专利名称：N-(3-氨基丙基)-n-苯基-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺衍生物衍生物、制法及应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及N-(3-氨基丙基)-N-苯基-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺衍生物，它们的制法及在医药中的应用。
本发明的化合物对应于通式(Ⅰ) 其中R1表示氢原子或卤原子、甲基或C1～C4烷氧基;
R1′表示氢原子或卤原子;
R1″表示氢原子或甲氧基;
R3如果是单独的则表示C1～C3烷基;
R4如果是单独的则表示2，3-二氢-1H-茚-2-基、2，3-二氢-1H-茚-1-基或1，2，3，4-四氢化萘-1-基，或者R3和R4一起与和它们相连的N原子构成1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基、1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[4，3-b]吲哚-3-基、4，5，6，7-四氢噻嗯并[2，3-c]吡啶-6-基、2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基或2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-3-基，它们各自的结构式如下 但不包括下列化合物，其中R1为烷氧基;
R1′和R1″各自为氢;和R3和R4与氮原子一起为取代或未取代的1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基。
在本发明的这些化合物中，优选的是下列化合物，其中R1表示卤原子;
R1′表示氢原子或卤原子;
R1″表示氢原子;
R3在单独时代表C1～C3烷基;
R4在单独时代表2，3-二氢-1H-茚-2-基、2，3-二氢-1H-茚-1-基或1，2，3，4-四氢化萘-1-基;或者R3和R4一起和与它们相连的N原子构成1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基或5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基。
在这些优选的化合物中，最有意义的是N-[3-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基氨基]丙基]-N-(3，4-二氯苯基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺，N-[3-[(2，3-二氢-1H-茚-1-基)甲基氨基]丙基]-N-(3，4-二氯苯基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺，和N-[3-[(1，2，3，4-四氢化萘-1-基)甲基氨基]丙基]-N-(3，4-二氯苯基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺。
本发明化合物可以以碱或以酸加成盐的状态存在。
此外，当R4含有非对称碳原子，即当R4表示2，3-二氢-1H-茚-1-基或1，2，3，4-四氢化萘-1-基时，该化合物可以以纯的旋光异构体或异构体混合物的形式存在。
可以按照如下所示的方法制备通式(Ⅰ)的化合物。
反应流程图 例如在如二甲基亚砚等溶剂中，在氢化钠存在下使通式(Ⅱ)的苯胺与通式(Ⅲ)的5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酸甲酯反应，其中在式(Ⅱ)中R1、R1′、R1″如前面所定义。得到通式(Ⅳ)的酰胺，然后例如在如N，N-二甲基甲酰胺之类的溶剂中在氢化钠存在下使它与通式(Ⅴ)的1-溴-3-氯丙烷反应，得到式(Ⅵ)的氯化衍生物，最后例如在如N，N-二甲基甲酰胺等溶剂中在碘化钾及碳酸钾之类的碱存在下，使之与通式HNR3R4的胺反应，其中R3与R4如前面所定义。
通式(Ⅱ)的苯胺可购得，在例如专利申请EP-0144730和EP-0300865等文献中有描述，或者按文献中所述或本领域专业人员所公知的方法得到。
在J.Amer.Chem.Soc.(1943)65 1097中叙述过5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酸甲酯。
在J.Med.Chem.(1980)23 745中叙述过其中R4表示2，3-二氢-1H-茚-2-基的通式(Ⅶ)的胺类。
在J.Amer.Chem.Soc.(1966)88 2233中叙述过其中R4表示2，3-二氢-1H-茚-1-基的通式(Ⅶ)的胺类。
在J.Amer.Chem.Soc.(1960)82 459，C.R.Hebd.Seances Acad.Sci.Ser.C(1969)268 2225和J.Med.Chem.(1966)9 830中叙述过其中R4表示1，2，3，4-四氢化萘-1-基的通式(Ⅶ)的胺类。
对应于通式(Ⅶ)的1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基类可购得，在文献中也有叙述。
在Organic Synthesis(1971)51 136中叙述过对应于通式(Ⅶ)的1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚。
在J.Chem.Soc.(1968)1235中叙述过对应于通式(Ⅶ)的1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[4，3-b]吲哚。
在Arkiv.Kemi(1970)13(19)217中叙述过对应于通式(Ⅶ)的4，5，6，7-四氢噻嗯并[2，3-c]吡啶。
在Organic Synthesis Coll.(1973)5 406中叙述过对应于通式(Ⅶ)的2，3-二氢-1H-吲哚。
在Helv.Chim.Acta(1935)18 1388中叙述过对应于通式(Ⅶ)的2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因。
下面的实施例详细说明本发明的几种化合物的制备过程。微量元素分析、红外光谱和核磁共振证实了所得到化合物的结构。在实施例标题的括号中的数字对应于后面表格中第一列的数字。
实施例1(化合物No.2)N-[3-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基氨基]丙基]-N-(3，4-二氯苯基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺的乙二酸盐(1∶1)和(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)。
1.1 N-(3，4-二氯苯基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺在氩气氛下，向1.008克(0.021摩尔)氢化钠(50%，在油中)的二甲基亚砜(8ml)悬浮液中加入少许甲醇，搅拌该混合物10分钟，再加入1.94克(0.012摩尔)3，4-二氯苯胺。搅拌该混合物15分钟，逐滴加入2.0克(0.0105摩尔)5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酸甲酯在8毫升二甲基亚砜中的溶液，在室温下持续搅拌3小时。慢慢加入150毫升水、50毫升二乙醚和50毫升乙酸乙酯，分离有机相，相继用50毫升水和50毫升饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，再用硫酸镁干燥，过滤并蒸去溶剂。
用二乙醚和己烷混合物结晶残渣，得到2.09克产物，原样用于下一步中。
1.2N-(3-氯丙基)-N-(3，4-二氯苯基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺在氮气氛下，向2.05克(0.0064摩尔)N-(3，4-二氯苯基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺溶于11毫升N，N-二甲基甲酰胺形成的溶液中，一小部分一小部分地慢慢加入0.369克(0.0077摩尔)氢化钠在油中的50%悬浮液，将混合物冷却至0℃，逐滴加入1.26克(0.008摩尔)1-溴-3-氯丙烷，恢复到室温并持续搅拌4小时。
将混合物冷却，慢慢加入50毫升水和50毫升二乙醚，分离两相，用50毫升二乙醚萃取水相。合并有机相，依次用50毫升水(2次)、50毫升1N盐酸(1次)、50毫升水(2次)、50毫升氯化钠饱和水溶液(一次)洗涤，用硫酸镁干燥，蒸除溶剂。
得到2.51克产物，原样用于下一步中。
1.3N-[3-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基氨基]丙基]-N-(3，4-二氯苯基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺乙二酸盐(1∶1)在氩气氛下，向2.45克(0.0062摩尔)N-(3-氯丙基)-N-(3，4-二氯苯基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺在9毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中，加入1.71克(0.0124摩尔)碳酸钾和1.03克(0.0062摩尔)碘化钾，在5分钟后再加入1.14克(0.0062摩尔)N-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐，并将混合物在85℃加热4小时。
将混合物冷却，加入50毫升水和50毫升二乙基醚，将两相分离，用50毫升二乙基醚萃取水相两次。合并有机相，用50毫升氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸除溶剂。
用97/3的二氯甲烷/甲醇混合物作洗出液，用硅胶柱色谱提纯得到的3.04克油状产物。得到0.930克油状的纯的碱。
在0.930克(0.0018摩尔)碱中加入0.165克(0.0018摩尔)草酸，在2-丙醇中制备草酸盐，将其分离，并在乙酸乙酯中重结晶。
最后得到0.64克白色晶状草酸盐。
熔点140～141℃。
1.4N-[3-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基氨基]丙基]-N-(3，4-二氯苯基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)在4.58克(0.009摩尔)碱中加入1.05克(0.009摩尔)富马酸，在2-丙醇和二异丙基醚的混合物中制备富马酸盐，分离出盐并用2-丙醇和二异丙基醚进行重结晶。
得到4.28克白色晶状富马酸盐。
熔点160～161℃。
实施例2(化合物No.13)N-(4-氯苯基)-N-[3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)丙基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺乙二酸盐。
2.1N-(4-氯苯基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺。
