专利名称：1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1h-咪唑-1-基)甲基]-4h-咔唑-4-酮化合物的制备方法
技术领域：
本发明与一种杂环医药化合物的制备技术有关。
1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮化合物是葛兰素公司1990年投放市场的世界上第一个高选择性5-HT3受体拮抗剂，临床上成功地用于缓解由顺铂、非顺铂和放射治疗引起的恶心、呕吐，是一个极有前途的止吐药。它可能还有治疗精神病的作用。中国专利85105643披露了英国格拉克索公司对该药的几种制备方法
该专利提供的方法1是利用咔唑酮上的活性取代基Y，如-CH2X，其中的一个活性原子或基团如卤素，与咪唑(二)反应生成通式(Ⅰ)的化合物。而方法2则以(三)式化合物为起始物，把活性基团A(即氢原子或羟基)氧化成羰基得到通式(Ⅰ)的化合物。
本发明提供了一种制备1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮化合物的新途径。
本发明的解决方案是以一种通式(Ⅱ)化合物为起始物料， 式中M为负电性基团，表示-MR2、-MR′。由于M这个负电性基团的作用，使得咔唑环上与M基团相邻的碳原子活化，在适当催化剂的作用下，式(Ⅱ)化合物易于和式(Ⅲ)的咪唑类化合物反应， 式中W为活性离去基团，它选自卤素、磺酰氧基或羟基、烷氧基，反应生成物经水解生成通式(Ⅰ)的化合物。
如果在酸性条件下水解，控制PH3-6时，可以从水解液中直接获得，如式(Ⅳ)的所示的化合物。
式中Z表示酸根。
本发明的一个重要特点是当M为-NR2基时，所说的起始为式(Ⅴ)的化合物，在适当催化剂存在下与通式Ⅲ化合物反应生成式(Ⅶ)的中间产物。
式中R为烷基、环烷基、芳基，或R2N-基为 -基，其中Y为CH2，O、S、NH，n和m为2-3。该中间产物再经水解生成通式(Ⅰ)的化合物。
该反应可在适合的惰性溶媒中顺利进行，所说的溶剂可以是芳香烃，如甲苯、乙苯、二甲苯等;卤化烃、如二氯甲烷、三氯甲烷等;醚，如1，4-二氯六环、乙二醇的烷基醚、四氢呋喃等;腈，如乙腈等;或者是上述几种溶剂的混合物。
这个反应最好在一种惰性气体气氛中进行，其反应温度为0-150℃，最好在60-70℃范围内反应，加入适当的催化剂可以提高该反应的收率。反应生成的中间产物可在0-100℃酸性条件下进行水解，一般选用接近100℃温度下进行水解。在PH3-6条件进行水解时，即可直接得到通式(Ⅰ)的盐。
当M为-NR′基时，所说的起始物料为式(Ⅵ)的化合物，在催化剂作用下，与通式(Ⅲ)化合物反应生成式(Ⅷ)的中间产物 式中R′为烷基、环烷基和芳基等。该中间产物再经水解生成通式(Ⅰ)的化合物。
该反应也应在适当的溶剂中进行，所说的溶剂可以从芳香烃，如苯、甲苯、二甲苯;醚，如1，4-二氧六环、乙二醇二烷基醚、四氢呋喃等中选择，或者系用上述几种溶剂的混合溶剂。与上述方法类似，该反应最好在惰性气体气氛中进行，其反应温度为-40-100℃，最佳反应温度为-20-20℃。
反应生成的中间产物，可在适当的酸催化剂存在下进行水解，所说的酸可以选自盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碱酸等无机酸或甲酸、乙酸之类的有机酸、水解温度为0-100℃，一般也选用接近100℃温度下进行水解。控制PH3-6条件下水解，则可直接获得通式(Ⅰ)的盐。
在本发明所述的几种制备通式(Ⅰ)化合物中所用的通式(Ⅲ)的化合物可以由2-甲基-1H-咪唑经羟甲基化，再经官能团转换而制备。
在反应中所用的几种起始物料均可以由通式(Ⅸ)的一种四氢咔唑酮制取 通式(Ⅴ)的起始物料，可由(Ⅸ)化合物与(Ⅹ)式所示的胺经脱水反应制备。
