专利名称：3-(2-氨基乙基)-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2h-1，4-苯并噁嗪衍生物、制备 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及3-(2-氨基乙基)-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪衍生物、它们的制备及其在医药中的应用。
本发明的化合物对应于通式(Ⅰ) 其中，R1代表氢原子、氟原子或氯原子，或者甲基、C1-C3的烷氧基或硝基;
R3单独时代表氢原子或C1-C3的烷基;
R4单独时代表2，3-二氢-1H-茚-2-基、2，3-二氢-1H-茚-1-基或1，2，3，4-四氢化萘-1-基;或者R3与R4以及与它们相连的氮原子一起构成1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4，-b]吲哚-2-基、1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[4，3-b]吲哚-3-基、4，5，6，7-
四氢噻嗯并[2，3-c]吡啶-6-基、4，5，6，7-四氢噻嗯并[3，2-c]吡啶-6-基或2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基，它们的通式分别如下 优选下列化合物，其中，R1代表氟原子、氯原子或甲基或甲氧基，R3代表氢原子或C1-C3的烷基，R4代表2，3-二氢-1H-茚-2-基、2，3-二氢-1H-茚-1-基或1，2，3，4-四氢化萘-1-基。
由于通式(Ⅰ)表示的分子有一个不对称的碳原子(苯并噁嗪环中的3位)，本发明的化合物可以以纯对映异构体或对映异构体的混合物形式存在。而且，当R4代表2，3-二氢-1H-茚-1-基或1，2，3，4-四氢化萘-1-基时，分子还包含另一个不对称中心。本发明的化合物能够以纯旋光异构体或这些旋光异构体的混合物的形式存在。此外，本发明的化合物可以呈现为游离碱或酸加成盐的状态。
依照本发明，可以通过由下述反应式所介绍的方法制备通式(Ⅰ)的化合物。
反应路线路 在一种诸如醚的溶剂中，在一种诸如吡啶的碱的存在下，使通式(Ⅱ)的2-氨基苯酚与通式(Ⅲ)的三氟乙酸酐反应(通式(Ⅱ)中的R1如上文所定义)，得到通式(Ⅳ)的酰胺，然后，在一种诸如乙醇的溶剂中，在温度约80℃和一种诸如乙醇钠的碱存在下，使之与通式(Ⅴ)的4-溴丁-2-烯酸乙酯反应，接着，还原通式(Ⅵ)的3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-醋酸乙酯衍生物的酯官能团，得到通式(Ⅶ)的3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇的衍生物，在通常情况下，用一种诸如氢化铝锂的还原剂来还原;或者当R1代表硝基时，依据Synth.Commun(1982)12(6)463，在1，1-二甲基乙醇中用硼氢化钠来还原。接着在一种诸如二氯甲烷的溶剂中，使前面得到的衍生物与通式(Ⅷ)的3-(三氟甲基)苯甲酰氯反应，得到通式(Ⅸ)的一种醇，再使这种醇和亚硫酰二氯反应，得到通式(Ⅹ)的化合物。最后，使这种化合物与式HNR3R4的胺反应，其中R3、R4如上文所定义。
初始物可以购得，在文献中也已有叙述，即依据文献叙述的方法或本领域技术人员熟知的方法可以合成这些物质。
具体地说，其中R1代表甲氧基的通式(Ⅱ)的氨基苯酚在J.Amer.Chem.Soc.(1949)71 1265中有描述。
其中R4代表2，3-二氢-1H-茚-2-基的式(Ⅶ)各种胺在J.Med.Chem.(1980)23 745有描述。
其中R4代表2，3-二氢-1H-茚-2-基的式(Ⅶ)各种胺在J.Amer.Chem.Soc.(1966)88 2233中有描述。
其中R4代表1，2，3，4-四氢化萘-1-基的式(Ⅶ)各种胺在J.Amer.Chem.Soc.(1960)82 459，C.R.Hebd.Seances Acad.Sci.Ser.C.(1969)268 2225和J.Med.Chem.(1966)9 830中有描述。
1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚在Organic Synthesis(1971)51 136中有描述。
1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[4，3-b]吲哚在J.Chem.Soc.(C)(1968)1235中有描述。