在氩气氛下，向0.912克(0.019摩尔)氢化钠(50%油溶液)在7毫升二甲基亚砜的悬浮液中加入少量甲醇，搅拌该混合物10分钟，并加入1.40克(0.011摩尔)4-氯苯胺。搅拌该混合物15分钟，逐滴加入1.8克(0.0095摩尔)5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酸甲酯在7毫升二甲基亚砜中的溶液，在常温下持续搅拌3小时。慢慢加入150毫升水、50毫升二乙基醚和50毫升乙酸乙酯，分离有机相，依次用50毫升水和50毫升饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，用硫酸镁干燥、过滤并蒸去溶剂。
用二乙基醚结晶残留物，得到1.96克产物，直接用在下一步中。
2.2N-(4-氯苯基)-N-(3-氯丙基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺在氮气氛下，向1.92克(0.0067摩尔)N-(4-氯苯基)-5，6，7，8，-四氢化萘-2-羧酰胺的11毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中，少量分批慢慢加入0.384克(0.0080摩尔)氢化钠在油中的50%悬浮液，将混合物冷却至0℃，逐滴加入1.325克(0.0084摩尔)1-溴-3-氯丙烷，使温度自行恢复至室温并持续搅拌4小时。
冷却该混合物，慢慢加入50毫升水和50毫升二乙基醚，分离有机相，用50毫升二乙基醚萃取水相，合并有机相，依次用50毫升水(2次)、50毫升1N盐酸(一次)、50毫升水(两次)及50毫升氯化钠饱和水溶液(一次)洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸除溶剂。
得到2.29克产物，直接用于下一步。
2.3N-(4-氯苯基)-N-[3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)丙基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺乙二酸盐在氩气氛下，向2.29克(0.0063摩尔)N-(4-氯苯基)-N-(3-氯丙基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺于9毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入1.738克(0.0126摩尔)碳酸钾和1.04克(0.0063摩尔)碘化钾，5分钟之后再加入1.45克(0.0063摩尔)6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐，在85℃下加热该混合物4小时。
将该混合物冷却，加入50毫升水和50毫升二乙基醚，将两相分离，用50毫升二乙基醚(两次)萃取水相。合并有机相，用50毫升氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，蒸出溶剂。
得到3.1克油状产物，用97/3二氯甲烷/甲醇混合物在硅胶柱色谱上提纯。
得到1.33克油状纯的碱。
在1.32克(0.0025摩尔)碱中加入0.230克(0.0025摩尔)草酸，在2-丙醇中制备草酸盐，将盐分离并用2-丙醇中重结晶。最后得到1.0克白色晶状草酸盐。
熔点162～163℃。
实施例3(化合物No.17)N-[3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)丙基]-N-(4-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺乙二酸盐。
3.1N-(4-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺。
在氩气氛下，向0.912克(0.019摩尔)氢化钠(50%，在油中)于7毫升二甲基亚砜中形成的悬浮液中加入少量甲醇，搅拌混合物10分钟，再加入1.177克(0.011摩尔)4-甲基苯胺。搅拌该混合物15分钟，逐滴加入1.8克(0.0095摩尔)5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酸甲酯的7毫升二甲基亚砜溶液，在常温下持续搅拌3小时。慢慢加入150毫升水，50毫升二乙基醚和50毫升乙酸乙酯，分离有机相，依次用50毫升水、50毫升氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸出溶剂。残留物用二乙基醚结晶，得到1.43克产物，直接将其用在下一步中。
3.2N-(3-氯丙基)-N-(4-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺在氮气氛下，向1.4克(0.0053摩尔)N-(4-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺于9毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中，少量分批慢慢加入0.307克(0.0064摩尔)氢化钠在油中的50%悬浮液，将混合物冷却至0℃，逐滴加入1.048克(0.0066摩尔)1-溴-3-氯丙烷，使其自行恢复到常温，持续搅拌4小时。
冷却该混合物，慢慢加入50毫升水和50毫升二乙基醚，将两相分离，用50毫升二乙基醚萃取水相。合并有机相，依次用50毫升水(两次)、50毫升1N盐酸(一次)、50毫升水(两次)和50毫升氯化钠饱和水溶液(一次)洗涤，用硫酸镁干燥，蒸出溶剂。
得到1.55克产物，直接将其用于下一步中。
3.3N-[3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)丙基]-N-(4-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺乙二酸盐在氩气氛下，向1.55克(0.0045摩尔)N-(3-氯丙基)-N-(4-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺于7毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中，加入1.24克(0.009摩尔)碳酸钠和0.747克(0.0045摩尔)碘化钾，5分钟后再加入1.03克(0.0045摩尔)6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐，将混合物在85℃加热4小时。
将该混合物冷却，加入50毫升水和50毫升二乙基醚，将两相分离，用50毫升二乙基醚(两次)萃取水相，合并有机相，用50毫升氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸出溶剂。
得到2.07克油状产物，用97/3的二氯甲烷/甲醇混合物在硅胶柱色谱上提纯。
得到0.920克油状纯碱。
在0.9克(0.0018摩尔)碱中加入0.162克(0.0018摩尔)草酸，在2-丙醇中制备草酸盐，将其分离，并用2-丙醇重结晶。
最后得到0.797克白色晶状草酸盐。
熔点159～160℃。
实施例4(化合物No.26)N-[4-(2-甲基丙氧基)苯基]-N-[3-(1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[4，3-b]吲哚-3-基)-丙基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺乙二酸盐。
4.1N-[4-(2-甲基丙氧基)苯基]乙酰胺。
向23克(0.15摩尔)N-(4-羟基苯基)-乙酰胺于124毫升的N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入32.6毫升(0.3摩尔)1-溴-2-甲基丙烷和31克(0.225摩尔)碳酸钾，将混合物在100℃加热5小时。
将该混合物冷却，蒸出溶剂，用400毫升二乙基醚和200毫升1N碳酸钠处置残留物，分离有机相，依次用50毫升1N碳酸钠(三次)、100毫升水(三次)及氯化钠饱和水溶液(一次)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸出溶剂。
得到30.96克产物，直接将其用在下一步中。
4.24-(2-甲基丙氧基)苯胺。
向30.35克(0.146摩尔)N-[4-(2-甲基丙氧基)苯基]乙酰胺于157毫升乙醇中的溶液中加入41.5毫升(0.309摩尔)30%的碳酸钠，在回流下将混合物加热5小时。
蒸出溶剂，用400毫升二乙基醚和350毫升水处理残留物，分离有机相。依次用100毫升水(三次)和50毫升氯化钠饱和水溶液(一次)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸出溶剂。
得到23.64克产物，用7/3的环己烷/醋酸乙酯混合物在硅胶柱色谱上提纯。得到22.43克产物。
4.3N-[4-(2-甲基丙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺在氩气氛下，向1.25克(0.026摩尔)氢化钠(50%油溶液)于10毫升二甲基亚砜中的溶液中，加入少量甲醇，搅拌混合物10分钟，再加入2.6克(0.015摩尔)4-(2-甲基丙氧基)苯胺。搅拌该混合物15分钟，逐滴加入2.5克(0.013摩尔)5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酸甲酯在10毫升二甲基亚砜中的溶液，在室温下持续搅拌3小时。慢慢加入200毫升水、100毫升二乙基醚和100毫升醋酸乙酯，分离有机相，依次用100毫升水、100毫升1N盐酸、50毫升水(二次)及100毫升氯化钠饱和水溶液(一次)洗涤。用硫酸镁干燥，过滤、蒸出溶剂。
残留物用二乙基醚和己烷混合物结晶，得到3.10克产物，直接用在下一步中。
4.4N-(3-氯丙基)-N-[4-(2-甲基丙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺在氮气氛下，向2.5克(0.008摩尔)N-[4-(2-甲基丙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺于13毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中，少量分次慢慢加入0.5克(0.010摩尔)50%氢化钠油悬浮液。将混合物冷却至0℃，逐滴加入1.6克(0.010摩尔)1-溴-3-氯丙烷，恢复到室温并持续搅拌4小时。
将该混合物冷却，慢慢加入100毫升水和100毫升二乙基醚，将两相分离，并用100毫升二乙基醚萃取水相。合并有机相，依次用50毫升水(两次)、50毫升1N盐酸(一次)、50毫升水(两次)和50毫升氯化钠饱和水溶液(一次)洗涤。用硫酸镁干燥，并蒸出溶剂。
得到3.13克产物，直接将其用于下一步中。
4.5N-[4-(2-甲基丙氧基)苯基]-N-[3-(1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[4，3-b]吲哚-3-基)-丙基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺乙二酸盐。
