专利名称：3位含有芳基取代基的1,2,4—噁二唑啉及其固相合成法的制作方法
技术领域：
本发明涉及噁二唑啉及其合成方法，尤其涉及一种3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉及其固相合成法。
背景技术：
噁二唑啉是天然产物中最常见的结构成份之一，具有多种重要的生理活性。例如，抗菌消炎、抗真菌、抗肿瘤，以及调节种子发芽和植物生长等，在医药及农药等方面有巨大的开发利用价值。长久以来，人们一直在设想如何建立这类化合物的分子库，从而系统地进行生物活性地筛选。而3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉具有独特地生理活性，如何简便而高效地大批量合成此类化合物？可1，2，4-噁二唑啉传统合成方法都是基于溶液相间的反应，例如，(1)文献Acta Cryst.1999，55，2158中报道了3，5，5-三苯基-1，2，4-噁二唑啉的合成法；(2)J.Chem.Research(S)，2002，131报道了利用1，3-偶极环加成反应合成含氟基团的1，2，4-噁二唑啉的方法；(3)Synthesis 1997，309中报道了利用伯硝基化合物和亚胺制备1，2，4-噁二唑啉的合成法；(4)Chem.Pharm.Bull.1980，28，3296报道的1，2，4-噁二唑啉合成法及其抗菌活性筛选；(5)Farmaco，1994，49，509报道的1，2，4-噁二唑啉合成法及其抗艾滋病活性筛选。尽管如此，姑且不提以上有些方法要使用昂贵的试剂，有些给出了不理想的产率，即使它们对于合成某个或数个化合物可能是有效的，但是要迅速方便地得到大量具有母体结构的不同化合物，却是费时的，几乎是不可能的。我们将注意力转移到1，2，4-噁二唑啉的固相合成中，并希望能建立这类化合物的分子库。
发明内容
本发明的目的是提供一种3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉及其固相合成法它的分子通式为 其中R1、R2、R3＝H、烷基、芳基，其中烷基为CnH2n 1，n＝1-8；R4＝烷基、酰氨基、羧基以及酯基，其中烷基为CnH2n 1，n＝1-8。
其固相合成方法是在有机溶剂中，在碱作用下，树脂负载的含有相应芳基取代基的醛与盐酸羟胺在室温反应，得到树脂负载的含有相应芳基取代基的肟，然后含有相应基团的醛和一级胺在分子筛作用下制备的亚胺不经纯化，与含有原位产生的相应芳基取代基的腈氧化物的树脂，在碱存在下在室温反应，得到相应的树脂负载的3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉；再在低沸点一级胺或醇钠存在下，通过有机溶剂洗脱，得到3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉；反应式为 其中X＝CNO；R1、R2、R3＝H、烷基、芳基，其中烷基为CnH2n 1，n＝1-8；R4＝烷基、酰氨基、羧基以及酯基，其中烷基为CnH2n 1，n＝1-8。
本发明与已有的合成方法相比，具有以下优点1)亚胺溶液由等当量的含有相应基团的醛和一级胺直接制备，不用纯化，就可以使用，可以方便快捷地合成大量不同化合物的亚胺；2)含有相应芳基取代基的氯代肟在树脂上生成后，不用过滤洗涤纯化，即可直接与亚胺溶液反应，简化了反应步骤；3)使用了过量的亚胺，使反应产率大大地提高，高于溶液相的产率；4)利用固相合成易分离的特点，大大简化了反应操作，只需要经过简单地过滤、洗涤，粗产物的纯度就能达到80％以上；5)使用了廉价的官能团化的聚苯乙烯树脂，一些常用的碱和溶剂，成本低廉，有良好的应用前景；6)投料和后处理都非常简单，而且类似，易于利用固相合成仪实现自动化。
具体实施方法3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉的固相合成方法的具体反应步骤如下
