专利名称：具有17-螺亚甲基内酯或邻位羟基内醚基的甾族化合物，的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有17-螺亚甲基内酯或邻位羟基内醚基的甾族化合物，它们的制备方法，含该类化合物的药物组合物，及其生产避孕药的应用。
具有17-螺亚甲基内酯基的甾族化合物是本领域公知的，即如EP-A-558416中所公开的。这类甾族化合物可具有多种激素活性，其可以通过它们对不同受体的结合亲合力来测定。已进行对干EP-A-558416的17-螺亚甲基内酯甾族化合物的受体结合的研究，以证明其激素活性。这些甾族化合物显示出惊人的抗糖皮质激素和抗孕激素活性，且可进一步具有雄激素或抗雄激素，糖皮质激素和孕激素的特性，已进一步证明，这些甾族化合物对糖皮质激素受体比对孕甾酮受体具有更高的结合亲合力。由于这种不同，它们被声称是选择的抗糖皮质激素甾族化合物。
EP-A-558416的甾族化合物具有五元17-螺亚甲基内酯基，其中的亚甲基与羰基相邻。
但是对于许多治疗应用来说，糖皮质激素活性被认为是不希望的副作用，因此需要具有弱的或不具有糖皮质激素活性的选择性孕激素化合物的甾族化合物。
现已发现新的17-螺亚甲基内酯和邻位羟基内醚甾族化合物具有所需要的受体亲合力，该受体亲合力对孕甾酮受体比对糖皮质激素受体要相对的高。因此这些新的甾族化合物显示出选择的孕甾酮受体结合亲合力。而且它们的孕甾酮受体亲合力比已知结构相关的甾族化合物的高得多。它们从结构上与已知的17-螺亚甲基内酯甾族化合物的不同在于它们具有六元或七元螺内酯或邻位羟基内醚基，而亚甲基通过两个或三个亚甲基与羰基(或羟基亚甲基)分隔开。出人意料地是，这些甾族化合物显示出非常弱的糖皮质激素或抗糖皮质激素活性。
由于它们的选择性，本发明甾族化合物特别适于治疗的应用，且相信由(抗)糖皮质激素活性导致的副作用显著地减少。
本发明的甾族化合物是具有17—螺亚甲基内酯或邻位羟基内醚基的下述式I甾族化合物。 式中，R1是O、(H，H)、(H，OR)，或NOR，R选自H、(1-6C)烷基和(1-6C)酰基；R2是H、可任意被卤素取代的(1-6C)烷基、可任意被卤素取代的(2-6C)链烯基、可任意被卤素取代的(2-6C)炔基，或卤素；R2′是H；或R2′与R2一起为(1-6C)亚烷基或(2-6C)亚链烯基；或R2′与R3一起为一个键；如果R3不与R2′一起为一个键，则R3是H；R4是(1-6C)烷基；X是可任意被羟基、卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)酰基、(7-9C)苯基烷基取代的(CH2)n或(CnH2n-2)，其中所述的苯基可以被(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、羟基或卤素取代，其中n是2或3；R5和R6中之一是氢，且另一个是氢或(1-6C)烷基；Y是O或(H，OH)，虚线表示可任意存在的键，键4-5、5-10和9-10中至少一个是双键。
其中R1是O，R4是甲基，Y是氧，且n为2的式I的17-螺亚甲基内酯甾族化合物是优选的。更优选的是其中R1是O，R2是(1-6C)烷基或(2-6C)炔基，R2′和R3是氢，R4是甲基，R5和R6是氢；X是(CH2)2，Y是O，且D环中的虚线不是一个键，且另一虚线是一个4-5键的式I甾族化合物。
最优选的17一螺亚甲基内酯甾族化合物是(11β，17α)-11-乙基-17-羟基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯和(11β，17α)-17-羟基-3-氧代-11-(1-丙炔基)-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。
术语(1-6C)烷基是指具有1-6个碳原子的支链或无支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等。优选的烷基具有1-4个碳原子，且最优选的烷基是乙基和甲基。
术语(2-6C)链烯基是指具有至少一个双键和2-6个碳原子的支链或无支链的链烯基。优选的链烯基具有2-4个碳原子，如乙烯基或丙烯基。
术语(2-6C)炔基是指具有至少一个三键和2-6个碳原子的支链或无支链炔基。优选的炔基具有2-4个碳原子，如乙炔基和1-丙炔基。
术语(1-6C)亚烷基是指具有1-6个碳原子的支链或无支链亚烷基。优选的亚烷基具有1-4个碳原子，且最优选的是亚甲基。
术语(2-6C)亚链烯基是指具有2-6个碳原子的支链或无支链亚链烯基。优选的亚链烯基具有2-4个碳原子，如亚乙烯基。
术语(1-6C)酰基是指由具有1-6个碳原子脂族羧酸衍生的酰基，乙酰基是最优选的酰基。
术语卤素是指氟、氯、溴或碘。氯是优选的卤素。
本发明孕激素的甾族化合物可用作哺乳动物的避孕药，特别是用于人和动物的避孕药。本发明化合物还具有已知孕激素的常见的活性。例如，它们可被用来治疗月经不调和与激素相关的肿瘤，且也可用于激素替代治疗。
可根据所叙的和用于制备类似甾族化合物的熟知方法来制备式I甾族化合物。
一种合适的制备某些本发明甾族化合物的方法的特征在于将下述式II化合物 〔式中，R1′是O、(H，H)或(H，OR)，R选自H、(1-6C)烷基和(1-6C)酰基或其被保护的衍生物；R2是氢、任意被卤素取代的(1-6C)烷基、任意被卤素取代的(2-6C)链烯基、任意被卤素取代的(2一6C)炔基，或卤素；R2′是H；或R2′与R2一起为(1-6C)亚烷基或(2-6C)亚链烯基；或R2′与R3一起为一个键；如果R3不与R2′为一个键，则R3是H；R4是(1-6C)烷基；R5和R6之一是氢，另一个是氢或(1-6C)烷基；每个Q独立地选自H、(1-6C)烷基和(7-9C)苯基烷基，其中的上述苯基可被(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、羟基或卤素取代，n是2或3；且虚线表示任意存在的键，键4-5、5-6、5-10和9-10中的至少一个是双键〕通过氧化转化成为具有17-螺亚甲基内酯基团的甾族化合物并任意还原为其中Y是(H，OH)的化合物，之后去除可任意存在的保护基，接着可任意地将其中R1是O的式I化合物转化为相应的其中R1是NOR(R具有上述定义)的化合物。
可从相应的17-酮甾族化合物制备式II化合物。可根据在DE-2，805，490公开的方法或在Van den Broek等人，SteroidsVol.30，481-510(1977)中描述的方法得到这些17-酮甾族化合物。当所述17-酮甾族化合物与-2-金属取代-5-(被保护羟基)-1-戊烯或与2-金属取代-6-(被保护的羟基)-1-己烯，例如与2-锂代-5-三甲基甲硅烷基氧基-1-戊烯或与2-锂代-6-三甲基甲硅烷基氧基-1-己烯缩合时，然后去除保护基，得到式II化合物。
合适的保护基是本领域公知的，例如来自T.W.GreenProtective Groups in Organic Synthesis(Wiley，NY，1981)。
也可以用合适的被保护的羧酸衍生物，例如原酸酯，或用合适的被保护的醛如4，5-二氢-2-(3′-锂代丁-3′-烯-1′-基)-1，3-二氧戊环进行加成反应。另一种方法是，也可以使用醇的金属盐，即不存在保护基而进行加成反应。至于金属取代作用，可以使用金属有机化学公知的金属(例如锂、锌、镁、铈)或技术，也可以是芳基阴离子化合物如萘化锂。在链烯烃部分上的活性基可以是卤素，如溴或碘，或被取代的金属，如三烷基锡基或三烷基锗基。
也可以通过用能将羰基转化为亚烷基的试剂，象Wittig、Horner、Peterson或本领域公知的类似试剂处理合适的17，24-二羟基-21-降胆甾-20-酮的被保护衍生物，来制备如此得到的中间体。
作为用于3-酮官能团的保护基而言，环缩醛是特别有用的，例如1，2-乙二基缩醛，2，2-二甲基丙-1，3-二基缩醛，或无环缩醛或硫缩醛。也可以使用本领域公知的类似基团，例如烯醇醚。
可以用本领域公知的氧化剂，如氧化铬(VI)和硅藻土上的碳酸银将17，24-二羟基胆甾烷转化成为本发明的δ内酯或将17，25-二羟基-26，27-二降胆甾烷转化成为本发明的ε内酯。在很多情况下，反应进行的顺序可以改变，例如在C-3-位上的羰基去保护之前可进行17，24-二醇成为内酯的氧化作用。通过用本领域公知的方法，例如通过Swern氧化作用，部分氧化式II化合物，可以制备邻羟基内醚(Y是H，OH)。
被保护的羟基是指用通常羟基保护的方法，例如在T.W.Green中被公开的方法保护的羟基。
另外，可由下述式III化合物制备本发明甾族化合物
其中R1′、R2、R2′、R3、R4、R5、R6、n、Q和虚线具有式II化合物中给出的定义，且L是一离去基团。通过碱催化闭环作用将式III化合物转化为具有17-螺亚甲基内酯基的甾族化合物，接着可任意进行烷基化、苯基烷基化、酰化、卤化，接着任意地脱去卤化氢，和/或被还原成为其中Y是(H，OH)的化合物，此后，可去除任意存在的保护基，接着可任意地将如前述定义的其中R1是O的式I化合物转化成为相应的其中R1是NOR的化合物。
可以通过双(三甲基甲硅烷基)氨化钠或钾或其它受阻碱，优选在醚例如四氢呋喃或类似物中进行碱催化闭环反应。
可由相应的17-酮甾族化合物制备式III化合物。这些17-酮甾族化合物可根据DE-2，805，490中公开的方法，或Van denBroek等人的Steroids Vol.30，481-510(1977)中描述的方法获得。当所述17-酮甾族化合物与2-金属取代-3，3-二烷氧基-1-丙烯或2-金属取代-4，4-二烷氧基-1-丁烯，例如与2-锂代-3，3-二乙氧基-1-丙烯或2-锂代-4，4-二乙氧基-1-丁烯进行缩合，继之将二烷基缩醛官能基选择性水解并还原所得的醛，可以制得1 7-羟基-20-(羟甲基)孕甾-20-烯或17，23-二羟基-19，24-二降胆甾-20-烯衍生物。将17-羟基进行酯化成为合适的酯，例如乙酸酯。其它的羟基转化成为离去基团，例如与甲苯磺酰氯反应得到甲苯磺酸酯。
合适的离去基团是本领域公知的，例如参见A.L.TernayContemporary Organic Chemistry(第2版，W.B.SaundersCompany，1979，158页和170-172页)。优选的离去基团是卤素如氯、溴和碘，特别是甲苯磺酰氧基。
可用本领域公知的方法，例如用二异丙酰胺锂(LDA)或双(三甲基甲硅烷基)氨化锂等进行烷基化和苯基烷基化。
对于由卤代烯烃制备2-金属化二烷氧基烯烃来说，可使用金属有机化学中公知的金属或技术，如烷基锂和上述的金属有机化合物。作为用于醛官能团的保护基而言，可以使用上述的环缩醛和无环缩醛，例如二甲基缩醛或硫缩醛，或本领域公知的类似基团。此外，在链烯烃部分上的活性基可以是卤素，象溴或碘，或被取代的金属，如三烷基锡基或三烷基锗基。
通过将合适的被保护的2-金属化-2-丙烯-1-醇加成成为雌甾烷-17-酮，然后对羟基脱保护，也可以完成17-羟基-20-(羟甲基)孕甾-20-烯的合成。在原乙酸三烷基酯或原丙酸三烷基酯中使用酸性催化剂例如磷酰氯或草酸可以完成17-羟基-20-(羟甲基)孕甾-20-烯到相应的17-单乙酸酯或17-单丙酸酯的转化。通过17-羟基胆甾-20，22-二烯-24-羧酸δ内酯的选择性还原也可制备本发明的某些内酯。另-种方法是，它们可通过21-，22-，或23-溴代的前体内酯衍生物的还原脱卤作用，或通过除去类似的适合于还原的相似取代基，例如〔(4-甲基苯基)磺酰氧基〕的方法来制备。通过卤化的和/或不饱和的17-羟基-胆甾-20-烯-24-羧酸ε内酯的还原，可用相似方法制备ε内酯。
也可以通过17-羟基胆甾-24-羧酸的内酯化或这类酸的酯(例如乙酸酯，叔丁基或三烷基甲硅烷基酯)的内酯化来制备本发明内酯。它们也可以从17-羟基-24-降胆甾-23，23-二羧酸，或从这类酸的单酯或双酯，或从17-羟基胆甾-24-腈或23-氰基-17-羟基胆甾-24-羧酸或其酯来制备。也可以通过由17-羟基胆甾烷-24-羧酸或从这类酸的酯的相似方法制备ε内酯。或者它们也可以从17-羟基胆甾烷-24，24-二羧酸或从这类酸的单酯或双酯来制备，或从17-羟基胆甾烷-24-腈或从24-氰基-17-羟基胆甾烷-24-羧酸或其酯来制备。
也可以通过具有24-氧代基的式II化合物的醛类似物的半缩醛(本发明的邻羟基内醚)的氧化来制备其中n＝2且Y是O的式I甾族化合物。
本发明化合物可以经肠或肠胃外给药，对人来说，优选每kg体重的日剂量为0.0001～10mg。与药物上合适的辅助剂混合，如在标准参考书Gennaro等人Remington′s Pharmaceutical Sciences(第18版，Mack出版公司，1990，特别参见part8PnarmaceuticalPreparations and Their Manu.facture)中所描述的，本发明化合物可以压制成固体剂量单位，如丸剂、片剂，或可制成胶囊或栓剂。用药物上合适的液体，本发明化合物也可以溶液、悬浮液、乳液形式的注射制剂或作为喷雾剂例如鼻喷雾剂使用。
为制备剂量单位，例如片剂，可以使用常用的添加剂如填充剂、着色剂、聚合粘合剂等。通常不影响本发明活性化合物功能的任何药物上可接受的添加剂都可以使用。
可以给药的组合物的合适载体包括以合适量使用的乳糖、淀粉、纤维素衍生物等，或其混合物。
通过下述实施例可进一步举例说明本发明。
实施例1(17α)-17-羟基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯由3-乙氧基雌甾-3，5-二烯-17-酮制备如下i)将16.6g 2-溴-5-三甲基甲硅烷基氧基-1-戊烯的280ml无水乙醚的溶液冷却至-78℃，并向其中滴加88ml叔丁基锂溶液(1.7M，在戊烷中)。15分钟后，加入上述的14.9g甾族化合物，使混合物经2小时升温至0℃，然后将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液中，用乙醚萃取三次。合并的萃取液用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩得23g所需要的(17α)-3-乙氧基-24-三甲基甲硅烷基氧基-19-降胆甾-3，5，20-三烯-17-醇，该产物不必进一步纯化可用于下步反应。ii)将23g上述产物的460ml丙酮和23ml 6N盐酸的混合物的溶液在室温下搅拌1.5小时。然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，并在减压下去除丙酮。残留物用乙酸乙酯萃取三次，用盐水洗涤合并的萃取液，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物经色谱分离得到9.07g(17α)-17，24-二羟基-19-降胆甾-4，20-二烯-3-酮。iii)向冷却的2.46g前面步骤所得的二醇的35ml丙酮和14ml水的混合物的溶液中滴加6.8ml 8N的三氧化铬的硫酸溶液。反应混合物在室温下搅拌1小时，然后将其倒入饱和硫代硫酸钠水溶液中，并将产物萃取入乙酸乙酯，依次用饱和硫代硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤萃取液，经硫酸钠干燥溶液，并减压浓缩。残留物经柱色谱得0.66g所需的(17α)-17-羟基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-酸δ内酯。M.p.207.8℃；〔α〕D20＝-25.5°(c＝1，氯仿)。
实施例2用相似于实施例1的方法制备下述化合物a)由13-乙基甾-5-烯-3，17-二酮环3-(1，2-乙二基缩醛)制备(17α)-13-乙基-17-羟基-3-氧代-18，19-二降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。M.p.＞250℃；〔α〕D20＝-15.8°(c＝1，氯仿)。b)由11-亚甲基雌甾-5-烯-3，17-二酮环3-(1，2-乙二基缩醛)制备(17α)-17-羟基-11-亚甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酯δ内酯。M.p.239℃；〔α〕D20＝ 81.2°(c＝1，氯仿)。c)由(11β)-11-甲基雌甾-5-烯-3，17-二酮环3-(1，2-乙二基缩醛)制备(11β，17α)-17-羟基-11-甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。M.p.219℃；〔α〕D20＝ 11.9°(c＝1，氯仿)。d)由11-亚甲基雌甾-5，15-二烯-3，1 7-二酮环3-(1，2-乙二基缩醛)制备(17α)-17-羟基-11-亚甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，15，20-三烯-24-羧酯δ内酯。M.p.168.5℃；〔α〕D20＝ 50.2°(c＝1，氯仿)。e)由(11β)-11-甲基雌甾-4-烯-17-酮制备(11β，17α)-17-羟基-11-甲基-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。M.p.184.2℃；〔α〕D20＝＋13.2°(c＝1，氯仿)。f)由(11β)-11-氯雌甾-5-烯-3，17-二酮环3-(1，2-乙二基缩醛)制备(11β，17α)-11-氯-17-羟基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。M.p.192.8℃；〔α〕D20＝ 61.2°(c＝1，氯仿)。g)由(11β)-11-乙烯基雌甾-5-烯-3，17-二酮环3-(1，2-乙二基缩醛)制备(11β，17α)-11-乙烯基-17-羟基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。M.p.226℃；〔α〕D20＝ 45.2°(c＝1，氯仿)。h)由(11β)-11-乙炔基雌甾-5-烯-3，17-二酮环3-(1，2-乙二基缩醛)制备(11β，17α)-11-乙炔基-17-羟基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。M.p.213℃；〔α〕D20＝ 39.9°(c＝1，二噁烷)。i)由(11β)-11-(1-丙炔基)雌甾-5-烯-3，17二酮环3-(1，2-乙二基缩醛)制备(11β，17α)-17-羟基-3-氧代-11-(1-丙炔基)-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。M.p.147.7℃；〔α〕D20＝＋71.5°(c＝1，氯仿)。j)由(11β)-11-(2-丙烯基)雌甾-5-烯-3，17-二酮环3-(1，2-乙二基缩醛)制备(11β，17α)-17-羟基-3-氧代-11-(2-丙烯基)-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。M.p.214℃；〔α〕D20＝ 9°(c＝1，氯仿)。k)由11-亚乙烯基雌甾-5-烯-3，17-二酮环3-(1，2 -乙二基缩醛)制备(17α)-11-亚乙烯基-17-羟基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。M.p.217℃；〔α〕D20＝ 181.6°(c＝1，氯仿)。l)由雌甾-5，11-二烯-3，17-二酮环3-(1，2-乙二基缩醛)制备(17α)-17-羟基-3-氧代-19-降胆甾-4，11，20-三烯-24-羧酸δ内酯。M.p.190℃；〔α〕D20＝ 0.9°(C＝0.53，氯仿)。m)由6-甲基雌甾-5-烯-3，17-二酮环3-(1，2-乙二基缩醛)制备(6α，17α)-17-羟基-6-甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。M.p.196℃；〔α〕D20＝-61.8°(C＝0.5，氯仿)。n)由(11β)-11-氯甲基雌甾-5-烯-3，17-二酮环3-(1，2-乙二基缩醛)制备(11β，17α)-11-氯甲基-17-羟基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。M.p.198℃。o)由(11β)-11-乙基雌甾-5-烯-3，17-二酮环3-(1，2-乙二基缩醛)制备(11β，17α)-11-乙基-17-羟基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。M.p.224℃；〔α〕D20＝-2.1°(c＝1，氯仿)。p)由(11β)-11-乙基雌甾-4-烯-17-酮制备(11β，17α)-11-乙基-17-羟基-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。M.p.185℃；〔α〕D20＝-2.6°(C＝0.1，氯仿)。