在氩气氛下，向3.13克(0.008摩尔)N-(3-氯丙基)-N-[4-(2-甲基丙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺于11毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液里加入2.21克(0.016摩尔)碳酸钾和1.33克(0.008摩尔)碘化钾，在5分钟之后加入1.67克(0.008摩尔)1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[4，3-b]吲哚盐酸盐，并将混合物在85℃加热4小时。
将该混合物冷却，加入100毫升水和100毫升二乙基醚，将两相分离，用50毫升二乙基醚(两次)萃取水相。合并有机相，用100毫升氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，蒸出溶剂。
用95/5的二氯甲烷/甲醇混合物在硅胶柱色谱上对得到的4.29克油状产物进行提纯。
得到1.63克油状纯碱。
在1.32克(0.0025摩尔)碱中加入0.221克(0.0025摩尔)草酸，在2-丙醇中制备草酸盐，将其分离，并用2-丙醇重结晶。
最后得到1.0克白色晶状草酸盐。
熔点121～122℃。
实施例5(化合物No.20)N-(4-甲氧基苯基)-N-[3-(1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)丙基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺乙二酸盐5.1 N-(4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺。
在氩气氛下，向1.25克(0.026摩尔)氢化钠(50%油溶液)于10毫升二甲基亚砜中的悬浮液里加入少量甲醇，搅拌10分钟。加入1.92克(0.015摩尔)4-甲氧基苯胺，搅拌15分钟，逐滴加入2.5克(0.013摩尔)5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酸甲酯在10毫升二甲基亚砜中的溶液，并在室温下持续搅拌3小时。慢慢加入200毫升水、100毫升二乙基醚和100毫升醋酸乙酯，分离有机相，相继用100毫升水、100毫升1N盐酸、50毫升水(两次)和100毫升氯化钠饱和水溶液(一次)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸去溶剂。
得到3.34克残留物，用二乙基醚和己烷混合物结晶。
得到2.69克产物，直接将其用在下一步中。
5.2 N-(3-氯丙基)-N-(4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺在氮气氛下，向2.47克(0.0088摩尔)N-(4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺在14毫升N，N-二甲基甲酰胺里的溶液中，少量分批慢慢加入0.506克(0.0105摩尔)氢化钠在油中的50%悬浮液，将混合物冷却至0℃，逐滴加入1.73克(0.011摩尔)1-溴-3-氯丙烷，放置让温度恢复至室温并持续搅拌4小时。
将该混合物冷却，慢慢加入100毫升水和100毫升二乙基醚，将两相分离，用100毫升二乙基醚萃取水相。合并有机相，相继用50毫升水(两次)、50毫升1N盐酸(一次)、50毫升水(两次)和50毫升氯化钠饱和水溶液(一次)洗涤，用硫酸镁干燥，蒸出溶剂。
得到3.11克产物，将其直接用到下一步中。
5.3 N-(4-甲氧基苯基)-N-[3-(1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)丙基]5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺乙二酸盐。
在氩气氛下，向2.28克(0.0064摩尔)N-(3-氯丙基)-N-(4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺于8毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入1.76克(0.0128摩尔)碳酸钾和1.06克(0.0064摩尔)碘化钾，在5分钟后加入1.1克(0.0064摩尔)1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚盐酸盐，在85℃将混合物加热4小时。
将混合物冷却，加入100毫升水和100毫升二乙基醚，将两相分离，用50毫升二乙基醚(两次)萃取水相。合并有机相，用100毫升氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，蒸出溶剂。
得到2.66克油状产物，用97/3的二氯甲烷/甲醇混合物在硅胶柱色谱上提纯。
得到0.930克油状纯碱。
在0.930克(0.0019摩尔)碱中加入0.170克(0.0019摩尔)草酸，在2-丙醇中制备草酸盐，将其分离并用2-丙醇重结晶。
最后得到0.515克白色晶体状草酸盐。
熔点245℃。
实施例6(化合物No.28)N-(4-氯苯基)-N-[3-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-3-基)丙基]-5，6，7，8-四氢化萘-羧酰胺乙二酸盐6.1 N-(4-氯苯基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺在氩气氛下，向0.912克(0.019摩尔)氢化钠(50%油溶液)于7毫升二甲基亚砜中的溶液中加入少量甲醇，搅拌10分钟，再加入1.40克(0.011摩尔)4-氯苯胺，搅拌15分钟，再逐滴加入1.8克(0.0095摩尔)5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酸甲酯在7毫升二甲基亚砜中的溶液，在室温下持续搅拌3小时。
慢慢加入150毫升水、50毫升二乙基醚和50毫升醋酸乙酯。分离有机相，相继用50毫升水和50毫升氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸镁干燥、过滤并蒸出溶剂。
得到2.5克残留物，用二乙基醚结晶。
得到1.96克产物，将其直接用在下一步中。
6.2 N-(4-氯苯基)-N-(3-氯丙基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺在氮气氛下，向1.92克(0.0067摩尔)N-(4-氯苯基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺于11毫升N，N-二甲基甲酰胺里的溶液中少量分批慢慢加入0.384克(0.008摩尔)氢化钠在油中的50%悬浮液。将混合物冷却至0℃，逐滴加入1.325克(0.0084摩尔)1-溴-3-氯丙烷，恢复至室温，搅拌4小时。
冷却该混合物，慢慢加入50毫升水和50毫升二乙基醚，将两相分离，用50毫升二乙基醚萃取水相。合并有机相，相继用50毫升水(两次)、50毫升1N盐酸(一次)、50毫升水(两次)及50毫升氯化钠饱和水溶液(一次)洗涤，用硫酸镁干燥，蒸出溶剂。
得到2.29克产物，直接将其用在下一步中。
6.3 N-(4-氯苯基)-N-[3-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-3-基)丙基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺乙二酸盐在氩气氛下，向2.5克(0.0069摩尔)N-(4-氯苯基)-N-(3-氯丙基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺于9毫升N，N-二甲基甲酰胺里的溶液中加入1.9克(0.0138摩尔)碳酸钾、1.14克(0.0069摩尔)碘化钾，5分钟之后加入1.26克(0.0069摩尔)2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因盐酸盐，在85℃加热混合物4小时。
将混合物冷却，加入50毫升水和50毫升二乙基醚，将两相分离，用50毫升二乙基醚(两次)萃取水相。合并有机相，用50毫升氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，蒸出溶剂。
得到3.04克油状产物，用97/3的二氯甲烷/甲醇混合物在硅胶柱色谱上提纯。
得到1.18克油状纯碱。
在1.18克(0.0025摩尔)碱中加入0.225克(0.0025摩尔)草酸，在2-丙醇中制备草酸盐，将其分离，并用2-丙醇重结晶。
最后得到1.04克白色结晶状草酸盐。
熔点180℃。
实施例7(化合物No.27)N-(4-氯苯基)-N-[3-(4，5，6，7-四氢噻嗯并[2，3-c]吡啶-6-基)-丙基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺乙二酸盐(1∶1)。
在氩气氛下，向2.37克(0.0065摩尔)N-(4-氯苯基)-N-(3-氯丙基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺于10毫升N，N-二甲基甲酰胺里的溶液中，加入2.69克(0.0195摩尔)碳酸钾和1.1克(0.0065摩尔)碘化钾，在5分钟之后加入1.49克(0.0065摩尔)4，5，6，7-四氢噻嗯并[2，3-c]吡啶草酸盐，在85℃加热混合物4小时。
将该混合物冷却，加入50毫升水和50毫升二乙基醚，将两相分离，用50毫升二乙基醚(两次)萃取水相，合并有机相，用50毫升氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，蒸出溶剂。
得到3.0克油状产物，用97/3的二氯甲烷/甲醇在硅胶柱色谱上提纯。
得到1.16克油状纯碱。
在1.16克(0.0022摩尔)碱中加入0.26克(0.0022摩尔)草酸，在2-丙醇中制备草酸盐，将其分离并用2-丙醇重结晶。
最后得到1.09克白色结晶状草酸盐。
熔点164～165℃。
实施例8(化合物No.31)N-(4-氯苯基)-N-[3-(2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)丙基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)。
在氩气氛下，向2.0克(0.0055摩尔)N-(4-氯苯基)-N-(3-氯丙基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺于10毫升N，N-二甲基甲酰胺里的溶液中加入1.15克(0.0083摩尔)碳酸钾和0.92克(0.0055摩尔)碘化钾，在5分钟之后，再加入0.66克(0.0055摩尔)2，3-二氢-1H-异吲哚，将混合物在85℃下加热4小时。
将该混合物冷却，将两相分离，用50毫升二乙基醚萃取水相两次。合并有机相，用50毫升氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。蒸出溶剂。
得到2.8克油状产物，用97/3的二氯甲烷/甲醇混合物在硅胶柱色谱上提纯。
得到0.82克油状纯碱。
在0.82克(0.0018摩尔)碱中加入0.21克(0.0018摩尔)富马酸、在2-丙醇中制造富马酸盐，将盐分离并用2-丙醇重结晶。