通式(Ⅵ)的起始物料，可由(Ⅸ)式化合物与一种伯胺H2NR′(Ⅺ)经脱水缩合成一种亚胺化合物(Ⅻ)。再用强碱，如LiR4或MgR4X除去质子得到。其中R4可为各种烷基、环烷基、芳基、X为卤素。
下面再用一些实例对本发明作进一步说明，当然并不局限在这些实例之中。
实例11-(羟甲基)-2-甲基-1H-咪唑的制备。
将2-甲基咪唑16.4g，多聚甲醛细粉6.0g，甲苯400ml置于烧瓶中，搅抖下于50-60℃反应24小时。冷却后，滤出白色固体，用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物21.3g，熔点86-89℃。
实例21-氯甲基-2-甲基-1H-咪唑盐酸盐的制备将1-(羟甲基)-2-甲基-1H-咪唑10克，催化剂如N，N-二甲基甲酰胺约0.5毫升，与干燥的二氯甲烷100毫升置于反应瓶内。搅拌冷却至0℃，缓慢滴加新蒸氯化亚砜15克，约20分钟后滴加完。在0℃继续搅拌反应2小时，将反应混合物倒入干燥的1000毫升乙醚中，放置1小时。倾去醚层，分出不溶的油状物。在油状物中加入干燥的丙酮200毫升，研磨，油状物固化、过滤、干燥，得标题化合物8.4克，熔点121-124℃。
实例3(1-(氯甲基)-2-甲基-1H-咪唑的制备将1-(氯甲基)-2-甲基-1H-咪唑盐酸盐17克，溶于20毫升水中，搅拌冷却至-10℃以下，滴加50%浓度的氢氧化钠溶液至碱性。用三氯甲烷提取，并以无水氯化钙干燥提取相，减压蒸除溶剂，得到标题化合物粗品，迅速用于下步反应。
实例4(1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮的制备。
将N-甲基-1，2，3，4-四氢-4-咔唑酮10.0克，吡咯烷14.0克，甲苯300毫升，对甲苯磺酸0.1克，置于反应烧瓶中，安上分水器。在氮气流下，加热反应瓶，回流至不再有水分出。冷却，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂得到烯胺粗品。
将上述方法制得的烯胺粗品溶于无水乙腈100毫升。在搅拌下，于室温下，加入1-(氯甲基)-2-甲基-1H-咪唑7克，加热，回流反应6小时。冷却，减压蒸除溶剂。残留物中加入1摩尔盐酸100毫升，在沸水浴上加热20分钟，冷却后滤出固体。水溶液用50%浓度的氢氧化钠溶液调至强碱性，有固体物析出，滤出固体，并用水洗。用95%乙醇重结晶，得到游离碱4.15克。熔点230-232℃。元素组成分析结果C73.62;H6.45;N14.30。C18H19N3O的计算值为C73.72;H6.48;N14.33。
实例51，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮盐酸盐的制备由实例4制得的烯胺粗品溶于无水乙腈中，于室温下，边搅拌边缓慢滴加1-(氯甲基)-2-甲基-1H-咪唑7克，加热、回流反应6小时，冷却后蒸除溶剂。残留物加适量水，并用0.1摩尔盐酸调PH至5-6，在水浴上加热20分钟，过滤，滤液置0℃放置24小时，析出固体。该固体先用水洗，再用95%乙醇重结晶，即得到标题化合物。
实例61，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮盐酸盐二水化物的制备将N-甲基-1，2，3，4-四氢-4-咔唑酮10.0克，环己胺10克，甲苯300毫升，对甲苯磺酸0.1克，置于反应瓶中，安装分水器。在氮气流通下，加热回流至不再有水分出。减压蒸除溶剂得固体物，将该固体物溶于四氢呋喃200毫升中，搅拌下降温至0℃(冰水浴)慢慢滴加乙基溴化镁0.2摩尔20分钟，滴加完毕。室温反应3小时后加入1-氯甲基-2-甲基-1H咪唑7克，加热回流反应6小时，减压蒸除溶剂，再向反应瓶中加入水10毫升，加0.1摩尔盐酸适量，调反应液PH至5左右，沸水浴反应20分钟，过滤，滤液置0℃放置24小时，析出固体，将所得固体用适量水洗后，再用95%乙醇重结晶得标题化合物4.5克。