实施例3通过如下分段氧化的方法，由(17α)-17，24-二羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-4，20-二烯-3-酮也可以制备(17α)-17-羟基-11-亚甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯(实施例2)。i)-在-60℃将二甲亚砜(0.96ml)加入到0.761ml草酰氯的30ml无水二氯甲烷溶液中。搅拌15分钟后，滴加1.11g(17α)-17，24-二羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-4，20-二烯-3-酮的25ml二氯甲烷的溶液，并继续搅拌1小时。加入三乙胺(6ml)，并使反应混合物经30分钟升温至0℃。再继续搅拌30分钟并将混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。将产物萃取入乙酸乙酯；用盐水洗涤萃取液，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。柱色谱得到0.50g(17α，24Xi)-17-羟基-11-亚甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-醛环24，17-半缩醛。M.p.95℃。ii)向0.050g前面步骤得到的甾族化合物的5ml无水二甲基甲酰胺的溶液中加入重铬酸吡啶鎓(0.66g)。室温下搅拌1小时后，将反应混合物倒入100ml水中。将产物萃取入乙酸乙酯；用水(3次)和盐水洗涤萃取液，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。柱色谱得0.030g(17α)-17-羟基-11-亚甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。
实施例4也可以通过可替换路线，按如下步骤由11-亚甲基雌甾-5-烯-3，17-二酮环3-(1，2-乙二基缩醛)制备(1 7α)-17-羟基-11-亚甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯i)-将78.38g 2-溴-3，3-二乙氧基丙烯(见Ber.Dtsch.Chem.Ges.1898，31，1015)的750ml无水THF溶液冷却至-60℃并滴加正丁基锂(1.6N，己烷中)溶液。15分钟后，滴加82.0g上述甾族化合物的1000mlTHF的溶液。经2小时将温度升至0℃，此后，加入500ml饱和氯化铵水溶液。产物萃取入乙酸乙酯，用盐水洗涤萃取液，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。如此得到的粗产物第二次进行上述过程，所得137.6g(17α)-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-11-亚甲基-19-降孕甾-5，20-二烯-20-甲醛二乙基缩醛不必进一步纯化可用于下步反应。ii)将前面步骤得到的130.7g产物溶于1307ml无水THF中。加入对甲苯磺酸(7.86ml 1N水溶液)，混合物在室温下搅拌45分钟。然后将反应混合物滴加到冰冷却的27g氢化铝锂的1000ml THF的悬浮液中。在0℃下1小时后，用饱和硫酸钠水溶液骤止反应。加入乙酸乙酯，混合物经硅藻土过滤。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤滤液，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。结晶纯化残留物得62.7g所需的(17α)-17-羟基-20-(羟甲基)-11-亚甲基-19-降孕甾-5，20-二烯-3-酮环1，2-乙二基缩醛。iii)-将38.6g上述二醇的200ml无水乙酸乙酯，200ml原乙酸三甲酯和1.0ml磷酰氯混合物的溶液在室温下搅拌1小时。然后用1000ml乙酸乙酯稀释反应混合物，加入1000ml水并再继续搅拌30分钟。将混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，水层用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，并减压浓缩得到47.15g(17α)-17-乙酰氧基-20-(羟甲基)-11-亚甲基-19-降孕甾-5，20-二烯-3-酮环1，2-乙二基缩醛，该化合物不必进一步纯化可用于下步反应。iv)将47.15g前面步骤所得单酯的80ml无水吡啶的溶液在水浴中冷却。加入对甲苯磺酰氯(40g)，混合物搅拌4小时。然后将混合物倒入2000ml水中，所得悬浮液搅拌1小时。产物溶解于乙酸乙酯中，并且用相同溶剂萃取水相。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，减压浓缩得55.0g(17α)-17-乙酰氧基-11-亚甲基-20-〔〔〔(4-甲基苯基)磺酰基〕氧基〕甲基〕-19-降孕甾-5，20-二烯-3-酮环1，2-乙二基缩醛，该产物不必进一步纯化可用于下步反应。v)将60g双(三甲基甲硅烷基)氨化钾的1500ml无水THF的溶液冷却至-30℃。加入55g前面步骤得到的甲苯磺酸酯的400mlTHF的溶液，混合物在-30℃搅拌30分钟。加入500ml饱和氯化铵水溶液骤止反应，室温下将混合物搅拌15分钟。然后将产物萃取入乙酸乙酯，用盐水洗涤萃取液，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。柱色谱提纯残留物得24.52g(17α)-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-5，20-二烯-24-羧酸δ内酯。vi)-按照相似于实施例1步骤ii的方法，将前面步骤得到的5.00g内酯转化为3.34g所需的(17α)-17-羟基-11-亚甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。
实施例5用相似于实施例4的方法制备下述产物a)由雌甾-4-烯-17-酮制备(17α)-17-羟基-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。M.p.176℃。b)由(11β)-11-(1-丙炔基)雌甾-4-烯-17-酮制备(11β，17α)-17-羟基-11-(1-丙炔基)-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。M.p.212℃；〔α〕D20＝ 13.9°(c＝1，氯仿)。c)由(7α)-7-甲基雌甾-5(10)-烯-3，17-二酮环3-(1，2-乙二基缩醛)制备(7α，17α)-17-羟基-7-甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。M.p.197℃；〔α〕D20＝0°(c＝1，氯仿)。
实施例6(17α，23S)-17-羟基-11-亚甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-23-羧酸δ内酯由(17α)-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-5，20-二烯-24-羧酸δ内酯(实施例4，步骤v)制备如下i)将0.506ml二异丙胺的15ml无水THF溶液冷却至-30℃，滴加2.25ml正丁基锂溶液(1.6N，己烷中)。混合物在-10℃搅拌10分钟，然后冷却至-78℃。滴加1.23g上述甾族化合物的15mlTHF溶液并继续搅拌15分钟。加入碘甲烷(0.93ml)，使混合物经2小时升温至0℃。加入饱和氯化铵水溶液，并将产物萃取入乙酸乙酯。用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，减压浓缩得1.22g(17α，23S)-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-5，20-二烯-23-羧酸δ内酯，其不必进一步纯化可用于下步反应。ii)按照相似于实施例1步骤ii的方法，将1.22g前面步骤产物转化为0.67g(17α，23S)-17-羟基-11-亚甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-23-羧酸δ内酯。M.p.187℃；〔α〕D20＝ 92°(c＝1，氯仿)。
实施例7按照相似于实施例6中描述的方法，由(17α)-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-5，20-二烯-24-羧酸δ内酯(实施例4，步骤v)制备(17α，23S)-17-羟基-11-亚甲基-3-氧代-24-苯基-19-降胆甾-4，20-二烯-23-羧酸δ内酯。M.p.177℃，〔α〕D20＝ 58.8°(c＝1，氯仿)。
实施例8(17α，23S)-23-氯-17-羟基-11-亚甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯由(17α)-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-5，20-二烯-24-羧酸δ内酯(实施例4，步骤v)制备如下i)将5.04ml二异丙胺的75ml无水THF溶液冷却至-30℃，滴加22.5ml正丁基锂溶液(1.6N，己烷中)。混合物在-10℃下搅拌10分钟，然后冷却至-78℃。滴加12.3g上述甾族化合物的120mlTHF溶液并继续搅拌15分钟。所得溶液在5分钟内转移至预先冷却至-78℃的46.2g四氯化碳的150ml THF溶液中，继续搅拌1小时。加入饱和氯化铵水溶液并将产物萃取入乙酸乙酯。用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，减压浓缩得6.12g(17α，23S)-23，25，25，25-四氯-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-11-亚甲基-19，26，27-三降胆甾-5，20-二烯-24-酮，0.24g(17α)-23，23-二氯-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-5，20-二烯-24-羧酸δ内酯，0.43g(17α，23S)-23-氯-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-5，20-二烯-24-羧酸δ内酯和0.45g(17α，23R)-23-氧-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-5，20-二烯-24-羧酸δ内酯。ii)将6.12g(17α，23S)-23，25，25，25-四氯-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-11-亚甲基-19，26，27-三降胆甾-5，20-二烯-24-酮的90ml甲苯和10ml二异丙基乙胺的溶液回流加热1小时。冷却后，反应混合物倒入氯化铵的饱和水溶液中。水层用乙酸乙酯萃取且合并的有机相用碳酸氢钠的饱和水溶液和用盐水洗涤。经硫酸钠干燥，并蒸发溶剂得4.57g(17α，23S)-23-氯-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-5，20-二烯-24-酸δ内酯，它用于随后步骤，无需再作纯化。iii)按照类似于实施例1步骤ii的方法，将1.00g前面步骤的产物转化成0.67g(17α，23S)-23-氯-17-羟基-11-亚甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。M.p.223℃；〔α〕D20＝ 65.7°(c＝1，氯仿)。
实施例9(17α，23R)-23-氯-17-羟基-11-亚甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯采用类似于实施例1步骤ii的方法由(17α，23R)-23-氯-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-5，20-二烯-24-羧酸δ内酯(实施例8，步骤i)来制备。M.p.219℃；〔α〕D20＝ 112°(c＝1，氯仿)。
实施例10(17α)-23，23-二氯-17-羟基-11-亚甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯由(17α，23S)-23-氯-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-5，20-二烯-24-羧酸δ内酯(实施例8，步骤ii)制备如下i)将1.17ml二异丙胺的70ml无水THF溶液冷却至-30℃，并滴加5.16ml正丁基锂溶液(1.6N，己烷中)。在-10℃将此混合物搅拌10分钟，然后冷却至-78℃。滴加3.06g上述甾族化合物的25mlTHF溶液，并继续搅拌15分钟。在5分钟内加入四氯化碳(22.32g)，并让此混合物经15分钟升温至0℃。再继续搅拌15分钟；加入饱和氯化铵水溶液并将产物萃取入乙酸乙酯。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留产物的柱色谱给出1.71g(17α)-23，23-二氯-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-5，20-二烯-24-羧酸δ内酯。ii)按照类似于实施例1步骤ii的方法，将0.85g前面步骤的产物转化成0.77g(17α)-23，23-二氯-17-羟基-11-亚甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。M.p.230℃；〔α〕D20＝ 80°(C＝1，氯仿)。
实施例11(17α，23R)-17-羟基-11-亚甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-23-羧酸δ内酯由(17α)-17-羟基-20-(羟甲基)-11-亚甲基-19-降孕甾-5，20-二烯-3-酮环1，2-乙二基缩醛(实施例4，步骤ii)制备如下i)将7.72g上述二醇的20ml无水THF，20ml原丙酸三甲酯和0.18ml磷酰氯混合物溶液在室温下搅拌1小时，然后反应混合物倒入200ml水中并将此所得悬浮液搅拌30分钟。产物溶解于乙酸乙酯中且水相用同样的溶剂萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。柱色谱给出6.79g(17α)-20-(羟甲基)-11-亚甲基-17-(1-氧代丙氧基)-19-降孕甾-5，20-二烯-3-酮环1，2-乙二基缩醛。ii)按照类似于实施例4步骤iv)的方法，6.79g前面步骤的甾族化合物转化成8.90g(17α)-11-亚甲基-20-〔〔〔(4-甲基苯基)磺酰基〕氧基〕甲基〕-17-(1-氧代丙氧基)-19-降孕甾-5，20-二烯-3-酮环1，2-乙二基缩醛，它用于随后步骤，无需再作纯化。iii)将300ml无水二甲氧基乙烷和32ml双(三甲基甲硅烷基)氨基钠溶液(1N，THF中)的混合物冷却至-30℃。滴加4.77g前面步骤中获得的甲苯磺酸酯的20ml二甲氧基乙烷溶液，并在-30℃搅拌此混合物30分钟。加入100ml氯化铵饱和水溶液骤止反应；在室温下将混合物搅拌15分钟，并在减压下去除二甲氧基乙烷和THF。残留物用乙酸乙酯萃取；萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩得3.48g(17α，23R)-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-5，20-二烯-23-羧酸δ内酯，它用于随后步骤，无需再作纯化。iv)按照类似于实施例1步骤ii的方法，将1.36g前面步骤的产物转化成0.84g(17α，23R)-17-羟基-11-亚甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-23-羧酸δ内酯。M.p.198℃；〔α〕D20＝ 98.5°(c＝1，氯仿)。
