专利名称：3－苯基－5－甲基异恶唑－4－甲酰氯的化学合成方法
技术领域：
本发明涉及一种用双(三氯甲基)碳酸酯[bis(trichloromethyl)carbonate]替代氯化亚砜或三氯氧磷或五氯化磷或三氯化磷与3-苯基-5-甲基异恶唑-4-甲酸反应制备3-苯基-5-甲基异恶唑-4-甲酰氯(3-phenyl-5-Methylisoxazole-4-carbonylChloride)的化学合成方法，3-苯基-5-甲基异恶唑-4-甲酰氯是苯唑青霉素的关键中间体。
背景技术：
在本发明作出之前，现有技术3-苯基-5-甲基4-异恶唑甲酰氯的化学合成方法是以氯化亚砜或三氯氧磷或五氯化磷或三氯化磷和3-苯基-5-甲基4-异恶唑甲酸为原料反应制得。如US 2996501(1961)提出，用0.1摩尔的3-苯基-5-甲基-4-异恶唑甲酸与0.48摩尔的氯化亚砜反应合成3-苯基-5-甲基-4-异恶唑甲酰氯。该工艺的缺点是用到国际上控制使用的较毒原料氯化亚砜，设备腐蚀严重，最麻烦的是三废量大，且处理困难、费用高。
发明内容
本发明的任务是克服现有技术的缺点，提供一种工艺合理、生产安全可靠、反应收率高、生产成本低、基本无三废的3-苯基-5-甲基4-异恶唑甲酰氯化学合成方法。
3-苯基-5-甲基异恶唑-4-甲酰氯的化学合成方法，其特征是在有机溶剂中用双(三氯甲基)碳酸酯直接与3-苯基-5-甲基-4-异恶唑甲酸经酰氯化反应制得，其投料摩尔比为3-苯基-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶催化剂＝1∶0.34～1∶0.001～0.1，有机溶剂用量为3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的5-15倍，其反应温度为20～150℃，反应时间为1～6小时，其反应方程式为 5-Methyl-3-phenyl-isoxazole 5-Methyl-3-phenyl-isoxazole-4-carboxylic acid-4-carbonyl chloride有机溶剂可以是苯或甲苯或二甲苯或氯苯或二氯苯或四氢呋喃或二氯甲烷或三氯甲烷或四氯化碳或二氯乙烷。
催化剂可以是四丁基脲或三乙胺或吡啶或3-甲基吡啶或N-甲基吡咯或N-甲基四氢吡咯或N，N-二甲基甲酰胺。
本发明与现有技术相比，工艺路线先进，工艺条件合理，所用的原料避开了国际上控制使用的较毒原料氯化亚砜或三氯氧磷或五氯化磷或三氯化磷，生产安全可靠，反应收率高，一般在95％以上，生产成本较低，设备腐蚀小，三废少且易处理，具有较大的实施价值和社会经济效益。
实施方式实施例13-苯基-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶N，N-二甲基甲酰胺＝1∶0.34∶0.01(摩尔比)，氯苯用量为3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的8倍。
在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的500毫升四口烧瓶内，加入100毫升氯苯、22克99.2％3-苯基-5-甲基-4-异恶唑甲酸，开启搅拌，按比例加入N，N-二甲基甲酰胺和双(三氯甲基)碳酸酯的氯苯溶液。搅拌下升温至130℃，保持平稳回流反应2小时，反应结束后减压蒸馏回收氯苯，最后在0.667KPa下收集153-155℃的馏分。收率为93.6％。经高效液相色谱测定产品纯度为99.5％。
实施例23-苯基-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶N，N-二甲基甲酰胺＝1∶0.34∶0.005(摩尔比)，氯苯用量为3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的8倍。
在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的500毫升四口烧瓶内，加入100毫升回收氯苯、22克99.2％3-苯基-5-甲基-4-异恶唑甲酸，开启搅拌，按比例加入N，N-二甲基甲酰胺和双(三氯甲基)碳酸酯的氯苯溶液。搅拌下升温至130℃，保持平稳回流反应5小时，反应结束后减压蒸馏回收氯苯，最后在0.667KPa下收集153-155℃的馏分。收率为95.1％。经高效液相色谱测定产品纯度为99.8％。
实施例33-苯基-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶N，N-二甲基甲酰胺＝1∶0.5∶0.01(摩尔比)，氯苯用量为3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的8倍。
在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的500毫升四口烧瓶内，加入100毫升氯苯、22克含量为99.2％的3-苯基-5-甲基-4-异恶唑甲酸，开启搅拌，按比例加入N，N-二甲基甲酰胺后，在室温下30分钟内滴加双(三氯甲基)碳酸酯的氯苯溶液。搅拌下升温至130℃，保持平稳回流反应3小时，反应结束后减压蒸馏回收氯苯，最后在0.667KPa下收集153-155℃的馏分。收率为96.0％。经高效液相色谱测定产品纯度为99.5％。
