专利名称：结晶性β-内酰胺-水合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及制备结晶一水合物形式的碳头孢菌素的方法。
式(I)β-内酰胺抗菌素是有效的口服活性抗菌素，被称为罗拉卡(Loracarbef)。式(I)如下 该抗菌素被描述于例如J.Hashimoto等人的美国专利第4,335,211号(1982年5月15日公告)中。
上述化合物有包括结晶一水合物形式在内的多种形式，它们被公开在1989年4月12日公布的欧洲专利公开0,311,366中。该化合物的结晶二水合物形式被公开在1990年5月23日公布的欧洲专利公开369,686中。已知的该化合物的其它溶剂化形式公开在Eckrich等人的美国专利第4,977,257号中。正如在Eckrich等人的专利中指出的，罗拉卡的结晶一水合物形式可从罗拉卡二[二甲基甲酰胺(以后简称DMF)]化物得来。该转变的过程包括将罗拉卡二(DMF)化物溶于水中，加入盐酸，随后加入三乙胺。然后从混合物中滤出结晶一水合物。但这种特别的方法受到限制，因为不能有效地从晶体里除去残留的二甲基甲酰胺(存在于罗拉卡二(DMF)化物中间体中)和二乙胺(用来结晶罗拉卡一水合物)，过滤太慢并且洗涤困难。
测定表明，结晶性罗拉卡一水合物是“细如毛发”一样的结晶，其在过滤介质上明显形成了一层隔垫物质层，使得除去所含的溶剂与碱的能力消失或减低。为了使DMF和三乙胺含量水平降至可接受的程度，需要一次或多次用水清洗这些晶体。因为罗拉卡一水合物在水中具有中等溶解度(约10mg/ml)。因此当需要重新淤浆时，就会导致明显的产率损失。此外，一水合物相当难以过滤。
根据上述出现的困难情况，需要建立一种方法，不仅在生产一水合物中可避免使用酸和碱，而且无需过滤，只需进行干燥就可得到一水合物。
本发明提供了制备结晶一水合物形式的式(I)化合物的方法， 其中包括将一种非晶体一水合物形式的罗拉卡，如乙醇结晶，丙酮结晶，结晶二水合物、乙腈结晶、甲醇结晶、丙醇结晶、乙酸乙酯结晶、二氯甲烷结晶、结晶二或一(DMF)形式的式(I)化合物等置于大约30至60℃最好是40至50℃的水中进行混合的步骤。将罗拉卡放在约90至100℃的饱和蒸汽中也可完成转变。本发明的另一个方面是通过将二(DMF)溶剂化物形式的式I化合物与各种溶剂进行淤浆来制备上述提及的各形式的结晶。
为发现制备具有所需特性的结晶一水合物的方法，在水中将罗拉卡二水合物进行淤将并加热到50℃，不加酸或碱。几分钟内最初为片状的二水合物转变成细小毛发状的具一水合物性质的晶体。X-射线分析数据在后来证实通过该路线得到的确实是一水合物。
为了解该转换路线的广泛适用性，将罗拉卡二(DMF)溶剂化物结晶放在50℃水中进行淤浆，这些结晶也转变成了一水合物。但是，由于DMF具有较高的沸点(153℃)，所以DMF残留的问题依旧存在。
为防止该问题的出现，可通过将罗拉卡二溶剂化合物在沸点低的多的乙醇(78.5℃)中再进行淤浆，乙醇有效罗拉卡地置换了晶体中的二甲基甲酰胺，形成了罗拉卡乙醇结晶体。在保证有良好收率又有可接受的质量水平方面，要将二(DMF)溶剂化物转换成一水合物，这证明是关键。测定表明丙酮也可一样地置换出二甲基甲酰胺。试验已证明这条路线可以得到好的产率和合意的产物。其它有机溶剂如甲醇、异丙醇、丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷和乙腈也可用于这种溶剂置换中。这种溶剂所需的重要特性是它们较易挥发(Bp＜100C，即沸点低于100℃)以及在系统中可混溶。