实施例12(17α)-17-羟基-23-甲基-11-亚甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-23-羧酸δ内酯由(17α)-11-亚甲基-20-〔〔〔(4-甲基苯基)磺酰基〕氧基〕甲基〕-17-(1-氧代丙氧基)-19-降孕甾-5，20-二烯-3-酮环1，2-乙二基缩醛(实施例11，步骤ii)制备如下i)将110ml无水二甲氧基乙烷和12.8ml双(三甲基甲硅烷基)氨基钠溶液(1N，THF中)的混合物冷却至-30℃。滴加1.91g上述甲苯磺酸酯的18ml二甲氧基乙烷溶液，并在-30℃搅拌此混合物30分钟。滴加碘甲烷(1.99ml)，并让此反应混合物在2小时内升温至0℃。加入氯化铵饱和水溶液，并在减压下去除二甲氧基乙烷和THF。残留物用乙酸乙酯萃取；萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩得1.43g(100％)(17α)-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-23-甲基-11-亚甲基-19-降胆甾-5，20-二烯-23-羧酸δ内酯，它用于随后步骤，无需再作纯化。ii)按照类似于实施例1步骤ii中所述的方法，将1.43g上述的甾族化合物转化成0.95g(17α)-17-羟基-23-甲基-11-亚甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-23-羧酸δ内酯。M.p.235℃；〔α〕D20＝ 83.7°(c＝1，氯仿)。
实施例13(17α)-17-羟基-11-亚甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，20，22-三烯-23-羧酸δ内酯由(17α，23R)-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-5，20-二烯-23-羧酸δ内酯(实施例11，步骤iii)制备如下i)将0.672ml二异丙胺的20ml无水THF溶液冷却至-30℃，并滴加3.00ml正丁基锂溶液(1.6N，己烷中)。在-10℃将此混合物搅拌10分钟，然后冷却至-78℃。滴加1.70g上述甾族化合物的20ml THF溶液，并继续搅拌15分钟。滴加1.59g四溴化碳的8mlTHF溶液，并让此混合物经2小时升温至0℃。加入饱和氯化铵水溶液，并将产物萃取入乙酸乙酯。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩得1.93g(17α，23S)-23-溴-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-5，20-二烯-23-羧酸δ内酯，它用于随后步骤，无需再作纯化。ii)将1.90g前述步骤获得的溴代甾族化合物的38ml甲苯和3.8ml的1，5-二氮杂二环〔4.3.0〕壬-5-烯的混合物的溶液在室温下搅拌1小时。将此反应混合物倒入碳酸氢钠饱和水溶液中，并用乙酸乙酯萃取；合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩得1.38g(17α)-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-4，20，22-三烯-23-羧酸δ内酯，它用于随后步骤无需再作纯化。iii)按照类似于实施例1步骤ii的方法，将1.35g前面步骤的甾族化合物转化成0.74g(17α)-1 7-羟基-11-亚甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，20，22-三烯-23-羧酸δ内酯。M.p.＞230℃；〔α〕D20＝ 68.5°(c＝1，氯仿)。
实施例14(17α，22R)-22-乙基-17-羟基-11-亚甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯由(17α)-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-11-亚甲基-19-降孕甾-5，20-二烯-20-甲醛二乙缩醛(实施例4，步骤i)制备如下i)将6.88ml上述甾族化合物溶于69ml无水THF中。加入对甲苯磺酸(0.414ml 1N水溶液)，混合物在室温下搅拌45分钟，然后将混合物滴加到40ml乙基镁溴化物溶液(3N，乙醚中)和100ml的THF的冰冷混合物中。在室温下将混合物搅拌2小时，加入氯化铵饱和水溶液骤止反应；产物萃取入乙酸乙酯。萃取物用盐水洗涤，经硫酸干燥，并减压浓缩。柱色谱给出3.31g(17α，22S)-17，22-二羟基-11-亚甲基-19-降孕甾-5，20-二烯-3-酮环1，2-乙二基缩醛。ii)按照类似于实施例4步骤iii)的方法，将4.97g前面步骤的甾族化合物转化成5.72g(17α，22R)-17-乙酰氧基-22-羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-5，20-二烯-3-酮环1，2-乙二基缩醛，它用于随后步骤中，无需再作纯化。iii)将2.28g上述步骤中获得的单酯的16ml无水吡啶溶液在水浴中冷却，加入对甲苯磺酸酐(3.27g)，并将混合物在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物倒入320ml水中，并将所得悬浮液搅拌1小时。产物溶解于乙酸乙酯中且水相用同样的溶剂萃取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。粗产物(3.13g)(17α，22R)-17-乙酰氧基-11-亚甲基-22-〔〔(4-甲苯基)磺酰基〕氧基〕-19-降胆甾-5，20-二烯-3-酮环1，2-乙二基缩醛原样用于下步中。iv)按照类似于实施例4步骤v的方法，3.13g前面步骤的甲磺酸酯转化成0.72g(17α，22R)-22-乙基-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-5，20-二烯-24-羧酸δ内酯。v)按照类似于实施例1步骤ii)的方法，将0.72g前面步骤的甾族化合物转化成0.44g(17α，22R)-22-乙基-17-羟基-11-亚甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。M.p.172℃；〔α〕D20＝ 186°(c＝1，氯仿)。
实施例15(3β，17α)-3，17-二羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯由(17α)-17-羟基-11-亚甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯(自实施例2)制备如下将硼氢化钠(0.522g)加入到2.52g后一种甾族化合物的69ml无水二甘醇二甲醚溶液中，将反应混合物在室温下搅拌1小时。冷却到0℃后，用乙酸(10％)的水溶液骤止反应。将所得混合物倒入240ml水中，产物用乙醚萃取。合并的有机相用水，饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩得还原产物的差向异构体混合物。3β-羟基异构体用柱色谱分离，得0.40g(3β，17α)-3，17-二羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。M.p.211℃；〔α〕D20＝ 19.8°(c＝1，氯仿)。
实施例16(3β，17α)-17-羟基-3-甲氧基-11-亚甲基-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯(α)和(3α，17α)-17-羟基-3-甲氧基-11-亚甲基-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯(b)由(17α)-17-羟基-20-(羟甲基)-11-亚甲基-19-降孕甾-5，20-二烯-3-酮环1，2-乙二基缩醛(实施例4，步骤ii)制备如下i)将4.59g后一种甾族化合物的90ml甲醇和4.6ml 6N盐酸混合物的溶液在室温下搅拌2小时，加入水(90ml)；将所得悬浮液过滤，并用水洗涤残留物，干燥残留物得3.86g(17α)-17-羟基-20-(羟甲基)-11-亚甲基-19-降孕甾-4，20-二烯-3-酮，它原样用于随后的步骤。ii)将3.17g前述步骤获得的产物和0.176g对甲苯磺酸的93ml丙酮溶液在室温下搅拌48小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液中和反应混合物，并在减压下去除丙酮。残留物用乙酸乙酯萃取；萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩得2.51g(17′β)-2，2-二甲基-5，11′-二亚甲基螺-〔1，3-二噁烷-4，17′-雌甾〔4〕烯〕-3′-酮，它原样用于随后的步骤。iii)将2.51g上述步骤获得的甾族化合物的50ml无水THF溶液滴加到1.25g氢化铝锂的50ml THF的冰冷悬浮液中。于0℃下1小时后，加入硫酸钠饱和水溶液骤止反应；加入乙酸乙酯，混合物经硅藻土过滤，滤液减压浓缩给出2.53g(3′β，17′β)-2，2-二甲基-5，11′-二亚甲基螺〔1，3-二噁烷-4，17′-雌甾〔4〕烯〕-3′-醇和(3′α，17′β)-2，2-二甲基-5，11′-二亚甲基螺〔1，3-二噁烷-4，17′-雌甾〔4〕烯〕-3′-醇的85∶15的混合物，它原样用于随后的步骤。iv)将2.53g上述步骤中的产物在26.4ml吡啶和13.2ml乙酸酐的混合物中的溶液在室温下搅拌6小时。然后将反应混合物倒入300ml水中，并将此所得悬浮液搅拌30分钟。产物溶解于乙酸乙酯中且水相用同样的溶剂萃取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩，得2.73g(3′β，17′β)-2，2-二甲基-5，11′-二亚甲基螺〔1，3-二噁烷-4，17′-雌甾〔4〕烯〕-3′-醇乙酸酯和(3′α，17′β)-2，2-二甲基-5，11′-二亚甲基螺〔1，3-二噁烷-4，17′-雌甾〔4〕烯〕-3′-醇乙酸酯的85∶15的混合物，它原样用于随后的步骤。v)按照类似于步骤i的方法，将2.73g前面步骤的产物转化成2。22g(3β，17α)-3-甲氧基-11，20-二亚甲基-19-降孕甾-4-烯-17，21-二醇和(3α，17α)-3-甲氧基-11，20-二亚甲基-19-降孕甾-4-烯-17，21-二醇的6∶4的混合物，它原样用于随后的步骤。vi)按照类似于实施例4步骤iii的方法，将2.22g前面步骤的产物在17-羟基位进行乙酰化给出1.04g(3β，17α)-3-甲氧基-11，20-二亚甲基-19-降孕甾-4-烯-17，21-二醇17-乙酸酯和0.75(3α，17α)-3-甲氧基-11，20-二亚甲基-19-降孕甾-4-烯-17，21-二醇17-乙酸酯。viia)按照类似于实施4步骤iv的方法，将1.04g(3β，17α)-3-甲氧基-11，20-二亚甲基-19-降孕甾-4-烯-17，21-二醇17-乙酸酯转化成1.24g(3β，17α)-3-甲氧基-11，20-二亚甲基-19-降孕甾-4，20-二烯-17，21-二醇17-乙酸酯21-(4-甲基苯磺酸酯)，它原样用于随后的步骤。viiia)按照类似于实施例4步骤v中所述的方法，将1.24g前面步骤的产物转化成0.66g(3β，17α)-1 7-羟基-3-甲氧基-11-亚甲基-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。M.p.121℃；〔α〕D20＝ 15.3(c＝1，氯仿)。viib)按照类似于实施4步骤iv的方法，将0.75g(3α，17α)-3-甲氧基-11，20-二亚甲基-19-降孕甾-4-烯-17，21-二醇17-乙酸酯转化成0.97g(3α，17α)-3-甲氧基-11，20-二亚甲基-19-降孕甾-4，20-二烯-17，21-二醇17-乙酸酯21-(4-甲基苯磺酸酯)，它原样用于随后的步骤。viiib)按照类似于实施4步骤V的方法，将0.97g前面步骤的产物转化成0.53g(3α，17α)-17-羟基-3-甲氧基-11-亚甲基-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。M.p.1 50℃；〔α〕D20＝ 76°(c＝1，氯仿)。实施例17(11β，17α)-11-乙基-17-羟基-3-氧代-19-降胆甾-4，9，20-三烯-24-羧酸δ内酯由雌甾-5(10)，9(11)-二烯-3，17-二酮环3-(1，2-乙二基缩醛)制备如下i)按照类似于实施例4步骤i的方法，将29.7g后一种甾族化合物转化成42.07g的起始原料和(17α)-17-羟基-24-三甲基甲硅烷基氧基-19-降胆甾-5(10)，9(11)，20-三烯-3-酮环1，2-乙二基缩醛的混合物，它原样用于随后的步骤。ii)将110g二氧化硅，9.8ml草酸饱和水溶液和310ml二氯甲烷的混合物搅拌10分钟。加入42.07g前面步骤的产物的130ml二氯甲烷的溶液，并继续搅拌另外的20分钟。加入碳酸氢钠(5g)，并将混合物用硅藻土过滤，残留物用乙酸乙酯洗涤，且滤液减压浓缩，给出8.22g(17α)-17，24-二羟基-19-降胆甾-5(10)，9(11)，20-三烯-3-酮环1，2-乙二基缩醛。iii)向8.22g前面步骤的产物的113ml二氯甲烷溶液中加入0.51ml吡啶，1.92ml2，2，2-三氟苯乙酮和27.7ml过氧化氢的水溶液(30％)。在室温下搅拌70小时后，将反应混合物倒入300ml水中，水层用二氯甲烷萃取；合并的有机相用饱和的硫代硫酸钠水溶液和盐水反复洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。柱色谱得3.26g(5α，10α，17α)-5，10-环氧-17，24-二羟基-19-降胆甾-9(11)，20-二烯-3-酮环1，2-乙二基缩醛。iv)向冷却至-20℃的3.26g前述甾族化合物和0.47g溴化铜(I)-二甲硫的配合物的78ml无水THF的混合物中滴加16ml乙基镁溴化物溶液(3N，乙醚中)。在-20℃搅拌1小时后，用氯化铵饱和水溶液骤止反应；产物萃取入乙酸乙酯；萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩得3.05g(5α，11β，17α)-11-乙基-5，17，24-三羟基-19-降胆甾-9，20-二烯-3-酮环1，2-乙二基缩醛，它原样用于随后和步骤。v)按照类似于实施例4步骤ii的方法，将3.05g前述步骤的甾族化合物转化成1.38g(11β，17α)-11-乙基-17，24-二羟基-19-降胆甾-4，9，20-三烯-3-酮。vi)向23.1g重铬酸吡啶鎓的84ml无水二甲基甲酰胺溶液中加入1.38g前面步骤产物的35ml同样溶剂的溶液。该反应混合物在室温下搅拌45分钟，然后倒入1200ml水中。产物萃取入乙酸乙酯；合并的萃取液用水(3次)和用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。柱色谱给出0.78g(11β，17α)-11-乙基-17-羟基-3-氧代-19-降胆甾-4，9，20-三烯-24-羧酸δ内酯。M.p.207℃；〔α〕D20＝-185°(c＝1，氯仿)。
实施例18(17α)-17-羟基-3-氧代-19-降胆甾-4，20，22-三烯-24-羧酸6内酯由(17α)-3，3-〔(1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-19-降孕甾-5，20-二烯-20-甲醛二乙基缩醛，后者由雌甾-5-烯-3，17-二酮环3-(1，2-乙二基缩醛)通过类似于实施例4步骤i的方法依次制备如下i)将16.30g(17α)-3，3-〔(1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-19-降孕甾-5，20-二烯-20-甲醛二乙基缩醛溶于180ml无水THF中，加入对甲苯磺酸(1.10ml 1N水溶液)，并将混合物在室温下搅拌4小时。加入碳酸氢钠饱和水溶液，并将产物萃取入酸乙酯，合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩，给出12.53g(17α)-3，3-〔(1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-19-降孕甾-5，20-二烯-20-甲醛，原样用于随后的步骤。ii)将氯代三甲基硅烷(3.4ml)加入到2.0g前述步骤产物的30ml二氯甲烷和4.4ml吡啶混合物的冰冷的溶液中，反应混合物在室温下搅拌20小时，然后倒入碳酸氢钠饱和水溶液中，将产物萃取入二氯甲烷；萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩，给出2.59g(17α)-3，3-〔(1，2-乙二基双(氧)〕-17-三甲基甲硅烷基氧基-19-降孕甾-5，20-二烯-20-甲醛。它原样用于随后的步骤。iii)将1.32ml二异丙胺的45ml无水THF溶液冷却至-30℃，并滴加6.10ml正丁基锂溶液(1.6N，己烷中)。在-10℃将此混合物搅拌10分钟，然后冷却至-78℃。滴加乙酸正丁酯(1.28ml)并继续搅拌30分钟。滴加2.07g前面步骤产物的8ml THF溶液，并反应混合物再搅拌2.5小时。加入饱和氯化铵水溶液，并将产物萃取入乙酸乙酯。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。柱色谱得0.52g(17α，22S)-3，3-〔(1，2-乙二基双(氧)〕-22-羟基-17-三甲基甲硅烷基氧基-19-降胆甾-5，20-二烯-20-酸1，1-二甲基乙酯和2.02g(17α，22R)-3，3-〔(1，2-乙二基双(氧)〕-22-羟基-17-三甲基甲硅烷基氧基-19-降胆甾-5，20-二烯-20-酸1，1-二甲基乙酯。iv)将粉状的氢氧化钾(0.546g)加入到2.02g前述步骤的主产物的1.4ml无水甲醇和12.3ml无水THF的溶液中。在室温下搅拌3小时后，反应混合物用乙酸(50％)水溶液中和，倒入150ml水中，并用二氯甲烷萃取；合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。柱色谱得0.503g(17α)-3，3-〔(1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-19-降胆甾-5，20，22-三烯-24-酸δ内酯和0.255g(17α，22R)-3，3-〔(1，2-乙二基双(氧)〕-17，22-二羟基-19-降胆甾-5，20-二烯-24-酸δ内酯。v)按照类似于实施例1步骤ii的方法，将0.453g前面步骤的主产物转化成0.402g(17α)-17-羟基-3-氧代-19-降胆甾-4，20，22-三烯-24-酸δ内酯。M.p.＞250℃；〔α〕D20＝-29.6°(c＝0.5，氯仿)。