实施例43-苯基-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶四丁基脲＝1∶0.50∶0.05(摩尔比)，甲苯用量为3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的12倍。
在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的500毫升四口烧瓶内，加入100毫升甲苯、22克99.2％3-苯基-5-甲基-4-异恶唑甲酸，开启搅拌，按比例加入四丁基脲和双(三氯甲基)碳酸酯的甲苯溶液。搅拌下升温至110℃，保持平稳回流反应3小时，反应结束后减压蒸馏回收甲苯，最后在0.667KPa下收集153-155℃的馏分。收率为96.2％。经高效液相色谱测定产品纯度为99.7％。
实施例53-苯基-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶四丁基脲＝1∶0.50∶0.02(摩尔比)，回收甲苯用量为3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的10倍。
在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的500毫升四口烧瓶内，加入100毫升回收甲苯、22克99.2％3-苯基-5-甲基-4-异恶唑甲酸，开启搅拌，按比例加入四丁基脲和双(三氯甲基)碳酸酯的甲苯溶液。搅拌下升温至110℃，保持平稳回流反应5小时，反应结束后减压蒸馏回收甲苯，最后在0.667KPa下收集153-155℃的馏分。收率为97.3％。经高效液相色谱测定产品纯度为99.8％。
实施例63-苯基-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶四丁基脲＝1∶0.50∶0.02(摩尔比)，苯用量为3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的12倍。
在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的500毫升四口烧瓶内，加入100毫升苯、22克99.2％3-苯基-5-甲基-4-异恶唑甲酸，开启搅拌，按比例加入四丁基脲和双(三氯甲基)碳酸酯的甲苯溶液。搅拌下升温至80℃，保持平稳回流反应6小时，反应结束后减压蒸馏回收苯，最后在0.667KPa下收集153-155℃的馏分。收率为95.8％。经高效液相色谱测定产品纯度为99.6％。
实施例73-苯基-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶四丁基脲＝1∶0.50∶0.02(摩尔比)，四氢呋喃用量为3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的10倍。
在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的500毫升四口烧瓶内，加入100毫升回收四氢呋喃、22克99.2％3-苯基-5-甲基-4-异恶唑甲酸，开启搅拌，按比例加入四丁基脲和双(三氯甲基)碳酸酯的四氢呋喃溶液。搅拌下升温至30℃，保持平稳回流反应8小时，反应结束后减压蒸馏回收四氢呋喃，最后在0.667KPa下收集153-155℃的馏分。收率为95.0％。经高效液相色谱测定产品纯度为99.1％。
本发明与现有的工艺相比，具有生产安全，设备腐蚀小，操作方便，反应收率高，三废少且易处理，产品质量好等优点，是一个较适于工业化生产的方法。
权利要求
1.3-苯基-5-甲基异恶唑-4-甲酰氯的化学合成方法，其特征是以双(三氯甲基)碳酸酯和3-苯基-5-甲基-4-异恶唑甲酸为原料在有机溶剂中催化剂的作用下反应制得，其投料摩尔比为3-苯基-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶催化剂为1∶0.34～0.8∶0.001-0.1；其有机溶剂用量为3-苯基-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的3-15倍；其反应温度为20-150℃；其反应时间为1～10小时。
2.如权利要求1所说的化学合成方法，其特征是有机溶剂可以是四氢呋喃或乙酸乙酯或苯或甲苯或二甲苯或氯苯或邻二氯苯或间二氯苯或对二氯苯或三氯甲烷或四氯化碳或二氯乙烷。
3.如权利要求1所说的化学合成方法，其特征是催化剂可以是三乙胺或吡啶或3-甲基吡啶或N-甲基吡咯或N-甲基四氢吡咯或N，N-二甲基甲酰胺或四丁基脲。
全文摘要
3－苯基－5－甲基－4－异恶唑甲酰氯的化学合成方法，以双(三氯甲基)碳酸酯和3－苯基－5－甲基－4－异恶唑甲酸为原料在有机溶剂中经酰氯化反应制得，该产品是苯唑青霉素的关键中间体。该合成方法是一种工艺合理、生产安全可靠、反应收率高、生产成本低、基本无三废的3－苯基－5－甲基－4－异恶唑甲酰氯化学合成方法。
文档编号C07D261/18GK1535959SQ03116220
公开日2004年10月13日 申请日期2003年4月3日 优先权日2003年4月3日