1)相应取代基的芳香醛的树脂负载在有机溶剂中，含有相应取代基的芳香醛，在碱、50-100℃的条件下与树脂反应15-25小时，可将含有相应取代基的芳香醛负载在树脂上，推荐温度为80℃；2)合成树脂负载的含有相应芳基取代基的肟在碱作用下，树脂负载的含有相应芳基取代基的醛与盐酸羟胺在室温反应24-56小时，，发生缩合反应，从而得到树脂负载的含有相应芳基取代基的肟；3)制备亚胺溶液等当量的含有相应基团的醛和一级胺在有机溶剂中混合，在活化的4_分子筛作用下，在室温反应6-24小时，得到相应的亚胺溶液待用；4)合成树脂负载的3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉∶树脂负载的含有相应芳基取代基的肟与4-8当量的N-卤代丁二酰亚胺在室温反应2-8小时，得到含有相应芳基取代基的卤代肟后，接着与6-15当量亚胺溶液，在碱存在下，在室温反应24-48小时，发生成环反应，从而得到树脂负载的3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉；5)树脂洗脱得3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉在低沸点一级胺或醇钠存在下，将树脂负载的3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉加入有机溶剂中，在25-60℃反应12-36小时，通过有机溶剂洗脱，高产率、高纯度地得到3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉。
其中树脂为Merrifield树脂、Wang树脂，有机溶剂包括二氯甲烷、DMF、甲苯、乙腈、THF，碱包括碳酸钾/钠/铯、二异丙基乙基胺，三乙胺；N-卤代丁二酰亚胺中卤素包括氯、溴；低沸点一级胺包括乙胺、丙胺、丁胺，其用量为10-20当量；醇钠包括甲醇钠、乙醇钠，其用量为0.5-3.0当量。
以下实施例将有助于理解本发明，但不限于本发明的内容
步骤2将1.2毫当量/克上述步骤1制备的树脂加入到15毫升二氯甲烷和15毫升甲醇混合液中，依次加入8当量盐酸羟胺和12当量三乙胺，室温反应48小时，过滤，依次用20毫升DMF，20毫升/H2O，20毫升DMF，20毫升甲醇，20毫升二氯甲烷洗涤树脂，真空干燥过夜，得到树脂负载的苯甲醛肟4.2克，产率100％。
步骤3等当量的苯甲醛和苯胺在4毫升二氯甲烷中混合，在0.5克活化的4_分子筛作用下，在室温反应12小时，得到相应的亚胺溶液；将1.2毫当量/克上述步骤2制备的树脂加入到6毫升二氯甲烷中，加入6当量N-氯代丁二酰亚胺，在室温反应6小时后，加入8当量上述制备的亚胺溶液和6当量三乙胺，在室温反应24小时，过滤，依次用10毫升DMF，10毫升/H2O，10毫升DMF，10毫升甲醇，10毫升四氢呋喃洗涤树脂，得到树脂负载的3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉。将这些树脂加入到5毫升四氢呋喃中，室温搅拌10分钟后，加入5毫升70％乙胺水溶液，在50℃反应16小时，过滤，用5毫升甲醇，5毫升四氢呋喃洗涤树脂，滤液减压浓缩至干，得到产物3-(4’-乙氨基羰基苯)-4，5，-二苯基1，2，4-噁二唑啉。产率96％，纯度92％。 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.24(t，J＝7.2Hz，3H)，3.48(q，J＝7.2Hz，2H)，6.35(br，1H)，6.54(s，1H)，6.77(d，J＝7.5Hz，2H)，7.11-7.18(m，3H)，7.45(m，3H)，7.58-7.64(m，4H)，7.72(d，J＝8.3Hz，2H).