实施例19按照类似于实施例1步骤ii的方法，(17α，22R)-1 7，22-二羟基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-酸δ内酯由(1 7α，22R)-3，3-〔(1，2-乙二基双(氧)〕-17，22-二羟基-19-降胆甾-5，20-二烯-24-酸δ内酯(实施例18，步骤iv)制备。M.p.235℃。
实施例20(17α，22S)-17，22-二羟基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-酸δ内酯由(17α，22S)-3，3-〔(1，2-乙二基双(氧)〕-22-羟基-17-三甲基甲硅烷基氧基-19-降胆甾-5，20-二烯-20-酸1，1-二甲基乙基酯(实施例8，步骤iii)制备如下i)将粉状的氢氧化钾(0.580g)加入到2.15g后一种甾族化合物的1.5ml无水甲醇和13ml无水THF的溶液中，在室温下搅拌75分钟后，将反应混合物倒入150ml水中，并用乙酸乙酯萃取。弃去有机相；水相用乙酸(50％)水溶液酸化(至pH3)，然后用二氯甲烷萃取；合并的二氯甲烷萃取液经硫酸钠干燥，并减压浓缩，得1.20g(17α，22S)-3，3-〔(1，2-乙二基双(氧)〕-17，22-二羟基-19-降胆甾-5，20-二烯-24-酸，它原样用于随后的步骤。ii)按照类似于实施例1步骤ii的方法，采用THF作溶剂，将1.20g前面步骤的产物转化成0.455g(17α，22S)-17.22-二羟基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-酸δ内酯。M.p.229℃；〔α〕D20＝ 58.4°(c＝0.5，氯仿)。
实施例21(17α)-23-溴-17-羟基-3-氧代-19-降胆甾-4，20，22-三烯-24-酸δ内酯由(17α)-3，3-〔(1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-19-降胆甾-5，20-二烯-20-酸δ内酯(用类似于实施例4中描述的方法制备)制备如下i)按照类似于实施例13步骤i的方法，将10.05g上述内酯转化成4.17g(17α)-23，23-二溴-3，3-〔(1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-19-降胆甾-5，20-二烯-24-酸δ内酯。ii)按照类似于实施例13步骤ii的方法，将4.17g前面步骤的甾族化合物转化成1.30g(17α)-23-溴-3，3-〔(1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-19-降胆甾-5，20，22-三烯-24-酸δ内酯。iii)按照类似于实施例1步骤ii的方法，将1.38g前面步骤的产物转化成1.17g(17α)-23-溴-17-羟基-3-氧代-19-降胆甾-4，20，22-三烯-24-酸δ内酯。M.p.209℃；〔α〕D20＝-71.4°(c＝0.5，氯仿)。
实施例22(17α)-17-羟基-3-氧代-19-降胆甾-4，6，20-三烯-24-酸δ内酯由(17α)-3-乙氧基-24-三甲基甲硅烷基氧基-19-降胆甾-3，5，20-三烯-17-醇(实施例1，步骤i)制备如下i)将11.4g上述甾族化合物的20ml二氯甲烷的溶液在剧烈搅拌下加入到8.2g四氯-1，4-苯醌，18ml甲醇，43ml二氯甲烷，1.0ml水，1.7ml乙酸，和0.18ml吡啶的混合物中，搅拌75分钟后，加入3.25g氢氧化钠和3.25g亚硫酸氢钠的50ml水的溶液，并继续搅拌30分钟。将产物萃取入二氯甲烷中；合并的有机相用氢氧化钠水溶液(2N)，水，和盐水洗涤。经硫酸钠干燥，减压下浓缩，柱色谱得2.39g(17α)-17，24-二羟基-19-降胆甾-4，6，20-三烯-3-酮。ii)按照类似于实施例17步骤vi的方法，将2.39g前面步骤的甾族化合物转化成1.70g(17α)-17-羟基-3-氧代-19-降胆甾-4，6，20-三烯-24-酸δ内酯。M.p.230℃；〔α〕D20＝-94.8°(c＝1，氯仿)。
实施例23(7α，17α)-17-羟基-7-甲基-3-氧代-19-降胆甾-5(10)，20-二烯-24-酸δ内酯由(7α)-7-甲基雌甾-5(10)-烯-3，17-二酮3-(二甲基缩醛)制备如下i)按照类似于实施例1步骤i的方法，将30.0g后一种甾族化合物转化成45.1g的原料和(7α，17α)-17-羟基-7-甲基-24-三甲基甲硅烷基氧基-19-降胆甾-5(10)，20-二烯-3-酮二甲基缩醛的混合物，它原样用于随后的步骤。ii)将256ml氟化四丁基铵(1N，THF中)溶液加入到45.10g前述步骤的甾族化合物的128ml无水THF的冰冷的溶液中，反应混合物在0℃搅拌45分钟，然后倒入2L水中，将产物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水，饱和碳酸氢钠水溶液，和盐水洗涤。经硫酸钠干燥，减压下浓缩，柱色谱得15.55g(7α，17α)-17，24-二羟基-7-甲基-19-降胆甾-5(10)，20-二烯-3-酮二甲基缩醛。iii)将200ml二氯甲烷和40ml吡啶的混合物在水浴中冷却，小心加入氧化铬(VI)(24.8g)，并将混合物搅拌10分钟，加入7.0g前述步骤产物的1ml吡啶和250ml二氯甲烷的混合物的溶液并将此反应混合物在室温下搅拌1小时。然后倒入亚硫酸氢钠(10％)水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液，和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压下浓缩，柱色谱得5.47g(7α，17α)-17-羟基-3，3-二甲氧基-7-甲基-19-降胆甾-5(10)，20-二烯-24-酸δ内酯。iv)将0.070g草酸二水合物的7.0ml水的溶液加入到1.36g前述步骤的产物的27ml乙醇的溶液中，将此反应混合物在30℃下搅拌30分钟。加入三乙胺(1mL)并将混合物倒入碳酸氢钠饱和水溶液中，产物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压下浓缩，柱色谱得1.03g(7α，17α)-1 7-羟基-7-甲基-3-氧代-19-降胆甾-5(10)，20-二烯-24-酸δ内酯。M.p.77℃；〔α〕D20＝ 53°(c＝1，氯仿)。
实施例24
(11β，17α)-17-羟基-3-(羟基亚氨基)-11-(1-丙炔基)-19-降胆甾-4，20-二烯-24-酸δ内酯由(11β，17α)-17-羟基-3-氧代-11-(1-丙炔基)-19-降胆甾-4，20-二烯-24-酸δ内酯(见实施例2)制备如下向1.95g的上述内酯的8.5ml吡啶溶液中加入3.80g羟基胺盐酸盐。将此反应混合物在室温下搅拌1小时，然后倒入150ml水中，产物萃取入二氯甲烷；合并的有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩，柱色谱得1.94g(11β，17α)-17-羟基-3-(羟基亚氨基)-11-(1-丙炔基)-19-降胆甾-4，20-二烯-24-酸δ内酯的45∶55的E/Z差向异构体混合物。M.p.＞250℃；〔α〕D20＝ 173.6°(c＝0.5，氯仿)。
实施例25(3E，11β，17α)-3-(乙酰氧基亚氨基)-17-羟基-11-甲基-19-降胆甾-4，20-二烯-24-酸δ内酯(α)和(3Z，11β，17α)-3-(乙酰氧基亚氨基)-17-羟基-11-甲基-19-降胆甾-4，20-二烯-24-酸δ内酯(b)由(11β，17α)-17-羟基-11-甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-酸δ内酯(见实施例2)制备如下向2.4g的上述内酯的12ml吡啶溶液中加入5.04g羟基胺盐酸盐。将此反应混合物在80℃下搅拌4小时，冷却后，将此混合物倒入150ml冰水中，并搅拌30分钟，将所得悬浮液过滤；残留物用水彻底洗涤，并在50℃下减压干燥。产物溶解于24ml吡啶和12ml乙酸酐的混合物中。反应混合物在室温下搅拌2小时，随后倒入800ml冰水中，收集所得沉淀物，并减压干燥，由如此获得的固体的柱色谱得0.85g(3E，11β，17α)-3-(乙酰氧基亚氨基)-17-羟基-11-甲基-19-降胆甾-4，20-二烯-24-酸δ内酯，M.p.194℃；〔α〕D20＝ 63.6°(c＝1，氯仿)，和0.29g(3Z，11β，17α)-3-(乙酰氧基亚氨基)-17-羟基-11-甲基-19-降胆甾-4，20-二烯-24-酸δ内酯，M.p.＝182℃；〔α〕D20＝ 122.3°(c＝1，氯仿)。
实施例26(17α，23Z)-17，24-二羟基-11-亚甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，20，23-三烯-23-羧酸δ内酯由(17α)-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-11-亚甲基-1 9-降胆甾-5，20-二烯-24-酸δ内酯(实施例4，步骤v)制备如下i)将1.68ml二异丙胺的24ml无水THF溶液冷却至-30℃，并滴加7.5ml正丁基锂溶液(1.6N，己烷中)。在-10℃将此混合物搅拌10分钟，然后冷却至-78℃。滴加1.64g上述甾族化合物的20mlTHF溶液，并继续搅拌15分钟。加入甲酸乙酯(2.24ml)，让此混合物经2小时升温至0℃。加入饱和氯化铵水溶液并将产物萃取入乙酸乙酯。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到2.09g(17α，23Z)-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17，24-二羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-5，20，23-三烯-23-羧酸δ内酯。它用于随后步骤，无需再作纯化。ii)按照类似于实施例1步骤ii的方法，将2.09g前面步骤的产物转化成0.39g(17α，23Z)-17，24-二羟基-11-亚甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，20，23-三烯-23-羧酸δ内酯。M.p.＞105℃，分解。
实施例27(17α，23Xi)-17-羟基-11-亚甲基-3，24-二氧代-19，26，27-三降胆甾-4，20-二烯-23-羟酸δ内酯由(17α)-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-5，20-二烯-24-酸δ内酯(实施例4，步骤v)制备如下i)将1.26ml二异丙胺的18ml无水THF溶液冷却至-30℃，并滴加5.63ml正丁基锂溶液(1.6N，己烷中)。在-10℃将此混合物搅拌10分钟，然后冷却至-78℃。滴加1.23g上述的甾族化合物的16mlTHF的溶液，并继续搅拌15分钟。加入乙酰氯(0.852ml)，让此混合物经2小时升温至0℃。加入饱和氯化铵水溶液并将产物萃取入乙酸乙酯。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到2.10g(17α，23Xi)-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-11-亚甲基-24-氧代-19，26，27-三降胆甾-5，20-二烯-23-羧酸δ内酯。它用于随后步骤，无需再作纯化。ii)按照类似于实施例1步骤ii的方法，将2.10g前面步骤的产物转化成0.33g(17α，23Xi)-17-羟基-11-亚甲基-3，24-二氧代-19，26，27-三降胆甾-4，20-二烯-23-羧酸δ内酯。M.p.190℃。
实施例28(11β，17α)-17-羟基-11-甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸ε内酯由(11β)-11-甲基雌甾-5-烯-3，17-二酮环3-(1，2-乙二基缩醛)和2-溴-6-三甲基甲硅烷基氧基-1-己烷如实施例1中概述的来制备。M.p.230.1℃。
实施例29本发明化合物的受体结合亲合力测定对于存在于人乳瘤细胞的细胞质孕甾酮受体(MCF-7细胞，培养时间16小时，温度4℃)的本发明化合物的孕甾酮亲合力，并与(16α)-16-乙基-21-羟基-19-降孕甾-4-烯-3，20-二酮(根据E.W.Bergink et al.，J.Steroid Biochem.，Vol.19，1563-1570(1983)所描述的方法)的亲合力比较。测定对于存在于完整的人多发性骨髓瘤细胞的糖皮质激素受体(IM-9细胞，培养时间1小时，温度37℃)的本发明化合物的糖皮质激素亲合力，并与地塞米松(根据H.J.Kloosterboer et al.J.Steroid Biochem.，Vol.31，567-571(1988)所描述的方法)的亲合力比较。
表1中给出本发明化合物对孕甾酮受体(PR)，对糖皮质激素受体(GR)的受体结合亲合力，和其比率(PR/GR)。表I(续)
本发明化合物与EP-A-558，416(第15页)的现有技术化合物比较表II EP-A-558，416化合物的受体结合亲合力
*来自EP-A-558，416第15页在0℃培养24小时的PR和GR数据。结论本发明化合物具有比现有技术化合物高得多的PR/GR比率，前者的比率通常＞1，而后者的PR/GR比率＜1。这意味着现有技术化合物显示出对糖皮质激素受体比对孕甾酮受体相对高的受体结合亲合力，而本发明化合物具有对孕甾酮受体相对有益的亲合力和对不益的糖皮质激素受体具有相对低的亲合力。对孕甾酮受体具有相对低的亲合力可以是适合的前药。
权利要求
1.一种具有17-螺亚甲基内酯基的下述式I甾族化合物 式中R1是氧、(H，H)、(H，OR)，或NOR，R选自H、(1-6C)烷基和(1-6C)酰基；R2是H、任意被卤素取代的(1-6C)烷基、任意被卤素取代的(2-6C)链烯基、任意被卤素取代的(2-6C)炔基、或卤素；R2′是H；或R′2与R2一起为(1-6C)亚烷基或(2-6C)亚链烯基；或R2′与R3一起为一个键；如果不与R2′为一个键，则R3是H；R4是(1-6C)烷基R5和R6之一是氢，而另一个是氢或(1-6C)烷基；X是可任意地被羟基、卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)酰基、(7-9C)苯基烷基取代的(CH2)n或(CnH2n-2)，其中所述苯基可以被(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、羟基或卤素取代，其中n是2或3；Y是O或(H，OH)；且虚线代表任意存在的键，键4-5、5-10和9-10中至少一个为双键。
2.权利要求1的甾族化合物，其中R1是O；R4是甲基，Y是O，且n是2。
3.权利要求2的甾族化合物，其中R1是O，R2是(1-6C)烷基或(2-6C)炔基，R2′和R3是氢，R4是甲基，R5和R6是氢，X是(CH2)2，Y是O，且D环中的虚线不是一个键，而另一虚线是一个4-5键。
4.权利要求1的甾族化合物，其结构式为(11β，17α)-11-乙基-17-羟基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯或(11β，17α)-17-羟基-3-氧代-11-(1-丙炔基)-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。
5.一种制备权利要求1的式I甾族化合物的方法，其特征在于将下述式III化合物 式中〔R1′是氧、(H，H)、(H，OR)，R选自H、(1-5C)烷基和(1-6C)酰基或其被保护的衍生物；R2是H、任意被卤素取代的(1-6C)烷基、任意被卤素取代的(2-6C)链烯基、任意被卤素取代的(2-6C)炔基、或卤素；R2′是H；或R2′与R2一起为(1-6C)亚烷基或(2-6C)亚链烯基；或R2′与R3一起为一个键；如果不与R2′为一个键，则R3是H；R1是(1-6C)烷基；R5和R6之一是氢，而另一个是氢或(1-6C)烷基；每个Q独立地选自H、(1-6C)烷基和(7-9C)苯基烷基，其中的苯基可被(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、羟基或卤素取代；n是2或3；L是离去基团；且虚线表示可任意存在的键；键4-5、5-16、5-10和9-10中的至少一个是双键〕通过碱催化闭环转化成为具有17-螺亚甲基内酯基的甾族化合物，接着可任意进行烷基化、苯基烷基化、酰化、卤化，接着可任意地脱去卤化氢，和/或还原成为其中Y是(H，OH)的化合物，此后，可任意地去除存在的保护基，接着可任意将如前述定义的其中R1是O的式I化合物转化成为相应的其中R1是NOR的化合物。
6.一种药物组合物，其包括权利要求1-4中任一种甾族化合物和药物上可接受的辅助剂。
7.权利要求1-4中任一种甾族化合物用于治疗。
8.权利要求1-4中任一种甾族化合物在制备具有促孕活性的药物中的应用。
9.一种避孕方法，其中对哺乳动物施用权利要求1-4中任一种甾族化合物。
10.一种避孕方法，其中对动物施用权利要求1-4中任一种甾族化合物。
全文摘要
一种具有17-螺亚甲基内酯基的下述式(I)甾族化合物式中，R本发明甾族化合物具有促孕活性，可用作避孕药。
文档编号C07J21/00GK1131158SQ9512035
公开日1996年9月18日 申请日期1995年10月27日 优先权日1994年10月27日
