专利名称：α-芳基-α-羟基-β-咪唑啉基丙酰胺的制作方法
技术领域：
本发明涉及α-芳基-α-羟基-B-咪唑啉基丙酰胺，其制备方法及其在药物中的应用。
本发明的新化合物的特征在于下列通式(Ⅰ)
其中，n代表0或1～5的数，R1和R2是相同或不同的，并且各自代表氢或烷基或者共同代表烷二基(亚烷基)，R3代表氢或烷基，R4代表氢或在各种情况下可任意取代的烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基，或R3和R4与连接它们的氮原子一起形成可任意取代的饱和或不饱和氮杂环，它可任意含有另外的杂原子，例如氮或氧，以及X代表卤素、或可被卤素任意取代的烷基或烷氧基。
所述烷基，以及在带有杂原子的化合物中，例如在烷氧基中可为直链或支链的。
本发明还涉及式(Ⅰ)化合物的生理上可接受的酸加成物。
本发明优选涉及式(Ⅰ)的化合物，其中，n代表0、1、2或3，R1和R2是相同或不同的，并且各自代表氢或C1-C6烷基或共同代表C4-C6烷二基，R3代表氢或C1-C6烷基，R4代表氢;可被氟、氯或C1-C4烷氧基任意取代的C1-C6烷基;可被氟、氯、溴或C1-C4烷基任意取代的C3-C7环烷基或C3-C7环烷基C1-C4烷基;在各种情况下可任意取代的苯基、萘基、苯基C1-C4烷基或萘基C1-C4烷基(可能的取代基最好选自下列之一氟、氯、溴、氰基、硝基、或可被氟和/或氯任意取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基或C1-C4烷磺酰基)，或R3和R4与连接它们的氮原子一起形成饱和或不饱和的五至七元氮杂环，它可被C1-C4烷基任意取代一至三次，并且它可任意含有另外的杂原子，例如氧或氮，以及X代表氟、氯、溴或可被氟和/或氯任意取代的C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
具体地讲，本发明涉及式(Ⅰ)的化合物，其中，n代表0、1或2的数，R1和R2是相同或不同的，并且各自代表氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或仲丁基或共同代表丁烷-1，4-二基(四亚甲基)或戊烷-1，5-二基(五亚甲基)，R3代表氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或仲丁基，R4代表氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、己基、环戊基、环己基、环戊基甲基、环己基甲基、在任何情况下可被任意取代的苯基、苄基或苯乙基(可能的取代基具体选自下列氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基)，或R3和R4与连接它们的氮原子一起代表吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，它们均可被甲基和/或乙基任意取代一至三次，以及X代表氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
式(Ⅰ)化合物具有至少一个不对称碳原子(用＊标记)，因此可以各种立体异构形式存在。本发明涉及各个可能的立体异构体以及这些立体异构体的各种可能的混合物。
本发明优选的化合物还包括由酸和式(Ⅰ)化合物形成的加成产物，在该式(Ⅰ)化合物中，n、R1、R2、R3、R4和X具有在本发明化合物的说明中表示为优选的符号和取代基的那些定义。
可被加成的酸优选包括氢囟酸例如盐酸和氢溴酸，还包括磷酸、乙酸、甲酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、草酸、水杨酸、山梨酸、乳酸、硫酸、甲磺酸和对甲苯磺酸。
如果任意地在稀释剂存在下以及任意地在碱催化剂存在下，使通式(Ⅱ)的甲基咪唑与通式(Ⅲ)的苯基乙醛酰胺反应，得到本发明的式(Ⅰ)化合物，
其中，R1和R2具有上述定义，
其中，n、R3、R4和X具有上述定义。
例如，如果在本发明制备式(Ⅰ)化合物的方法中用2-甲基-4-丙基-2-咪唑啉和苯基乙醛酸二甲酰胺作为原料，则该反应过程可用下列反应式表示
在本发明制备式(Ⅰ)化合物的方法中用作为原料的甲基咪唑啉通常用式(Ⅱ)定义。
在式(Ⅱ)中，R1和R2优选或特别具有那些在上述本发明式(Ⅰ)化合物的说明中已表示为优选或特别优选的R1和R2的定义。
式(Ⅱ)的原料是已知的和/或可按照其本身已知的方法制备(参见J.Am.Chem.Soc.71(1949)，2530-2531)。
在本发明的方法中另外用作原料的苯基乙醛酰胺通常用式(Ⅲ)定义。
