H， ArH), 6.87 (d， J=8.4 Hz， 2H， ArH), 6.38 (s, 1H, ArH), 5.35 (s, 1H, NH), 4.75 (q, ^6.8 Hz, 1H, CH), 3.78 (s, 3H， 0￡Ha), 2.93(d, 7=4.2 Hz 3H, NHCH2), 1.63 (d, J=6.8 Hz， 3H， CHCH2)。
LC/MS (w/z) 371(M )。
实施例28
的制备
实施例29的制备
用30ml干燥乙腈溶解0.98克(5mmo1 )对羟基苯氧丙酸甲酯(IV )。再加入0.69g( 5mmo1) 无水碳酸钾和上述制得的1.22 g (5mmo1) 4-氯-6-三氟甲基-2-亚甲砜基嘧啶的乙腈溶液 15ml。室温下搅拌0.5小时后，升温回流4小时。脱去乙腈，将混合物溶于40ml乙酸乙酯， 依次用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，得到的固体用乙酸乙酯/正己 烷重结晶，得1.22g白色固体，产率65%， m.p.98~100°C。产品编号为1-9。
元素分析实测值 C% 52.44 H% 4.69 N% 11.53;
计算值 C% 51.75 H% 4.34 N% 11.32。
IR (cm")1743, 1678, 1504， 1352， 1211 cnT1。
NMR (CDC13， 600 MHz) 5: 7.06(d, ^7.8 Hz, 2H， ArH)， 6.89 (d, /=7.2 Hz, 2H, ArH)， 6.47(s， 1H， ArH), 4.74 (q， ^6.6 Hz, 1H， CH), 3.79 (s， 3H, OCH ), 1.63 (d， /=6.6 Hz， 3H,
用30ml干燥丙酮溶解1.08克(5.5mmol)对羟基苯氧丙酸甲酯(IV)。再加入0.76g (5.5mmol)无水碳酸钾和上述制得的l.llg (5mrno1) 4-氯-6-甲氧基-2-甲砜基嘧啶的丙酮 溶液15ml。室温下搅拌0.5小时后，升温回流2小时。脱去丙酮，将混合物溶于40ml乙 酸乙酯，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，得到的固体用乙醚/ 石油醚重结晶，得1.02g淡黄色晶体，产率60%, m.p.43~44°C。产品编号为1-10。 元素分析实测值 c% 52.96 H% 4.58 N% 8.12;
计算值 C% 53.19 H% 4.46 N% 8.27。 IR (cm-1)3438， 1757， 1599, 1504， 1352， cm懇1。
JH NMR (CDC13， 400 MHz) & 7.10(d, /=8.8Hz 2H， PhH)， 6.89 (d， 《7=9.2 Hz， 2H, PhH)， 6.47 (s, 1H， ArH), 4.75 (q, /=6.8 Hz，lH, CH)， 3.88 (s, 3H, PhOCH3), 3.77 (s, 3H, OCH3), 1.63 (d,6.8 Hz, 3H， CHCH3)。
LC/MS (m/z) 337(M -1)。
CHCH一
LC/MS (w/z)
376(M十 l)。
实施例30
的制备
实施例31用30ml干燥乙腈溶解0.98克(5mmol)对羟基苯氧丙酸甲酯(IV)。再加入0.69g(5mmo1) 无水碳酸钾和上述制得的l.Olg (5mmo1) 4-甲胺基-6-甲基-2-甲砜基嘧啶的丙酮溶液15ml。 室温下搅拌0.3小时后，升温回流3小时。脱去丙酮，将混合物溶于40ml二氯甲烷，依次 用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，得到的固体用乙醚/石油醚柱层析， 得1.03g白色固体，产率65%， m.p.90 9rC。产品编号为I-ll。
元素分析实测值 C% 52.31 H% 5.87 N% 13.62;
计算值 C% 60.56 H% 6.03 N% 13.24。
IR (cm")3283， 1753,1581,1503， 1352cm-'。
iHNMR(CDCl3, 400MHz) & 7.08(d, /=8.8 Hz 2H， PhH)， 6.86(d， 《/=9.2 Hz， 2H， PhH), 6.07 (s, 1H, ArH), 5.44 (s， 1H, A趣)，4.74(q，戶6.8 Hz, 1H, CH), 3.78 (s, 3H, OCH3), 2.89 (d力4.8 Hz， 3H， PhNHC叫1.63 (d， 《/=6.8 Hz, 3H, CHCH2)。