最后得到0.43克白色结晶状富马酸盐。
熔点141～142℃。
实施例9(化合物No.44)(±)-N-[3-[(2，3-二氢-1H-茚-1-基)甲基氨基]丙基]-N-(3，4-二氯苯基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺乙二酸盐(1∶1)。
在氩气氛下，向3克(0.0075摩尔)N-(3-氯丙基)-N-(3，4-二氯苯基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺于12毫升N，N-二甲基甲酰胺里的溶液中加入2.07克(0.015摩尔)碳酸钾和1.25克(0.0075摩尔)碘化钾，在搅拌5分钟之后再加入1.37克(0.0075摩尔)N-甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-胺盐酸盐，在85℃加热3.5小时。
将该混合物冷却，加入50毫升水，过滤分离栗色沉淀，用水洗涤并干燥。
得到3.58克产物，用96/4的二氯甲烷/甲醇混合物在硅胶柱色谱上提纯。
得到1.12克纯碱。
为制备其草酸盐，将0.73克(0.0014摩尔)碱与0.13克(0.0014摩尔)草酸溶解于10毫升2-丙醇，加热回流该混合物直至溶解。放置冷却，回收白色沉淀并用2-丙醇重结晶。经过滤及干燥后，最后得到0.58克草酸盐。
熔点142～143℃。
实施例10(化合物No.45)(±)-N-[3-[(1，2，3，4-四氢化萘-1-基)甲基氨基]丙基]-N-(3，4-二氯苯基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺乙二酸盐(1∶1)在氩气氛下，向3克(0.0075摩尔)N-(3-氯丙基)-N-(3，4-二氯苯基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺于12毫升N，N-二甲基甲酰胺里的溶液中加入2.07克(0.015摩尔)碳酸钾和1.25克(0.0075摩尔)碘化钾，在搅拌5分钟之后加入1.48克(0.0075摩尔)N-甲基-1，2，3，4-四氢化萘-1-胺盐酸盐，在85℃加热混合物3.5小时。
将混合物冷却，加入50毫升水，过滤分离黄色沉淀，用水洗涤并干燥。
得到4.32克产物，用96/4的二氯甲烷/甲醇混合物在硅胶柱色谱上提纯。
得到1.34克油状纯碱。
为制备草酸盐，将1.34克(0.0026摩尔)的碱和0.23克(0.0026摩尔)草酸溶解在15毫升2-丙醇中，将混合物加热回流直至溶解，蒸出溶剂，残留物用大量二异丙基醚重结晶，过滤回收白色沉淀并将其干燥。
最后得到0.71克草酸盐。
熔点116～117℃。
下表说明本发明化合物的化学结构和物理性质。在“盐”列中，“-”表示该化合物处于碱的状态，“OX”表示是草酸盐，即乙二酸盐;“fum”表示富马酸盐，即(E)-2-丁烯二酸盐;“Cit”表示是柠檬酸盐，即2-羟基-1，2，3-丙三羧酸盐，“més”表示是中酒石酸盐，即2，3-二羟基丁二酸盐;括号内的比值是酸与碱的摩尔比。
本发明的各化合物进行了各种试验，证实了其作为医药物的意义。
因此，对它们进行了鼠大脑局部缺血试验。通过静脉内快速注射氯化镁诱发心跳停止而造成脑缺血。在此试验中测量了每只鼠的“存活时间(temps de survie)”，即从注射氯化镁的瞬间到可观察到的最后一次呼吸运动之间的间隔。这个最后的运动看作是中枢神经系统功能的最终指征。
在注射氯化镁之后大约19秒出现呼吸停止。
用一组10只雄鼠(Swiss OF1 IFFA CREDO)进行研究。在试验前随意进食饮水。在经腹膜施以本发明化合物之后10分钟测量存活时间。以在一组10只接受了该化合物的小鼠所测量的存活时间与在一组10只仅接受液体赋形剂的小鼠测量的存活时间之差来表示得到的结果。以半对数曲线记录存活时间变化与化合物给药剂量之间的关系。
通过该曲线能计算出“3秒有效剂量”(DE3″)，即能使存活时间比未给药一组10只样本鼠延长达3秒钟的剂量(毫克/千克)。
增加3秒钟存活时间在统计上是能说明问题的，同时也是可重现的。
本发明化合物的DE3″在经腹膜给药时为0.1～30毫克/千克。
还通过所谓的Patch-clamp技术对本发明的化合物进行了电位相关[即“电压相关”(Voltage-dependent)]钡流(Courants dubaryum Potentiel-dependent)研究。在培养的新生鼠(Sprague-Dawley)皮质细胞(培养6～10天)的制备物上测定通过电位相关钙通道(Canaux Calcique Potential-dependent)的钡流;在皮质细胞的情况下，如在Soc.Neurosci.Abstr.(1989)15 823中所述，涉及到使用L、N及P通道的复合流。
测量室的容积为800微升，装有皮质细胞，放在倒装显微镜Olympus IMT-2TM的载物台上，以400×的倍数观察细胞。藉助于溶液分配器连续地向测量室内输液(4～5毫升/分钟)，分配器有9个入口(死容积＜50微升)，它的500微米孔径的聚乙烯管构成的唯一出口位于离被研究的细胞不到3毫米处。此装置有利于在所研究的细胞附近快速交换溶液。
使用的patch-clamp技术在Pfluegers Archives(1981)391 85-100中有叙述。与AT 386-33MHz型微机相联的放大器Axopatch-1DTM使用Axon InstrumentsTM的PCLAMPTM软件，用来刺激细胞、获得数据和分析结果。为了记录钡流，由液压显微操作器Narishige WR 60TM将硅硼酸盐玻璃细管靠近细胞。细管尖端充满了参考细胞内溶液，其组成(mM)如下CsCl(140)、CaClz(1)、NazATP(4)、EGTA(11;pCa＝8)、Hepes(10)、Tris-OH(pH＝7.2)。
一旦得到所谓完整细胞的构形，就用所谓TEA-钡溶液灌注细胞，该溶液的组成(mM)如下TEA-Cl(144)、BaCl2(5)、MgCl2(2)、CsCl(3)、葡萄糖(10)、Hepes(10)、Tris～OH(pH＝7.4)。
该溶液使得能够测量钙流(通过电位相关的钙通道的钡流亦然)，而同时完全摆脱了钠流和钾流。
应用250毫秒的去极化电势跳变，使细胞膜的电位从-80mV升至0mV，得到总的电位相关钡流。刺激的频率为0.25赫兹。
本发明化合物在TEA-钡介质中制成溶液，一旦钡流振幅稳定下来，即使用该溶液。在得到稳定的抑制作用后，重新用参照TEA-钡溶液灌注细胞以观察该作用的复原。
将得到的作用强度与浓度100μM的镉溶液相比较。随着所研究化合物剂量的变化，对电位相关钡流抑制能力也在变化，对最具活性化合物，从浓度1μM的约49%变到浓度约10μM的约83%。
对本发明化合物进行的试验表明，在活体外它们具有神经元钙拮抗性能，而在活体内它们具有保护神经和抗局部缺血性能。
建议此类化合物可用来治疗和预防脑功能失调，比如由于局部缺血、心跳和呼吸停止、血栓或脑栓塞所造成的疾患;用来治疗脑衰退、由于复合梗塞造成的痴呆、老年性痴呆比如阿尔茨海默症或皮克症;用来治疗橄榄体-脑桥-小脑萎缩及其它神经退化症状，如享延顿舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化;用来治疗颅骨或脊柱外伤;用来预防继痉挛态之后产生的神经元损害;用来治疗某些癌症;用来治疗由于SIDA造成的神经变性;以及用来治疗和预防糖尿病视网膜症、视神经退化、青光眼视网膜症;以及用来治疗与神经元钙机体内环境稳定机能障碍相关的各种病患。
它们可以以各种适合于肠内或肠外给药的药剂形式，与适当的赋形剂相结合来实现这些作用，例如呈片剂、糖衣片、胶囊、微胶囊、栓剂、口服或注射的溶液或悬浮液，每日给药剂量为1～1000毫克活性物。
权利要求
1.纯旋光异构体形式或这些异构体混合物形式的，以碱或酸加成盐形式存在的对应于通式(Ⅰ)的化合物。 其中R1表示氢原子或卤原子、甲基或C1～C4烷氧基；R1′表示氢原子或卤原子；R1″表示氢原子或甲氧基；R3如果是单独的则表示C1～C3烷基；R4如果是单独的则表示2，3-二氢-1H-茚-2-基、2，3-二氢-1H-茚-1-基或1，2，3，4-四氢化萘-1-基，或者R3和R4一起与和它们相连的N原子构成1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基、1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[4，3-b]吲哚-3-基、4，5，6，7-四氢噻嗯并[2，3-c]吡啶-6-基、2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基或2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-3-基，它们各自的结构式如下 但不包括下列化合物，其中R1为烷氧基，R1′和R1″各自为氢；和R3和R4与氮原子一起为取代或未取代的1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基。
2.按照权利要求1的化合物，其特征在于，R1表示卤素原子;R1′表示氢原子或卤原子;R1″表示氢原子;R3在单独时代表C1～C3烷基;R4在单独时代表2，3-二氢-1H-茚-2-基、2，3-二氢-1H-茚-1-基或1，2，3，4-四氢化萘-1-基;或者R3和R4一起与和与它们相连的N原子构成1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基或5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基。
3.碱或酸加成盐状态的N-[3-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基氨基]丙基]-N-(3，4-二氯苯基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺。
4.纯旋光异构体形式或这些异构体混合物形式的，处于碱或酸加成盐状态的N-[3-[(2，3-二氢-1H-茚-1-基)甲基氨基]丙基]-N-(3，4-二氯苯基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺。
5.纯旋光异构体形式或这些异构体混合物形式的，处于碱或酸加成盐状态的N-[3-[(1，2，3，4-四氢化萘-1-基)甲基氨基]丙基]-N-(3，4-二氯苯基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺。
6.按照权利要求1的化合物的制法，其特征在于使式(Ⅱ)的苯胺与式(Ⅲ)的5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酸甲酯反应，得到通式(Ⅳ)的酰胺， 式(Ⅱ)中R1、R1′和R1″如权利要求1所定义， 然后使式(Ⅳ)化合物与式(Ⅴ)的1-溴-3-氯丙烷反应，得到通式(Ⅵ)的氯化衍生物 最后使式(Ⅵ)化合物与通式为HNR3R4的胺反应，其中R3与R4如权利要求1中所定义。
7.以含有按权利要求1至5中任一项的化合物为特征的药物。
8.以含有与赋形剂结合在一起的按照权利要求1至5中任一项的化合物为特征的药物组合物。
全文摘要
对应于通式(I)的化合物，其中各代号意义详见说明书。
文档编号C07C233/88GK1109870SQ9510165
公开日1995年10月11日 申请日期1995年1月30日 优先权日1994年2月3日