4，5，6，7-四氢噻嗯并[2，3-c]吡啶和4，5，6，7-四氢噻嗯并[3，2-c]吡啶在Arkiv.Kemi(1970)13(19)217中有描述。
4，5，6，7-四氢噻嗯并[3，2-c]吡啶在专利申请EP-0342118中也有描述。
2，3-二氢-1H-异吲哚在Organic Synthesis Coll.(1973)5 406和1064中有描述。
如果想得到旋光纯的通式(Ⅰ)化合物，可以利用通式(Ⅸ)的施光纯的醇，而这种醇可以采用诸如酶方法制备。
这种酶方法的基本原则在于通过诸如硅胶柱色谱法把旋光纯的醇与相应的构型相反的乙酯分离开。
依据第一种方法，将外消旋的通式(Ⅸ)的醇进行酰化(例如采用醋酐)，在一种酶的存在下，将外消旋乙酸酯的两种对映异构体之一进行立体定向水解，将没有被水解的乙酸酯分离出来，得到一种旋光纯的醇和一种构型相反的旋光纯乙酸酯。如果需要的话，后者自身可以通过化学或酶的途径被水解，以提供第二种对映异构体的醇。
依据第二种方法，在诸如醋酸乙烯酯的介质中，在一种只能催化对映异构体中其中一种的酯化作用的酶存在下，将外消旋通式(Ⅸ)的醇进行立体定向酯化。象第一种方法一样，得到一种旋光纯的醇和一种构型相反的旋光纯醋酸酯。如果需要的话，后者自身也可以通过化学或酶途径被水解，以提供该醇的第二种对映异构体。
在这两种方法中，随着所用酶的不同，可以得到醇(Ⅸ)的左旋对映体、右旋对映体或构型相反的醋酸酯。
可以使用的酶可以是Miehei毛霉(Mucor Miehei)、环鸦片青霉(Penicillium Cyclopium)或小麦芽(germe de blé)的脂酶。
而且，当R4代表2，3-二氢-1H-茚-1-基或1，2，3，4-四氢化萘-1-基时，由于化合物的分子中包含另一个不对称中心，因此它们以非对映体异构物形式存在。使用旋光的胺可以合成旋光纯的化合物。(J.Amer.Chem.Soc.(1966)88 2233和C.R.Hebd.Seances Acad.Sci.Ser.C(1969)268 2225)。
以下的实施例具体说明本发明几种化合物的制备。
微量元素分析和I.R(红外)光谱及R.M.N(核磁共振)谱证明获得的化合物的结构。
实施例小标题括号中的序号与后面表格的序号相对应。
实施例1(第1号化合物)(±)-3-[2-(1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙基]-4-[(3-三氟甲基)-苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)1.1N-(2-羟苯基)-三氟乙酰胺在4升反应器中，在磁搅拌下，配制1.5升二乙醚和104克(0.95摩尔)2-氨基苯酚的悬浮液，加入77毫升吡啶。然后用冰和乙醇的混合物冷却反应介质，再在一小时内逐滴加入200克(0.95摩尔)三氟醋酐，让温度回到室温，并持续搅拌一小时。
接着，加入冰水，分离出有机相，并依次用1N盐酸、水、碳酸氢钠的饱和溶液和氯化钠的饱和溶液洗涤有机相。有机相再用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。得到170克的生成物，直接用于下一步骤。
1.2(±)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-醋酸乙酯。
在冷却至0℃的3升反应器中，在磁搅拌下，倒入650毫升乙醇，再缓慢地、少量多次加入5.9克(0.259摩尔)的钠，然后逐滴依次加入53克(0.259摩尔)的N-(2-羟苯基)三氟乙酰胺和50克(0.259摩尔)纯度达75%的4-溴丁-2-烯酸乙酯，加热混合物至80℃，持续1个半小时。
蒸发溶剂，然后用160毫升水和65毫升1N苏打处理残余物。再用二乙醚萃取。用氯化钠饱和溶液洗涤有机相，然后用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。得到38.22克的生成物。然后以环己烷与异丙醚的混合物(1/1)为淋洗剂，通过硅胶柱色谱法进行纯化，得到28.02克的产物。
1.3(±)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇。
在1升反应器中，加入190毫升四氢呋喃，将其用冰与盐的混合物冷却。然后在氩气氛下，先加入7.7克(0.202摩尔)氢化铝锂，再逐滴加入在190毫升四氢呋喃的28.02克(0.127摩尔)(±)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-醋酸乙酯的溶液，搅拌混合物三小时。