LC/MS (附/z) 317(M )。
用30ml干燥丙酮溶解0.98克(5 mmol)对羟基苯氧丙酸甲酯(IV)。再加入0.69g(5mmo1) 无水碳酸钾和上述制得的1.36g (5mmo1) 4,6-二氯-5硝基-2-甲砜基嘧啶的丙酮溶液15ml。 室温下搅拌0.5小时后，升温回流3小时。脱去丙酮，将混合物溶于40ml乙酸乙酯，依次 用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚重 结晶，得0.97g淡黄色晶体，产率50%， m.p.80~81°C。产品编号为1-12。
元素分析实测值 C% 42.92 H% 2.99 N% 13.05;
计算值 C% 43.32 H% 2.86 N% 10.83。
IR (cm-1)3442, 1740, 1581, 1195 cm-1。
NMR(CDC13， 600 MHz) & 7.08 (d, 7=9.0 Hz, 2H, ArH)， 6.90 (d, >/=9.0 Hz， 2H， ArH), 4.75 (q, >/=6.6 Hz, 1H, CH), 3.94 (s, 3H, OCHA 1.64 (d， 《/=6.6 Hz， 3H, CHCH2)。
LC/MS (/n/z)389 (M 1)。
实施例32
的制备
实施例33
的制备用30ml干燥乙腈溶解1.08克(5.5mmol)对羟基苯氧丙酸甲酯(IV)。再加入0.76g (5.5mmol)无水碳酸钾和上述制得的1.34g (5mmo1) )4-氯-5硝基-6-甲氧基-2-甲砜基嘧 啶的乙腈溶液15ml。室温下搅拌0.5小时后，升温回流4小时。脱去乙腈，将混合物溶于 40ml乙酸乙酯，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，得到的固体 用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得1.04g淡黄色晶体，产率54%， m.p.92~93°C。产品编号为 1-13。
元素分析实测值 C% 46.59 H% 3.44 N% 10.81;
计算值 C% 46.95 H% 3.68 N% 10.95。 IR (cm-1)3430, 1750, 1576, 1218 cm"。
'H NMR(CDC13， 600 MHz) & 7.08 (d， 7=9.0 Hz， 2H， ArH)， 6.90 (d， 《/=9.0 Hz， 2H, ArH), 4.75 (q， 《7=6.6 Hz, 1H, CH), 3.92(s， 3H, ArOCH2). 3.77 (s， 3H， OCH2). 1.63 (d， J=6.6 Hz, 3H, CHCH2)。
LC/MS (m/z)383 (M )。
实施例34
一0 的制备
用30ml干燥丙酮溶解L18克(6mmol)对羟基苯氧丙酸甲酯(IV)。再加入0.83g(6mmo1) 无水碳酸钾和上述制得的1.09g (5mmo1) ) 4，6-二甲氧基-2-甲砜基嘧啶的丙酮溶液15ml。 室温下搅拌0.5小时后，升温回流2小时。脱去丙酮，将混合物溶于40ml乙酸乙酯，依次 用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚柱 层析，得1.34g白色晶体，产率80%， m.p.75~76°C。产品编号为1-14。 元素分析实测值 C% 57.36 H% 5.24 N% 8.55;
计算值 C% 57.48 H% 5.43 N% 8.38。 IR (cm-1)3442， 1750， 1580, 1218 cm-1。
NMR(CDC13， 400MHz) & 7.12(d, J:8.8 Hz, 2H, PhH), 6.88 (d, Hz, 2H, PhH),
5.76 (s, 1H， ArH), 4.75(q, 7=6.8 Hz， 1H, CH)， 3.83 (s, 6H, PhOCHj). 3.77 (s, 3H, OCH3), 1.63(d， </=6.8 Hz, 3H, CHCH2)。 LC/MS (附々)335 (M 1)。 实施例35
—NH 的制备