各种溶剂结晶形式的罗拉卡却是通过结晶二(DMF)溶剂化物形式的式(I)化合物与这种溶剂进行淤浆来形成，无需加酸或碱。溶剂的使用量为每7g DMF二溶剂化物用50至100ml。测定表明用乙醇和丙酮去除DMF基本不会导致产率的损失。
然而应该懂得将重淤浆或蒸汽转换方法应用到含有象二甲基甲酰胺(DMF)的溶剂的中间体中以获得晶体一水合物，其优点是避免了酸和碱的使用。因此，所有形式的罗拉卡均可在这些方法中使用，但最好使用那些低沸点溶剂形式。
各种形式的罗拉卡，在温度为约30至60℃最好是40至50℃的水中淤浆，转变成令人满意的罗拉卡一水合物晶体，需无需加入酸和碱。这种转变也可通过在90至100℃温度下将饱和蒸汽通过罗拉卡溶剂化物进行清洗来达到。
因为二水合物可此一水合物更有效地进行水洗，二水合物中间体可以结晶，方便地除去二甲基甲酰胺和三乙胺(或其它碱)并通过重新淤浆转换成一水合物。50℃重淤将转变的实验结果总结在表1中。在该实验中，一种二水合物，一种得自DMF二溶剂化物的乙醇晶体，和一种得自DMF二溶剂化物的丙酮晶体，被转换成一水合物晶体。虽然后续试验可得DMF残留量降至允许限以下，但这里所得的一水合物中DMF的残留量均稍高于允许限。
表1.
H2O产率无水效价相关物质DMF卡氏法％％％％％二水合物 79.2 98.8 0.11 0.22 4.6乙醇结晶 85.0 98.5 0.16 0.41 4.3丙酮结晶 81.3 98.7 0.16 0.22 4.6-----------------------------------------------------------技术指标要求 95-105＜2 ＜0.1 3.5-6.0时也减小了产率的损失，因为第二次收获收率只有约80％。因此，当用术语“水”时，这种“水”可能包括其它溶剂或污染物。
完成上一步骤后进行的下一步将是将最后的淤浆进行干燥，获得合意的罗拉卡一水合物产物。因为避免了晶体一水合物的过滤步骤，也避免了磨粉步骤和第二次收获，当然也就不会产生滤液。通过该途径，产率基本上是定量的。在先有方法中，酸和/或碱被用来沉淀一水合物。由于在本发明的水重淤浆方法中无需用酸或碱。由于在本发明的水重淤浆方法中无需用酸或碱，所得到的一水合物混合物无需沉淀和过滤，干燥后就可得到合意的一水合物。
此外，水重淤浆转换有潜力在制药领域应用，用于制备“现成可用的”儿科制剂。这是因为，经过干燥和磨粉，罗拉卡一水合物已不再与先前方法制成的细发状晶体相似。这种产种物与原先的具“牛奶冰淇淋”稠度并很难分离的晶体一水合物淤浆相比，并不象其那些需要淤浆特性。做为儿科制剂配制方法的一部分，只要通过将母液反回到结晶一水合物中，并进行水重淤浆，就可保留所需的淤浆特性。
实施例1结晶一水合物将罗拉卡二水合物10g(8.86g)在70ml水进行淤浆，并将水温升至50℃。大约十分钟后转化完成。将淤浆冷却至25℃后用Whatman 1号滤纸在7cm布氏漏斗上收获。过滤过程很慢。用母液洗涤烧瓶；再加约5ml H2O进行清洗。在45℃真空干燥箱中将晶体干燥过夜。重量7.29g，纯度94.3％(98.8％无水时)，二甲基甲酰胺含量0.22％卡尔费休水分含量(KF)4.6％，相关物质0.11％，K 0.5％，Cl-0.5％，产率89.2％；X-射线分析一水合物。