权利要求
1.一种3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉，其特征在于它的分子通式为 其中R1、R2、R3＝H、烷基、芳基，其中烷基为CnH2n 1，n＝1-8；R4＝烷基、酰氨基、羧基以及酯基，其中烷基为CnH2n 1，n＝1-8。
2.一种3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉的固相合成方法，其特征在于在有机溶剂中，在碱作用下，树脂负载的含有相应芳基取代基的醛与盐酸羟胺在室温反应，得到树脂负载的含有相应芳基取代基的肟，然后含有相应基团的醛和一级胺在分子筛作用下制备的亚胺不经纯化，与含有原位产生的相应芳基取代基的腈氧化物的树脂，在碱存在下在室温反应，得到相应的树脂负载的3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉；再在低沸点一级胺或醇钠存在下，通过有机溶剂洗脱，得到3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉；反应式为 其中X＝CNO；R1、R2、R3＝H、烷基、芳基，其中烷基为CnH2n 1，n＝1-8；R4＝酰氨基及酯基，其中烷基为CnH2n 1，n＝1-8。
3.根据权利要求2所述的一种3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉的固相合成方法，其特征在于所说的树脂为Merrifield树脂、Wang树脂。
4.根据权利要求2所述的一种3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉的固相合成方法，其特征在于所说的环化反应温度为室温20-30℃。
5.根据权利要求2所述的一种3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉的固相合成方法，其特征在于所说的碱是碳酸钾/钠/铯、二异丙基乙基胺，三乙胺；醛和一级胺为4-10当量；其中碱∶醛∶一级胺＝1-3∶1∶1。
6.根据权利要求2所述的一种3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉的固相合成方法，其特征在于所说的有机溶剂包括二氯甲烷、DMF、甲苯、乙腈、THF。
7.根据权利要求2所述的一种3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉的固相合成方法，其特征在于所说的低沸点一级胺包括乙胺、丙胺、丁胺，其用量为10-20当量；醇钠包括甲醇钠、乙醇钠，其用量为0.5-3.0当量。
全文摘要
本发明公开了一种3位含有芳基取代基的1，2，4－噁二唑啉及其固相合成法。即在有机溶剂中，在碱存在的条件下，将烷基、酰氨基、羧基以及酯基取代的芳香醛偶联到树脂上。在有机碱作用下，与盐酸羟胺反应，制得固相负载的芳基肟，再与N－卤代丁二酰亚胺反应后，加入由相应的醛和一级胺制备的亚胺R
文档编号C07D271/00GK1445219SQ03116520
公开日2003年10月1日 申请日期2003年4月17日 优先权日2003年4月17日
发明者林旭锋, 崔孙良, 王彦广 申请人:浙江大学
技术领域：
本发明涉及噁二唑啉及其合成方法，尤其涉及一种3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉及其固相合成法。
背景技术：
噁二唑啉是天然产物中最常见的结构成份之一，具有多种重要的生理活性。例如，抗菌消炎、抗真菌、抗肿瘤，以及调节种子发芽和植物生长等，在医药及农药等方面有巨大的开发利用价值。长久以来，人们一直在设想如何建立这类化合物的分子库，从而系统地进行生物活性地筛选。而3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉具有独特地生理活性，如何简便而高效地大批量合成此类化合物？可1，2，4-噁二唑啉传统合成方法都是基于溶液相间的反应，例如，(1)文献Acta Cryst.1999，55，2158中报道了3，5，5-三苯基-1，2，4-噁二唑啉的合成法；(2)J.Chem.Research(S)，2002，131报道了利用1，3-偶极环加成反应合成含氟基团的1，2，4-噁二唑啉的方法；(3)Synthesis 1997，309中报道了利用伯硝基化合物和亚胺制备1，2，4-噁二唑啉的合成法；(4)Chem.Pharm.Bull.1980，28，3296报道的1，2，4-噁二唑啉合成法及其抗菌活性筛选；(5)Farmaco，1994，49，509报道的1，2，4-噁二唑啉合成法及其抗艾滋病活性筛选。尽管如此，姑且不提以上有些方法要使用昂贵的试剂，有些给出了不理想的产率，即使它们对于合成某个或数个化合物可能是有效的，但是要迅速方便地得到大量具有母体结构的不同化合物，却是费时的，几乎是不可能的。我们将注意力转移到1，2，4-噁二唑啉的固相合成中，并希望能建立这类化合物的分子库。