在式(Ⅲ)中，n、R3、R4和X优选或特别具有那些在上述本发明式(Ⅰ)化合物的说明中已表示为优选或特别优选的n、R3、R4和X的定义。
式(Ⅲ)的原料是已知的和/或可按照其本身已知的方法制备[参见DE-OS(德国公开的说明书)2614240;EP-A 53408;J.Am.Chem.Soc.107(1985)，3235-3245;Tetrahedron 33(1977)，2437-2440;J.Org.Chem.52(1987)，4978-4984;制备实施例]。
本发明制备式(Ⅰ)的新化合物的方法最好用稀释剂进行。在这方面，几乎所有的惰性有机溶剂被认为是合适的稀释剂。这些优选包括脂族和芳族的任意囟代的烃类，例如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、石油醚、汽油、挥发油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯和邻二氯苯，醚类，例如乙醚、甲基叔丁基醚、二丙醚和二丁醚、乙二醇二甲醚和二乙二醇二甲醚、四氢呋喃和二噁烷，酮类，例如丙酮、甲乙酮、甲基异丙基酮和甲基异丁基酮，酯类，例如乙酸甲酯和乙酸乙酯，腈类，例如乙腈和丙腈，酰胺类，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡啶烷酮以及二甲基亚砜、四氢噻吩砜和六甲基磷酸三酰胺。
本发明的制备方法最好用碱性催化剂进行。优选考虑用有机碱性含氮化合物作为催化剂。作为这些化合物的实施例可以提及三甲胺、三乙胺、二异丙胺、二异丁胺、二环己胺、乙基二异丙基胺、N，N-二甲基苄基胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、吡咯烷、哌啶和4-甲基哌啶。
本发明方法中的反应温度可在很宽的范围内变化。一般，该反应温度为0～150℃，优选为10～100℃。
本发明的方法通常在常压下进行。但是也可以在加压或减压下进行。
为了实施本发明的方法，在每种情况下所需的原料的用量通常为近似等摩尔量。然而，在每种情况下所采用的两种原料中的一种的用量也可以较大的过量。该反应通常在一种碱性催化剂存在下于合适的稀释剂中进行，并且将该反应混合物在每种情况下所要求的温度下搅拌几小时。在每种情况下，采用常规的方法完成本发明的方法(参见制备实施例)。
通式(Ⅰ)的本发明化合物具有重要的药理学活性谱。
尽管本发明化合物对循环有小小影响，但它们可降低血糖，因此能用于治疗糖尿病。
可用已知的方法，使用惰性非毒性的可药用赋形剂或溶剂将本发明的化合物转变成常规的制剂，例如片剂、胶囊、包衣片剂、丸剂、颗粒剂、烟雾剂、糖浆、乳液、悬浮液和溶液。在每种情况下，具治疗活性的化合物的浓度应为混合物总量的约0.5-90%(重量)，即足以达到所给剂量范围的用量。
以常规方式进行给药，较好是口服或胃肠外给药，最好是经舌或静脉内给药。
通常，在口服给药的情况下，为了达到有效的结果，比较有利的是给药量为约0.01～200mg/kg，优选0.1～50mg/kg体重。
尽管如此，有时可能必须改变上述用量，特别是根据实验动物的体重(在对动物模型的试验中)或给药途径的性质进行改变，但也随动物的种属及其对药物或药物制剂的性质的个体情况以及给药的时间或间隔而变化。因此，在某些情况下，可能使用少于上述最小用量就足以解决问题，而在其它一些情况下，可能必须超出上述上限。当给药量较大时，将其在一天中分成几次给药可能是合适的。对于为人给药，也考虑同样的剂量范围。在这方面，上述说明也类似地适用。
在20℃及搅拌下，将11.2g(0.10mol)2，4，4，-三甲基-2-咪唑啉于60ml乙醚/二氯甲烷(体积比为5∶1)中的溶液滴加到22.5g(0.10mol)(4-氯苯基)乙醛酸异丙酰胺、200ml乙醚和0.2g哌啶的混合物中。将该反应混合物在搅拌下加热回流2小时，然后浓缩。用甲基异丁基醚得到结晶形式的残留物，通过抽吸过滤进行分离。
得到26.9g(理论的80%)2-(4-氯苯基)-2-羟基-3-(4，4-二甲基-2-咪唑啉基)丙酸异丙酰胺，熔点为118℃。
用与实施例1类似的方式，并相应于本发明制备方法的一般描述，也可制备下表1中所列的式(Ⅰ)化合物。
在20℃及搅拌下，将6.9g(117mmol)异丙胺于50ml甲基叔丁基醚中的溶液滴加到23.3g(117mmol)(4-氯苯基)乙醛酸甲酯和200ml甲基叔丁基醚的混合物中。将该反应混合物在20℃下搅拌20小时，然后在水泵真空下浓缩，接着在油泵真空下脱气。
得到21.3g(理论的81%)(4-氯苯基)乙醛酸异丙基酰胺，熔点为79℃。
应用实施例对体重为140-180g的雄性Wistar鼠试验待测物质的血糖降低效果。为进行该试验，在给药待测物质前18小时，将鼠称重，分成6个一组并禁食。在给药前，将待测物质用Ultra-Turrax直接悬浮在0.75%西黄蓍胶水悬浮液中。通过管饲法将西黄蓍胶悬浮液(对比动物)或悬浮在西黄蓍胶中的物质给药。