实施例2罗拉卡乙醇晶体将罗拉卡二(DMF)溶剂化物(7.0g，5.0bg)在50ml 3A乙醇中淤浆15分钟(显微镜下没观察到变化)。将晶体用Whatman 1号纸在5.5cm布氏漏斗上过滤(快速过滤)。晶体用约7ml乙醇清洗。晶体在45℃温度的空干燥箱中干燥二小时。称重5.41g，纯度94.5％；DMF2.73％，KF0.3％，相关物质0.16％，收率101.4％实施例3将乙醇晶体转变成罗拉卡一水合物将罗拉卡乙醇晶体(3.5g，3.3bg)用25ml H2O淤浆，并将淤浆加热至50℃。淤浆变浓厚，用水将其稀释至40ml。约30分钟后，形成一水合物晶体。用Whatman 1号滤纸在4.25cm布氏漏斗上收获淤浆。用母液轻漂烧瓶，但不进行洗涤。晶体在真空干燥箱中于45℃下干燥约7小时。称重2.94g，纯度94.3％(无水98.5％)；DMF0.41％，KF4.3％，相关物质0.16％，产率83.8％，X-射线分析一水合物。
实施例4罗拉卡丙酮晶体将7.0g(5.0bg)罗拉卡DMF二溶剂化合物在50ml丙酮中淤浆15分钟(显微镜下未观察到变化)。晶体用Whatman 1号滤纸在5.5cm布氏漏斗上过滤(快速过滤)。晶体用约7ml丙酮洗涤。晶体真空干燥器中于45℃下进行干燥。称重5.66g，纯度90.4％(无水98.5％)；DMF3.15％，KF4.3％，相关物质0.23％，产率101.5％。
实施例5将丙酮晶体转变成罗拉卡一水合物将罗拉卡丙酮晶体(3.5g，3.3bg)在40ml水中淤浆并加热到50℃。大约30分钟后产生晶体。用Whatman 1号滤纸在4.25cm布氏漏斗上收获淤浆。母液被用于漂洗烧瓶，但不进行洗涤。晶体在真空干燥器中45℃下干燥约7小时。称重2.69g，纯度94.2％(无水98.7％)；DMF0.22％，KF4.6％，相关物质0.16％，产率80.1％，X-射线分析一水合物。
实施例6用在乙醇结晶重淤浆的一水合物母液的循环I.将罗拉卡乙醇结晶(2.0g，1.95bg)在35ml水中重淤浆并将淤浆加热至50℃。约20分钟后这种晶体转变成一水合物。该淤浆在4.25cm布氏漏斗中用Whatman 1号滤纸收获。滤饼用约5ml水洗涤。晶体在真空干燥箱中于45℃干燥过夜。称重1.61g，纯度94.6％(无水98.9％)；DMF0.00％，KF4.3％，相关物质0.14％，产率80.0％。
II.将罗拉卡乙醇结晶(2.0g，1.95bg)在来自(I)的母液中重淤浆并将淤浆加热至50℃。约20分钟后晶体转变成一水合物。该淤浆在4.25cm布氏漏斗中用Whatman 1号滤纸收获。滤饼用约5ml水洗涤。得到的晶体在真空干燥箱中于45℃干燥过夜。称重1.98g，纯度94.5％(无水98.4％)；DMF0.01％，KF4.0％，相关物质0.16％，产率97.6％。
III.将罗拉卡乙醇结晶(2.0g，1.95bg)放于来自II的母液中重淤浆并加热至50℃。过了20分钟左右结晶转换成了一水合物。在4.25cm布氏漏斗上用Whatman 1号滤纸收获淤浆。滤饼用7ml左右水洗涤。得到的结晶体在真空干燥中于45℃干燥过夜。称重1.94g，纯度93.9％(无水98.0％)；DMF0.01％，KF4.2％，相关物质0.15％，产率95.1％。
IV.将罗拉卡乙醇结晶(2.0g，1.95bg)放于来自III的母液中重淤浆并加热至50℃。过了20分钟左右结晶转换成了一水合物。在4.25cm布氏漏斗上用Whatman 1号滤纸收获淤浆。滤饼用7ml左右水洗涤。得到的结晶体在真空干燥中于45℃干燥过夜。称重2.08g，纯度93.9％(无水97.9％)；DMF0.02％，KF4.1％，相关物质0.18％，产率101.8％。