用30ml干燥乙腈溶解1.08克(5.5mmol)对轻基苯氧丙酸甲酯(IV)。再加入0.76g (5.5mmol)无水碳酸钾和上述制得的1.09g (5mmo1) ) 4-甲胺基-6-甲氧基-2-甲砜基嘧啶的乙腈溶液15ml。室温下搅拌0.5小时后，升温回流2小时。脱去乙腈，将混合物溶于40ml 二氯甲烷，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，得到的固体用乙 酸乙酯/正己烷重结晶，得1.34g白色固体，产率70%， m.p.77 79。C。产品编号为I-15。
元素分析实测值 C% 38.29 H% 5.01 N% 19.52;
计算值 C% 38.70 H% 5.10 N% 19.34。
IR (cm-1)3442, 1750， 1580, 1218 cm"。
'H NMR(CDC13, 600 MHz) <5: 7.54(d,月.6 Hz, 2H, PhH), 6.85 (d, J=7.2 Hz, 2H, PhH), 5.37 (s, 1H， ArH), 5.37 (s, 1H, Ar胆)，4.73 (q, >/=6.6 Hz， 1H， CH)， 3.82 (s, 3H, PhOC叫3.77 (d， 7=4.8 Hz， 3H， OCH!), 2.83 (d, /=6.0 Hz, 3H, PhNHCH!), 1.62(d， 《/=6.6 Hz, 3H, CHCH3)。
LC/MS (附/z)333 (M )。
用30ml干燥丙酮溶解1.18克(6mmol)对羟基苯氧丙酸甲酯(IV)。再加入0.64g(6mmo1) 无水碳酸钾和上述制得的1.14g(5mmol))4-氯-6-三氟甲基-2甲硫基嘧啶的丙酮溶液15ml。 室温下搅拌0.5小时后，升温回流2小时。脱去丙酮，将混合物溶于40ml二氯甲烷，依次 用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，得到的固体用乙醚/正己垸重结晶， 得L46g白色固体，产率75%， m.p.l01 102'C。产品编号为1-16。
元素分析实测值 C% 49.12 H% 4.01 N% 7.46;
计算值 C% 49.48 H% 3.89 N% 7.21。
IR (cm") 1750， 1586， 1507， 1405, 1281, 1190 cm"。
&丽R (CDC13， 600 MHz) 5: 7.06 (d, </=9.0 Hz, 2H, ArH), 6.93 (d,月.0 Hz, 2H， ArH)， 6.79 (s, 1H， ArH), 4.77 (q， 《/=6.8 Hz， 1H， CH)， 3.78 (s， 3H， OCHU—), 2.40(s, 3H， SCHQ, 1.65 (d， J=6.6 Hz， 3H, CHCH2)。
LC/MS (m/z)389 (M 1)。
在室温下，用30ml干燥乙腈溶解1.08克(5.5mmol)对羟基苯氧丙酸甲酯(IV)。再 加入1.78g (5.5mmol)碳酸铯和0.95g (5mmo1) 4-氯-6-甲氧基-2甲硫基嘧啶的丙酮溶液 15ml。室温下搅拌0.5小时后，升温回流3小时。脱去乙腈，将混合物溶于40ml乙酸乙酯， 依次用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，得到的固体用乙醚/石油醚重 结晶，得1.26g白色固体，产率72%， m.p.82~84°C。产品编号为1-17。
实施例36
的制备
实施例37
的制备元素分析实测值 C% 54.99 H% 5.36 N% 7.72;
计算值 C% 54.85 H% 5.18 N% 7.99。 IR (cm")3453， 1753, 1576， 1204 cm"。
'H NMR (CDC13, 400 MHz) & 7.04 (d，戶8.8 Hz, 2H, ArH), 6.88 (d， J=8.8 Hz, 2H， ArH), 5.66 (s, IH, ArH), 4.75 (q, /=7.2 Hz, IH, CH), 3.93(s, 6H, ArOCHQ, 3.78 (s, 3H, OCHf). 2.44 (s, 3H, S￡Ha), 1.64 (d, J=7.2 Hz, 3H, CHCH2)。
LC/MS (w/z) 350(M )。
实施例38
—NH 的制备
