专利名称：(3aS,6aR)－1，3－二苄基－四氢－1H－噻吩并[3，4－d]咪唑－2(3H)－酮－4－正戊酸的 ...的制作方法
技术领域：
本发明属有机化学领域，是(3aS，6aR)-1，3-二苄基-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸(双苄生物素，I)制备方法。
本发明将(3aS，6aR)-1，3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4(1H)-二酮(II)与通过镁和1，4-二卤丁烷所形成的1，4-二镁卤代丁烷(双Grignard试剂)在有机溶液中进行Grignard反应，继后通入二氧化碳进行羧化反应制得(3aS，6aR)-1，3-二苄基-4-羟基-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸(III)，不经分离纯化，在路易斯酸的存在下，用钯/碳作催化剂在有机溶剂中进行高立体选择性催化氢化制得(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸，收率＞90％，ee＞97.5％。其合成路线如下 在本发明中Grignard反应中，1，4-二氯丁烷、1，4-二溴丁烷和1，4-二碘丁烷的任一种均可用来制备1，4-二镁卤代丁烷，与化合物II的Grignard反应均能顺利进行。化合物II/镁屑/1，4-二卤丁烷的摩尔比为1∶2～6.5∶2～6.5，反应即可完全。有机溶剂为甲基叔丁基醚和芳香烃类，可以是单一的，也可以是甲基叔丁基醚和芳香烃类的混合溶剂，其体积比为1∶0.5～6。这些溶剂来源广泛，价廉易得，安全且回收方便。Grignard反应温度应控制在-30～0℃，可取得良好效果。
在本发明的羧合反应中，反应温度控制在-30～0℃，通入二氧化碳1～6h，再将反应温度控制在20～45℃，通入二氧化碳1～5h，反应即完全。
在本发明的还原反应中，路易斯酸如无水氯化锌、无水氯化铁、无水氯化钴、三氟化硼乙醚溶液、三氟化硼四氢呋喃溶液和三氟化硼乙腈溶液等之任一种。这些路易斯酸价廉易得，对反应均有良好效果。由化合物(III)制备化合物(I)时，反应物以化合物(II)为基准，即化合物(II)/路易斯酸的摩尔比为1∶0.05～0.3的物料配比即可使反应顺利进行，此时所用有机溶剂如苯、甲苯、二甲苯等芳香烃类溶剂均可作还原反应之溶剂，这些溶剂来源广泛，价廉易得，回收方便。合适的氢压和反应温度分别控制在40～100kg/cm2和60～135℃之范围。
本发明Grignard反应中，用1，4-二溴丁烷制备的1，4-二镁溴代丁烷是最好的双Grignard试剂，制备方便，经济合理。
本发明Grignard反应中，化合物II/镁屑/1，4-二卤丁烷的摩尔比为1∶3～3.5∶3～3.5是最好的物料比，反应可顺利完成。
本发明Grignard反应中，最好的有机溶剂为甲基叔丁基醚。此溶剂来源广泛，价廉安全，无毒，可回收再用。
本发明Grignard反应中，第一次Grignard反应温度最好控制在-15～-10℃。
本发明羧化反应中，即第二次Grignard反应，最佳的反应温度应控制在-15～-10℃时通入3～4h的二氧化碳，再在最好的反应温度30～35℃再通入2～3h的二氧化碳，可使反应顺利完成。
本发明还原反应中，即化合物(III)制备化合物(I)时，反应物以化合物(II)为基准，化合物(II)/路易斯酸的摩尔比1∶0.1～0.12为最合适的物料配比。
本发明还原反应中，最合适的有机溶剂为甲苯，此溶剂来源方便，价廉易回收。
本发明还原反应中，氢压最好控制在75～80kg/cm2，最合适的反应温度为110～120℃本发明用甲基叔丁基醚代替无水乙醚，价廉安全且易回收，革除了酸催化脱水工艺过程，本发明方法操作简便，成本低，收率高，污染低，有良好的工业化前景。
上述实施例是对本发明的进一步的说明，本发明并不局限于上述实例。
权利要求
1.一种(3aS，6aR)-1，3-二苄基-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸(双苄生物素，I)制备方法 