V.将罗拉卡乙醇结晶(2.0g，1.95bg)在来自IV的母液中重淤浆并加热至50℃。约20分钟后，结晶转换成一水合物。该淤浆用带Whatman1号滤纸的4.25cm布氏漏斗收获。滤饼用5ml左右水洗涤。所得的结晶在真空干燥箱中于45℃干燥过液。称重1.94g，纯度93.5％(无水97.7％)；DMF0.02％，KF4.3％，相关物质0.13％，产率94.6％。
权利要求
1.式(I)化合物形式的结晶一水合物的制备方法， 其中包括下述步骤(a)将结晶一水合物形式以外的某一种形式的式(I)化合物在水中淤浆混合；或者(b)将结晶一水合物形式以外的某一种形式的化合物曝露在约90-100℃温度的饱和蒸汽中。
2.权利要求1的方法，其中水温为40-50℃。
3.权利要求1的方法，其中可供选择的形式有乙醇结晶，丙酮结晶，结晶二水合物，乙腈结晶，甲醇结晶，丙酮结晶，乙酸乙酸结晶，二氯甲烷结晶，结晶二DMF或结晶一DMF溶剂化物。
4.权利要求3的方法，其中所述的形式是乙醇结晶，丙酮结晶，乙腈结晶，甲醇结晶，丙醇结晶，乙醇乙酯结晶或二氯甲烷结晶形式。
5.权利要求4的方法，还包括通过将二(DMF)溶剂化形式的晶体化合物与各种溶剂进行淤浆形成溶剂晶体形式的化合物步骤。
6.权利要求5的方法，其中所述的溶剂是乙醇或丙酮。
7.权利要求1的方法，还包括结晶一水合物的干燥步骤。
8.权利要求1的方法，还包括结晶一水合物的过滤步骤。
9.式(I)化合物形式的结晶一水合物的制备方法，其中包括除了结晶一水合物以外的其它形式的式(I)化合物，在约30-60℃的水中进行淤浆混合的步骤，式I如下
全文摘要
本发明提供了制备结晶-水合物形式的式(I)化合物的方法，其中包括在约30至60℃水中将非结晶-水合物形式的罗拉卡淤浆混合的步骤，也可通过将各种形式的罗拉卡曝露于约90至100℃温度的饱和蒸汽中来完成转变。本发明的另一方面是通过将二(DMF)溶剂化物形式的式(I)化合物与各种溶剂进行淤浆来制备上述形式的各种结晶。
文档编号C07D463/00GK1097755SQ9410698
公开日1995年1月25日 申请日期1994年6月3日 优先权日1993年6月4日
发明者R·L·尼斯特, M·E·怀尔德福尔 申请人:伊莱利利公司
技术领域：
本发明涉及制备结晶一水合物形式的碳头孢菌素的方法。
式(I)β-内酰胺抗菌素是有效的口服活性抗菌素，被称为罗拉卡(Loracarbef)。式(I)如下 该抗菌素被描述于例如J.Hashimoto等人的美国专利第4,335,211号(1982年5月15日公告)中。
上述化合物有包括结晶一水合物形式在内的多种形式，它们被公开在1989年4月12日公布的欧洲专利公开0,311,366中。该化合物的结晶二水合物形式被公开在1990年5月23日公布的欧洲专利公开369,686中。已知的该化合物的其它溶剂化形式公开在Eckrich等人的美国专利第4,977,257号中。正如在Eckrich等人的专利中指出的，罗拉卡的结晶一水合物形式可从罗拉卡二[二甲基甲酰胺(以后简称DMF)]化物得来。该转变的过程包括将罗拉卡二(DMF)化物溶于水中，加入盐酸，随后加入三乙胺。然后从混合物中滤出结晶一水合物。但这种特别的方法受到限制，因为不能有效地从晶体里除去残留的二甲基甲酰胺(存在于罗拉卡二(DMF)化物中间体中)和二乙胺(用来结晶罗拉卡一水合物)，过滤太慢并且洗涤困难。