发明内容
本发明的目的是提供一种3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉及其固相合成法它的分子通式为 其中R1、R2、R3＝H、烷基、芳基，其中烷基为CnH2n 1，n＝1-8；R4＝烷基、酰氨基、羧基以及酯基，其中烷基为CnH2n 1，n＝1-8。
其固相合成方法是在有机溶剂中，在碱作用下，树脂负载的含有相应芳基取代基的醛与盐酸羟胺在室温反应，得到树脂负载的含有相应芳基取代基的肟，然后含有相应基团的醛和一级胺在分子筛作用下制备的亚胺不经纯化，与含有原位产生的相应芳基取代基的腈氧化物的树脂，在碱存在下在室温反应，得到相应的树脂负载的3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉；再在低沸点一级胺或醇钠存在下，通过有机溶剂洗脱，得到3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉；反应式为 其中X＝CNO；R1、R2、R3＝H、烷基、芳基，其中烷基为CnH2n 1，n＝1-8；R4＝烷基、酰氨基、羧基以及酯基，其中烷基为CnH2n 1，n＝1-8。
本发明与已有的合成方法相比，具有以下优点1)亚胺溶液由等当量的含有相应基团的醛和一级胺直接制备，不用纯化，就可以使用，可以方便快捷地合成大量不同化合物的亚胺；2)含有相应芳基取代基的氯代肟在树脂上生成后，不用过滤洗涤纯化，即可直接与亚胺溶液反应，简化了反应步骤；3)使用了过量的亚胺，使反应产率大大地提高，高于溶液相的产率；4)利用固相合成易分离的特点，大大简化了反应操作，只需要经过简单地过滤、洗涤，粗产物的纯度就能达到80％以上；5)使用了廉价的官能团化的聚苯乙烯树脂，一些常用的碱和溶剂，成本低廉，有良好的应用前景；6)投料和后处理都非常简单，而且类似，易于利用固相合成仪实现自动化。
具体实施方法3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉的固相合成方法的具体反应步骤如下
1)相应取代基的芳香醛的树脂负载在有机溶剂中，含有相应取代基的芳香醛，在碱、50-100℃的条件下与树脂反应15-25小时，可将含有相应取代基的芳香醛负载在树脂上，推荐温度为80℃；2)合成树脂负载的含有相应芳基取代基的肟在碱作用下，树脂负载的含有相应芳基取代基的醛与盐酸羟胺在室温反应24-56小时，，发生缩合反应，从而得到树脂负载的含有相应芳基取代基的肟；3)制备亚胺溶液等当量的含有相应基团的醛和一级胺在有机溶剂中混合，在活化的4_分子筛作用下，在室温反应6-24小时，得到相应的亚胺溶液待用；4)合成树脂负载的3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉∶树脂负载的含有相应芳基取代基的肟与4-8当量的N-卤代丁二酰亚胺在室温反应2-8小时，得到含有相应芳基取代基的卤代肟后，接着与6-15当量亚胺溶液，在碱存在下，在室温反应24-48小时，发生成环反应，从而得到树脂负载的3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉；5)树脂洗脱得3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉在低沸点一级胺或醇钠存在下，将树脂负载的3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉加入有机溶剂中，在25-60℃反应12-36小时，通过有机溶剂洗脱，高产率、高纯度地得到3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉。
其中树脂为Merrifield树脂、Wang树脂，有机溶剂包括二氯甲烷、DMF、甲苯、乙腈、THF，碱包括碳酸钾/钠/铯、二异丙基乙基胺，三乙胺；N-卤代丁二酰亚胺中卤素包括氯、溴；低沸点一级胺包括乙胺、丙胺、丁胺，其用量为10-20当量；醇钠包括甲醇钠、乙醇钠，其用量为0.5-3.0当量。
以下实施例将有助于理解本发明，但不限于本发明的内容
步骤2将1.2毫当量/克上述步骤1制备的树脂加入到15毫升二氯甲烷和15毫升甲醇混合液中，依次加入8当量盐酸羟胺和12当量三乙胺，室温反应48小时，过滤，依次用20毫升DMF，20毫升/H2O，20毫升DMF，20毫升甲醇，20毫升二氯甲烷洗涤树脂，真空干燥过夜，得到树脂负载的苯甲醛肟4.2克，产率100％。