在给药后30、60、120和240分钟时，从每个鼠的眶后静脉丛抽血。每次用自动稀释器(dilutor)抽30μl血并用0.3ml乙酸双氧铀(0.16%)脱去蛋白质。离心过滤以后，通过葡糖氧化酶法，用4-氨基非那宗作为显色试剂在EPOS 5060分析仪中光度测定上层清液中的葡萄糖。在预先检验后，用学生试验评价所得结果的方差均一性，选择p＜0.05为具有意义的极限。
当与仅接受西黄蓍胶悬浮液的对比组比较，在一个时间点对鼠的血糖浓度产生至少10%的显著降低的物质被示为是有效的。
下表A包含血糖浓度中出现的变化，用对比物的百分比表示。
权利要求
1.通式(Ⅰ)的化合物，
其中，n代表0或1～5的数，R1和R2是相同或不同的，并且各自代表氢或烷基或者共同代表烷二基(亚烷基)，R3代表氢或烷基，R4代表氢或在各种情况下可任意取代的烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基，或R3和R4与连接它们的氮原子一起形成可任意取代的饱和或不饱和氮杂环，它可任意含有另外的杂原子，例如氮或氧，以及X代表卤素、或可被卤素任意取代的烷基或烷氧基。
2.根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中，n代表0、1、2或3，R1和R2是相同或不同的，并且各自代表氢或C1-C6烷基或共同代表C4-C6烷二基，R3代表氢或C1-C6烷基，R4代表氢;可被氟、氯或C1-C4烷氧基任意取代的C1-C6烷基;可被氟、氯、溴或C1-C4烷基任意取代的C3-C7环烷基或C3-C7环烷基C1-C4烷基;在各种情况下可任意取代的苯基、萘基、苯基C1-C4烷基或萘基C1-C4烷基(可能的取代基最好选自下列之一氟、氯、溴、氰基、硝基、或可被氟和/或氯任意取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基或C1-C4烷磺酰基)，或R3和R4与连接它们的氮原子一起形成饱和或不饱和的五至七元氮杂环，它可被C1-C4烷基任意取代一至三次，并且它可任意含有另外的杂原子，例如氧或氮，以及X代表氟、氯、溴或可被氟和/或氯任意取代的C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
3.根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中，n代表0、1或2的数，R1和R2是相同或不同的，并且各自代表氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或仲丁基或共同代表丁烷-1，4-二基(四亚甲基)或戊烷-1，5-二基(五亚甲基)，R3代表氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或仲丁基，R4代表氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、己基、环戊基、环己基、环戊基甲基、环己基甲基、在任何情况下可被任意取代的苯基、苄基或苯乙基(可能的取代基具体选自下列氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基)，或R3和R4与连接它们的氮原子一起代表吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，它们均可被甲基和/或乙基任意取代一至三次，以及X代表氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
4.制备权利要求1的式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于，任意地在稀释剂存在以下以及任意地在碱性催化剂存在下使通式(Ⅱ)的甲基咪唑啉与通式(Ⅲ)的苯基乙醛酰胺反应，
其中，R1和R2具有上述定义，
其中，n、R3、R4和X具有上述定义。
5.含有一种或多种权利要求1-3的化合物的药物。
6.含有一种或多种权利要求1-3的化合物的抗糖尿药剂。
7.权利要求1-3的化合物用于制备药物的应用。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的新的α-芳基-α-羟基-β-咪唑啉基丙酰胺，其中n、R
文档编号C07D233/26GK1075714SQ9310113
公开日1993年9月1日 申请日期1993年1月21日 优先权日1992年1月23日
发明者W·德拉伯, H·比索夫 申请人:拜尔公司
技术领域：