发明者李永曙, 苏为科, 许进 申请人:浙江工业大学
技术领域：
本发明涉及一种用双(三氯甲基)碳酸酯[bis(trichloromethyl)carbonate]替代氯化亚砜或三氯氧磷或五氯化磷或三氯化磷与3-苯基-5-甲基异恶唑-4-甲酸反应制备3-苯基-5-甲基异恶唑-4-甲酰氯(3-phenyl-5-Methylisoxazole-4-carbonylChloride)的化学合成方法，3-苯基-5-甲基异恶唑-4-甲酰氯是苯唑青霉素的关键中间体。
背景技术：
在本发明作出之前，现有技术3-苯基-5-甲基4-异恶唑甲酰氯的化学合成方法是以氯化亚砜或三氯氧磷或五氯化磷或三氯化磷和3-苯基-5-甲基4-异恶唑甲酸为原料反应制得。如US 2996501(1961)提出，用0.1摩尔的3-苯基-5-甲基-4-异恶唑甲酸与0.48摩尔的氯化亚砜反应合成3-苯基-5-甲基-4-异恶唑甲酰氯。该工艺的缺点是用到国际上控制使用的较毒原料氯化亚砜，设备腐蚀严重，最麻烦的是三废量大，且处理困难、费用高。
发明内容
本发明的任务是克服现有技术的缺点，提供一种工艺合理、生产安全可靠、反应收率高、生产成本低、基本无三废的3-苯基-5-甲基4-异恶唑甲酰氯化学合成方法。
3-苯基-5-甲基异恶唑-4-甲酰氯的化学合成方法，其特征是在有机溶剂中用双(三氯甲基)碳酸酯直接与3-苯基-5-甲基-4-异恶唑甲酸经酰氯化反应制得，其投料摩尔比为3-苯基-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶催化剂＝1∶0.34～1∶0.001～0.1，有机溶剂用量为3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的5-15倍，其反应温度为20～150℃，反应时间为1～6小时，其反应方程式为 5-Methyl-3-phenyl-isoxazole 5-Methyl-3-phenyl-isoxazole-4-carboxylic acid-4-carbonyl chloride有机溶剂可以是苯或甲苯或二甲苯或氯苯或二氯苯或四氢呋喃或二氯甲烷或三氯甲烷或四氯化碳或二氯乙烷。
催化剂可以是四丁基脲或三乙胺或吡啶或3-甲基吡啶或N-甲基吡咯或N-甲基四氢吡咯或N，N-二甲基甲酰胺。
本发明与现有技术相比，工艺路线先进，工艺条件合理，所用的原料避开了国际上控制使用的较毒原料氯化亚砜或三氯氧磷或五氯化磷或三氯化磷，生产安全可靠，反应收率高，一般在95％以上，生产成本较低，设备腐蚀小，三废少且易处理，具有较大的实施价值和社会经济效益。
实施方式实施例13-苯基-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶N，N-二甲基甲酰胺＝1∶0.34∶0.01(摩尔比)，氯苯用量为3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的8倍。
在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的500毫升四口烧瓶内，加入100毫升氯苯、22克99.2％3-苯基-5-甲基-4-异恶唑甲酸，开启搅拌，按比例加入N，N-二甲基甲酰胺和双(三氯甲基)碳酸酯的氯苯溶液。搅拌下升温至130℃，保持平稳回流反应2小时，反应结束后减压蒸馏回收氯苯，最后在0.667KPa下收集153-155℃的馏分。收率为93.6％。经高效液相色谱测定产品纯度为99.5％。
实施例23-苯基-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶N，N-二甲基甲酰胺＝1∶0.34∶0.005(摩尔比)，氯苯用量为3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的8倍。
在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的500毫升四口烧瓶内，加入100毫升回收氯苯、22克99.2％3-苯基-5-甲基-4-异恶唑甲酸，开启搅拌，按比例加入N，N-二甲基甲酰胺和双(三氯甲基)碳酸酯的氯苯溶液。搅拌下升温至130℃，保持平稳回流反应5小时，反应结束后减压蒸馏回收氯苯，最后在0.667KPa下收集153-155℃的馏分。收率为95.1％。经高效液相色谱测定产品纯度为99.8％。
实施例33-苯基-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶N，N-二甲基甲酰胺＝1∶0.5∶0.01(摩尔比)，氯苯用量为3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的8倍。
在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的500毫升四口烧瓶内，加入100毫升氯苯、22克含量为99.2％的3-苯基-5-甲基-4-异恶唑甲酸，开启搅拌，按比例加入N，N-二甲基甲酰胺后，在室温下30分钟内滴加双(三氯甲基)碳酸酯的氯苯溶液。搅拌下升温至130℃，保持平稳回流反应3小时，反应结束后减压蒸馏回收氯苯，最后在0.667KPa下收集153-155℃的馏分。收率为96.0％。经高效液相色谱测定产品纯度为99.5％。