用干冰与丙酮的混合物冷却反应器，然后逐滴加入60毫升水和30毫升1N苏打，持续搅拌半小时。
通过硅藻土过滤，滤出沉淀物，依次用四氢呋喃和醋酸乙酯洗涤，蒸发滤液溶剂，得到24.99克粗产物，接着以环己烷与醋酸乙酯的混合物(1/1)为淋洗剂，用硅胶柱色谱法进行纯化。得到15.5克产物。
1.4(±)-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇。
在500毫升圆底烧瓶中加入77毫升二氯甲烷、15.93克(0.072摩尔)(±)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇和10.67克(0.077摩尔)碳酸钾，再逐滴加入溶于77毫升二氯甲烷的16.05克(0.077摩尔)3-(三氟甲基)苯甲酰氯，在室温下搅拌混合物3个半小时。
然后加入72毫升1N苏打，分离出有机相，先用水再用氯化钠的饱和溶液洗涤有机相，再用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。于是得到33.48克油状生成物。接着以环己烷与醋酸乙酯的混合物(1/1)为淋洗剂，用硅胶柱色谱法提纯。得到21.93克产物。
1.5(±)-3-(2-氯乙基)-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪。
在21.93克(±)-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇的280毫升二氯甲烷溶液中加入18毫升(0.248摩尔)亚硫酰二氯，在室温下搅拌混合物6小时。
蒸发溶剂，再用甲苯处理残余物，然后蒸发，对得到的油状物以环己烷和异丙醚的混合物(1/1)为淋洗剂，通过硅胶柱色谱法进行提纯。得到21.74克产物。
1.6(±)-3-[2-(1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙基]-4-[(3-三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)。
在2.5克(0.007摩尔)(±)-3-(2-氯乙基)-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的20mlN，N-二甲基甲酰胺溶液中，在室温、氩气氛和磁搅拌下，加入1.20克(0.007摩尔)1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚、1.45克(0.0105摩尔)的碳酸钾和1.16克(0.007摩尔)碘化钾，加热混合物至160℃，持续一小时。然后将混合物冷却，再加入80毫升水和80毫升醋酸乙酯，分离各相，用80毫升的醋酸乙酯萃取水相两次，然后合并有机相，用100毫升的氯化钠饱和溶液洗涤，再用硫酸镁干燥，接着过滤并蒸发溶剂。得到4克油状生成物，然后以环己烷与醋酸乙酯的混合物(7/3)为淋洗剂，通过硅胶柱色谱法进行提纯，得到3.5克黄色油状的纯碱。加入等当量的延胡索酸来制备延胡索酸盐。将其分离并在乙醇中以白色晶体的形态重结晶。最后分离出1.71克的延胡索酸盐。熔点211-212℃。
实施例2(第十二号化合物)(±)-6-氟-3-[2-(4，5，6，7-四氢噻嗯并[2，3-c]吡啶-6-基)乙基]-4-[(3-三氟甲基)苯甲酰基]3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)。
2.12-氨基-4-氟苯酚。
在磁搅拌，在50克(0.318摩尔)4-氟-2-硝基-苯酚于1.5升水的溶液中，加入120克(0.689摩尔)连二亚硫酸钠，加热回流混合物，再加入120克(0.689摩尔)连二亚硫酸钠，继续加热回流0.75小时。
然后冷却混合物，再少量分批地加入碳酸氢钠，直至达到碱性pH。加入1升二乙醚，分离各相，用1升二乙醚萃取水相。然后合并有机相，用1升水和1升氯化钠饱和溶液进行洗涤。再用硫酸镁干燥。过滤并蒸发溶剂。于是得到21.1克的生成物，直接用于下一步骤。
2.2N-(5-氟-2-羟苯基)三氟乙酰胺。
在1升反应器中，在磁搅拌下，配制260毫升二乙醚和21克(0.165摩尔)的2-氨基-4-氟苯酚悬浮液，加入14毫升吡啶，然后用冰和乙醇混合物冷却反应介质，再在一小时内，逐滴加入23.3毫升(0.165摩尔)三氟醋酸酐，然后让温度回到室温，持续搅拌3小时。