其特征是(3aS，6aR)-1，3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4(1H)-二酮(II)与通过镁和1，4-二卤丁烷所形成的1，4-二镁卤代丁烷，双Grignard试剂，在有机溶液中进行Grignard反应，继后通入二氧化碳进行羧化反应制得(3aS，6aR)-1，3-二苄基-4-羟基-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸(III)，不经分离纯化，在路易斯酸的存在下，用钯/碳作催化剂在有机溶剂中进行高立体选择性催化氢化制得(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸(I)，具体制备条件为(1)化合物(II)制备化合物(III)时所用的1，4-二卤丁烷是下述中的任一种1，4-二氯丁烷，1，4-二溴丁烷，1，4-二碘丁烷；(2)由化合物(II)制备化合物(III)时化合物(II)/镁屑/1，4-二卤丁烷的摩尔比为1∶2～6.5∶2～6.5；(3)由化合物(II)制备化合物(III)时所用的有机溶剂为甲基叔丁基醚和芳香烃类或其混合溶剂，混合溶剂体积比为1∶0.5～6；(4)由化合物(II)制备化合物(III)时的Grignard反应温度为-30～0℃；(5)由化合物(II)制备化合物(III)时的羧化反应将二氧化碳于-30～0℃通入1～6h，再于20～45℃通入1～5h；(6)由化合物(III)制备化合物(I)时化合物(II)/路易斯酸的摩尔比为1∶0.05～0.3；(7)由化合物(III)制备化合物(I)时所用的有机溶剂为芳香烃类；(8)由化合物(III)制备化合物(I)时的氢压为40～100kg/cm2，反应温度为60～135℃。
2.如权利要求1所述的制备(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸的方法，其特征是化合物(II)制备化合物(III)时，1，4-二卤丁烷为1，4-二溴丁烷。
3.如权利要求1所述的制备(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸的方法，其特征是由化合物(II)制备化合物(III)时，化合物(II)/镁/1，4-二卤丁烷的摩尔比为1∶3～3.5∶3～3.5。
4.如权利要求1所述的制备(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸的方法，其特征是由化合物(II)制备化合物(III)时，有机溶剂为甲基叔丁基醚。
5.如权利要求1所述的制备(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸的方法，其特征是由化合物(II)制备化合物(III)时，第一次Grignard反应温度为-15～-10℃。
6.如权利要求1所述的制备(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸的方法，其特征是由化合物(II)制备化合物(III)时，第二次Grignard反应将二氧化碳于-15～-10℃通入3～4h，再于30～35℃通入2～3h。
7.如权利要求1所述的制备(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸的方法，其特征是由化合物(III)制备化合物(I)时，化合物(II)/路易斯酸的摩尔比为1∶0.1～0.12。
8.如权利要求1所述的制备(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸的方法，其特征是由化合物(III)制备化合物(I)时，有机溶剂为甲苯。
9.如权利要求1所述的制备(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸的方法，其特征是由化合物(III)制备化合物(I)时，氢压为75～80kg/cm2，反应温度为110～120℃。
全文摘要
本发明提供了一种(3aS，6aR)－1，3－二苄基－四氢－1H－噻吩并[3，4－d]咪唑－2(3H)－酮－4－正戊酸(双苄生物素)的制备方法。现有技术中该化合物的制备方法复杂，成本高，污染严重。本发明用(3aS，6aR)－1，3－二苄基－四氢－4H－噻吩并[3，4－d]咪唑－2，4(1H)－二酮(II)与通过镁屑和1，4－二卤丁烷所形成的1，4－二镁卤代丁烷(双Grignard试剂)在有机溶液中进行Grignard反应，继后通入二氧化碳进行羧化反应制得(3aS，6aR)－1，3－二苄基－4－羟基－四氢－1H－噻吩并[3，4－d]咪唑－2(3H)－酮－4－正戊酸(III)，不经分离纯化，在无水氯化锌的存在下，用钯/碳作催化剂在有机溶剂中进行高立体选择性催化氢化制得(3aS，4S，6aR)－1，3－二苄基－四氢－1H－噻吩并[3，4－d]咪唑－2(3H)－酮－4－正戊酸，收率＞90％，ee＞97.5％。
文档编号C07D495/04GK1445229SQ03116790
公开日2003年10月1日 申请日期2003年5月8日 优先权日2003年5月8日
发明者陈芬儿 申请人:复旦大学
技术领域：