本发明涉及α-芳基-α-羟基-B-咪唑啉基丙酰胺，其制备方法及其在药物中的应用。
本发明的新化合物的特征在于下列通式(Ⅰ)
其中，n代表0或1～5的数，R1和R2是相同或不同的，并且各自代表氢或烷基或者共同代表烷二基(亚烷基)，R3代表氢或烷基，R4代表氢或在各种情况下可任意取代的烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基，或R3和R4与连接它们的氮原子一起形成可任意取代的饱和或不饱和氮杂环，它可任意含有另外的杂原子，例如氮或氧，以及X代表卤素、或可被卤素任意取代的烷基或烷氧基。
所述烷基，以及在带有杂原子的化合物中，例如在烷氧基中可为直链或支链的。
本发明还涉及式(Ⅰ)化合物的生理上可接受的酸加成物。
本发明优选涉及式(Ⅰ)的化合物，其中，n代表0、1、2或3，R1和R2是相同或不同的，并且各自代表氢或C1-C6烷基或共同代表C4-C6烷二基，R3代表氢或C1-C6烷基，R4代表氢;可被氟、氯或C1-C4烷氧基任意取代的C1-C6烷基;可被氟、氯、溴或C1-C4烷基任意取代的C3-C7环烷基或C3-C7环烷基C1-C4烷基;在各种情况下可任意取代的苯基、萘基、苯基C1-C4烷基或萘基C1-C4烷基(可能的取代基最好选自下列之一氟、氯、溴、氰基、硝基、或可被氟和/或氯任意取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基或C1-C4烷磺酰基)，或R3和R4与连接它们的氮原子一起形成饱和或不饱和的五至七元氮杂环，它可被C1-C4烷基任意取代一至三次，并且它可任意含有另外的杂原子，例如氧或氮，以及X代表氟、氯、溴或可被氟和/或氯任意取代的C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
具体地讲，本发明涉及式(Ⅰ)的化合物，其中，n代表0、1或2的数，R1和R2是相同或不同的，并且各自代表氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或仲丁基或共同代表丁烷-1，4-二基(四亚甲基)或戊烷-1，5-二基(五亚甲基)，R3代表氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或仲丁基，R4代表氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、己基、环戊基、环己基、环戊基甲基、环己基甲基、在任何情况下可被任意取代的苯基、苄基或苯乙基(可能的取代基具体选自下列氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基)，或R3和R4与连接它们的氮原子一起代表吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，它们均可被甲基和/或乙基任意取代一至三次，以及X代表氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
式(Ⅰ)化合物具有至少一个不对称碳原子(用＊标记)，因此可以各种立体异构形式存在。本发明涉及各个可能的立体异构体以及这些立体异构体的各种可能的混合物。
本发明优选的化合物还包括由酸和式(Ⅰ)化合物形成的加成产物，在该式(Ⅰ)化合物中，n、R1、R2、R3、R4和X具有在本发明化合物的说明中表示为优选的符号和取代基的那些定义。
可被加成的酸优选包括氢囟酸例如盐酸和氢溴酸，还包括磷酸、乙酸、甲酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、草酸、水杨酸、山梨酸、乳酸、硫酸、甲磺酸和对甲苯磺酸。
如果任意地在稀释剂存在下以及任意地在碱催化剂存在下，使通式(Ⅱ)的甲基咪唑与通式(Ⅲ)的苯基乙醛酰胺反应，得到本发明的式(Ⅰ)化合物，
其中，R1和R2具有上述定义，
其中，n、R3、R4和X具有上述定义。
例如，如果在本发明制备式(Ⅰ)化合物的方法中用2-甲基-4-丙基-2-咪唑啉和苯基乙醛酸二甲酰胺作为原料，则该反应过程可用下列反应式表示
在本发明制备式(Ⅰ)化合物的方法中用作为原料的甲基咪唑啉通常用式(Ⅱ)定义。
在式(Ⅱ)中，R1和R2优选或特别具有那些在上述本发明式(Ⅰ)化合物的说明中已表示为优选或特别优选的R1和R2的定义。
式(Ⅱ)的原料是已知的和/或可按照其本身已知的方法制备(参见J.Am.Chem.Soc.71(1949)，2530-2531)。
在本发明的方法中另外用作原料的苯基乙醛酰胺通常用式(Ⅲ)定义。
在式(Ⅲ)中，n、R3、R4和X优选或特别具有那些在上述本发明式(Ⅰ)化合物的说明中已表示为优选或特别优选的n、R3、R4和X的定义。