接着加入冰水，分离有机相，并依次用170毫升1N盐酸、水、碳酸氢钠的饱和溶液和氯化钠饱和溶液洗涤有机相。然后用硫酸镁干燥，并蒸发溶剂。
得到32.7克的生成物。直接用于下一步骤中。
2.3(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-醋酸乙酯。
在冷却至0℃的1升反应器中，在磁搅拌下，倒入370毫升乙醇，再缓慢少量分批加入3.5克(0.146摩尔)钠，然后逐滴加入32.54克(0.146摩尔)N-(5-氟-2-羟苯基)三氟乙酰胺和28.18克(0.146摩尔)纯度达75%的4-溴丁-2-烯酸乙酯，加热混合物至80℃，并持续3小时。
然后蒸发溶剂，用90毫升水和37毫升1N苏打处理残余物，再用二乙醚萃取。用氯化钠的饱和溶液洗涤有机相，再用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。得到38.74克生成物，然后以环己烷和异丙醚的混合物(1/1)为淋洗剂，用硅胶柱色谱法进行提纯。最后得到23.22克产物。
2.4(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇。
在1升反应器中，倒入145毫升四氢呋喃，用冰和盐的混合物将其冷却，然后，在氩气氛下，先加入5.9克(0.153摩尔)氢化铝锂，再逐滴加入溶于145毫升四氢呋喃的23.22克(0.097摩尔)(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-醋酸乙酯，搅拌混合物2.5小时。
用干冰和丙酮的混合物冷却反应器，再逐滴加入45毫升水和23毫升1N苏打，持续搅拌半小时。
用硅藻土滤出沉淀物，滤液依次用四氢呋喃和醋酸乙酯洗涤，蒸发滤液溶剂，得到18.07克粗产物。然后对此生成物以环己烷和醋酸乙酯的混合物(1/1)为淋洗剂，用硅胶柱色谱法进行提纯，得到13.9克产物。
2.5(±)-6-氟-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇。
在500毫升圆底烧瓶中加入70毫升二氯甲烷、13.69克(0.069摩尔)(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇和10.27克(0.074摩尔)碳酸钾，再逐滴加入溶于70毫升二氯甲烷的15.44克(0.074摩尔)的3-(三氟甲基)苯甲酰氯，在室温下搅拌混合物5小时。
然后加入70毫升1N苏打，分离有机相，先用水，再用氯化钠饱和溶液洗涤有机相，然后用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。得到27.53克油状生成物，然后对此生成物以环己烷和醋酸乙酯的混合物(2/1)为淋洗剂，用硅胶柱色谱提纯，得到11.27克产物。
2.6(±)-3-(2-氯乙基)-6-氟-4-[3-(三氟甲基)-苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪。
往11.27克(0.031摩尔)(±)-6-氟-4-(3-三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇在140毫升二氯甲烷的溶液中加入9毫升(0.124摩尔)亚硫酰二氯，在室温下搅拌混合物5小时。
然后蒸发溶剂，用甲苯处理残余物，再蒸发残余物，然后以环己烷和异丙基醚的混合物(1/1)为淋洗剂，用硅胶柱色谱法提纯，得到10.33克产物。
2.7(±)-6-氟-3-[2-(4，5，6，7-四氢噻嗯并[2，3-c]吡啶-6-基)乙基]-4-[(3-三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)。
往1.11克(0.003摩尔)(±)-3-(2-氯乙基)-6-氟-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪在15毫升N，N-二甲基甲酰胺的溶液中，在室温、氩气氛及磁搅拌下，加入0.66克(0.003摩尔)的4，5，6，7-四氢噻嗯并[2，3-c]吡啶的草酸盐、1.19克(0.0086摩尔)碳酸钾及0.5克(0.003摩尔)碘化钾，将混合物加热至160℃，持续一小时。然后冷却混合物，再加入50毫升水和50毫升二乙醚，分离各相，两次用50毫升的二乙醚萃取水相，收集有机相，用50毫升氯化钠饱和溶液洗涤，再用硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。得到1.56克油状生成物，然后以环己烷与醋酸乙酯的混合物(7/3)为淋洗剂，用硅胶柱色谱提纯此生成物。得到0.80克黄色油状碱。