发明者J·弗罗斯特, P·乔治, P·帕索, R·巴殊, C·卢塞尔, P·H·威廉斯, J·C·穆勒 申请人:合成实验室公司
技术领域：
本发明涉及N-(3-氨基丙基)-N-苯基-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺衍生物，它们的制法及在医药中的应用。
本发明的化合物对应于通式(Ⅰ) 其中R1表示氢原子或卤原子、甲基或C1～C4烷氧基;
R1′表示氢原子或卤原子;
R1″表示氢原子或甲氧基;
R3如果是单独的则表示C1～C3烷基;
R4如果是单独的则表示2，3-二氢-1H-茚-2-基、2，3-二氢-1H-茚-1-基或1，2，3，4-四氢化萘-1-基，或者R3和R4一起与和它们相连的N原子构成1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基、1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[4，3-b]吲哚-3-基、4，5，6，7-四氢噻嗯并[2，3-c]吡啶-6-基、2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基或2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-3-基，它们各自的结构式如下 但不包括下列化合物，其中R1为烷氧基;
R1′和R1″各自为氢;和R3和R4与氮原子一起为取代或未取代的1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基。
在本发明的这些化合物中，优选的是下列化合物，其中R1表示卤原子;
R1′表示氢原子或卤原子;
R1″表示氢原子;
R3在单独时代表C1～C3烷基;
R4在单独时代表2，3-二氢-1H-茚-2-基、2，3-二氢-1H-茚-1-基或1，2，3，4-四氢化萘-1-基;或者R3和R4一起和与它们相连的N原子构成1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基或5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基。
在这些优选的化合物中，最有意义的是N-[3-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基氨基]丙基]-N-(3，4-二氯苯基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺，N-[3-[(2，3-二氢-1H-茚-1-基)甲基氨基]丙基]-N-(3，4-二氯苯基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺，和N-[3-[(1，2，3，4-四氢化萘-1-基)甲基氨基]丙基]-N-(3，4-二氯苯基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺。
本发明化合物可以以碱或以酸加成盐的状态存在。
此外，当R4含有非对称碳原子，即当R4表示2，3-二氢-1H-茚-1-基或1，2，3，4-四氢化萘-1-基时，该化合物可以以纯的旋光异构体或异构体混合物的形式存在。
可以按照如下所示的方法制备通式(Ⅰ)的化合物。
反应流程图 例如在如二甲基亚砚等溶剂中，在氢化钠存在下使通式(Ⅱ)的苯胺与通式(Ⅲ)的5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酸甲酯反应，其中在式(Ⅱ)中R1、R1′、R1″如前面所定义。得到通式(Ⅳ)的酰胺，然后例如在如N，N-二甲基甲酰胺之类的溶剂中在氢化钠存在下使它与通式(Ⅴ)的1-溴-3-氯丙烷反应，得到式(Ⅵ)的氯化衍生物，最后例如在如N，N-二甲基甲酰胺等溶剂中在碘化钾及碳酸钾之类的碱存在下，使之与通式HNR3R4的胺反应，其中R3与R4如前面所定义。
通式(Ⅱ)的苯胺可购得，在例如专利申请EP-0144730和EP-0300865等文献中有描述，或者按文献中所述或本领域专业人员所公知的方法得到。
在J.Amer.Chem.Soc.(1943)65 1097中叙述过5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酸甲酯。
在J.Med.Chem.(1980)23 745中叙述过其中R4表示2，3-二氢-1H-茚-2-基的通式(Ⅶ)的胺类。
在J.Amer.Chem.Soc.(1966)88 2233中叙述过其中R4表示2，3-二氢-1H-茚-1-基的通式(Ⅶ)的胺类。
在J.Amer.Chem.Soc.(1960)82 459，C.R.Hebd.Seances Acad.Sci.Ser.C(1969)268 2225和J.Med.Chem.(1966)9 830中叙述过其中R4表示1，2，3，4-四氢化萘-1-基的通式(Ⅶ)的胺类。
对应于通式(Ⅶ)的1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基类可购得，在文献中也有叙述。
在Organic Synthesis(1971)51 136中叙述过对应于通式(Ⅶ)的1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚。
在J.Chem.Soc.(1968)1235中叙述过对应于通式(Ⅶ)的1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[4，3-b]吲哚。
在Arkiv.Kemi(1970)13(19)217中叙述过对应于通式(Ⅶ)的4，5，6，7-四氢噻嗯并[2，3-c]吡啶。
在Organic Synthesis Coll.(1973)5 406中叙述过对应于通式(Ⅶ)的2，3-二氢-1H-吲哚。
在Helv.Chim.Acta(1935)18 1388中叙述过对应于通式(Ⅶ)的2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因。
下面的实施例详细说明本发明的几种化合物的制备过程。微量元素分析、红外光谱和核磁共振证实了所得到化合物的结构。在实施例标题的括号中的数字对应于后面表格中第一列的数字。
实施例1(化合物No.2)N-[3-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基氨基]丙基]-N-(3，4-二氯苯基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺的乙二酸盐(1∶1)和(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)。
1.1 N-(3，4-二氯苯基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺在氩气氛下，向1.008克(0.021摩尔)氢化钠(50%，在油中)的二甲基亚砜(8ml)悬浮液中加入少许甲醇，搅拌该混合物10分钟，再加入1.94克(0.012摩尔)3，4-二氯苯胺。搅拌该混合物15分钟，逐滴加入2.0克(0.0105摩尔)5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酸甲酯在8毫升二甲基亚砜中的溶液，在室温下持续搅拌3小时。慢慢加入150毫升水、50毫升二乙醚和50毫升乙酸乙酯，分离有机相，相继用50毫升水和50毫升饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，再用硫酸镁干燥，过滤并蒸去溶剂。
用二乙醚和己烷混合物结晶残渣，得到2.09克产物，原样用于下一步中。
1.2N-(3-氯丙基)-N-(3，4-二氯苯基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺在氮气氛下，向2.05克(0.0064摩尔)N-(3，4-二氯苯基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺溶于11毫升N，N-二甲基甲酰胺形成的溶液中，一小部分一小部分地慢慢加入0.369克(0.0077摩尔)氢化钠在油中的50%悬浮液，将混合物冷却至0℃，逐滴加入1.26克(0.008摩尔)1-溴-3-氯丙烷，恢复到室温并持续搅拌4小时。
将混合物冷却，慢慢加入50毫升水和50毫升二乙醚，分离两相，用50毫升二乙醚萃取水相。合并有机相，依次用50毫升水(2次)、50毫升1N盐酸(1次)、50毫升水(2次)、50毫升氯化钠饱和水溶液(一次)洗涤，用硫酸镁干燥，蒸除溶剂。
得到2.51克产物，原样用于下一步中。
1.3N-[3-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基氨基]丙基]-N-(3，4-二氯苯基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺乙二酸盐(1∶1)在氩气氛下，向2.45克(0.0062摩尔)N-(3-氯丙基)-N-(3，4-二氯苯基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺在9毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中，加入1.71克(0.0124摩尔)碳酸钾和1.03克(0.0062摩尔)碘化钾，在5分钟后再加入1.14克(0.0062摩尔)N-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐，并将混合物在85℃加热4小时。
将混合物冷却，加入50毫升水和50毫升二乙基醚，将两相分离，用50毫升二乙基醚萃取水相两次。合并有机相，用50毫升氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸除溶剂。
用97/3的二氯甲烷/甲醇混合物作洗出液，用硅胶柱色谱提纯得到的3.04克油状产物。得到0.930克油状的纯的碱。
在0.930克(0.0018摩尔)碱中加入0.165克(0.0018摩尔)草酸，在2-丙醇中制备草酸盐，将其分离，并在乙酸乙酯中重结晶。
最后得到0.64克白色晶状草酸盐。
熔点140～141℃。
1.4N-[3-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基氨基]丙基]-N-(3，4-二氯苯基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)在4.58克(0.009摩尔)碱中加入1.05克(0.009摩尔)富马酸，在2-丙醇和二异丙基醚的混合物中制备富马酸盐，分离出盐并用2-丙醇和二异丙基醚进行重结晶。
得到4.28克白色晶状富马酸盐。
熔点160～161℃。
实施例2(化合物No.13)N-(4-氯苯基)-N-[3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)丙基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺乙二酸盐。
2.1N-(4-氯苯基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺。