mp177-179℃。
元素分析实测值C59.40;H6.50;N11.5;H2O10.20;理论值C59.10;H6.57;N11.49;H2O9.85，分子式C18H19N3O.HCL.2H2O。
权利要求
1.一种制备通式(Ⅰ)化合物的方法， 其特征在于在催化剂存在下，将式(Ⅱ)的化合物 (式中M为负电性基团，表示-NR2、-NR′)与通式(Ⅲ)的咪唑类化合物反应， 式中W为活性离去基，它选自卤素、磺酰氧基或羟基、烷氧基，反应产物经水解生成通式(Ⅰ)的化合物。
2.按照权利要求1所述方法，其特征在于水解反应是在酸性条件下进行。
3.按照权利要求1和2所述的方法，其特征在于水解液的PH为3-6，此时从水解液中直接获得如式(Ⅳ)所示的盐， 式中Z表示酸根。
4.按照权利要求1所述的方法，其特征在于当R为-NR2基时，以式(Ⅴ)的化合物 与通式(Ⅲ)的化合物反应，再经水解生成通式(Ⅰ)的化合物，式中R为烷基、环烷基、芳基;或R2N-为 基，其中Y为CH2-，O，S，-NH，n和m为2-3。
5.按照权利要求1所述的方法，其特征在于当M为-NR′基时，以式(Ⅵ)的化合物 与通式(Ⅲ)的化合物反应，再经水解生成通式(Ⅰ)的化合物，式中R′为烷基，环烷基和芳基等。
全文摘要
本发明是有关制备1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮化合物的方法，以一种通式(II)化合物为起始物料，由于M基团的作用，使与酮基邻位碳原子活化，易于和式(III)的咪唑类化合物反应，反应生成物，在酸性条件下水解可以直接获得通式(I)的盐。
文档编号C07D403/04GK1105364SQ9311527
公开日1995年7月19日 申请日期1993年12月22日 优先权日1993年12月22日
发明者张岳斌, 王安民 申请人:齐鲁制药厂
技术领域：
本发明与一种杂环医药化合物的制备技术有关。
1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮化合物是葛兰素公司1990年投放市场的世界上第一个高选择性5-HT3受体拮抗剂，临床上成功地用于缓解由顺铂、非顺铂和放射治疗引起的恶心、呕吐，是一个极有前途的止吐药。它可能还有治疗精神病的作用。中国专利85105643披露了英国格拉克索公司对该药的几种制备方法
该专利提供的方法1是利用咔唑酮上的活性取代基Y，如-CH2X，其中的一个活性原子或基团如卤素，与咪唑(二)反应生成通式(Ⅰ)的化合物。而方法2则以(三)式化合物为起始物，把活性基团A(即氢原子或羟基)氧化成羰基得到通式(Ⅰ)的化合物。
本发明提供了一种制备1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮化合物的新途径。
本发明的解决方案是以一种通式(Ⅱ)化合物为起始物料， 式中M为负电性基团，表示-MR2、-MR′。由于M这个负电性基团的作用，使得咔唑环上与M基团相邻的碳原子活化，在适当催化剂的作用下，式(Ⅱ)化合物易于和式(Ⅲ)的咪唑类化合物反应， 式中W为活性离去基团，它选自卤素、磺酰氧基或羟基、烷氧基，反应生成物经水解生成通式(Ⅰ)的化合物。
如果在酸性条件下水解，控制PH3-6时，可以从水解液中直接获得，如式(Ⅳ)的所示的化合物。
式中Z表示酸根。
本发明的一个重要特点是当M为-NR2基时，所说的起始为式(Ⅴ)的化合物，在适当催化剂存在下与通式Ⅲ化合物反应生成式(Ⅶ)的中间产物。
式中R为烷基、环烷基、芳基，或R2N-基为 -基，其中Y为CH2，O、S、NH，n和m为2-3。该中间产物再经水解生成通式(Ⅰ)的化合物。