测定表明，结晶性罗拉卡一水合物是“细如毛发”一样的结晶，其在过滤介质上明显形成了一层隔垫物质层，使得除去所含的溶剂与碱的能力消失或减低。为了使DMF和三乙胺含量水平降至可接受的程度，需要一次或多次用水清洗这些晶体。因为罗拉卡一水合物在水中具有中等溶解度(约10mg/ml)。因此当需要重新淤浆时，就会导致明显的产率损失。此外，一水合物相当难以过滤。
根据上述出现的困难情况，需要建立一种方法，不仅在生产一水合物中可避免使用酸和碱，而且无需过滤，只需进行干燥就可得到一水合物。
本发明提供了制备结晶一水合物形式的式(I)化合物的方法， 其中包括将一种非晶体一水合物形式的罗拉卡，如乙醇结晶，丙酮结晶，结晶二水合物、乙腈结晶、甲醇结晶、丙醇结晶、乙酸乙酯结晶、二氯甲烷结晶、结晶二或一(DMF)形式的式(I)化合物等置于大约30至60℃最好是40至50℃的水中进行混合的步骤。将罗拉卡放在约90至100℃的饱和蒸汽中也可完成转变。本发明的另一个方面是通过将二(DMF)溶剂化物形式的式I化合物与各种溶剂进行淤浆来制备上述提及的各形式的结晶。
为发现制备具有所需特性的结晶一水合物的方法，在水中将罗拉卡二水合物进行淤将并加热到50℃，不加酸或碱。几分钟内最初为片状的二水合物转变成细小毛发状的具一水合物性质的晶体。X-射线分析数据在后来证实通过该路线得到的确实是一水合物。
为了解该转换路线的广泛适用性，将罗拉卡二(DMF)溶剂化物结晶放在50℃水中进行淤浆，这些结晶也转变成了一水合物。但是，由于DMF具有较高的沸点(153℃)，所以DMF残留的问题依旧存在。
为防止该问题的出现，可通过将罗拉卡二溶剂化合物在沸点低的多的乙醇(78.5℃)中再进行淤浆，乙醇有效罗拉卡地置换了晶体中的二甲基甲酰胺，形成了罗拉卡乙醇结晶体。在保证有良好收率又有可接受的质量水平方面，要将二(DMF)溶剂化物转换成一水合物，这证明是关键。测定表明丙酮也可一样地置换出二甲基甲酰胺。试验已证明这条路线可以得到好的产率和合意的产物。其它有机溶剂如甲醇、异丙醇、丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷和乙腈也可用于这种溶剂置换中。这种溶剂所需的重要特性是它们较易挥发(Bp＜100C，即沸点低于100℃)以及在系统中可混溶。
各种溶剂结晶形式的罗拉卡却是通过结晶二(DMF)溶剂化物形式的式(I)化合物与这种溶剂进行淤浆来形成，无需加酸或碱。溶剂的使用量为每7g DMF二溶剂化物用50至100ml。测定表明用乙醇和丙酮去除DMF基本不会导致产率的损失。
然而应该懂得将重淤浆或蒸汽转换方法应用到含有象二甲基甲酰胺(DMF)的溶剂的中间体中以获得晶体一水合物，其优点是避免了酸和碱的使用。因此，所有形式的罗拉卡均可在这些方法中使用，但最好使用那些低沸点溶剂形式。
各种形式的罗拉卡，在温度为约30至60℃最好是40至50℃的水中淤浆，转变成令人满意的罗拉卡一水合物晶体，需无需加入酸和碱。这种转变也可通过在90至100℃温度下将饱和蒸汽通过罗拉卡溶剂化物进行清洗来达到。
因为二水合物可此一水合物更有效地进行水洗，二水合物中间体可以结晶，方便地除去二甲基甲酰胺和三乙胺(或其它碱)并通过重新淤浆转换成一水合物。50℃重淤将转变的实验结果总结在表1中。在该实验中，一种二水合物，一种得自DMF二溶剂化物的乙醇晶体，和一种得自DMF二溶剂化物的丙酮晶体，被转换成一水合物晶体。虽然后续试验可得DMF残留量降至允许限以下，但这里所得的一水合物中DMF的残留量均稍高于允许限。
表1.