在氩气氛下，向0.912克(0.019摩尔)氢化钠(50%油溶液)在7毫升二甲基亚砜的悬浮液中加入少量甲醇，搅拌该混合物10分钟，并加入1.40克(0.011摩尔)4-氯苯胺。搅拌该混合物15分钟，逐滴加入1.8克(0.0095摩尔)5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酸甲酯在7毫升二甲基亚砜中的溶液，在常温下持续搅拌3小时。慢慢加入150毫升水、50毫升二乙基醚和50毫升乙酸乙酯，分离有机相，依次用50毫升水和50毫升饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，用硫酸镁干燥、过滤并蒸去溶剂。
用二乙基醚结晶残留物，得到1.96克产物，直接用在下一步中。
2.2N-(4-氯苯基)-N-(3-氯丙基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺在氮气氛下，向1.92克(0.0067摩尔)N-(4-氯苯基)-5，6，7，8，-四氢化萘-2-羧酰胺的11毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中，少量分批慢慢加入0.384克(0.0080摩尔)氢化钠在油中的50%悬浮液，将混合物冷却至0℃，逐滴加入1.325克(0.0084摩尔)1-溴-3-氯丙烷，使温度自行恢复至室温并持续搅拌4小时。
冷却该混合物，慢慢加入50毫升水和50毫升二乙基醚，分离有机相，用50毫升二乙基醚萃取水相，合并有机相，依次用50毫升水(2次)、50毫升1N盐酸(一次)、50毫升水(两次)及50毫升氯化钠饱和水溶液(一次)洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸除溶剂。
得到2.29克产物，直接用于下一步。
2.3N-(4-氯苯基)-N-[3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)丙基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺乙二酸盐在氩气氛下，向2.29克(0.0063摩尔)N-(4-氯苯基)-N-(3-氯丙基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺于9毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入1.738克(0.0126摩尔)碳酸钾和1.04克(0.0063摩尔)碘化钾，5分钟之后再加入1.45克(0.0063摩尔)6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐，在85℃下加热该混合物4小时。
将该混合物冷却，加入50毫升水和50毫升二乙基醚，将两相分离，用50毫升二乙基醚(两次)萃取水相。合并有机相，用50毫升氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，蒸出溶剂。
得到3.1克油状产物，用97/3二氯甲烷/甲醇混合物在硅胶柱色谱上提纯。
得到1.33克油状纯的碱。
在1.32克(0.0025摩尔)碱中加入0.230克(0.0025摩尔)草酸，在2-丙醇中制备草酸盐，将盐分离并用2-丙醇中重结晶。最后得到1.0克白色晶状草酸盐。
熔点162～163℃。
实施例3(化合物No.17)N-[3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)丙基]-N-(4-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺乙二酸盐。
3.1N-(4-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺。
在氩气氛下，向0.912克(0.019摩尔)氢化钠(50%，在油中)于7毫升二甲基亚砜中形成的悬浮液中加入少量甲醇，搅拌混合物10分钟，再加入1.177克(0.011摩尔)4-甲基苯胺。搅拌该混合物15分钟，逐滴加入1.8克(0.0095摩尔)5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酸甲酯的7毫升二甲基亚砜溶液，在常温下持续搅拌3小时。慢慢加入150毫升水，50毫升二乙基醚和50毫升乙酸乙酯，分离有机相，依次用50毫升水、50毫升氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸出溶剂。残留物用二乙基醚结晶，得到1.43克产物，直接将其用在下一步中。
3.2N-(3-氯丙基)-N-(4-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺在氮气氛下，向1.4克(0.0053摩尔)N-(4-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺于9毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中，少量分批慢慢加入0.307克(0.0064摩尔)氢化钠在油中的50%悬浮液，将混合物冷却至0℃，逐滴加入1.048克(0.0066摩尔)1-溴-3-氯丙烷，使其自行恢复到常温，持续搅拌4小时。
冷却该混合物，慢慢加入50毫升水和50毫升二乙基醚，将两相分离，用50毫升二乙基醚萃取水相。合并有机相，依次用50毫升水(两次)、50毫升1N盐酸(一次)、50毫升水(两次)和50毫升氯化钠饱和水溶液(一次)洗涤，用硫酸镁干燥，蒸出溶剂。
得到1.55克产物，直接将其用于下一步中。
3.3N-[3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)丙基]-N-(4-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺乙二酸盐在氩气氛下，向1.55克(0.0045摩尔)N-(3-氯丙基)-N-(4-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺于7毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中，加入1.24克(0.009摩尔)碳酸钠和0.747克(0.0045摩尔)碘化钾，5分钟后再加入1.03克(0.0045摩尔)6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐，将混合物在85℃加热4小时。
将该混合物冷却，加入50毫升水和50毫升二乙基醚，将两相分离，用50毫升二乙基醚(两次)萃取水相，合并有机相，用50毫升氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸出溶剂。
得到2.07克油状产物，用97/3的二氯甲烷/甲醇混合物在硅胶柱色谱上提纯。
得到0.920克油状纯碱。
在0.9克(0.0018摩尔)碱中加入0.162克(0.0018摩尔)草酸，在2-丙醇中制备草酸盐，将其分离，并用2-丙醇重结晶。
最后得到0.797克白色晶状草酸盐。
熔点159～160℃。
实施例4(化合物No.26)N-[4-(2-甲基丙氧基)苯基]-N-[3-(1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[4，3-b]吲哚-3-基)-丙基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺乙二酸盐。
4.1N-[4-(2-甲基丙氧基)苯基]乙酰胺。
向23克(0.15摩尔)N-(4-羟基苯基)-乙酰胺于124毫升的N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入32.6毫升(0.3摩尔)1-溴-2-甲基丙烷和31克(0.225摩尔)碳酸钾，将混合物在100℃加热5小时。
将该混合物冷却，蒸出溶剂，用400毫升二乙基醚和200毫升1N碳酸钠处置残留物，分离有机相，依次用50毫升1N碳酸钠(三次)、100毫升水(三次)及氯化钠饱和水溶液(一次)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸出溶剂。
得到30.96克产物，直接将其用在下一步中。
4.24-(2-甲基丙氧基)苯胺。
向30.35克(0.146摩尔)N-[4-(2-甲基丙氧基)苯基]乙酰胺于157毫升乙醇中的溶液中加入41.5毫升(0.309摩尔)30%的碳酸钠，在回流下将混合物加热5小时。
蒸出溶剂，用400毫升二乙基醚和350毫升水处理残留物，分离有机相。依次用100毫升水(三次)和50毫升氯化钠饱和水溶液(一次)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸出溶剂。
得到23.64克产物，用7/3的环己烷/醋酸乙酯混合物在硅胶柱色谱上提纯。得到22.43克产物。
4.3N-[4-(2-甲基丙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺在氩气氛下，向1.25克(0.026摩尔)氢化钠(50%油溶液)于10毫升二甲基亚砜中的溶液中，加入少量甲醇，搅拌混合物10分钟，再加入2.6克(0.015摩尔)4-(2-甲基丙氧基)苯胺。搅拌该混合物15分钟，逐滴加入2.5克(0.013摩尔)5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酸甲酯在10毫升二甲基亚砜中的溶液，在室温下持续搅拌3小时。慢慢加入200毫升水、100毫升二乙基醚和100毫升醋酸乙酯，分离有机相，依次用100毫升水、100毫升1N盐酸、50毫升水(二次)及100毫升氯化钠饱和水溶液(一次)洗涤。用硫酸镁干燥，过滤、蒸出溶剂。
残留物用二乙基醚和己烷混合物结晶，得到3.10克产物，直接用在下一步中。
4.4N-(3-氯丙基)-N-[4-(2-甲基丙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺在氮气氛下，向2.5克(0.008摩尔)N-[4-(2-甲基丙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺于13毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中，少量分次慢慢加入0.5克(0.010摩尔)50%氢化钠油悬浮液。将混合物冷却至0℃，逐滴加入1.6克(0.010摩尔)1-溴-3-氯丙烷，恢复到室温并持续搅拌4小时。
将该混合物冷却，慢慢加入100毫升水和100毫升二乙基醚，将两相分离，并用100毫升二乙基醚萃取水相。合并有机相，依次用50毫升水(两次)、50毫升1N盐酸(一次)、50毫升水(两次)和50毫升氯化钠饱和水溶液(一次)洗涤。用硫酸镁干燥，并蒸出溶剂。
得到3.13克产物，直接将其用于下一步中。
4.5N-[4-(2-甲基丙氧基)苯基]-N-[3-(1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[4，3-b]吲哚-3-基)-丙基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺乙二酸盐。