发明者J·A·M·哈莫斯马, J·V·D·劳 申请人:阿克佐诺贝尔公司
技术领域：
本发明涉及具有17-螺亚甲基内酯或邻位羟基内醚基的甾族化合物，它们的制备方法，含该类化合物的药物组合物，及其生产避孕药的应用。
具有17-螺亚甲基内酯基的甾族化合物是本领域公知的，即如EP-A-558416中所公开的。这类甾族化合物可具有多种激素活性，其可以通过它们对不同受体的结合亲合力来测定。已进行对干EP-A-558416的17-螺亚甲基内酯甾族化合物的受体结合的研究，以证明其激素活性。这些甾族化合物显示出惊人的抗糖皮质激素和抗孕激素活性，且可进一步具有雄激素或抗雄激素，糖皮质激素和孕激素的特性，已进一步证明，这些甾族化合物对糖皮质激素受体比对孕甾酮受体具有更高的结合亲合力。由于这种不同，它们被声称是选择的抗糖皮质激素甾族化合物。
EP-A-558416的甾族化合物具有五元17-螺亚甲基内酯基，其中的亚甲基与羰基相邻。
但是对于许多治疗应用来说，糖皮质激素活性被认为是不希望的副作用，因此需要具有弱的或不具有糖皮质激素活性的选择性孕激素化合物的甾族化合物。
现已发现新的17-螺亚甲基内酯和邻位羟基内醚甾族化合物具有所需要的受体亲合力，该受体亲合力对孕甾酮受体比对糖皮质激素受体要相对的高。因此这些新的甾族化合物显示出选择的孕甾酮受体结合亲合力。而且它们的孕甾酮受体亲合力比已知结构相关的甾族化合物的高得多。它们从结构上与已知的17-螺亚甲基内酯甾族化合物的不同在于它们具有六元或七元螺内酯或邻位羟基内醚基，而亚甲基通过两个或三个亚甲基与羰基(或羟基亚甲基)分隔开。出人意料地是，这些甾族化合物显示出非常弱的糖皮质激素或抗糖皮质激素活性。
由于它们的选择性，本发明甾族化合物特别适于治疗的应用，且相信由(抗)糖皮质激素活性导致的副作用显著地减少。
本发明的甾族化合物是具有17—螺亚甲基内酯或邻位羟基内醚基的下述式I甾族化合物。 式中，R1是O、(H，H)、(H，OR)，或NOR，R选自H、(1-6C)烷基和(1-6C)酰基；R2是H、可任意被卤素取代的(1-6C)烷基、可任意被卤素取代的(2-6C)链烯基、可任意被卤素取代的(2-6C)炔基，或卤素；R2′是H；或R2′与R2一起为(1-6C)亚烷基或(2-6C)亚链烯基；或R2′与R3一起为一个键；如果R3不与R2′一起为一个键，则R3是H；R4是(1-6C)烷基；X是可任意被羟基、卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)酰基、(7-9C)苯基烷基取代的(CH2)n或(CnH2n-2)，其中所述的苯基可以被(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、羟基或卤素取代，其中n是2或3；R5和R6中之一是氢，且另一个是氢或(1-6C)烷基；Y是O或(H，OH)，虚线表示可任意存在的键，键4-5、5-10和9-10中至少一个是双键。
其中R1是O，R4是甲基，Y是氧，且n为2的式I的17-螺亚甲基内酯甾族化合物是优选的。更优选的是其中R1是O，R2是(1-6C)烷基或(2-6C)炔基，R2′和R3是氢，R4是甲基，R5和R6是氢；X是(CH2)2，Y是O，且D环中的虚线不是一个键，且另一虚线是一个4-5键的式I甾族化合物。
最优选的17一螺亚甲基内酯甾族化合物是(11β，17α)-11-乙基-17-羟基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯和(11β，17α)-17-羟基-3-氧代-11-(1-丙炔基)-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。
术语(1-6C)烷基是指具有1-6个碳原子的支链或无支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等。优选的烷基具有1-4个碳原子，且最优选的烷基是乙基和甲基。
术语(2-6C)链烯基是指具有至少一个双键和2-6个碳原子的支链或无支链的链烯基。优选的链烯基具有2-4个碳原子，如乙烯基或丙烯基。
术语(2-6C)炔基是指具有至少一个三键和2-6个碳原子的支链或无支链炔基。优选的炔基具有2-4个碳原子，如乙炔基和1-丙炔基。
术语(1-6C)亚烷基是指具有1-6个碳原子的支链或无支链亚烷基。优选的亚烷基具有1-4个碳原子，且最优选的是亚甲基。
术语(2-6C)亚链烯基是指具有2-6个碳原子的支链或无支链亚链烯基。优选的亚链烯基具有2-4个碳原子，如亚乙烯基。
术语(1-6C)酰基是指由具有1-6个碳原子脂族羧酸衍生的酰基，乙酰基是最优选的酰基。
术语卤素是指氟、氯、溴或碘。氯是优选的卤素。
本发明孕激素的甾族化合物可用作哺乳动物的避孕药，特别是用于人和动物的避孕药。本发明化合物还具有已知孕激素的常见的活性。例如，它们可被用来治疗月经不调和与激素相关的肿瘤，且也可用于激素替代治疗。
可根据所叙的和用于制备类似甾族化合物的熟知方法来制备式I甾族化合物。
一种合适的制备某些本发明甾族化合物的方法的特征在于将下述式II化合物 〔式中，R1′是O、(H，H)或(H，OR)，R选自H、(1-6C)烷基和(1-6C)酰基或其被保护的衍生物；R2是氢、任意被卤素取代的(1-6C)烷基、任意被卤素取代的(2-6C)链烯基、任意被卤素取代的(2一6C)炔基，或卤素；R2′是H；或R2′与R2一起为(1-6C)亚烷基或(2-6C)亚链烯基；或R2′与R3一起为一个键；如果R3不与R2′为一个键，则R3是H；R4是(1-6C)烷基；R5和R6之一是氢，另一个是氢或(1-6C)烷基；每个Q独立地选自H、(1-6C)烷基和(7-9C)苯基烷基，其中的上述苯基可被(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、羟基或卤素取代，n是2或3；且虚线表示任意存在的键，键4-5、5-6、5-10和9-10中的至少一个是双键〕通过氧化转化成为具有17-螺亚甲基内酯基团的甾族化合物并任意还原为其中Y是(H，OH)的化合物，之后去除可任意存在的保护基，接着可任意地将其中R1是O的式I化合物转化为相应的其中R1是NOR(R具有上述定义)的化合物。
可从相应的17-酮甾族化合物制备式II化合物。可根据在DE-2，805，490公开的方法或在Van den Broek等人，SteroidsVol.30，481-510(1977)中描述的方法得到这些17-酮甾族化合物。当所述17-酮甾族化合物与-2-金属取代-5-(被保护羟基)-1-戊烯或与2-金属取代-6-(被保护的羟基)-1-己烯，例如与2-锂代-5-三甲基甲硅烷基氧基-1-戊烯或与2-锂代-6-三甲基甲硅烷基氧基-1-己烯缩合时，然后去除保护基，得到式II化合物。
合适的保护基是本领域公知的，例如来自T.W.GreenProtective Groups in Organic Synthesis(Wiley，NY，1981)。
也可以用合适的被保护的羧酸衍生物，例如原酸酯，或用合适的被保护的醛如4，5-二氢-2-(3′-锂代丁-3′-烯-1′-基)-1，3-二氧戊环进行加成反应。另一种方法是，也可以使用醇的金属盐，即不存在保护基而进行加成反应。至于金属取代作用，可以使用金属有机化学公知的金属(例如锂、锌、镁、铈)或技术，也可以是芳基阴离子化合物如萘化锂。在链烯烃部分上的活性基可以是卤素，如溴或碘，或被取代的金属，如三烷基锡基或三烷基锗基。
也可以通过用能将羰基转化为亚烷基的试剂，象Wittig、Horner、Peterson或本领域公知的类似试剂处理合适的17，24-二羟基-21-降胆甾-20-酮的被保护衍生物，来制备如此得到的中间体。
作为用于3-酮官能团的保护基而言，环缩醛是特别有用的，例如1，2-乙二基缩醛，2，2-二甲基丙-1，3-二基缩醛，或无环缩醛或硫缩醛。也可以使用本领域公知的类似基团，例如烯醇醚。
可以用本领域公知的氧化剂，如氧化铬(VI)和硅藻土上的碳酸银将17，24-二羟基胆甾烷转化成为本发明的δ内酯或将17，25-二羟基-26，27-二降胆甾烷转化成为本发明的ε内酯。在很多情况下，反应进行的顺序可以改变，例如在C-3-位上的羰基去保护之前可进行17，24-二醇成为内酯的氧化作用。通过用本领域公知的方法，例如通过Swern氧化作用，部分氧化式II化合物，可以制备邻羟基内醚(Y是H，OH)。
被保护的羟基是指用通常羟基保护的方法，例如在T.W.Green中被公开的方法保护的羟基。
另外，可由下述式III化合物制备本发明甾族化合物
其中R1′、R2、R2′、R3、R4、R5、R6、n、Q和虚线具有式II化合物中给出的定义，且L是一离去基团。通过碱催化闭环作用将式III化合物转化为具有17-螺亚甲基内酯基的甾族化合物，接着可任意进行烷基化、苯基烷基化、酰化、卤化，接着任意地脱去卤化氢，和/或被还原成为其中Y是(H，OH)的化合物，此后，可去除任意存在的保护基，接着可任意地将如前述定义的其中R1是O的式I化合物转化成为相应的其中R1是NOR的化合物。
可以通过双(三甲基甲硅烷基)氨化钠或钾或其它受阻碱，优选在醚例如四氢呋喃或类似物中进行碱催化闭环反应。
可由相应的17-酮甾族化合物制备式III化合物。这些17-酮甾族化合物可根据DE-2，805，490中公开的方法，或Van denBroek等人的Steroids Vol.30，481-510(1977)中描述的方法获得。当所述17-酮甾族化合物与2-金属取代-3，3-二烷氧基-1-丙烯或2-金属取代-4，4-二烷氧基-1-丁烯，例如与2-锂代-3，3-二乙氧基-1-丙烯或2-锂代-4，4-二乙氧基-1-丁烯进行缩合，继之将二烷基缩醛官能基选择性水解并还原所得的醛，可以制得1 7-羟基-20-(羟甲基)孕甾-20-烯或17，23-二羟基-19，24-二降胆甾-20-烯衍生物。将17-羟基进行酯化成为合适的酯，例如乙酸酯。其它的羟基转化成为离去基团，例如与甲苯磺酰氯反应得到甲苯磺酸酯。
合适的离去基团是本领域公知的，例如参见A.L.TernayContemporary Organic Chemistry(第2版，W.B.SaundersCompany，1979，158页和170-172页)。优选的离去基团是卤素如氯、溴和碘，特别是甲苯磺酰氧基。
可用本领域公知的方法，例如用二异丙酰胺锂(LDA)或双(三甲基甲硅烷基)氨化锂等进行烷基化和苯基烷基化。
对于由卤代烯烃制备2-金属化二烷氧基烯烃来说，可使用金属有机化学中公知的金属或技术，如烷基锂和上述的金属有机化合物。作为用于醛官能团的保护基而言，可以使用上述的环缩醛和无环缩醛，例如二甲基缩醛或硫缩醛，或本领域公知的类似基团。此外，在链烯烃部分上的活性基可以是卤素，象溴或碘，或被取代的金属，如三烷基锡基或三烷基锗基。
通过将合适的被保护的2-金属化-2-丙烯-1-醇加成成为雌甾烷-17-酮，然后对羟基脱保护，也可以完成17-羟基-20-(羟甲基)孕甾-20-烯的合成。在原乙酸三烷基酯或原丙酸三烷基酯中使用酸性催化剂例如磷酰氯或草酸可以完成17-羟基-20-(羟甲基)孕甾-20-烯到相应的17-单乙酸酯或17-单丙酸酯的转化。通过17-羟基胆甾-20，22-二烯-24-羧酸δ内酯的选择性还原也可制备本发明的某些内酯。另-种方法是，它们可通过21-，22-，或23-溴代的前体内酯衍生物的还原脱卤作用，或通过除去类似的适合于还原的相似取代基，例如〔(4-甲基苯基)磺酰氧基〕的方法来制备。通过卤化的和/或不饱和的17-羟基-胆甾-20-烯-24-羧酸ε内酯的还原，可用相似方法制备ε内酯。
也可以通过17-羟基胆甾-24-羧酸的内酯化或这类酸的酯(例如乙酸酯，叔丁基或三烷基甲硅烷基酯)的内酯化来制备本发明内酯。它们也可以从17-羟基-24-降胆甾-23，23-二羧酸，或从这类酸的单酯或双酯，或从17-羟基胆甾-24-腈或23-氰基-17-羟基胆甾-24-羧酸或其酯来制备。也可以通过由17-羟基胆甾烷-24-羧酸或从这类酸的酯的相似方法制备ε内酯。或者它们也可以从17-羟基胆甾烷-24，24-二羧酸或从这类酸的单酯或双酯来制备，或从17-羟基胆甾烷-24-腈或从24-氰基-17-羟基胆甾烷-24-羧酸或其酯来制备。
也可以通过具有24-氧代基的式II化合物的醛类似物的半缩醛(本发明的邻羟基内醚)的氧化来制备其中n＝2且Y是O的式I甾族化合物。
本发明化合物可以经肠或肠胃外给药，对人来说，优选每kg体重的日剂量为0.0001～10mg。与药物上合适的辅助剂混合，如在标准参考书Gennaro等人Remington′s Pharmaceutical Sciences(第18版，Mack出版公司，1990，特别参见part8PnarmaceuticalPreparations and Their Manu.facture)中所描述的，本发明化合物可以压制成固体剂量单位，如丸剂、片剂，或可制成胶囊或栓剂。用药物上合适的液体，本发明化合物也可以溶液、悬浮液、乳液形式的注射制剂或作为喷雾剂例如鼻喷雾剂使用。
为制备剂量单位，例如片剂，可以使用常用的添加剂如填充剂、着色剂、聚合粘合剂等。通常不影响本发明活性化合物功能的任何药物上可接受的添加剂都可以使用。
可以给药的组合物的合适载体包括以合适量使用的乳糖、淀粉、纤维素衍生物等，或其混合物。
通过下述实施例可进一步举例说明本发明。
实施例1(17α)-17-羟基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯由3-乙氧基雌甾-3，5-二烯-17-酮制备如下i)将16.6g 2-溴-5-三甲基甲硅烷基氧基-1-戊烯的280ml无水乙醚的溶液冷却至-78℃，并向其中滴加88ml叔丁基锂溶液(1.7M，在戊烷中)。15分钟后，加入上述的14.9g甾族化合物，使混合物经2小时升温至0℃，然后将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液中，用乙醚萃取三次。合并的萃取液用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩得23g所需要的(17α)-3-乙氧基-24-三甲基甲硅烷基氧基-19-降胆甾-3，5，20-三烯-17-醇，该产物不必进一步纯化可用于下步反应。ii)将23g上述产物的460ml丙酮和23ml 6N盐酸的混合物的溶液在室温下搅拌1.5小时。然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，并在减压下去除丙酮。残留物用乙酸乙酯萃取三次，用盐水洗涤合并的萃取液，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物经色谱分离得到9.07g(17α)-17，24-二羟基-19-降胆甾-4，20-二烯-3-酮。iii)向冷却的2.46g前面步骤所得的二醇的35ml丙酮和14ml水的混合物的溶液中滴加6.8ml 8N的三氧化铬的硫酸溶液。反应混合物在室温下搅拌1小时，然后将其倒入饱和硫代硫酸钠水溶液中，并将产物萃取入乙酸乙酯，依次用饱和硫代硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤萃取液，经硫酸钠干燥溶液，并减压浓缩。残留物经柱色谱得0.66g所需的(17α)-17-羟基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-酸δ内酯。M.p.207.8℃；〔α〕D20＝-25.5°(c＝1，氯仿)。
实施例2用相似于实施例1的方法制备下述化合物a)由13-乙基甾-5-烯-3，17-二酮环3-(1，2-乙二基缩醛)制备(17α)-13-乙基-17-羟基-3-氧代-18，19-二降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。M.p.＞250℃；〔α〕D20＝-15.8°(c＝1，氯仿)。b)由11-亚甲基雌甾-5-烯-3，17-二酮环3-(1，2-乙二基缩醛)制备(17α)-17-羟基-11-亚甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酯δ内酯。M.p.239℃；〔α〕D20＝ 81.2°(c＝1，氯仿)。c)由(11β)-11-甲基雌甾-5-烯-3，17-二酮环3-(1，2-乙二基缩醛)制备(11β，17α)-17-羟基-11-甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。M.p.219℃；〔α〕D20＝ 11.9°(c＝1，氯仿)。d)由11-亚甲基雌甾-5，15-二烯-3，1 7-二酮环3-(1，2-乙二基缩醛)制备(17α)-17-羟基-11-亚甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，15，20-三烯-24-羧酯δ内酯。M.p.168.5℃；〔α〕D20＝ 50.2°(c＝1，氯仿)。e)由(11β)-11-甲基雌甾-4-烯-17-酮制备(11β，17α)-17-羟基-11-甲基-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。M.p.184.2℃；〔α〕D20＝＋13.2°(c＝1，氯仿)。f)由(11β)-11-氯雌甾-5-烯-3，17-二酮环3-(1，2-乙二基缩醛)制备(11β，17α)-11-氯-17-羟基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。M.p.192.8℃；〔α〕D20＝ 61.2°(c＝1，氯仿)。g)由(11β)-11-乙烯基雌甾-5-烯-3，17-二酮环3-(1，2-乙二基缩醛)制备(11β，17α)-11-乙烯基-17-羟基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。M.p.226℃；〔α〕D20＝ 45.2°(c＝1，氯仿)。h)由(11β)-11-乙炔基雌甾-5-烯-3，17-二酮环3-(1，2-乙二基缩醛)制备(11β，17α)-11-乙炔基-17-羟基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。M.p.213℃；〔α〕D20＝ 39.9°(c＝1，二噁烷)。i)由(11β)-11-(1-丙炔基)雌甾-5-烯-3，17二酮环3-(1，2-乙二基缩醛)制备(11β，17α)-17-羟基-3-氧代-11-(1-丙炔基)-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。M.p.147.7℃；〔α〕D20＝＋71.5°(c＝1，氯仿)。j)由(11β)-11-(2-丙烯基)雌甾-5-烯-3，17-二酮环3-(1，2-乙二基缩醛)制备(11β，17α)-17-羟基-3-氧代-11-(2-丙烯基)-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。M.p.214℃；〔α〕D20＝ 9°(c＝1，氯仿)。k)由11-亚乙烯基雌甾-5-烯-3，17-二酮环3-(1，2 -乙二基缩醛)制备(17α)-11-亚乙烯基-17-羟基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。M.p.217℃；〔α〕D20＝ 181.6°(c＝1，氯仿)。l)由雌甾-5，11-二烯-3，17-二酮环3-(1，2-乙二基缩醛)制备(17α)-17-羟基-3-氧代-19-降胆甾-4，11，20-三烯-24-羧酸δ内酯。M.p.190℃；〔α〕D20＝ 0.9°(C＝0.53，氯仿)。m)由6-甲基雌甾-5-烯-3，17-二酮环3-(1，2-乙二基缩醛)制备(6α，17α)-17-羟基-6-甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。M.p.196℃；〔α〕D20＝-61.8°(C＝0.5，氯仿)。n)由(11β)-11-氯甲基雌甾-5-烯-3，17-二酮环3-(1，2-乙二基缩醛)制备(11β，17α)-11-氯甲基-17-羟基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。M.p.198℃。o)由(11β)-11-乙基雌甾-5-烯-3，17-二酮环3-(1，2-乙二基缩醛)制备(11β，17α)-11-乙基-17-羟基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。M.p.224℃；〔α〕D20＝-2.1°(c＝1，氯仿)。p)由(11β)-11-乙基雌甾-4-烯-17-酮制备(11β，17α)-11-乙基-17-羟基-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。M.p.185℃；〔α〕D20＝-2.6°(C＝0.1，氯仿)。