在室温下，用30ml干燥四氢呋喃溶解1.08克(5.5mmol)对羟基苯氧丙酸甲酯(IV)。 再加入0.76g (5.5mmol)无水碳酸钾和0.95g (5mmo1) 4-氯-6-甲胺基-2甲硫基嘧啶的四 氢呋喃溶液15ml。室温下搅拌0.5小时后，升温回流4小时。脱去四氢呋喃，将混合物溶 于40ml 二氯甲烷，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，得到的 固体用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得1.22g白色固体，产率70%， m.p.85 86。C。产品编号 为1-18。
元素分析实测值 C% 57.12 H% 5.18 N% 8.57;
计算值 C% 57.47 H% 5.43 N% 8.38。 IR (cuT1)3273， 1751, 1584， 1209 cm.1 。
'H NMR (CDC13, 600 MHz) 5: 7.05 (d, 7=9.0 Hz, 2H， ArH)， 6.89 (d,卢9.0 Hz, 2H, ArH), 5.29(s， IH, ArH)， 5.05(s, IH, NH), 4.74 (q， 《/=6.8 Hz, 1H， CH)， 3.78 (s， 3H, OCH!), 3.95(d， 3H， 7=4.8 Hz， ArNHCH丄),2.38(s， 3H， ArSCHf)丄63 (d， >/=6.8 Hz， 3H， CHCH^)。
LC/MS (附/z) 348 (MM)。 实施例39
Gl WG2 的制备
在室温下，用30ml干燥丙酮溶解0.98克(5mmo1)对羟基苯氧丙酸甲酯(IV)。再加 入0.69g (5mmo1)无水碳酸钾和1.20g (5mmo1) 4，6-二氯-5-硝基-2甲硫基嘧啶的丙酮溶 液15ml。室温下搅拌0.5小时后，升温回流2.5小时。脱去丙酮，将混合物溶于40ml乙酸 乙酯，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，得到的固体用乙酸乙 酯/正己烷重结晶，得1.56g淡黄色晶体，产率78%， m.p.l07 108。C。产品编号为1-19。
元素分析实测值 C% 45.39 H% 3.77 N% 10.82;
计算值 C% 45.06 H% 3.53 N% 10.51。IR (cm懇1)3437， 1741， 1548， 1187cnT1。
& NMR (CDC13,600MHz) S:7.08 (d, ^8.4Hz,2H，PhH)， 6.91 (d, /=9.0 Hz, 2H, PhH), 4.77 (q, J=6.8 Hz， 1H, CH)， 3.78(q, 3H, OCH!). 2.35 (s, 3H, SC亂1.65(d, >/=6.6 Hz， 3H, CHCH2)。 LC/MS (w々)399 (M )。 实施例40
COOEt 的制备
在室温下，用30ml干燥乙腈溶解1.08克(5.5mmo1)对羟基苯氧丙酸甲酯(W)。再 加入0.76g (5.5mmo1)无水碳酸钾和1.16g (5mmo1) 4-氯-5-羧酸乙酯-2甲硫基嘧啶的乙 腈溶液15ml。室温下搅拌0.5小时后，升温回流3.5小时。脱去乙腈，将混合物溶于40ml 乙酸乙酯，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，乙腈脱溶得到的固体，用乙醚/石油醚重结 晶，得1.53g淡黄色晶体，产率78%， m.p.57 59。C。产品编号为1-20。
元素分析实测值 C% 49.82 H% 5.25 N% 7.36;
计算值 C% 55.09 H% 5.14 N% 7.14。
IR (cm-1)3427, 1756, 1584， 1199cm-1 。
JH NMR (CDC13, 600 MHz) S: 8.89 (s， 1H， PhH)， 7.08(d,戶9.0 Hz， 2H, PhH), 6.91(d, 7=9.6 Hz, 2H， PhH)， 4.77 (q， 《/=5.4 Hz, 1H, CH)， 4.40(q， </=9.0 Hz， 2H, CH2), 3.78 (s, 3H， 0￡Ha)， 2.45 (s， 3H， SCH!). 1.67(d，戶6.6 Hz， 3H, CHCH2). 1.41(t， 3H, /=7.2 Hz， CH7CH^)。
LC/MS (Wz) 393 (M 1)。 实施例41
一O O
一o 的制备
在室温下，用30ml干燥乙腈溶解1.08克(5.5mmol)对羟基苯氧丙酸甲酯(IV)。再 加入0.83g(6mmol)无水碳酸钾和0.87g(5mmo1) 4-氯-2,6-二甲氧基嘧啶的乙腈溶液15ml。 室温下搅拌0.5小时后，升温回流3小时。脱去乙腈，将混合物溶于40ml二氯甲烷，依次 用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚重 结晶，得1.17g无色油状物，产率70%。产品编号为1-21。