H2O产率无水效价相关物质DMF卡氏法％％％％％二水合物 79.2 98.8 0.11 0.22 4.6乙醇结晶 85.0 98.5 0.16 0.41 4.3丙酮结晶 81.3 98.7 0.16 0.22 4.6-----------------------------------------------------------技术指标要求 95-105＜2 ＜0.1 3.5-6.0时也减小了产率的损失，因为第二次收获收率只有约80％。因此，当用术语“水”时，这种“水”可能包括其它溶剂或污染物。
完成上一步骤后进行的下一步将是将最后的淤浆进行干燥，获得合意的罗拉卡一水合物产物。因为避免了晶体一水合物的过滤步骤，也避免了磨粉步骤和第二次收获，当然也就不会产生滤液。通过该途径，产率基本上是定量的。在先有方法中，酸和/或碱被用来沉淀一水合物。由于在本发明的水重淤浆方法中无需用酸或碱。由于在本发明的水重淤浆方法中无需用酸或碱，所得到的一水合物混合物无需沉淀和过滤，干燥后就可得到合意的一水合物。
此外，水重淤浆转换有潜力在制药领域应用，用于制备“现成可用的”儿科制剂。这是因为，经过干燥和磨粉，罗拉卡一水合物已不再与先前方法制成的细发状晶体相似。这种产种物与原先的具“牛奶冰淇淋”稠度并很难分离的晶体一水合物淤浆相比，并不象其那些需要淤浆特性。做为儿科制剂配制方法的一部分，只要通过将母液反回到结晶一水合物中，并进行水重淤浆，就可保留所需的淤浆特性。
实施例1结晶一水合物将罗拉卡二水合物10g(8.86g)在70ml水进行淤浆，并将水温升至50℃。大约十分钟后转化完成。将淤浆冷却至25℃后用Whatman 1号滤纸在7cm布氏漏斗上收获。过滤过程很慢。用母液洗涤烧瓶；再加约5ml H2O进行清洗。在45℃真空干燥箱中将晶体干燥过夜。重量7.29g，纯度94.3％(98.8％无水时)，二甲基甲酰胺含量0.22％卡尔费休水分含量(KF)4.6％，相关物质0.11％，K 0.5％，Cl-0.5％，产率89.2％；X-射线分析一水合物。
实施例2罗拉卡乙醇晶体将罗拉卡二(DMF)溶剂化物(7.0g，5.0bg)在50ml 3A乙醇中淤浆15分钟(显微镜下没观察到变化)。将晶体用Whatman 1号纸在5.5cm布氏漏斗上过滤(快速过滤)。晶体用约7ml乙醇清洗。晶体在45℃温度的空干燥箱中干燥二小时。称重5.41g，纯度94.5％；DMF2.73％，KF0.3％，相关物质0.16％，收率101.4％实施例3将乙醇晶体转变成罗拉卡一水合物将罗拉卡乙醇晶体(3.5g，3.3bg)用25ml H2O淤浆，并将淤浆加热至50℃。淤浆变浓厚，用水将其稀释至40ml。约30分钟后，形成一水合物晶体。用Whatman 1号滤纸在4.25cm布氏漏斗上收获淤浆。用母液轻漂烧瓶，但不进行洗涤。晶体在真空干燥箱中于45℃下干燥约7小时。称重2.94g，纯度94.3％(无水98.5％)；DMF0.41％，KF4.3％，相关物质0.16％，产率83.8％，X-射线分析一水合物。
实施例4罗拉卡丙酮晶体将7.0g(5.0bg)罗拉卡DMF二溶剂化合物在50ml丙酮中淤浆15分钟(显微镜下未观察到变化)。晶体用Whatman 1号滤纸在5.5cm布氏漏斗上过滤(快速过滤)。晶体用约7ml丙酮洗涤。晶体真空干燥器中于45℃下进行干燥。称重5.66g，纯度90.4％(无水98.5％)；DMF3.15％，KF4.3％，相关物质0.23％，产率101.5％。
实施例5将丙酮晶体转变成罗拉卡一水合物将罗拉卡丙酮晶体(3.5g，3.3bg)在40ml水中淤浆并加热到50℃。大约30分钟后产生晶体。用Whatman 1号滤纸在4.25cm布氏漏斗上收获淤浆。母液被用于漂洗烧瓶，但不进行洗涤。晶体在真空干燥器中45℃下干燥约7小时。称重2.69g，纯度94.2％(无水98.7％)；DMF0.22％，KF4.6％，相关物质0.16％，产率80.1％，X-射线分析一水合物。