实施例3通过如下分段氧化的方法，由(17α)-17，24-二羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-4，20-二烯-3-酮也可以制备(17α)-17-羟基-11-亚甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯(实施例2)。i)-在-60℃将二甲亚砜(0.96ml)加入到0.761ml草酰氯的30ml无水二氯甲烷溶液中。搅拌15分钟后，滴加1.11g(17α)-17，24-二羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-4，20-二烯-3-酮的25ml二氯甲烷的溶液，并继续搅拌1小时。加入三乙胺(6ml)，并使反应混合物经30分钟升温至0℃。再继续搅拌30分钟并将混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。将产物萃取入乙酸乙酯；用盐水洗涤萃取液，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。柱色谱得到0.50g(17α，24Xi)-17-羟基-11-亚甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-醛环24，17-半缩醛。M.p.95℃。ii)向0.050g前面步骤得到的甾族化合物的5ml无水二甲基甲酰胺的溶液中加入重铬酸吡啶鎓(0.66g)。室温下搅拌1小时后，将反应混合物倒入100ml水中。将产物萃取入乙酸乙酯；用水(3次)和盐水洗涤萃取液，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。柱色谱得0.030g(17α)-17-羟基-11-亚甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。
实施例4也可以通过可替换路线，按如下步骤由11-亚甲基雌甾-5-烯-3，17-二酮环3-(1，2-乙二基缩醛)制备(1 7α)-17-羟基-11-亚甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯i)-将78.38g 2-溴-3，3-二乙氧基丙烯(见Ber.Dtsch.Chem.Ges.1898，31，1015)的750ml无水THF溶液冷却至-60℃并滴加正丁基锂(1.6N，己烷中)溶液。15分钟后，滴加82.0g上述甾族化合物的1000mlTHF的溶液。经2小时将温度升至0℃，此后，加入500ml饱和氯化铵水溶液。产物萃取入乙酸乙酯，用盐水洗涤萃取液，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。如此得到的粗产物第二次进行上述过程，所得137.6g(17α)-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-11-亚甲基-19-降孕甾-5，20-二烯-20-甲醛二乙基缩醛不必进一步纯化可用于下步反应。ii)将前面步骤得到的130.7g产物溶于1307ml无水THF中。加入对甲苯磺酸(7.86ml 1N水溶液)，混合物在室温下搅拌45分钟。然后将反应混合物滴加到冰冷却的27g氢化铝锂的1000ml THF的悬浮液中。在0℃下1小时后，用饱和硫酸钠水溶液骤止反应。加入乙酸乙酯，混合物经硅藻土过滤。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤滤液，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。结晶纯化残留物得62.7g所需的(17α)-17-羟基-20-(羟甲基)-11-亚甲基-19-降孕甾-5，20-二烯-3-酮环1，2-乙二基缩醛。iii)-将38.6g上述二醇的200ml无水乙酸乙酯，200ml原乙酸三甲酯和1.0ml磷酰氯混合物的溶液在室温下搅拌1小时。然后用1000ml乙酸乙酯稀释反应混合物，加入1000ml水并再继续搅拌30分钟。将混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，水层用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，并减压浓缩得到47.15g(17α)-17-乙酰氧基-20-(羟甲基)-11-亚甲基-19-降孕甾-5，20-二烯-3-酮环1，2-乙二基缩醛，该化合物不必进一步纯化可用于下步反应。iv)将47.15g前面步骤所得单酯的80ml无水吡啶的溶液在水浴中冷却。加入对甲苯磺酰氯(40g)，混合物搅拌4小时。然后将混合物倒入2000ml水中，所得悬浮液搅拌1小时。产物溶解于乙酸乙酯中，并且用相同溶剂萃取水相。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，减压浓缩得55.0g(17α)-17-乙酰氧基-11-亚甲基-20-〔〔〔(4-甲基苯基)磺酰基〕氧基〕甲基〕-19-降孕甾-5，20-二烯-3-酮环1，2-乙二基缩醛，该产物不必进一步纯化可用于下步反应。v)将60g双(三甲基甲硅烷基)氨化钾的1500ml无水THF的溶液冷却至-30℃。加入55g前面步骤得到的甲苯磺酸酯的400mlTHF的溶液，混合物在-30℃搅拌30分钟。加入500ml饱和氯化铵水溶液骤止反应，室温下将混合物搅拌15分钟。然后将产物萃取入乙酸乙酯，用盐水洗涤萃取液，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。柱色谱提纯残留物得24.52g(17α)-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-5，20-二烯-24-羧酸δ内酯。vi)-按照相似于实施例1步骤ii的方法，将前面步骤得到的5.00g内酯转化为3.34g所需的(17α)-17-羟基-11-亚甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。
实施例5用相似于实施例4的方法制备下述产物a)由雌甾-4-烯-17-酮制备(17α)-17-羟基-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。M.p.176℃。b)由(11β)-11-(1-丙炔基)雌甾-4-烯-17-酮制备(11β，17α)-17-羟基-11-(1-丙炔基)-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。M.p.212℃；〔α〕D20＝ 13.9°(c＝1，氯仿)。c)由(7α)-7-甲基雌甾-5(10)-烯-3，17-二酮环3-(1，2-乙二基缩醛)制备(7α，17α)-17-羟基-7-甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。M.p.197℃；〔α〕D20＝0°(c＝1，氯仿)。
实施例6(17α，23S)-17-羟基-11-亚甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-23-羧酸δ内酯由(17α)-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-5，20-二烯-24-羧酸δ内酯(实施例4，步骤v)制备如下i)将0.506ml二异丙胺的15ml无水THF溶液冷却至-30℃，滴加2.25ml正丁基锂溶液(1.6N，己烷中)。混合物在-10℃搅拌10分钟，然后冷却至-78℃。滴加1.23g上述甾族化合物的15mlTHF溶液并继续搅拌15分钟。加入碘甲烷(0.93ml)，使混合物经2小时升温至0℃。加入饱和氯化铵水溶液，并将产物萃取入乙酸乙酯。用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，减压浓缩得1.22g(17α，23S)-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-5，20-二烯-23-羧酸δ内酯，其不必进一步纯化可用于下步反应。ii)按照相似于实施例1步骤ii的方法，将1.22g前面步骤产物转化为0.67g(17α，23S)-17-羟基-11-亚甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-23-羧酸δ内酯。M.p.187℃；〔α〕D20＝ 92°(c＝1，氯仿)。
实施例7按照相似于实施例6中描述的方法，由(17α)-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-5，20-二烯-24-羧酸δ内酯(实施例4，步骤v)制备(17α，23S)-17-羟基-11-亚甲基-3-氧代-24-苯基-19-降胆甾-4，20-二烯-23-羧酸δ内酯。M.p.177℃，〔α〕D20＝ 58.8°(c＝1，氯仿)。
实施例8(17α，23S)-23-氯-17-羟基-11-亚甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯由(17α)-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-5，20-二烯-24-羧酸δ内酯(实施例4，步骤v)制备如下i)将5.04ml二异丙胺的75ml无水THF溶液冷却至-30℃，滴加22.5ml正丁基锂溶液(1.6N，己烷中)。混合物在-10℃下搅拌10分钟，然后冷却至-78℃。滴加12.3g上述甾族化合物的120mlTHF溶液并继续搅拌15分钟。所得溶液在5分钟内转移至预先冷却至-78℃的46.2g四氯化碳的150ml THF溶液中，继续搅拌1小时。加入饱和氯化铵水溶液并将产物萃取入乙酸乙酯。用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，减压浓缩得6.12g(17α，23S)-23，25，25，25-四氯-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-11-亚甲基-19，26，27-三降胆甾-5，20-二烯-24-酮，0.24g(17α)-23，23-二氯-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-5，20-二烯-24-羧酸δ内酯，0.43g(17α，23S)-23-氯-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-5，20-二烯-24-羧酸δ内酯和0.45g(17α，23R)-23-氧-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-5，20-二烯-24-羧酸δ内酯。ii)将6.12g(17α，23S)-23，25，25，25-四氯-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-11-亚甲基-19，26，27-三降胆甾-5，20-二烯-24-酮的90ml甲苯和10ml二异丙基乙胺的溶液回流加热1小时。冷却后，反应混合物倒入氯化铵的饱和水溶液中。水层用乙酸乙酯萃取且合并的有机相用碳酸氢钠的饱和水溶液和用盐水洗涤。经硫酸钠干燥，并蒸发溶剂得4.57g(17α，23S)-23-氯-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-5，20-二烯-24-酸δ内酯，它用于随后步骤，无需再作纯化。iii)按照类似于实施例1步骤ii的方法，将1.00g前面步骤的产物转化成0.67g(17α，23S)-23-氯-17-羟基-11-亚甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。M.p.223℃；〔α〕D20＝ 65.7°(c＝1，氯仿)。
实施例9(17α，23R)-23-氯-17-羟基-11-亚甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯采用类似于实施例1步骤ii的方法由(17α，23R)-23-氯-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-5，20-二烯-24-羧酸δ内酯(实施例8，步骤i)来制备。M.p.219℃；〔α〕D20＝ 112°(c＝1，氯仿)。
实施例10(17α)-23，23-二氯-17-羟基-11-亚甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯由(17α，23S)-23-氯-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-5，20-二烯-24-羧酸δ内酯(实施例8，步骤ii)制备如下i)将1.17ml二异丙胺的70ml无水THF溶液冷却至-30℃，并滴加5.16ml正丁基锂溶液(1.6N，己烷中)。在-10℃将此混合物搅拌10分钟，然后冷却至-78℃。滴加3.06g上述甾族化合物的25mlTHF溶液，并继续搅拌15分钟。在5分钟内加入四氯化碳(22.32g)，并让此混合物经15分钟升温至0℃。再继续搅拌15分钟；加入饱和氯化铵水溶液并将产物萃取入乙酸乙酯。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留产物的柱色谱给出1.71g(17α)-23，23-二氯-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-5，20-二烯-24-羧酸δ内酯。ii)按照类似于实施例1步骤ii的方法，将0.85g前面步骤的产物转化成0.77g(17α)-23，23-二氯-17-羟基-11-亚甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。M.p.230℃；〔α〕D20＝ 80°(C＝1，氯仿)。
实施例11(17α，23R)-17-羟基-11-亚甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-23-羧酸δ内酯由(17α)-17-羟基-20-(羟甲基)-11-亚甲基-19-降孕甾-5，20-二烯-3-酮环1，2-乙二基缩醛(实施例4，步骤ii)制备如下i)将7.72g上述二醇的20ml无水THF，20ml原丙酸三甲酯和0.18ml磷酰氯混合物溶液在室温下搅拌1小时，然后反应混合物倒入200ml水中并将此所得悬浮液搅拌30分钟。产物溶解于乙酸乙酯中且水相用同样的溶剂萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。柱色谱给出6.79g(17α)-20-(羟甲基)-11-亚甲基-17-(1-氧代丙氧基)-19-降孕甾-5，20-二烯-3-酮环1，2-乙二基缩醛。ii)按照类似于实施例4步骤iv)的方法，6.79g前面步骤的甾族化合物转化成8.90g(17α)-11-亚甲基-20-〔〔〔(4-甲基苯基)磺酰基〕氧基〕甲基〕-17-(1-氧代丙氧基)-19-降孕甾-5，20-二烯-3-酮环1，2-乙二基缩醛，它用于随后步骤，无需再作纯化。iii)将300ml无水二甲氧基乙烷和32ml双(三甲基甲硅烷基)氨基钠溶液(1N，THF中)的混合物冷却至-30℃。滴加4.77g前面步骤中获得的甲苯磺酸酯的20ml二甲氧基乙烷溶液，并在-30℃搅拌此混合物30分钟。加入100ml氯化铵饱和水溶液骤止反应；在室温下将混合物搅拌15分钟，并在减压下去除二甲氧基乙烷和THF。残留物用乙酸乙酯萃取；萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩得3.48g(17α，23R)-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-5，20-二烯-23-羧酸δ内酯，它用于随后步骤，无需再作纯化。iv)按照类似于实施例1步骤ii的方法，将1.36g前面步骤的产物转化成0.84g(17α，23R)-17-羟基-11-亚甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-23-羧酸δ内酯。M.p.198℃；〔α〕D20＝ 98.5°(c＝1，氯仿)。