元素分析实测值 C% 57.12 H% 5.21 N% 8.55;
计算值 C% 57.48 H% 5.43 N% 8.38。
IR (cm-1)3441, 1736, 1591， 1207 cm-、
力NMR (CDC13， 600 MHz) & 7.05 (d, ^9.0 Hz， 2H， ArH)， 6.89 (d， 《/=9.0 Hz， 2H， ArH)， 5.64(s, 1H, ArH), 4.74 (q, /=6.8 Hz, 1H， CH)， 3.95(s, 3H, ArOCHa), 3.90(s， 3H， ArOCH2). 3.78 (s, 3H, OCHjX 1.63 (d， 《/=6.8 Hz, 3H, CHCH )。的制备
在室温下，用30ml干燥丙酮溶解0.98克(5mmo1)对羟基苯氧丙酸甲酯(IV)。再加 入0.69g(5.5mmol)无水碳酸钾和0.90g(5mmo1) 4,6-二氯-2-甲氧基嘧啶的丙酮溶液15ml。 室温下搅拌0.5小时后，升温回流3小时。脱去丙酮，将混合物溶于40ml乙酸乙酯，依次 用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，得到的固体用乙醚/石油醚重结晶， 得1.32g无色晶体，产率70%， m.p.81 82。C。产品编号为1-22。
元素分析实测值 C% 57.38 H% 4.32 N% 8.44;
计算值 C% 53.19 H% 4.46 N% 8.27。
IR (cm")3445, 1735, 1572, 1201 cm"。
画R (CDC13, 600 MHz) & 7.05 (d, /=7.8 Hz, 2H, ArH), 6.90 (d, </=7.8 Hz， 2H, ArH), 6.45(s, 1H, ArH), 4.75 (q,声6.8 Hz, 1H， CH), 3.91(s， 3H, ArOCH^, 3.78 (s, 3H， OCH2), 1.63 (d: 7=6.8 Hz， 3H， CHCHQ。
LC/MS (m/z)339 (M 1)。
在室温下，用30ml干燥丙酮溶解1.08克(5.5mmo1)对羟基苯氧丙酸甲酯(IV)。再 加入1.78g (5.5mmol)碳酸铯和l.Olg (5mmol) 4-氯-2，6-二乙氧基嘧啶的丙酮溶液15ml。 室温下搅拌0.5小时后，升温回流3.5小时。脱去丙酮，将混合物溶于40ml乙酸乙酯，依 次用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，得到的固体用乙酸乙酯/石油醚 柱层析，得1.27g无色晶体，产率70%， m.p.54~56°C。产品编号为1-23。
元素分析实测值 C% 60.01 H% 6.41 N% 7.98;
计算值 C% 59.66 H% 6.12 N% 7.73。
IR (cm")3400， 1743， 1609， 1202 cm-1。
& NMR(CDC13， 600 MHz) & 7.04 (d, >/=9.0 Hz， 2H， ArH)， 6.90 (d， 《/=9.0 Hz， 2H, ArH), 5.59 (s， 1H， ArH), 4.74 (q, /=6.8 Hz， 1H， CH), 4.37 (q, /=6.9 Hz, 2H, CH2), 4.32(q, /=6.9 Hz， 2H, CH2),3.75 (s, 3H, OCH ), 1.63 (d, J=6.8 Hz, 3H， CH￡Ha)， 1.37 (t, ^6.9 Hz， 3H， CH3)， 1.34 (t,6.9Hz， 3H， CH3)。
LC/MS (附/z)361 (M -l)0
实施例43
实施例44的制备
在室温下，用30ml干燥乙腈溶解0.98克(5mmo1)对羟基苯氧丙酸甲酯(IV)。再加 入0.69g (5mmo1)无水碳酸钾和l.Olg (5mmo1) 2,4-氯-6-甲基嘧啶的乙腈溶液15ml。室 温下搅拌0.5小时后，升温回流2小时。脱去乙腈，将混合物溶于40ml乙酸乙酯，依次用 水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，得到的固体用乙酸乙酯/正己烷重结 晶得0.77g无色晶体，产率48%， m.p.44~46°C。产品编号为1-24。