实施例6用在乙醇结晶重淤浆的一水合物母液的循环I.将罗拉卡乙醇结晶(2.0g，1.95bg)在35ml水中重淤浆并将淤浆加热至50℃。约20分钟后这种晶体转变成一水合物。该淤浆在4.25cm布氏漏斗中用Whatman 1号滤纸收获。滤饼用约5ml水洗涤。晶体在真空干燥箱中于45℃干燥过夜。称重1.61g，纯度94.6％(无水98.9％)；DMF0.00％，KF4.3％，相关物质0.14％，产率80.0％。
II.将罗拉卡乙醇结晶(2.0g，1.95bg)在来自(I)的母液中重淤浆并将淤浆加热至50℃。约20分钟后晶体转变成一水合物。该淤浆在4.25cm布氏漏斗中用Whatman 1号滤纸收获。滤饼用约5ml水洗涤。得到的晶体在真空干燥箱中于45℃干燥过夜。称重1.98g，纯度94.5％(无水98.4％)；DMF0.01％，KF4.0％，相关物质0.16％，产率97.6％。
III.将罗拉卡乙醇结晶(2.0g，1.95bg)放于来自II的母液中重淤浆并加热至50℃。过了20分钟左右结晶转换成了一水合物。在4.25cm布氏漏斗上用Whatman 1号滤纸收获淤浆。滤饼用7ml左右水洗涤。得到的结晶体在真空干燥中于45℃干燥过夜。称重1.94g，纯度93.9％(无水98.0％)；DMF0.01％，KF4.2％，相关物质0.15％，产率95.1％。
IV.将罗拉卡乙醇结晶(2.0g，1.95bg)放于来自III的母液中重淤浆并加热至50℃。过了20分钟左右结晶转换成了一水合物。在4.25cm布氏漏斗上用Whatman 1号滤纸收获淤浆。滤饼用7ml左右水洗涤。得到的结晶体在真空干燥中于45℃干燥过夜。称重2.08g，纯度93.9％(无水97.9％)；DMF0.02％，KF4.1％，相关物质0.18％，产率101.8％。
V.将罗拉卡乙醇结晶(2.0g，1.95bg)在来自IV的母液中重淤浆并加热至50℃。约20分钟后，结晶转换成一水合物。该淤浆用带Whatman1号滤纸的4.25cm布氏漏斗收获。滤饼用5ml左右水洗涤。所得的结晶在真空干燥箱中于45℃干燥过液。称重1.94g，纯度93.5％(无水97.7％)；DMF0.02％，KF4.3％，相关物质0.13％，产率94.6％。
权利要求
1.式(I)化合物形式的结晶一水合物的制备方法， 其中包括下述步骤(a)将结晶一水合物形式以外的某一种形式的式(I)化合物在水中淤浆混合；或者(b)将结晶一水合物形式以外的某一种形式的化合物曝露在约90-100℃温度的饱和蒸汽中。
2.权利要求1的方法，其中水温为40-50℃。
3.权利要求1的方法，其中可供选择的形式有乙醇结晶，丙酮结晶，结晶二水合物，乙腈结晶，甲醇结晶，丙酮结晶，乙酸乙酸结晶，二氯甲烷结晶，结晶二DMF或结晶一DMF溶剂化物。
4.权利要求3的方法，其中所述的形式是乙醇结晶，丙酮结晶，乙腈结晶，甲醇结晶，丙醇结晶，乙醇乙酯结晶或二氯甲烷结晶形式。
5.权利要求4的方法，还包括通过将二(DMF)溶剂化形式的晶体化合物与各种溶剂进行淤浆形成溶剂晶体形式的化合物步骤。
6.权利要求5的方法，其中所述的溶剂是乙醇或丙酮。
7.权利要求1的方法，还包括结晶一水合物的干燥步骤。
8.权利要求1的方法，还包括结晶一水合物的过滤步骤。
9.式(I)化合物形式的结晶一水合物的制备方法，其中包括除了结晶一水合物以外的其它形式的式(I)化合物，在约30-60℃的水中进行淤浆混合的步骤，式I如下
全文摘要
本发明提供了制备结晶-水合物形式的式(I)化合物的方法，其中包括在约30至60℃水中将非结晶-水合物形式的罗拉卡淤浆混合的步骤，也可通过将各种形式的罗拉卡曝露于约90至100℃温度的饱和蒸汽中来完成转变。本发明的另一方面是通过将二(DMF)溶剂化物形式的式(I)化合物与各种溶剂进行淤浆来制备上述形式的各种结晶。
文档编号C07D463/00GK1097755SQ9410698
公开日1995年1月25日 申请日期1994年6月3日 优先权日1993年6月4日
发明者R·L·尼斯特, M·E·怀尔德福尔 申请人:伊莱利利公司
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