在氩气氛下，向3.13克(0.008摩尔)N-(3-氯丙基)-N-[4-(2-甲基丙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺于11毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液里加入2.21克(0.016摩尔)碳酸钾和1.33克(0.008摩尔)碘化钾，在5分钟之后加入1.67克(0.008摩尔)1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[4，3-b]吲哚盐酸盐，并将混合物在85℃加热4小时。
将该混合物冷却，加入100毫升水和100毫升二乙基醚，将两相分离，用50毫升二乙基醚(两次)萃取水相。合并有机相，用100毫升氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，蒸出溶剂。
用95/5的二氯甲烷/甲醇混合物在硅胶柱色谱上对得到的4.29克油状产物进行提纯。
得到1.63克油状纯碱。
在1.32克(0.0025摩尔)碱中加入0.221克(0.0025摩尔)草酸，在2-丙醇中制备草酸盐，将其分离，并用2-丙醇重结晶。
最后得到1.0克白色晶状草酸盐。
熔点121～122℃。
实施例5(化合物No.20)N-(4-甲氧基苯基)-N-[3-(1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)丙基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺乙二酸盐5.1 N-(4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺。
在氩气氛下，向1.25克(0.026摩尔)氢化钠(50%油溶液)于10毫升二甲基亚砜中的悬浮液里加入少量甲醇，搅拌10分钟。加入1.92克(0.015摩尔)4-甲氧基苯胺，搅拌15分钟，逐滴加入2.5克(0.013摩尔)5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酸甲酯在10毫升二甲基亚砜中的溶液，并在室温下持续搅拌3小时。慢慢加入200毫升水、100毫升二乙基醚和100毫升醋酸乙酯，分离有机相，相继用100毫升水、100毫升1N盐酸、50毫升水(两次)和100毫升氯化钠饱和水溶液(一次)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸去溶剂。
得到3.34克残留物，用二乙基醚和己烷混合物结晶。
得到2.69克产物，直接将其用在下一步中。
5.2 N-(3-氯丙基)-N-(4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺在氮气氛下，向2.47克(0.0088摩尔)N-(4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺在14毫升N，N-二甲基甲酰胺里的溶液中，少量分批慢慢加入0.506克(0.0105摩尔)氢化钠在油中的50%悬浮液，将混合物冷却至0℃，逐滴加入1.73克(0.011摩尔)1-溴-3-氯丙烷，放置让温度恢复至室温并持续搅拌4小时。
将该混合物冷却，慢慢加入100毫升水和100毫升二乙基醚，将两相分离，用100毫升二乙基醚萃取水相。合并有机相，相继用50毫升水(两次)、50毫升1N盐酸(一次)、50毫升水(两次)和50毫升氯化钠饱和水溶液(一次)洗涤，用硫酸镁干燥，蒸出溶剂。
得到3.11克产物，将其直接用到下一步中。
5.3 N-(4-甲氧基苯基)-N-[3-(1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)丙基]5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺乙二酸盐。
在氩气氛下，向2.28克(0.0064摩尔)N-(3-氯丙基)-N-(4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺于8毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入1.76克(0.0128摩尔)碳酸钾和1.06克(0.0064摩尔)碘化钾，在5分钟后加入1.1克(0.0064摩尔)1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚盐酸盐，在85℃将混合物加热4小时。
将混合物冷却，加入100毫升水和100毫升二乙基醚，将两相分离，用50毫升二乙基醚(两次)萃取水相。合并有机相，用100毫升氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，蒸出溶剂。
得到2.66克油状产物，用97/3的二氯甲烷/甲醇混合物在硅胶柱色谱上提纯。
得到0.930克油状纯碱。
在0.930克(0.0019摩尔)碱中加入0.170克(0.0019摩尔)草酸，在2-丙醇中制备草酸盐，将其分离并用2-丙醇重结晶。
最后得到0.515克白色晶体状草酸盐。
熔点245℃。
实施例6(化合物No.28)N-(4-氯苯基)-N-[3-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-3-基)丙基]-5，6，7，8-四氢化萘-羧酰胺乙二酸盐6.1 N-(4-氯苯基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺在氩气氛下，向0.912克(0.019摩尔)氢化钠(50%油溶液)于7毫升二甲基亚砜中的溶液中加入少量甲醇，搅拌10分钟，再加入1.40克(0.011摩尔)4-氯苯胺，搅拌15分钟，再逐滴加入1.8克(0.0095摩尔)5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酸甲酯在7毫升二甲基亚砜中的溶液，在室温下持续搅拌3小时。
慢慢加入150毫升水、50毫升二乙基醚和50毫升醋酸乙酯。分离有机相，相继用50毫升水和50毫升氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸镁干燥、过滤并蒸出溶剂。
得到2.5克残留物，用二乙基醚结晶。
得到1.96克产物，将其直接用在下一步中。
6.2 N-(4-氯苯基)-N-(3-氯丙基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺在氮气氛下，向1.92克(0.0067摩尔)N-(4-氯苯基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺于11毫升N，N-二甲基甲酰胺里的溶液中少量分批慢慢加入0.384克(0.008摩尔)氢化钠在油中的50%悬浮液。将混合物冷却至0℃，逐滴加入1.325克(0.0084摩尔)1-溴-3-氯丙烷，恢复至室温，搅拌4小时。
冷却该混合物，慢慢加入50毫升水和50毫升二乙基醚，将两相分离，用50毫升二乙基醚萃取水相。合并有机相，相继用50毫升水(两次)、50毫升1N盐酸(一次)、50毫升水(两次)及50毫升氯化钠饱和水溶液(一次)洗涤，用硫酸镁干燥，蒸出溶剂。
得到2.29克产物，直接将其用在下一步中。
6.3 N-(4-氯苯基)-N-[3-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-3-基)丙基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺乙二酸盐在氩气氛下，向2.5克(0.0069摩尔)N-(4-氯苯基)-N-(3-氯丙基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺于9毫升N，N-二甲基甲酰胺里的溶液中加入1.9克(0.0138摩尔)碳酸钾、1.14克(0.0069摩尔)碘化钾，5分钟之后加入1.26克(0.0069摩尔)2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因盐酸盐，在85℃加热混合物4小时。
将混合物冷却，加入50毫升水和50毫升二乙基醚，将两相分离，用50毫升二乙基醚(两次)萃取水相。合并有机相，用50毫升氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，蒸出溶剂。
得到3.04克油状产物，用97/3的二氯甲烷/甲醇混合物在硅胶柱色谱上提纯。
得到1.18克油状纯碱。
在1.18克(0.0025摩尔)碱中加入0.225克(0.0025摩尔)草酸，在2-丙醇中制备草酸盐，将其分离，并用2-丙醇重结晶。
最后得到1.04克白色结晶状草酸盐。
熔点180℃。
实施例7(化合物No.27)N-(4-氯苯基)-N-[3-(4，5，6，7-四氢噻嗯并[2，3-c]吡啶-6-基)-丙基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺乙二酸盐(1∶1)。
在氩气氛下，向2.37克(0.0065摩尔)N-(4-氯苯基)-N-(3-氯丙基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺于10毫升N，N-二甲基甲酰胺里的溶液中，加入2.69克(0.0195摩尔)碳酸钾和1.1克(0.0065摩尔)碘化钾，在5分钟之后加入1.49克(0.0065摩尔)4，5，6，7-四氢噻嗯并[2，3-c]吡啶草酸盐，在85℃加热混合物4小时。
将该混合物冷却，加入50毫升水和50毫升二乙基醚，将两相分离，用50毫升二乙基醚(两次)萃取水相，合并有机相，用50毫升氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，蒸出溶剂。
得到3.0克油状产物，用97/3的二氯甲烷/甲醇在硅胶柱色谱上提纯。
得到1.16克油状纯碱。
在1.16克(0.0022摩尔)碱中加入0.26克(0.0022摩尔)草酸，在2-丙醇中制备草酸盐，将其分离并用2-丙醇重结晶。
最后得到1.09克白色结晶状草酸盐。
熔点164～165℃。
实施例8(化合物No.31)N-(4-氯苯基)-N-[3-(2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)丙基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)。
在氩气氛下，向2.0克(0.0055摩尔)N-(4-氯苯基)-N-(3-氯丙基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺于10毫升N，N-二甲基甲酰胺里的溶液中加入1.15克(0.0083摩尔)碳酸钾和0.92克(0.0055摩尔)碘化钾，在5分钟之后，再加入0.66克(0.0055摩尔)2，3-二氢-1H-异吲哚，将混合物在85℃下加热4小时。
将该混合物冷却，将两相分离，用50毫升二乙基醚萃取水相两次。合并有机相，用50毫升氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。蒸出溶剂。
得到2.8克油状产物，用97/3的二氯甲烷/甲醇混合物在硅胶柱色谱上提纯。
得到0.82克油状纯碱。
在0.82克(0.0018摩尔)碱中加入0.21克(0.0018摩尔)富马酸、在2-丙醇中制造富马酸盐，将盐分离并用2-丙醇重结晶。
最后得到0.43克白色结晶状富马酸盐。
熔点141～142℃。