元素分析实测值 c% 55.49 H% 4.79 N% 8.91;
计算值 C% 55.82 H% 4.68 N% 8.68。
IR (cm")3456， 1739, 1542, 1192 cm"。
力NMR (CDC13， 400 MHz) & 7.06 (d， J:9.2 Hz， 2H, ArH)， 6.91 (d, /=9.2 Hz， 2H, ArH),6.55 (s, 1H, ArH), 4.76 (q, J-6.8 Hz, 1H， CH)， 3.78(s, 3H， OCH!), 2.46(s， 3H， ArCHV). 1.63 (d, >/=6.8 Hz， 3H， CHCH^)。
LC/MS (w/z)322 (M )。
在室温下，用30ml干燥丙酮溶解1.08克(5.5mmol)对羟基苯氧丙酸甲酯(IV)。再 加入0.76g (5.5mmol)无水碳酸钾和0.90g (5mmo1) 2，4-氯-6-甲氧基嘧啶的丙酮溶液15ml。 室温下搅拌0.5小时后，升温回流2小时。脱去丙酮，将混合物溶于40ml乙酸乙酯，水洗。 无水硫酸钠干燥，脱溶，得到的固体用乙醚/正己烷重结晶，得1.02g无色晶体，产率60%， m.p.52~54°C。产品编号为1-25。
元素分析实测值 C% 53.51 H% 4.68 N% 8.55;
计算值 C% 53.19 H% 4.46 N% 8.27;
IR (cm")3456, 1739, 1542， 1192 cm-1;
'H NMR (CDC13, 400 MHz) 5: 7.06 (d, ^9.2 Hz, 2H， ArH), 6.91 (d， /=9.2 Hz， 2H, ArH)，6.55 (s, 1H, ArH), 4.76 (q，戶6.8 Hz， 1H， CH), 3.78(s, 3H, OCH2), 2.46(s, 3H, ArCHyi, 1.63 (d, >/=6.8 Hz, 3H, CHCH*
LC/MS 339(M 1)。
通过上述类似于实施例的方法还获得了下述化合物
实施例45
的制备<formula>formula see original document page 24</formula>OMeOMeOMe
IB8OMeOMeCN
IB9OMeOMeN02
IB10OEtOEtN02
IB11NH2CIH
IB12NH2CINH2
从下面的实验可以看出，本发明的式I所表示的化合物对双子叶植物(如油菜)和单
子叶植物(如稗草)的根和茎具有良好的抑制活性如I-l、 1-2、 1-5、 1-6、 1-7、 1-9、 1-10、 1-13、 1-14、 1-18、 1-19、 1-21、 1-22对油菜的抑制率达到A级；1-8、 1-12、 1-21、 1-23对稗
草表现出了良好的选择性。 实施例46
除草活性实验(表面皿法)
采用表面皿法，以油菜为双子叶植物的代表，以稗草为单子叶植物的代表，对化合物 (I)进行了除草活性的测试，样品浓度为100ppm。将化合物用少许DMF溶解，吐温-80 乳化，加入蒸馏水配成实验浓度待用。直径9cm的表面皿，内置两层滤纸，加入十粒待测 种子。药剂处理后，25'C恒温下置于培养箱中，8天后调査，测定茎叶及根的长度(十株平 均长度)。根据空白对照长度(CK)，以长度抑制百分率来表示药效抑制率％ = [ (CK-处理)/CK]xl00%。
抑制活性用以下标准
90%《抑制活性 A级 70%《抑制活性<90% B级 50%《抑制活性〈70% C级 抑制活性<50% D级 表1为化合物式I的测定结果。
表1r-i ,山 i~t油菜(根/茎)稗草(根/茎)
产品编号層ppmlOOppm
1-1AB
1-2AB
1-3CB
1-4CB
1-5AB
1-6AB
1-7AB
1-8CA
1-10AB1-11BB
1-12BA
1-13AB
1-14AB
1-15BB
1-16BB
1-17BB
1-18AB
1-19AB
1-20BB
1-21AA
1-22AB
1-23BA
1-24BB
1-25BB
本发明的化合物作为除草剂使用时，可将本发明的化合物与其它植保上允许的载体或 稀释剂混合，借此将其调制成通常使用的各种剂型，如混剂、颗粒剂、水乳剂等来使用， 也可以与其它农药如杀菌剂、杀虫剂、除草剂、植物生长调节剂等混合使用或同时并用。
权利要求