该反应可在适合的惰性溶媒中顺利进行，所说的溶剂可以是芳香烃，如甲苯、乙苯、二甲苯等;卤化烃、如二氯甲烷、三氯甲烷等;醚，如1，4-二氯六环、乙二醇的烷基醚、四氢呋喃等;腈，如乙腈等;或者是上述几种溶剂的混合物。
这个反应最好在一种惰性气体气氛中进行，其反应温度为0-150℃，最好在60-70℃范围内反应，加入适当的催化剂可以提高该反应的收率。反应生成的中间产物可在0-100℃酸性条件下进行水解，一般选用接近100℃温度下进行水解。在PH3-6条件进行水解时，即可直接得到通式(Ⅰ)的盐。
当M为-NR′基时，所说的起始物料为式(Ⅵ)的化合物，在催化剂作用下，与通式(Ⅲ)化合物反应生成式(Ⅷ)的中间产物 式中R′为烷基、环烷基和芳基等。该中间产物再经水解生成通式(Ⅰ)的化合物。
该反应也应在适当的溶剂中进行，所说的溶剂可以从芳香烃，如苯、甲苯、二甲苯;醚，如1，4-二氧六环、乙二醇二烷基醚、四氢呋喃等中选择，或者系用上述几种溶剂的混合溶剂。与上述方法类似，该反应最好在惰性气体气氛中进行，其反应温度为-40-100℃，最佳反应温度为-20-20℃。
反应生成的中间产物，可在适当的酸催化剂存在下进行水解，所说的酸可以选自盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碱酸等无机酸或甲酸、乙酸之类的有机酸、水解温度为0-100℃，一般也选用接近100℃温度下进行水解。控制PH3-6条件下水解，则可直接获得通式(Ⅰ)的盐。
在本发明所述的几种制备通式(Ⅰ)化合物中所用的通式(Ⅲ)的化合物可以由2-甲基-1H-咪唑经羟甲基化，再经官能团转换而制备。
在反应中所用的几种起始物料均可以由通式(Ⅸ)的一种四氢咔唑酮制取 通式(Ⅴ)的起始物料，可由(Ⅸ)化合物与(Ⅹ)式所示的胺经脱水反应制备。
通式(Ⅵ)的起始物料，可由(Ⅸ)式化合物与一种伯胺H2NR′(Ⅺ)经脱水缩合成一种亚胺化合物(Ⅻ)。再用强碱，如LiR4或MgR4X除去质子得到。其中R4可为各种烷基、环烷基、芳基、X为卤素。
下面再用一些实例对本发明作进一步说明，当然并不局限在这些实例之中。
实例11-(羟甲基)-2-甲基-1H-咪唑的制备。
将2-甲基咪唑16.4g，多聚甲醛细粉6.0g，甲苯400ml置于烧瓶中，搅抖下于50-60℃反应24小时。冷却后，滤出白色固体，用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物21.3g，熔点86-89℃。
实例21-氯甲基-2-甲基-1H-咪唑盐酸盐的制备将1-(羟甲基)-2-甲基-1H-咪唑10克，催化剂如N，N-二甲基甲酰胺约0.5毫升，与干燥的二氯甲烷100毫升置于反应瓶内。搅拌冷却至0℃，缓慢滴加新蒸氯化亚砜15克，约20分钟后滴加完。在0℃继续搅拌反应2小时，将反应混合物倒入干燥的1000毫升乙醚中，放置1小时。倾去醚层，分出不溶的油状物。在油状物中加入干燥的丙酮200毫升，研磨，油状物固化、过滤、干燥，得标题化合物8.4克，熔点121-124℃。
实例3(1-(氯甲基)-2-甲基-1H-咪唑的制备将1-(氯甲基)-2-甲基-1H-咪唑盐酸盐17克，溶于20毫升水中，搅拌冷却至-10℃以下，滴加50%浓度的氢氧化钠溶液至碱性。用三氯甲烷提取，并以无水氯化钙干燥提取相，减压蒸除溶剂，得到标题化合物粗品，迅速用于下步反应。
实例4(1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮的制备。
将N-甲基-1，2，3，4-四氢-4-咔唑酮10.0克，吡咯烷14.0克，甲苯300毫升，对甲苯磺酸0.1克，置于反应烧瓶中，安上分水器。在氮气流下，加热反应瓶，回流至不再有水分出。冷却，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂得到烯胺粗品。