本发明属有机化学领域，是(3aS，6aR)-1，3-二苄基-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸(双苄生物素，I)制备方法。
本发明将(3aS，6aR)-1，3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4(1H)-二酮(II)与通过镁和1，4-二卤丁烷所形成的1，4-二镁卤代丁烷(双Grignard试剂)在有机溶液中进行Grignard反应，继后通入二氧化碳进行羧化反应制得(3aS，6aR)-1，3-二苄基-4-羟基-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸(III)，不经分离纯化，在路易斯酸的存在下，用钯/碳作催化剂在有机溶剂中进行高立体选择性催化氢化制得(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸，收率＞90％，ee＞97.5％。其合成路线如下 在本发明中Grignard反应中，1，4-二氯丁烷、1，4-二溴丁烷和1，4-二碘丁烷的任一种均可用来制备1，4-二镁卤代丁烷，与化合物II的Grignard反应均能顺利进行。化合物II/镁屑/1，4-二卤丁烷的摩尔比为1∶2～6.5∶2～6.5，反应即可完全。有机溶剂为甲基叔丁基醚和芳香烃类，可以是单一的，也可以是甲基叔丁基醚和芳香烃类的混合溶剂，其体积比为1∶0.5～6。这些溶剂来源广泛，价廉易得，安全且回收方便。Grignard反应温度应控制在-30～0℃，可取得良好效果。
在本发明的羧合反应中，反应温度控制在-30～0℃，通入二氧化碳1～6h，再将反应温度控制在20～45℃，通入二氧化碳1～5h，反应即完全。
在本发明的还原反应中，路易斯酸如无水氯化锌、无水氯化铁、无水氯化钴、三氟化硼乙醚溶液、三氟化硼四氢呋喃溶液和三氟化硼乙腈溶液等之任一种。这些路易斯酸价廉易得，对反应均有良好效果。由化合物(III)制备化合物(I)时，反应物以化合物(II)为基准，即化合物(II)/路易斯酸的摩尔比为1∶0.05～0.3的物料配比即可使反应顺利进行，此时所用有机溶剂如苯、甲苯、二甲苯等芳香烃类溶剂均可作还原反应之溶剂，这些溶剂来源广泛，价廉易得，回收方便。合适的氢压和反应温度分别控制在40～100kg/cm2和60～135℃之范围。
本发明Grignard反应中，用1，4-二溴丁烷制备的1，4-二镁溴代丁烷是最好的双Grignard试剂，制备方便，经济合理。
本发明Grignard反应中，化合物II/镁屑/1，4-二卤丁烷的摩尔比为1∶3～3.5∶3～3.5是最好的物料比，反应可顺利完成。
本发明Grignard反应中，最好的有机溶剂为甲基叔丁基醚。此溶剂来源广泛，价廉安全，无毒，可回收再用。
本发明Grignard反应中，第一次Grignard反应温度最好控制在-15～-10℃。
本发明羧化反应中，即第二次Grignard反应，最佳的反应温度应控制在-15～-10℃时通入3～4h的二氧化碳，再在最好的反应温度30～35℃再通入2～3h的二氧化碳，可使反应顺利完成。
本发明还原反应中，即化合物(III)制备化合物(I)时，反应物以化合物(II)为基准，化合物(II)/路易斯酸的摩尔比1∶0.1～0.12为最合适的物料配比。
本发明还原反应中，最合适的有机溶剂为甲苯，此溶剂来源方便，价廉易回收。
本发明还原反应中，氢压最好控制在75～80kg/cm2，最合适的反应温度为110～120℃本发明用甲基叔丁基醚代替无水乙醚，价廉安全且易回收，革除了酸催化脱水工艺过程，本发明方法操作简便，成本低，收率高，污染低，有良好的工业化前景。
上述实施例是对本发明的进一步的说明，本发明并不局限于上述实例。
权利要求
1.一种(3aS，6aR)-1，3-二苄基-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸(双苄生物素，I)制备方法 其特征是(3aS，6aR)-1，3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4(1H)-二酮(II)与通过镁和1，4-二卤丁烷所形成的1，4-二镁卤代丁烷，双Grignard试剂，在有机溶液中进行Grignard反应，继后通入二氧化碳进行羧化反应制得(3aS，6aR)-1，3-二苄基-4-羟基-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸(III)，不经分离纯化，在路易斯酸的存在下，用钯/碳作催化剂在有机溶剂中进行高立体选择性催化氢化制得(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸(I)，具体制备条件为(1)化合物(II)制备化合物(III)时所用的1，4-二卤丁烷是下述中的任一种1，4-二氯丁烷，1，4-二溴丁烷，1，4-二碘丁烷；(2)由化合物(II)制备化合物(III)时化合物(II)/镁屑/1，4-二卤丁烷的摩尔比为1∶2～6.5∶2～6.5；(3)由化合物(II)制备化合物(III)时所用的有机溶剂为甲基叔丁基醚和芳香烃类或其混合溶剂，混合溶剂体积比为1∶0.5～6；(4)由化合物(II)制备化合物(III)时的Grignard反应温度为-30～0℃；(5)由化合物(II)制备化合物(III)时的羧化反应将二氧化碳于-30～0℃通入1～6h，再于20～45℃通入1～5h；(6)由化合物(III)制备化合物(I)时化合物(II)/路易斯酸的摩尔比为1∶0.05～0.3；(7)由化合物(III)制备化合物(I)时所用的有机溶剂为芳香烃类；(8)由化合物(III)制备化合物(I)时的氢压为40～100kg/cm2，反应温度为60～135℃。
2.如权利要求1所述的制备(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸的方法，其特征是化合物(II)制备化合物(III)时，1，4-二卤丁烷为1，4-二溴丁烷。
3.如权利要求1所述的制备(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸的方法，其特征是由化合物(II)制备化合物(III)时，化合物(II)/镁/1，4-二卤丁烷的摩尔比为1∶3～3.5∶3～3.5。
4.如权利要求1所述的制备(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸的方法，其特征是由化合物(II)制备化合物(III)时，有机溶剂为甲基叔丁基醚。
5.如权利要求1所述的制备(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸的方法，其特征是由化合物(II)制备化合物(III)时，第一次Grignard反应温度为-15～-10℃。
6.如权利要求1所述的制备(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸的方法，其特征是由化合物(II)制备化合物(III)时，第二次Grignard反应将二氧化碳于-15～-10℃通入3～4h，再于30～35℃通入2～3h。
7.如权利要求1所述的制备(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸的方法，其特征是由化合物(III)制备化合物(I)时，化合物(II)/路易斯酸的摩尔比为1∶0.1～0.12。
8.如权利要求1所述的制备(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸的方法，其特征是由化合物(III)制备化合物(I)时，有机溶剂为甲苯。
9.如权利要求1所述的制备(3aS，4S，6aR)-1，3-二苄基-四氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2(3H)-酮-4-正戊酸的方法，其特征是由化合物(III)制备化合物(I)时，氢压为75～80kg/cm2，反应温度为110～120℃。
全文摘要
本发明提供了一种(3aS，6aR)－1，3－二苄基－四氢－1H－噻吩并[3，4－d]咪唑－2(3H)－酮－4－正戊酸(双苄生物素)的制备方法。现有技术中该化合物的制备方法复杂，成本高，污染严重。本发明用(3aS，6aR)－1，3－二苄基－四氢－4H－噻吩并[3，4－d]咪唑－2，4(1H)－二酮(II)与通过镁屑和1，4－二卤丁烷所形成的1，4－二镁卤代丁烷(双Grignard试剂)在有机溶液中进行Grignard反应，继后通入二氧化碳进行羧化反应制得(3aS，6aR)－1，3－二苄基－4－羟基－四氢－1H－噻吩并[3，4－d]咪唑－2(3H)－酮－4－正戊酸(III)，不经分离纯化，在无水氯化锌的存在下，用钯/碳作催化剂在有机溶剂中进行高立体选择性催化氢化制得(3aS，4S，6aR)－1，3－二苄基－四氢－1H－噻吩并[3，4－d]咪唑－2(3H)－酮－4－正戊酸，收率＞90％，ee＞97.5％。
文档编号C07D495/04GK1445229SQ03116790
公开日2003年10月1日 申请日期2003年5月8日 优先权日2003年5月8日
发明者陈芬儿 申请人:复旦大学
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