式(Ⅲ)的原料是已知的和/或可按照其本身已知的方法制备[参见DE-OS(德国公开的说明书)2614240;EP-A 53408;J.Am.Chem.Soc.107(1985)，3235-3245;Tetrahedron 33(1977)，2437-2440;J.Org.Chem.52(1987)，4978-4984;制备实施例]。
本发明制备式(Ⅰ)的新化合物的方法最好用稀释剂进行。在这方面，几乎所有的惰性有机溶剂被认为是合适的稀释剂。这些优选包括脂族和芳族的任意囟代的烃类，例如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、石油醚、汽油、挥发油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯和邻二氯苯，醚类，例如乙醚、甲基叔丁基醚、二丙醚和二丁醚、乙二醇二甲醚和二乙二醇二甲醚、四氢呋喃和二噁烷，酮类，例如丙酮、甲乙酮、甲基异丙基酮和甲基异丁基酮，酯类，例如乙酸甲酯和乙酸乙酯，腈类，例如乙腈和丙腈，酰胺类，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡啶烷酮以及二甲基亚砜、四氢噻吩砜和六甲基磷酸三酰胺。
本发明的制备方法最好用碱性催化剂进行。优选考虑用有机碱性含氮化合物作为催化剂。作为这些化合物的实施例可以提及三甲胺、三乙胺、二异丙胺、二异丁胺、二环己胺、乙基二异丙基胺、N，N-二甲基苄基胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、吡咯烷、哌啶和4-甲基哌啶。
本发明方法中的反应温度可在很宽的范围内变化。一般，该反应温度为0～150℃，优选为10～100℃。
本发明的方法通常在常压下进行。但是也可以在加压或减压下进行。
为了实施本发明的方法，在每种情况下所需的原料的用量通常为近似等摩尔量。然而，在每种情况下所采用的两种原料中的一种的用量也可以较大的过量。该反应通常在一种碱性催化剂存在下于合适的稀释剂中进行，并且将该反应混合物在每种情况下所要求的温度下搅拌几小时。在每种情况下，采用常规的方法完成本发明的方法(参见制备实施例)。
通式(Ⅰ)的本发明化合物具有重要的药理学活性谱。
尽管本发明化合物对循环有小小影响，但它们可降低血糖，因此能用于治疗糖尿病。
可用已知的方法，使用惰性非毒性的可药用赋形剂或溶剂将本发明的化合物转变成常规的制剂，例如片剂、胶囊、包衣片剂、丸剂、颗粒剂、烟雾剂、糖浆、乳液、悬浮液和溶液。在每种情况下，具治疗活性的化合物的浓度应为混合物总量的约0.5-90%(重量)，即足以达到所给剂量范围的用量。
以常规方式进行给药，较好是口服或胃肠外给药，最好是经舌或静脉内给药。
通常，在口服给药的情况下，为了达到有效的结果，比较有利的是给药量为约0.01～200mg/kg，优选0.1～50mg/kg体重。
尽管如此，有时可能必须改变上述用量，特别是根据实验动物的体重(在对动物模型的试验中)或给药途径的性质进行改变，但也随动物的种属及其对药物或药物制剂的性质的个体情况以及给药的时间或间隔而变化。因此，在某些情况下，可能使用少于上述最小用量就足以解决问题，而在其它一些情况下，可能必须超出上述上限。当给药量较大时，将其在一天中分成几次给药可能是合适的。对于为人给药，也考虑同样的剂量范围。在这方面，上述说明也类似地适用。
在20℃及搅拌下，将11.2g(0.10mol)2，4，4，-三甲基-2-咪唑啉于60ml乙醚/二氯甲烷(体积比为5∶1)中的溶液滴加到22.5g(0.10mol)(4-氯苯基)乙醛酸异丙酰胺、200ml乙醚和0.2g哌啶的混合物中。将该反应混合物在搅拌下加热回流2小时，然后浓缩。用甲基异丁基醚得到结晶形式的残留物，通过抽吸过滤进行分离。
得到26.9g(理论的80%)2-(4-氯苯基)-2-羟基-3-(4，4-二甲基-2-咪唑啉基)丙酸异丙酰胺，熔点为118℃。
用与实施例1类似的方式，并相应于本发明制备方法的一般描述，也可制备下表1中所列的式(Ⅰ)化合物。
在20℃及搅拌下，将6.9g(117mmol)异丙胺于50ml甲基叔丁基醚中的溶液滴加到23.3g(117mmol)(4-氯苯基)乙醛酸甲酯和200ml甲基叔丁基醚的混合物中。将该反应混合物在20℃下搅拌20小时，然后在水泵真空下浓缩，接着在油泵真空下脱气。
得到21.3g(理论的81%)(4-氯苯基)乙醛酸异丙基酰胺，熔点为79℃。
应用实施例对体重为140-180g的雄性Wistar鼠试验待测物质的血糖降低效果。为进行该试验，在给药待测物质前18小时，将鼠称重，分成6个一组并禁食。在给药前，将待测物质用Ultra-Turrax直接悬浮在0.75%西黄蓍胶水悬浮液中。通过管饲法将西黄蓍胶悬浮液(对比动物)或悬浮在西黄蓍胶中的物质给药。