实施例43-苯基-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶四丁基脲＝1∶0.50∶0.05(摩尔比)，甲苯用量为3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的12倍。
在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的500毫升四口烧瓶内，加入100毫升甲苯、22克99.2％3-苯基-5-甲基-4-异恶唑甲酸，开启搅拌，按比例加入四丁基脲和双(三氯甲基)碳酸酯的甲苯溶液。搅拌下升温至110℃，保持平稳回流反应3小时，反应结束后减压蒸馏回收甲苯，最后在0.667KPa下收集153-155℃的馏分。收率为96.2％。经高效液相色谱测定产品纯度为99.7％。
实施例53-苯基-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶四丁基脲＝1∶0.50∶0.02(摩尔比)，回收甲苯用量为3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的10倍。
在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的500毫升四口烧瓶内，加入100毫升回收甲苯、22克99.2％3-苯基-5-甲基-4-异恶唑甲酸，开启搅拌，按比例加入四丁基脲和双(三氯甲基)碳酸酯的甲苯溶液。搅拌下升温至110℃，保持平稳回流反应5小时，反应结束后减压蒸馏回收甲苯，最后在0.667KPa下收集153-155℃的馏分。收率为97.3％。经高效液相色谱测定产品纯度为99.8％。
实施例63-苯基-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶四丁基脲＝1∶0.50∶0.02(摩尔比)，苯用量为3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的12倍。
在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的500毫升四口烧瓶内，加入100毫升苯、22克99.2％3-苯基-5-甲基-4-异恶唑甲酸，开启搅拌，按比例加入四丁基脲和双(三氯甲基)碳酸酯的甲苯溶液。搅拌下升温至80℃，保持平稳回流反应6小时，反应结束后减压蒸馏回收苯，最后在0.667KPa下收集153-155℃的馏分。收率为95.8％。经高效液相色谱测定产品纯度为99.6％。
实施例73-苯基-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶四丁基脲＝1∶0.50∶0.02(摩尔比)，四氢呋喃用量为3-(2-氯苯基)-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的10倍。
在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的500毫升四口烧瓶内，加入100毫升回收四氢呋喃、22克99.2％3-苯基-5-甲基-4-异恶唑甲酸，开启搅拌，按比例加入四丁基脲和双(三氯甲基)碳酸酯的四氢呋喃溶液。搅拌下升温至30℃，保持平稳回流反应8小时，反应结束后减压蒸馏回收四氢呋喃，最后在0.667KPa下收集153-155℃的馏分。收率为95.0％。经高效液相色谱测定产品纯度为99.1％。
本发明与现有的工艺相比，具有生产安全，设备腐蚀小，操作方便，反应收率高，三废少且易处理，产品质量好等优点，是一个较适于工业化生产的方法。
权利要求
1.3-苯基-5-甲基异恶唑-4-甲酰氯的化学合成方法，其特征是以双(三氯甲基)碳酸酯和3-苯基-5-甲基-4-异恶唑甲酸为原料在有机溶剂中催化剂的作用下反应制得，其投料摩尔比为3-苯基-5-甲基-4-异恶唑甲酸∶双(三氯甲基)碳酸酯∶催化剂为1∶0.34～0.8∶0.001-0.1；其有机溶剂用量为3-苯基-5-甲基-4-异恶唑甲酸质量的3-15倍；其反应温度为20-150℃；其反应时间为1～10小时。
2.如权利要求1所说的化学合成方法，其特征是有机溶剂可以是四氢呋喃或乙酸乙酯或苯或甲苯或二甲苯或氯苯或邻二氯苯或间二氯苯或对二氯苯或三氯甲烷或四氯化碳或二氯乙烷。
3.如权利要求1所说的化学合成方法，其特征是催化剂可以是三乙胺或吡啶或3-甲基吡啶或N-甲基吡咯或N-甲基四氢吡咯或N，N-二甲基甲酰胺或四丁基脲。
全文摘要
3－苯基－5－甲基－4－异恶唑甲酰氯的化学合成方法，以双(三氯甲基)碳酸酯和3－苯基－5－甲基－4－异恶唑甲酸为原料在有机溶剂中经酰氯化反应制得，该产品是苯唑青霉素的关键中间体。该合成方法是一种工艺合理、生产安全可靠、反应收率高、生产成本低、基本无三废的3－苯基－5－甲基－4－异恶唑甲酰氯化学合成方法。
文档编号C07D261/18GK1535959SQ03116220
公开日2004年10月13日 申请日期2003年4月3日 优先权日2003年4月3日
发明者李永曙, 苏为科, 许进 申请人:浙江工业大学
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