实施例12(17α)-17-羟基-23-甲基-11-亚甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-23-羧酸δ内酯由(17α)-11-亚甲基-20-〔〔〔(4-甲基苯基)磺酰基〕氧基〕甲基〕-17-(1-氧代丙氧基)-19-降孕甾-5，20-二烯-3-酮环1，2-乙二基缩醛(实施例11，步骤ii)制备如下i)将110ml无水二甲氧基乙烷和12.8ml双(三甲基甲硅烷基)氨基钠溶液(1N，THF中)的混合物冷却至-30℃。滴加1.91g上述甲苯磺酸酯的18ml二甲氧基乙烷溶液，并在-30℃搅拌此混合物30分钟。滴加碘甲烷(1.99ml)，并让此反应混合物在2小时内升温至0℃。加入氯化铵饱和水溶液，并在减压下去除二甲氧基乙烷和THF。残留物用乙酸乙酯萃取；萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩得1.43g(100％)(17α)-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-23-甲基-11-亚甲基-19-降胆甾-5，20-二烯-23-羧酸δ内酯，它用于随后步骤，无需再作纯化。ii)按照类似于实施例1步骤ii中所述的方法，将1.43g上述的甾族化合物转化成0.95g(17α)-17-羟基-23-甲基-11-亚甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-23-羧酸δ内酯。M.p.235℃；〔α〕D20＝ 83.7°(c＝1，氯仿)。
实施例13(17α)-17-羟基-11-亚甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，20，22-三烯-23-羧酸δ内酯由(17α，23R)-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-5，20-二烯-23-羧酸δ内酯(实施例11，步骤iii)制备如下i)将0.672ml二异丙胺的20ml无水THF溶液冷却至-30℃，并滴加3.00ml正丁基锂溶液(1.6N，己烷中)。在-10℃将此混合物搅拌10分钟，然后冷却至-78℃。滴加1.70g上述甾族化合物的20ml THF溶液，并继续搅拌15分钟。滴加1.59g四溴化碳的8mlTHF溶液，并让此混合物经2小时升温至0℃。加入饱和氯化铵水溶液，并将产物萃取入乙酸乙酯。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩得1.93g(17α，23S)-23-溴-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-5，20-二烯-23-羧酸δ内酯，它用于随后步骤，无需再作纯化。ii)将1.90g前述步骤获得的溴代甾族化合物的38ml甲苯和3.8ml的1，5-二氮杂二环〔4.3.0〕壬-5-烯的混合物的溶液在室温下搅拌1小时。将此反应混合物倒入碳酸氢钠饱和水溶液中，并用乙酸乙酯萃取；合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩得1.38g(17α)-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-4，20，22-三烯-23-羧酸δ内酯，它用于随后步骤无需再作纯化。iii)按照类似于实施例1步骤ii的方法，将1.35g前面步骤的甾族化合物转化成0.74g(17α)-1 7-羟基-11-亚甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，20，22-三烯-23-羧酸δ内酯。M.p.＞230℃；〔α〕D20＝ 68.5°(c＝1，氯仿)。
实施例14(17α，22R)-22-乙基-17-羟基-11-亚甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯由(17α)-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-11-亚甲基-19-降孕甾-5，20-二烯-20-甲醛二乙缩醛(实施例4，步骤i)制备如下i)将6.88ml上述甾族化合物溶于69ml无水THF中。加入对甲苯磺酸(0.414ml 1N水溶液)，混合物在室温下搅拌45分钟，然后将混合物滴加到40ml乙基镁溴化物溶液(3N，乙醚中)和100ml的THF的冰冷混合物中。在室温下将混合物搅拌2小时，加入氯化铵饱和水溶液骤止反应；产物萃取入乙酸乙酯。萃取物用盐水洗涤，经硫酸干燥，并减压浓缩。柱色谱给出3.31g(17α，22S)-17，22-二羟基-11-亚甲基-19-降孕甾-5，20-二烯-3-酮环1，2-乙二基缩醛。ii)按照类似于实施例4步骤iii)的方法，将4.97g前面步骤的甾族化合物转化成5.72g(17α，22R)-17-乙酰氧基-22-羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-5，20-二烯-3-酮环1，2-乙二基缩醛，它用于随后步骤中，无需再作纯化。iii)将2.28g上述步骤中获得的单酯的16ml无水吡啶溶液在水浴中冷却，加入对甲苯磺酸酐(3.27g)，并将混合物在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物倒入320ml水中，并将所得悬浮液搅拌1小时。产物溶解于乙酸乙酯中且水相用同样的溶剂萃取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。粗产物(3.13g)(17α，22R)-17-乙酰氧基-11-亚甲基-22-〔〔(4-甲苯基)磺酰基〕氧基〕-19-降胆甾-5，20-二烯-3-酮环1，2-乙二基缩醛原样用于下步中。iv)按照类似于实施例4步骤v的方法，3.13g前面步骤的甲磺酸酯转化成0.72g(17α，22R)-22-乙基-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-5，20-二烯-24-羧酸δ内酯。v)按照类似于实施例1步骤ii)的方法，将0.72g前面步骤的甾族化合物转化成0.44g(17α，22R)-22-乙基-17-羟基-11-亚甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。M.p.172℃；〔α〕D20＝ 186°(c＝1，氯仿)。
实施例15(3β，17α)-3，17-二羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯由(17α)-17-羟基-11-亚甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯(自实施例2)制备如下将硼氢化钠(0.522g)加入到2.52g后一种甾族化合物的69ml无水二甘醇二甲醚溶液中，将反应混合物在室温下搅拌1小时。冷却到0℃后，用乙酸(10％)的水溶液骤止反应。将所得混合物倒入240ml水中，产物用乙醚萃取。合并的有机相用水，饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩得还原产物的差向异构体混合物。3β-羟基异构体用柱色谱分离，得0.40g(3β，17α)-3，17-二羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。M.p.211℃；〔α〕D20＝ 19.8°(c＝1，氯仿)。
实施例16(3β，17α)-17-羟基-3-甲氧基-11-亚甲基-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯(α)和(3α，17α)-17-羟基-3-甲氧基-11-亚甲基-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯(b)由(17α)-17-羟基-20-(羟甲基)-11-亚甲基-19-降孕甾-5，20-二烯-3-酮环1，2-乙二基缩醛(实施例4，步骤ii)制备如下i)将4.59g后一种甾族化合物的90ml甲醇和4.6ml 6N盐酸混合物的溶液在室温下搅拌2小时，加入水(90ml)；将所得悬浮液过滤，并用水洗涤残留物，干燥残留物得3.86g(17α)-17-羟基-20-(羟甲基)-11-亚甲基-19-降孕甾-4，20-二烯-3-酮，它原样用于随后的步骤。ii)将3.17g前述步骤获得的产物和0.176g对甲苯磺酸的93ml丙酮溶液在室温下搅拌48小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液中和反应混合物，并在减压下去除丙酮。残留物用乙酸乙酯萃取；萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩得2.51g(17′β)-2，2-二甲基-5，11′-二亚甲基螺-〔1，3-二噁烷-4，17′-雌甾〔4〕烯〕-3′-酮，它原样用于随后的步骤。iii)将2.51g上述步骤获得的甾族化合物的50ml无水THF溶液滴加到1.25g氢化铝锂的50ml THF的冰冷悬浮液中。于0℃下1小时后，加入硫酸钠饱和水溶液骤止反应；加入乙酸乙酯，混合物经硅藻土过滤，滤液减压浓缩给出2.53g(3′β，17′β)-2，2-二甲基-5，11′-二亚甲基螺〔1，3-二噁烷-4，17′-雌甾〔4〕烯〕-3′-醇和(3′α，17′β)-2，2-二甲基-5，11′-二亚甲基螺〔1，3-二噁烷-4，17′-雌甾〔4〕烯〕-3′-醇的85∶15的混合物，它原样用于随后的步骤。iv)将2.53g上述步骤中的产物在26.4ml吡啶和13.2ml乙酸酐的混合物中的溶液在室温下搅拌6小时。然后将反应混合物倒入300ml水中，并将此所得悬浮液搅拌30分钟。产物溶解于乙酸乙酯中且水相用同样的溶剂萃取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩，得2.73g(3′β，17′β)-2，2-二甲基-5，11′-二亚甲基螺〔1，3-二噁烷-4，17′-雌甾〔4〕烯〕-3′-醇乙酸酯和(3′α，17′β)-2，2-二甲基-5，11′-二亚甲基螺〔1，3-二噁烷-4，17′-雌甾〔4〕烯〕-3′-醇乙酸酯的85∶15的混合物，它原样用于随后的步骤。v)按照类似于步骤i的方法，将2.73g前面步骤的产物转化成2。22g(3β，17α)-3-甲氧基-11，20-二亚甲基-19-降孕甾-4-烯-17，21-二醇和(3α，17α)-3-甲氧基-11，20-二亚甲基-19-降孕甾-4-烯-17，21-二醇的6∶4的混合物，它原样用于随后的步骤。vi)按照类似于实施例4步骤iii的方法，将2.22g前面步骤的产物在17-羟基位进行乙酰化给出1.04g(3β，17α)-3-甲氧基-11，20-二亚甲基-19-降孕甾-4-烯-17，21-二醇17-乙酸酯和0.75(3α，17α)-3-甲氧基-11，20-二亚甲基-19-降孕甾-4-烯-17，21-二醇17-乙酸酯。viia)按照类似于实施4步骤iv的方法，将1.04g(3β，17α)-3-甲氧基-11，20-二亚甲基-19-降孕甾-4-烯-17，21-二醇17-乙酸酯转化成1.24g(3β，17α)-3-甲氧基-11，20-二亚甲基-19-降孕甾-4，20-二烯-17，21-二醇17-乙酸酯21-(4-甲基苯磺酸酯)，它原样用于随后的步骤。viiia)按照类似于实施例4步骤v中所述的方法，将1.24g前面步骤的产物转化成0.66g(3β，17α)-1 7-羟基-3-甲氧基-11-亚甲基-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。M.p.121℃；〔α〕D20＝ 15.3(c＝1，氯仿)。viib)按照类似于实施4步骤iv的方法，将0.75g(3α，17α)-3-甲氧基-11，20-二亚甲基-19-降孕甾-4-烯-17，21-二醇17-乙酸酯转化成0.97g(3α，17α)-3-甲氧基-11，20-二亚甲基-19-降孕甾-4，20-二烯-17，21-二醇17-乙酸酯21-(4-甲基苯磺酸酯)，它原样用于随后的步骤。viiib)按照类似于实施4步骤V的方法，将0.97g前面步骤的产物转化成0.53g(3α，17α)-17-羟基-3-甲氧基-11-亚甲基-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。M.p.1 50℃；〔α〕D20＝ 76°(c＝1，氯仿)。实施例17(11β，17α)-11-乙基-17-羟基-3-氧代-19-降胆甾-4，9，20-三烯-24-羧酸δ内酯由雌甾-5(10)，9(11)-二烯-3，17-二酮环3-(1，2-乙二基缩醛)制备如下i)按照类似于实施例4步骤i的方法，将29.7g后一种甾族化合物转化成42.07g的起始原料和(17α)-17-羟基-24-三甲基甲硅烷基氧基-19-降胆甾-5(10)，9(11)，20-三烯-3-酮环1，2-乙二基缩醛的混合物，它原样用于随后的步骤。ii)将110g二氧化硅，9.8ml草酸饱和水溶液和310ml二氯甲烷的混合物搅拌10分钟。加入42.07g前面步骤的产物的130ml二氯甲烷的溶液，并继续搅拌另外的20分钟。加入碳酸氢钠(5g)，并将混合物用硅藻土过滤，残留物用乙酸乙酯洗涤，且滤液减压浓缩，给出8.22g(17α)-17，24-二羟基-19-降胆甾-5(10)，9(11)，20-三烯-3-酮环1，2-乙二基缩醛。iii)向8.22g前面步骤的产物的113ml二氯甲烷溶液中加入0.51ml吡啶，1.92ml2，2，2-三氟苯乙酮和27.7ml过氧化氢的水溶液(30％)。在室温下搅拌70小时后，将反应混合物倒入300ml水中，水层用二氯甲烷萃取；合并的有机相用饱和的硫代硫酸钠水溶液和盐水反复洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。柱色谱得3.26g(5α，10α，17α)-5，10-环氧-17，24-二羟基-19-降胆甾-9(11)，20-二烯-3-酮环1，2-乙二基缩醛。iv)向冷却至-20℃的3.26g前述甾族化合物和0.47g溴化铜(I)-二甲硫的配合物的78ml无水THF的混合物中滴加16ml乙基镁溴化物溶液(3N，乙醚中)。在-20℃搅拌1小时后，用氯化铵饱和水溶液骤止反应；产物萃取入乙酸乙酯；萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩得3.05g(5α，11β，17α)-11-乙基-5，17，24-三羟基-19-降胆甾-9，20-二烯-3-酮环1，2-乙二基缩醛，它原样用于随后和步骤。v)按照类似于实施例4步骤ii的方法，将3.05g前述步骤的甾族化合物转化成1.38g(11β，17α)-11-乙基-17，24-二羟基-19-降胆甾-4，9，20-三烯-3-酮。vi)向23.1g重铬酸吡啶鎓的84ml无水二甲基甲酰胺溶液中加入1.38g前面步骤产物的35ml同样溶剂的溶液。该反应混合物在室温下搅拌45分钟，然后倒入1200ml水中。产物萃取入乙酸乙酯；合并的萃取液用水(3次)和用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。柱色谱给出0.78g(11β，17α)-11-乙基-17-羟基-3-氧代-19-降胆甾-4，9，20-三烯-24-羧酸δ内酯。M.p.207℃；〔α〕D20＝-185°(c＝1，氯仿)。
实施例18(17α)-17-羟基-3-氧代-19-降胆甾-4，20，22-三烯-24-羧酸6内酯由(17α)-3，3-〔(1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-19-降孕甾-5，20-二烯-20-甲醛二乙基缩醛，后者由雌甾-5-烯-3，17-二酮环3-(1，2-乙二基缩醛)通过类似于实施例4步骤i的方法依次制备如下i)将16.30g(17α)-3，3-〔(1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-19-降孕甾-5，20-二烯-20-甲醛二乙基缩醛溶于180ml无水THF中，加入对甲苯磺酸(1.10ml 1N水溶液)，并将混合物在室温下搅拌4小时。加入碳酸氢钠饱和水溶液，并将产物萃取入酸乙酯，合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩，给出12.53g(17α)-3，3-〔(1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-19-降孕甾-5，20-二烯-20-甲醛，原样用于随后的步骤。ii)将氯代三甲基硅烷(3.4ml)加入到2.0g前述步骤产物的30ml二氯甲烷和4.4ml吡啶混合物的冰冷的溶液中，反应混合物在室温下搅拌20小时，然后倒入碳酸氢钠饱和水溶液中，将产物萃取入二氯甲烷；萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩，给出2.59g(17α)-3，3-〔(1，2-乙二基双(氧)〕-17-三甲基甲硅烷基氧基-19-降孕甾-5，20-二烯-20-甲醛。它原样用于随后的步骤。iii)将1.32ml二异丙胺的45ml无水THF溶液冷却至-30℃，并滴加6.10ml正丁基锂溶液(1.6N，己烷中)。在-10℃将此混合物搅拌10分钟，然后冷却至-78℃。滴加乙酸正丁酯(1.28ml)并继续搅拌30分钟。滴加2.07g前面步骤产物的8ml THF溶液，并反应混合物再搅拌2.5小时。加入饱和氯化铵水溶液，并将产物萃取入乙酸乙酯。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。柱色谱得0.52g(17α，22S)-3，3-〔(1，2-乙二基双(氧)〕-22-羟基-17-三甲基甲硅烷基氧基-19-降胆甾-5，20-二烯-20-酸1，1-二甲基乙酯和2.02g(17α，22R)-3，3-〔(1，2-乙二基双(氧)〕-22-羟基-17-三甲基甲硅烷基氧基-19-降胆甾-5，20-二烯-20-酸1，1-二甲基乙酯。iv)将粉状的氢氧化钾(0.546g)加入到2.02g前述步骤的主产物的1.4ml无水甲醇和12.3ml无水THF的溶液中。在室温下搅拌3小时后，反应混合物用乙酸(50％)水溶液中和，倒入150ml水中，并用二氯甲烷萃取；合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。柱色谱得0.503g(17α)-3，3-〔(1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-19-降胆甾-5，20，22-三烯-24-酸δ内酯和0.255g(17α，22R)-3，3-〔(1，2-乙二基双(氧)〕-17，22-二羟基-19-降胆甾-5，20-二烯-24-酸δ内酯。v)按照类似于实施例1步骤ii的方法，将0.453g前面步骤的主产物转化成0.402g(17α)-17-羟基-3-氧代-19-降胆甾-4，20，22-三烯-24-酸δ内酯。M.p.＞250℃；〔α〕D20＝-29.6°(c＝0.5，氯仿)。