在给药后30、60、120和240分钟时，从每个鼠的眶后静脉丛抽血。每次用自动稀释器(dilutor)抽30μl血并用0.3ml乙酸双氧铀(0.16%)脱去蛋白质。离心过滤以后，通过葡糖氧化酶法，用4-氨基非那宗作为显色试剂在EPOS 5060分析仪中光度测定上层清液中的葡萄糖。在预先检验后，用学生试验评价所得结果的方差均一性，选择p＜0.05为具有意义的极限。
当与仅接受西黄蓍胶悬浮液的对比组比较，在一个时间点对鼠的血糖浓度产生至少10%的显著降低的物质被示为是有效的。
下表A包含血糖浓度中出现的变化，用对比物的百分比表示。
权利要求
1.通式(Ⅰ)的化合物，
其中，n代表0或1～5的数，R1和R2是相同或不同的，并且各自代表氢或烷基或者共同代表烷二基(亚烷基)，R3代表氢或烷基，R4代表氢或在各种情况下可任意取代的烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基，或R3和R4与连接它们的氮原子一起形成可任意取代的饱和或不饱和氮杂环，它可任意含有另外的杂原子，例如氮或氧，以及X代表卤素、或可被卤素任意取代的烷基或烷氧基。
2.根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中，n代表0、1、2或3，R1和R2是相同或不同的，并且各自代表氢或C1-C6烷基或共同代表C4-C6烷二基，R3代表氢或C1-C6烷基，R4代表氢;可被氟、氯或C1-C4烷氧基任意取代的C1-C6烷基;可被氟、氯、溴或C1-C4烷基任意取代的C3-C7环烷基或C3-C7环烷基C1-C4烷基;在各种情况下可任意取代的苯基、萘基、苯基C1-C4烷基或萘基C1-C4烷基(可能的取代基最好选自下列之一氟、氯、溴、氰基、硝基、或可被氟和/或氯任意取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基或C1-C4烷磺酰基)，或R3和R4与连接它们的氮原子一起形成饱和或不饱和的五至七元氮杂环，它可被C1-C4烷基任意取代一至三次，并且它可任意含有另外的杂原子，例如氧或氮，以及X代表氟、氯、溴或可被氟和/或氯任意取代的C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
3.根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中，n代表0、1或2的数，R1和R2是相同或不同的，并且各自代表氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或仲丁基或共同代表丁烷-1，4-二基(四亚甲基)或戊烷-1，5-二基(五亚甲基)，R3代表氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或仲丁基，R4代表氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、己基、环戊基、环己基、环戊基甲基、环己基甲基、在任何情况下可被任意取代的苯基、苄基或苯乙基(可能的取代基具体选自下列氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基)，或R3和R4与连接它们的氮原子一起代表吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，它们均可被甲基和/或乙基任意取代一至三次，以及X代表氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
4.制备权利要求1的式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于，任意地在稀释剂存在以下以及任意地在碱性催化剂存在下使通式(Ⅱ)的甲基咪唑啉与通式(Ⅲ)的苯基乙醛酰胺反应，
其中，R1和R2具有上述定义，
其中，n、R3、R4和X具有上述定义。
5.含有一种或多种权利要求1-3的化合物的药物。
6.含有一种或多种权利要求1-3的化合物的抗糖尿药剂。
7.权利要求1-3的化合物用于制备药物的应用。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的新的α-芳基-α-羟基-β-咪唑啉基丙酰胺，其中n、R
文档编号C07D233/26GK1075714SQ9310113
公开日1993年9月1日 申请日期1993年1月21日 优先权日1992年1月23日
发明者W·德拉伯, H·比索夫 申请人:拜尔公司
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