步骤3等当量的苯甲醛和苯胺在4毫升二氯甲烷中混合，在0.5克活化的4_分子筛作用下，在室温反应12小时，得到相应的亚胺溶液；将1.2毫当量/克上述步骤2制备的树脂加入到6毫升二氯甲烷中，加入6当量N-氯代丁二酰亚胺，在室温反应6小时后，加入8当量上述制备的亚胺溶液和6当量三乙胺，在室温反应24小时，过滤，依次用10毫升DMF，10毫升/H2O，10毫升DMF，10毫升甲醇，10毫升四氢呋喃洗涤树脂，得到树脂负载的3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉。将这些树脂加入到5毫升四氢呋喃中，室温搅拌10分钟后，加入5毫升70％乙胺水溶液，在50℃反应16小时，过滤，用5毫升甲醇，5毫升四氢呋喃洗涤树脂，滤液减压浓缩至干，得到产物3-(4’-乙氨基羰基苯)-4，5，-二苯基1，2，4-噁二唑啉。产率96％，纯度92％。 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.24(t，J＝7.2Hz，3H)，3.48(q，J＝7.2Hz，2H)，6.35(br，1H)，6.54(s，1H)，6.77(d，J＝7.5Hz，2H)，7.11-7.18(m，3H)，7.45(m，3H)，7.58-7.64(m，4H)，7.72(d，J＝8.3Hz，2H).
权利要求
1.一种3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉，其特征在于它的分子通式为 其中R1、R2、R3＝H、烷基、芳基，其中烷基为CnH2n 1，n＝1-8；R4＝烷基、酰氨基、羧基以及酯基，其中烷基为CnH2n 1，n＝1-8。
2.一种3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉的固相合成方法，其特征在于在有机溶剂中，在碱作用下，树脂负载的含有相应芳基取代基的醛与盐酸羟胺在室温反应，得到树脂负载的含有相应芳基取代基的肟，然后含有相应基团的醛和一级胺在分子筛作用下制备的亚胺不经纯化，与含有原位产生的相应芳基取代基的腈氧化物的树脂，在碱存在下在室温反应，得到相应的树脂负载的3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉；再在低沸点一级胺或醇钠存在下，通过有机溶剂洗脱，得到3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉；反应式为 其中X＝CNO；R1、R2、R3＝H、烷基、芳基，其中烷基为CnH2n 1，n＝1-8；R4＝酰氨基及酯基，其中烷基为CnH2n 1，n＝1-8。
3.根据权利要求2所述的一种3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉的固相合成方法，其特征在于所说的树脂为Merrifield树脂、Wang树脂。
4.根据权利要求2所述的一种3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉的固相合成方法，其特征在于所说的环化反应温度为室温20-30℃。
5.根据权利要求2所述的一种3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉的固相合成方法，其特征在于所说的碱是碳酸钾/钠/铯、二异丙基乙基胺，三乙胺；醛和一级胺为4-10当量；其中碱∶醛∶一级胺＝1-3∶1∶1。
6.根据权利要求2所述的一种3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉的固相合成方法，其特征在于所说的有机溶剂包括二氯甲烷、DMF、甲苯、乙腈、THF。
7.根据权利要求2所述的一种3位含有芳基取代基的1，2，4-噁二唑啉的固相合成方法，其特征在于所说的低沸点一级胺包括乙胺、丙胺、丁胺，其用量为10-20当量；醇钠包括甲醇钠、乙醇钠，其用量为0.5-3.0当量。
全文摘要
本发明公开了一种3位含有芳基取代基的1，2，4－噁二唑啉及其固相合成法。即在有机溶剂中，在碱存在的条件下，将烷基、酰氨基、羧基以及酯基取代的芳香醛偶联到树脂上。在有机碱作用下，与盐酸羟胺反应，制得固相负载的芳基肟，再与N－卤代丁二酰亚胺反应后，加入由相应的醛和一级胺制备的亚胺R
文档编号C07D271/00GK1445219SQ03116520
公开日2003年10月1日 申请日期2003年4月17日 优先权日2003年4月17日
发明者林旭锋, 崔孙良, 王彦广 申请人:浙江大学
再多了解一些
本文用于企业家、创业者技术爱好者查询，结果仅供参考。