实施例19按照类似于实施例1步骤ii的方法，(17α，22R)-1 7，22-二羟基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-酸δ内酯由(1 7α，22R)-3，3-〔(1，2-乙二基双(氧)〕-17，22-二羟基-19-降胆甾-5，20-二烯-24-酸δ内酯(实施例18，步骤iv)制备。M.p.235℃。
实施例20(17α，22S)-17，22-二羟基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-酸δ内酯由(17α，22S)-3，3-〔(1，2-乙二基双(氧)〕-22-羟基-17-三甲基甲硅烷基氧基-19-降胆甾-5，20-二烯-20-酸1，1-二甲基乙基酯(实施例8，步骤iii)制备如下i)将粉状的氢氧化钾(0.580g)加入到2.15g后一种甾族化合物的1.5ml无水甲醇和13ml无水THF的溶液中，在室温下搅拌75分钟后，将反应混合物倒入150ml水中，并用乙酸乙酯萃取。弃去有机相；水相用乙酸(50％)水溶液酸化(至pH3)，然后用二氯甲烷萃取；合并的二氯甲烷萃取液经硫酸钠干燥，并减压浓缩，得1.20g(17α，22S)-3，3-〔(1，2-乙二基双(氧)〕-17，22-二羟基-19-降胆甾-5，20-二烯-24-酸，它原样用于随后的步骤。ii)按照类似于实施例1步骤ii的方法，采用THF作溶剂，将1.20g前面步骤的产物转化成0.455g(17α，22S)-17.22-二羟基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-酸δ内酯。M.p.229℃；〔α〕D20＝ 58.4°(c＝0.5，氯仿)。
实施例21(17α)-23-溴-17-羟基-3-氧代-19-降胆甾-4，20，22-三烯-24-酸δ内酯由(17α)-3，3-〔(1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-19-降胆甾-5，20-二烯-20-酸δ内酯(用类似于实施例4中描述的方法制备)制备如下i)按照类似于实施例13步骤i的方法，将10.05g上述内酯转化成4.17g(17α)-23，23-二溴-3，3-〔(1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-19-降胆甾-5，20-二烯-24-酸δ内酯。ii)按照类似于实施例13步骤ii的方法，将4.17g前面步骤的甾族化合物转化成1.30g(17α)-23-溴-3，3-〔(1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-19-降胆甾-5，20，22-三烯-24-酸δ内酯。iii)按照类似于实施例1步骤ii的方法，将1.38g前面步骤的产物转化成1.17g(17α)-23-溴-17-羟基-3-氧代-19-降胆甾-4，20，22-三烯-24-酸δ内酯。M.p.209℃；〔α〕D20＝-71.4°(c＝0.5，氯仿)。
实施例22(17α)-17-羟基-3-氧代-19-降胆甾-4，6，20-三烯-24-酸δ内酯由(17α)-3-乙氧基-24-三甲基甲硅烷基氧基-19-降胆甾-3，5，20-三烯-17-醇(实施例1，步骤i)制备如下i)将11.4g上述甾族化合物的20ml二氯甲烷的溶液在剧烈搅拌下加入到8.2g四氯-1，4-苯醌，18ml甲醇，43ml二氯甲烷，1.0ml水，1.7ml乙酸，和0.18ml吡啶的混合物中，搅拌75分钟后，加入3.25g氢氧化钠和3.25g亚硫酸氢钠的50ml水的溶液，并继续搅拌30分钟。将产物萃取入二氯甲烷中；合并的有机相用氢氧化钠水溶液(2N)，水，和盐水洗涤。经硫酸钠干燥，减压下浓缩，柱色谱得2.39g(17α)-17，24-二羟基-19-降胆甾-4，6，20-三烯-3-酮。ii)按照类似于实施例17步骤vi的方法，将2.39g前面步骤的甾族化合物转化成1.70g(17α)-17-羟基-3-氧代-19-降胆甾-4，6，20-三烯-24-酸δ内酯。M.p.230℃；〔α〕D20＝-94.8°(c＝1，氯仿)。
实施例23(7α，17α)-17-羟基-7-甲基-3-氧代-19-降胆甾-5(10)，20-二烯-24-酸δ内酯由(7α)-7-甲基雌甾-5(10)-烯-3，17-二酮3-(二甲基缩醛)制备如下i)按照类似于实施例1步骤i的方法，将30.0g后一种甾族化合物转化成45.1g的原料和(7α，17α)-17-羟基-7-甲基-24-三甲基甲硅烷基氧基-19-降胆甾-5(10)，20-二烯-3-酮二甲基缩醛的混合物，它原样用于随后的步骤。ii)将256ml氟化四丁基铵(1N，THF中)溶液加入到45.10g前述步骤的甾族化合物的128ml无水THF的冰冷的溶液中，反应混合物在0℃搅拌45分钟，然后倒入2L水中，将产物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水，饱和碳酸氢钠水溶液，和盐水洗涤。经硫酸钠干燥，减压下浓缩，柱色谱得15.55g(7α，17α)-17，24-二羟基-7-甲基-19-降胆甾-5(10)，20-二烯-3-酮二甲基缩醛。iii)将200ml二氯甲烷和40ml吡啶的混合物在水浴中冷却，小心加入氧化铬(VI)(24.8g)，并将混合物搅拌10分钟，加入7.0g前述步骤产物的1ml吡啶和250ml二氯甲烷的混合物的溶液并将此反应混合物在室温下搅拌1小时。然后倒入亚硫酸氢钠(10％)水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液，和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压下浓缩，柱色谱得5.47g(7α，17α)-17-羟基-3，3-二甲氧基-7-甲基-19-降胆甾-5(10)，20-二烯-24-酸δ内酯。iv)将0.070g草酸二水合物的7.0ml水的溶液加入到1.36g前述步骤的产物的27ml乙醇的溶液中，将此反应混合物在30℃下搅拌30分钟。加入三乙胺(1mL)并将混合物倒入碳酸氢钠饱和水溶液中，产物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压下浓缩，柱色谱得1.03g(7α，17α)-1 7-羟基-7-甲基-3-氧代-19-降胆甾-5(10)，20-二烯-24-酸δ内酯。M.p.77℃；〔α〕D20＝ 53°(c＝1，氯仿)。
实施例24
(11β，17α)-17-羟基-3-(羟基亚氨基)-11-(1-丙炔基)-19-降胆甾-4，20-二烯-24-酸δ内酯由(11β，17α)-17-羟基-3-氧代-11-(1-丙炔基)-19-降胆甾-4，20-二烯-24-酸δ内酯(见实施例2)制备如下向1.95g的上述内酯的8.5ml吡啶溶液中加入3.80g羟基胺盐酸盐。将此反应混合物在室温下搅拌1小时，然后倒入150ml水中，产物萃取入二氯甲烷；合并的有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩，柱色谱得1.94g(11β，17α)-17-羟基-3-(羟基亚氨基)-11-(1-丙炔基)-19-降胆甾-4，20-二烯-24-酸δ内酯的45∶55的E/Z差向异构体混合物。M.p.＞250℃；〔α〕D20＝ 173.6°(c＝0.5，氯仿)。
实施例25(3E，11β，17α)-3-(乙酰氧基亚氨基)-17-羟基-11-甲基-19-降胆甾-4，20-二烯-24-酸δ内酯(α)和(3Z，11β，17α)-3-(乙酰氧基亚氨基)-17-羟基-11-甲基-19-降胆甾-4，20-二烯-24-酸δ内酯(b)由(11β，17α)-17-羟基-11-甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-酸δ内酯(见实施例2)制备如下向2.4g的上述内酯的12ml吡啶溶液中加入5.04g羟基胺盐酸盐。将此反应混合物在80℃下搅拌4小时，冷却后，将此混合物倒入150ml冰水中，并搅拌30分钟，将所得悬浮液过滤；残留物用水彻底洗涤，并在50℃下减压干燥。产物溶解于24ml吡啶和12ml乙酸酐的混合物中。反应混合物在室温下搅拌2小时，随后倒入800ml冰水中，收集所得沉淀物，并减压干燥，由如此获得的固体的柱色谱得0.85g(3E，11β，17α)-3-(乙酰氧基亚氨基)-17-羟基-11-甲基-19-降胆甾-4，20-二烯-24-酸δ内酯，M.p.194℃；〔α〕D20＝ 63.6°(c＝1，氯仿)，和0.29g(3Z，11β，17α)-3-(乙酰氧基亚氨基)-17-羟基-11-甲基-19-降胆甾-4，20-二烯-24-酸δ内酯，M.p.＝182℃；〔α〕D20＝ 122.3°(c＝1，氯仿)。
实施例26(17α，23Z)-17，24-二羟基-11-亚甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，20，23-三烯-23-羧酸δ内酯由(17α)-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-11-亚甲基-1 9-降胆甾-5，20-二烯-24-酸δ内酯(实施例4，步骤v)制备如下i)将1.68ml二异丙胺的24ml无水THF溶液冷却至-30℃，并滴加7.5ml正丁基锂溶液(1.6N，己烷中)。在-10℃将此混合物搅拌10分钟，然后冷却至-78℃。滴加1.64g上述甾族化合物的20mlTHF溶液，并继续搅拌15分钟。加入甲酸乙酯(2.24ml)，让此混合物经2小时升温至0℃。加入饱和氯化铵水溶液并将产物萃取入乙酸乙酯。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到2.09g(17α，23Z)-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17，24-二羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-5，20，23-三烯-23-羧酸δ内酯。它用于随后步骤，无需再作纯化。ii)按照类似于实施例1步骤ii的方法，将2.09g前面步骤的产物转化成0.39g(17α，23Z)-17，24-二羟基-11-亚甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，20，23-三烯-23-羧酸δ内酯。M.p.＞105℃，分解。
实施例27(17α，23Xi)-17-羟基-11-亚甲基-3，24-二氧代-19，26，27-三降胆甾-4，20-二烯-23-羟酸δ内酯由(17α)-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-11-亚甲基-19-降胆甾-5，20-二烯-24-酸δ内酯(实施例4，步骤v)制备如下i)将1.26ml二异丙胺的18ml无水THF溶液冷却至-30℃，并滴加5.63ml正丁基锂溶液(1.6N，己烷中)。在-10℃将此混合物搅拌10分钟，然后冷却至-78℃。滴加1.23g上述的甾族化合物的16mlTHF的溶液，并继续搅拌15分钟。加入乙酰氯(0.852ml)，让此混合物经2小时升温至0℃。加入饱和氯化铵水溶液并将产物萃取入乙酸乙酯。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到2.10g(17α，23Xi)-3，3-〔1，2-乙二基双(氧)〕-17-羟基-11-亚甲基-24-氧代-19，26，27-三降胆甾-5，20-二烯-23-羧酸δ内酯。它用于随后步骤，无需再作纯化。ii)按照类似于实施例1步骤ii的方法，将2.10g前面步骤的产物转化成0.33g(17α，23Xi)-17-羟基-11-亚甲基-3，24-二氧代-19，26，27-三降胆甾-4，20-二烯-23-羧酸δ内酯。M.p.190℃。
实施例28(11β，17α)-17-羟基-11-甲基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸ε内酯由(11β)-11-甲基雌甾-5-烯-3，17-二酮环3-(1，2-乙二基缩醛)和2-溴-6-三甲基甲硅烷基氧基-1-己烷如实施例1中概述的来制备。M.p.230.1℃。
实施例29本发明化合物的受体结合亲合力测定对于存在于人乳瘤细胞的细胞质孕甾酮受体(MCF-7细胞，培养时间16小时，温度4℃)的本发明化合物的孕甾酮亲合力，并与(16α)-16-乙基-21-羟基-19-降孕甾-4-烯-3，20-二酮(根据E.W.Bergink et al.，J.Steroid Biochem.，Vol.19，1563-1570(1983)所描述的方法)的亲合力比较。测定对于存在于完整的人多发性骨髓瘤细胞的糖皮质激素受体(IM-9细胞，培养时间1小时，温度37℃)的本发明化合物的糖皮质激素亲合力，并与地塞米松(根据H.J.Kloosterboer et al.J.Steroid Biochem.，Vol.31，567-571(1988)所描述的方法)的亲合力比较。
表1中给出本发明化合物对孕甾酮受体(PR)，对糖皮质激素受体(GR)的受体结合亲合力，和其比率(PR/GR)。表I(续)
本发明化合物与EP-A-558，416(第15页)的现有技术化合物比较表II EP-A-558，416化合物的受体结合亲合力
*来自EP-A-558，416第15页在0℃培养24小时的PR和GR数据。结论本发明化合物具有比现有技术化合物高得多的PR/GR比率，前者的比率通常＞1，而后者的PR/GR比率＜1。这意味着现有技术化合物显示出对糖皮质激素受体比对孕甾酮受体相对高的受体结合亲合力，而本发明化合物具有对孕甾酮受体相对有益的亲合力和对不益的糖皮质激素受体具有相对低的亲合力。对孕甾酮受体具有相对低的亲合力可以是适合的前药。
权利要求
1.一种具有17-螺亚甲基内酯基的下述式I甾族化合物 式中R1是氧、(H，H)、(H，OR)，或NOR，R选自H、(1-6C)烷基和(1-6C)酰基；R2是H、任意被卤素取代的(1-6C)烷基、任意被卤素取代的(2-6C)链烯基、任意被卤素取代的(2-6C)炔基、或卤素；R2′是H；或R′2与R2一起为(1-6C)亚烷基或(2-6C)亚链烯基；或R2′与R3一起为一个键；如果不与R2′为一个键，则R3是H；R4是(1-6C)烷基R5和R6之一是氢，而另一个是氢或(1-6C)烷基；X是可任意地被羟基、卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)酰基、(7-9C)苯基烷基取代的(CH2)n或(CnH2n-2)，其中所述苯基可以被(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、羟基或卤素取代，其中n是2或3；Y是O或(H，OH)；且虚线代表任意存在的键，键4-5、5-10和9-10中至少一个为双键。
2.权利要求1的甾族化合物，其中R1是O；R4是甲基，Y是O，且n是2。
3.权利要求2的甾族化合物，其中R1是O，R2是(1-6C)烷基或(2-6C)炔基，R2′和R3是氢，R4是甲基，R5和R6是氢，X是(CH2)2，Y是O，且D环中的虚线不是一个键，而另一虚线是一个4-5键。
4.权利要求1的甾族化合物，其结构式为(11β，17α)-11-乙基-17-羟基-3-氧代-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯或(11β，17α)-17-羟基-3-氧代-11-(1-丙炔基)-19-降胆甾-4，20-二烯-24-羧酸δ内酯。
5.一种制备权利要求1的式I甾族化合物的方法，其特征在于将下述式III化合物 式中〔R1′是氧、(H，H)、(H，OR)，R选自H、(1-5C)烷基和(1-6C)酰基或其被保护的衍生物；R2是H、任意被卤素取代的(1-6C)烷基、任意被卤素取代的(2-6C)链烯基、任意被卤素取代的(2-6C)炔基、或卤素；R2′是H；或R2′与R2一起为(1-6C)亚烷基或(2-6C)亚链烯基；或R2′与R3一起为一个键；如果不与R2′为一个键，则R3是H；R1是(1-6C)烷基；R5和R6之一是氢，而另一个是氢或(1-6C)烷基；每个Q独立地选自H、(1-6C)烷基和(7-9C)苯基烷基，其中的苯基可被(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、羟基或卤素取代；n是2或3；L是离去基团；且虚线表示可任意存在的键；键4-5、5-16、5-10和9-10中的至少一个是双键〕通过碱催化闭环转化成为具有17-螺亚甲基内酯基的甾族化合物，接着可任意进行烷基化、苯基烷基化、酰化、卤化，接着可任意地脱去卤化氢，和/或还原成为其中Y是(H，OH)的化合物，此后，可任意地去除存在的保护基，接着可任意将如前述定义的其中R1是O的式I化合物转化成为相应的其中R1是NOR的化合物。
6.一种药物组合物，其包括权利要求1-4中任一种甾族化合物和药物上可接受的辅助剂。
7.权利要求1-4中任一种甾族化合物用于治疗。
8.权利要求1-4中任一种甾族化合物在制备具有促孕活性的药物中的应用。
9.一种避孕方法，其中对哺乳动物施用权利要求1-4中任一种甾族化合物。
10.一种避孕方法，其中对动物施用权利要求1-4中任一种甾族化合物。
全文摘要
一种具有17-螺亚甲基内酯基的下述式(I)甾族化合物式中，R本发明甾族化合物具有促孕活性，可用作避孕药。
文档编号C07J21/00GK1131158SQ9512035
公开日1996年9月18日 申请日期1995年10月27日 优先权日1994年10月27日
发明者J·A·M·哈莫斯马, J·V·D·劳 申请人:阿克佐诺贝尔公司
再多了解一些
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