将上述方法制得的烯胺粗品溶于无水乙腈100毫升。在搅拌下，于室温下，加入1-(氯甲基)-2-甲基-1H-咪唑7克，加热，回流反应6小时。冷却，减压蒸除溶剂。残留物中加入1摩尔盐酸100毫升，在沸水浴上加热20分钟，冷却后滤出固体。水溶液用50%浓度的氢氧化钠溶液调至强碱性，有固体物析出，滤出固体，并用水洗。用95%乙醇重结晶，得到游离碱4.15克。熔点230-232℃。元素组成分析结果C73.62;H6.45;N14.30。C18H19N3O的计算值为C73.72;H6.48;N14.33。
实例51，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮盐酸盐的制备由实例4制得的烯胺粗品溶于无水乙腈中，于室温下，边搅拌边缓慢滴加1-(氯甲基)-2-甲基-1H-咪唑7克，加热、回流反应6小时，冷却后蒸除溶剂。残留物加适量水，并用0.1摩尔盐酸调PH至5-6，在水浴上加热20分钟，过滤，滤液置0℃放置24小时，析出固体。该固体先用水洗，再用95%乙醇重结晶，即得到标题化合物。
实例61，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮盐酸盐二水化物的制备将N-甲基-1，2，3，4-四氢-4-咔唑酮10.0克，环己胺10克，甲苯300毫升，对甲苯磺酸0.1克，置于反应瓶中，安装分水器。在氮气流通下，加热回流至不再有水分出。减压蒸除溶剂得固体物，将该固体物溶于四氢呋喃200毫升中，搅拌下降温至0℃(冰水浴)慢慢滴加乙基溴化镁0.2摩尔20分钟，滴加完毕。室温反应3小时后加入1-氯甲基-2-甲基-1H咪唑7克，加热回流反应6小时，减压蒸除溶剂，再向反应瓶中加入水10毫升，加0.1摩尔盐酸适量，调反应液PH至5左右，沸水浴反应20分钟，过滤，滤液置0℃放置24小时，析出固体，将所得固体用适量水洗后，再用95%乙醇重结晶得标题化合物4.5克。
mp177-179℃。
元素分析实测值C59.40;H6.50;N11.5;H2O10.20;理论值C59.10;H6.57;N11.49;H2O9.85，分子式C18H19N3O.HCL.2H2O。
权利要求
1.一种制备通式(Ⅰ)化合物的方法， 其特征在于在催化剂存在下，将式(Ⅱ)的化合物 (式中M为负电性基团，表示-NR2、-NR′)与通式(Ⅲ)的咪唑类化合物反应， 式中W为活性离去基，它选自卤素、磺酰氧基或羟基、烷氧基，反应产物经水解生成通式(Ⅰ)的化合物。
2.按照权利要求1所述方法，其特征在于水解反应是在酸性条件下进行。
3.按照权利要求1和2所述的方法，其特征在于水解液的PH为3-6，此时从水解液中直接获得如式(Ⅳ)所示的盐， 式中Z表示酸根。
4.按照权利要求1所述的方法，其特征在于当R为-NR2基时，以式(Ⅴ)的化合物 与通式(Ⅲ)的化合物反应，再经水解生成通式(Ⅰ)的化合物，式中R为烷基、环烷基、芳基;或R2N-为 基，其中Y为CH2-，O，S，-NH，n和m为2-3。
5.按照权利要求1所述的方法，其特征在于当M为-NR′基时，以式(Ⅵ)的化合物 与通式(Ⅲ)的化合物反应，再经水解生成通式(Ⅰ)的化合物，式中R′为烷基，环烷基和芳基等。
全文摘要
本发明是有关制备1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮化合物的方法，以一种通式(II)化合物为起始物料，由于M基团的作用，使与酮基邻位碳原子活化，易于和式(III)的咪唑类化合物反应，反应生成物，在酸性条件下水解可以直接获得通式(I)的盐。
文档编号C07D403/04GK1105364SQ9311527
公开日1995年7月19日 申请日期1993年12月22日 优先权日1993年12月22日
发明者张岳斌, 王安民 申请人:齐鲁制药厂
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