实施例9(化合物No.44)(±)-N-[3-[(2，3-二氢-1H-茚-1-基)甲基氨基]丙基]-N-(3，4-二氯苯基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺乙二酸盐(1∶1)。
在氩气氛下，向3克(0.0075摩尔)N-(3-氯丙基)-N-(3，4-二氯苯基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺于12毫升N，N-二甲基甲酰胺里的溶液中加入2.07克(0.015摩尔)碳酸钾和1.25克(0.0075摩尔)碘化钾，在搅拌5分钟之后再加入1.37克(0.0075摩尔)N-甲基-2，3-二氢-1H-茚-1-胺盐酸盐，在85℃加热3.5小时。
将该混合物冷却，加入50毫升水，过滤分离栗色沉淀，用水洗涤并干燥。
得到3.58克产物，用96/4的二氯甲烷/甲醇混合物在硅胶柱色谱上提纯。
得到1.12克纯碱。
为制备其草酸盐，将0.73克(0.0014摩尔)碱与0.13克(0.0014摩尔)草酸溶解于10毫升2-丙醇，加热回流该混合物直至溶解。放置冷却，回收白色沉淀并用2-丙醇重结晶。经过滤及干燥后，最后得到0.58克草酸盐。
熔点142～143℃。
实施例10(化合物No.45)(±)-N-[3-[(1，2，3，4-四氢化萘-1-基)甲基氨基]丙基]-N-(3，4-二氯苯基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺乙二酸盐(1∶1)在氩气氛下，向3克(0.0075摩尔)N-(3-氯丙基)-N-(3，4-二氯苯基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺于12毫升N，N-二甲基甲酰胺里的溶液中加入2.07克(0.015摩尔)碳酸钾和1.25克(0.0075摩尔)碘化钾，在搅拌5分钟之后加入1.48克(0.0075摩尔)N-甲基-1，2，3，4-四氢化萘-1-胺盐酸盐，在85℃加热混合物3.5小时。
将混合物冷却，加入50毫升水，过滤分离黄色沉淀，用水洗涤并干燥。
得到4.32克产物，用96/4的二氯甲烷/甲醇混合物在硅胶柱色谱上提纯。
得到1.34克油状纯碱。
为制备草酸盐，将1.34克(0.0026摩尔)的碱和0.23克(0.0026摩尔)草酸溶解在15毫升2-丙醇中，将混合物加热回流直至溶解，蒸出溶剂，残留物用大量二异丙基醚重结晶，过滤回收白色沉淀并将其干燥。
最后得到0.71克草酸盐。
熔点116～117℃。
下表说明本发明化合物的化学结构和物理性质。在“盐”列中，“-”表示该化合物处于碱的状态，“OX”表示是草酸盐，即乙二酸盐;“fum”表示富马酸盐，即(E)-2-丁烯二酸盐;“Cit”表示是柠檬酸盐，即2-羟基-1，2，3-丙三羧酸盐，“més”表示是中酒石酸盐，即2，3-二羟基丁二酸盐;括号内的比值是酸与碱的摩尔比。
本发明的各化合物进行了各种试验，证实了其作为医药物的意义。
因此，对它们进行了鼠大脑局部缺血试验。通过静脉内快速注射氯化镁诱发心跳停止而造成脑缺血。在此试验中测量了每只鼠的“存活时间(temps de survie)”，即从注射氯化镁的瞬间到可观察到的最后一次呼吸运动之间的间隔。这个最后的运动看作是中枢神经系统功能的最终指征。
在注射氯化镁之后大约19秒出现呼吸停止。
用一组10只雄鼠(Swiss OF1 IFFA CREDO)进行研究。在试验前随意进食饮水。在经腹膜施以本发明化合物之后10分钟测量存活时间。以在一组10只接受了该化合物的小鼠所测量的存活时间与在一组10只仅接受液体赋形剂的小鼠测量的存活时间之差来表示得到的结果。以半对数曲线记录存活时间变化与化合物给药剂量之间的关系。
通过该曲线能计算出“3秒有效剂量”(DE3″)，即能使存活时间比未给药一组10只样本鼠延长达3秒钟的剂量(毫克/千克)。
增加3秒钟存活时间在统计上是能说明问题的，同时也是可重现的。
本发明化合物的DE3″在经腹膜给药时为0.1～30毫克/千克。
还通过所谓的Patch-clamp技术对本发明的化合物进行了电位相关[即“电压相关”(Voltage-dependent)]钡流(Courants dubaryum Potentiel-dependent)研究。在培养的新生鼠(Sprague-Dawley)皮质细胞(培养6～10天)的制备物上测定通过电位相关钙通道(Canaux Calcique Potential-dependent)的钡流;在皮质细胞的情况下，如在Soc.Neurosci.Abstr.(1989)15 823中所述，涉及到使用L、N及P通道的复合流。
测量室的容积为800微升，装有皮质细胞，放在倒装显微镜Olympus IMT-2TM的载物台上，以400×的倍数观察细胞。藉助于溶液分配器连续地向测量室内输液(4～5毫升/分钟)，分配器有9个入口(死容积＜50微升)，它的500微米孔径的聚乙烯管构成的唯一出口位于离被研究的细胞不到3毫米处。此装置有利于在所研究的细胞附近快速交换溶液。
使用的patch-clamp技术在Pfluegers Archives(1981)391 85-100中有叙述。与AT 386-33MHz型微机相联的放大器Axopatch-1DTM使用Axon InstrumentsTM的PCLAMPTM软件，用来刺激细胞、获得数据和分析结果。为了记录钡流，由液压显微操作器Narishige WR 60TM将硅硼酸盐玻璃细管靠近细胞。细管尖端充满了参考细胞内溶液，其组成(mM)如下CsCl(140)、CaClz(1)、NazATP(4)、EGTA(11;pCa＝8)、Hepes(10)、Tris-OH(pH＝7.2)。
一旦得到所谓完整细胞的构形，就用所谓TEA-钡溶液灌注细胞，该溶液的组成(mM)如下TEA-Cl(144)、BaCl2(5)、MgCl2(2)、CsCl(3)、葡萄糖(10)、Hepes(10)、Tris～OH(pH＝7.4)。
该溶液使得能够测量钙流(通过电位相关的钙通道的钡流亦然)，而同时完全摆脱了钠流和钾流。
应用250毫秒的去极化电势跳变，使细胞膜的电位从-80mV升至0mV，得到总的电位相关钡流。刺激的频率为0.25赫兹。
本发明化合物在TEA-钡介质中制成溶液，一旦钡流振幅稳定下来，即使用该溶液。在得到稳定的抑制作用后，重新用参照TEA-钡溶液灌注细胞以观察该作用的复原。
将得到的作用强度与浓度100μM的镉溶液相比较。随着所研究化合物剂量的变化，对电位相关钡流抑制能力也在变化，对最具活性化合物，从浓度1μM的约49%变到浓度约10μM的约83%。
对本发明化合物进行的试验表明，在活体外它们具有神经元钙拮抗性能，而在活体内它们具有保护神经和抗局部缺血性能。
建议此类化合物可用来治疗和预防脑功能失调，比如由于局部缺血、心跳和呼吸停止、血栓或脑栓塞所造成的疾患;用来治疗脑衰退、由于复合梗塞造成的痴呆、老年性痴呆比如阿尔茨海默症或皮克症;用来治疗橄榄体-脑桥-小脑萎缩及其它神经退化症状，如享延顿舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化;用来治疗颅骨或脊柱外伤;用来预防继痉挛态之后产生的神经元损害;用来治疗某些癌症;用来治疗由于SIDA造成的神经变性;以及用来治疗和预防糖尿病视网膜症、视神经退化、青光眼视网膜症;以及用来治疗与神经元钙机体内环境稳定机能障碍相关的各种病患。
它们可以以各种适合于肠内或肠外给药的药剂形式，与适当的赋形剂相结合来实现这些作用，例如呈片剂、糖衣片、胶囊、微胶囊、栓剂、口服或注射的溶液或悬浮液，每日给药剂量为1～1000毫克活性物。
权利要求
1.纯旋光异构体形式或这些异构体混合物形式的，以碱或酸加成盐形式存在的对应于通式(Ⅰ)的化合物。 其中R1表示氢原子或卤原子、甲基或C1～C4烷氧基；R1′表示氢原子或卤原子；R1″表示氢原子或甲氧基；R3如果是单独的则表示C1～C3烷基；R4如果是单独的则表示2，3-二氢-1H-茚-2-基、2，3-二氢-1H-茚-1-基或1，2，3，4-四氢化萘-1-基，或者R3和R4一起与和它们相连的N原子构成1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基、1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[4，3-b]吲哚-3-基、4，5，6，7-四氢噻嗯并[2，3-c]吡啶-6-基、2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基或2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-3-基，它们各自的结构式如下 但不包括下列化合物，其中R1为烷氧基，R1′和R1″各自为氢；和R3和R4与氮原子一起为取代或未取代的1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基。
2.按照权利要求1的化合物，其特征在于，R1表示卤素原子;R1′表示氢原子或卤原子;R1″表示氢原子;R3在单独时代表C1～C3烷基;R4在单独时代表2，3-二氢-1H-茚-2-基、2，3-二氢-1H-茚-1-基或1，2，3，4-四氢化萘-1-基;或者R3和R4一起与和与它们相连的N原子构成1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基或5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基。
3.碱或酸加成盐状态的N-[3-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基氨基]丙基]-N-(3，4-二氯苯基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺。
4.纯旋光异构体形式或这些异构体混合物形式的，处于碱或酸加成盐状态的N-[3-[(2，3-二氢-1H-茚-1-基)甲基氨基]丙基]-N-(3，4-二氯苯基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺。
5.纯旋光异构体形式或这些异构体混合物形式的，处于碱或酸加成盐状态的N-[3-[(1，2，3，4-四氢化萘-1-基)甲基氨基]丙基]-N-(3，4-二氯苯基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酰胺。
6.按照权利要求1的化合物的制法，其特征在于使式(Ⅱ)的苯胺与式(Ⅲ)的5，6，7，8-四氢化萘-2-羧酸甲酯反应，得到通式(Ⅳ)的酰胺， 式(Ⅱ)中R1、R1′和R1″如权利要求1所定义， 然后使式(Ⅳ)化合物与式(Ⅴ)的1-溴-3-氯丙烷反应，得到通式(Ⅵ)的氯化衍生物 最后使式(Ⅵ)化合物与通式为HNR3R4的胺反应，其中R3与R4如权利要求1中所定义。
7.以含有按权利要求1至5中任一项的化合物为特征的药物。
8.以含有与赋形剂结合在一起的按照权利要求1至5中任一项的化合物为特征的药物组合物。
全文摘要
对应于通式(I)的化合物，其中各代号意义详见说明书。
文档编号C07C233/88GK1109870SQ9510165
公开日1995年10月11日 申请日期1995年1月30日 优先权日1994年2月3日
发明者J·弗罗斯特, P·乔治, P·帕索, R·巴殊, C·卢塞尔, P·H·威廉斯, J·C·穆勒 申请人:合成实验室公司
再多了解一些
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