1、一类含有嘧啶的芳氧苯氧丙酸酯类衍生物，其特征在于，具有通式I表达的结构式I中R-( )-对氧苯氧丙酸甲酯在嘧啶环上的2位或4位取代；R-( )-对氧苯氧丙酸甲酯在嘧啶环上的2位取代具有通式I A表达的结构，式IA中，X和Z彼此独立的为氢、卤素、C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基、苯基、取代苯基、苯氧基、取代苯氧基、取代苯氨基、氨基或三氟甲基；Y独立的为氢、卤素、C1-C4烷基、苯基、硝基、亚硝基或甲酸酯基；R-( )-对氧苯氧丙酸甲酯在嘧啶环上的4位取代具有通式IB表达的结构式，式IB中，X独立的为氢、C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基、C1-C2烷硫基、甲砜基或亚甲砜基；Y独立的为氢、卤素、C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基、苯基、取代苯基、苯氧基、取代苯氧基、取代苯氨基、氨基或三氟甲基；Z独立的为氢、卤素、C1-C4烷基、取代苯基、氰基、硝基、氨基、亚硝基或甲酸酯基。
2、权利要求1所述的具有通式I所表示的衍生物的制备方法，其特征是，使通式n或m所表示的化合物与R-( )-对羟基苯氧丙酸甲酯在碱存在下反应得 到，式n或in中G为卤素、亚砜甲基或砜甲基；x、 Y和z与权利要求i中通式 ia或ib中的定义相同。
3、如权利要求2所述的具有通式I所表示的衍生物的制备方法，其特征是，通式ii或iii所表示的化合物与R-( )-对羟基苯氧丙酸甲酯(iv)在室温下混合，加入与R-( )-对羟基苯氧丙酸甲酯(IV)等当量的无机碱，在惰性有机溶剂中进行反应，反应物式n或in所表示的化合物与R-( )-对羟基苯氧丙酸甲酯的摩尔配比为1:1-1.3，反应混合物在室温下搅拌0.2-0.5小时，升温回流1 5小时，反应 完成后，将产物脱溶，加入有机溶剂溶解，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥，脱溶，重结晶或柱层析得式I产物，其中，所选用的无机碱是碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯或碳酸钾；所选用的反 应的有机溶剂为乙腈、丙酮或四氢呋喃。
4、权利要求1所述的具有通式I所表示的衍生物的应用，其特征是该化合物 作为除草剂的有效成分。
全文摘要
通式I表达的是一类含有嘧啶的芳氧苯氧丙酸酯类衍生物。嘧啶环2位取代具有式I A结构，其中X、Z为氢、卤素、C<sub>1</sub>-C<sub>2</sub>烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷氧基、C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷胺基、苯基、取代苯基、苯氧基、取代苯氧基、取代苯氨基、氨基或三氟甲基；Y为氢、卤素、C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基、苯基、硝基、亚硝基或甲酸酯基；嘧啶环4位取代具有式I B结构，其中X为氢、C<sub>1</sub>-C<sub>2</sub>烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷氧基、C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷胺基、C<sub>1</sub>-C<sub>2</sub>烷硫基、甲砜基或亚甲砜基；Y为氢、卤素、C<sub>1</sub>-C<sub>2</sub>烷基、C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷氧基、C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷胺基、苯基、取代苯基、苯氧基、取代苯氧基、取代苯氨基、氨基或三氟甲基；Z为氢、卤素、C<sub>1</sub>-C<sub>4</sub>烷基、取代苯基、氰基、硝基、氨基、亚硝基或甲酸酯基。上述化合物可用作除草剂的有效成分。
文档编号C07D239/34GK101613322SQ200910063370
公开日2009年12月30日 申请日期2009年7月28日 优先权日2009年7月28日
发明者侯昌健, 张爱东, 涂海洋, 黄统辉 申请人:华中师范大学
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