加入等当量的延胡索酸制备其延胡索酸盐，分离并使它在2-丙醇中以白色晶体形态重结晶。
最后分离出0.77克延胡索酸盐。
熔点181-182℃。
实施例3(第24号化合物)(±)-3-[2-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲氨基]乙基]-6-甲氧基-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的乙二酸盐(1∶1)3.1N-(2-二羟基-5-甲氧基苯基)三氟乙酰胺。
在2升反应器中，在磁搅拌下，配制1升二乙醚与75.33克(0.54摩尔)2-氨基-4-甲氧基苯酚的悬浮液，加入56毫升吡啶。用冰与乙醇的混合物冷却反应介质，然后在一小时内逐滴加入131.4克(0.625摩尔)三氟醋酸酐，再让温度回到室温并持续搅拌2小时。
加入冰水，分离有机相，依次用500毫升1N盐酸、水、碳酸氢钠饱和溶液和氯化钠饱和溶液洗涤有机相。然后用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。
得到41.6克生成物，直接用于下一步骤中。
3.2(±)-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-醋酸乙酯。
在磁搅拌下，向冷却至0℃的1升反应器中，加入450毫升乙醇，再少量分批缓慢加入7克(0.32摩尔)钠，然后逐滴加入37.94克(0.16摩尔)N-(2-羟基-甲氧基苯基)三氟乙酰胺和41.2克(0.16摩尔)纯度达75%的4-溴丁-2-烯酸乙酯，加热混合物至80℃，并持续2小时。
接着蒸发溶剂，用100毫升水和40毫升1N苏打处理残余物，再用二乙醚萃取。用氯化钠饱和溶液洗涤有机相，再用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。得到38.46克生成物，然后再将生成物以环己烷与异丙基醚的混合物(1/1)为淋洗剂，通过硅胶柱色谱法提纯，得到21.22克产物。
3.3(±)-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇向1升反应器中倒入130毫升四氢呋喃，用冰和盐的混合物将其冷却，然后在氩气氛中，先加入5克(0.132摩尔)氢化铝锂，再逐滴加入20.73克(0.0825摩尔)(±)-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-醋酸乙酯在130毫升四氢呋喃中的溶液。持续搅拌1.5小时。然后用干冰与丙酮的混合物冷却反应器，接着逐滴加入40毫升水与20毫升1N苏打，持续搅拌半小时。
通过硅藻土过滤，滤出沉淀物，依次用四氢呋喃与醋酸乙酯洗涤滤液，蒸发滤液溶剂，得到25.15克粗产物，然后将此生成物以环己烷与醋酸乙酯的混合物(1/1)为淋洗剂，通过硅胶柱色谱法进行提纯，得到10.53克产物。
3.4(±)-6-甲氧基-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇在500毫升圆底烧瓶中加入80毫升二氯甲烷、10.53克(0.05摩尔)(±)-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇和7.4克(0.0535摩尔)碳酸钾，再逐滴加入溶于80毫升二氯甲烷的11.16克(0.0535摩尔)3-(三氟甲基)苯甲酰氯，在室温下搅拌混合物2小时。
然后加入50毫升1N苏打，分离有机相，先用水再用氯化钠饱和溶液洗涤有机相，再用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。得到22.25克油状生成物。将此生成物以环己烷与醋酸乙酯的混合物(2/1)为淋洗剂，通过硅胶柱色谱法进行提纯。得到14.74克产物。
3.5(±)-3-(2-氯乙基)-6-甲氧基-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪。
向14.74克(0.039摩尔)(±)-6-甲氧基-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇的165毫升二氯甲烷溶液中，加入14毫升(0.19摩尔)亚硫酰二氯，在室温下搅拌混合物5小时。
蒸发溶剂，用甲苯处理残余物，再蒸发至干，将获得的油以环己烷与异丙醚的混合物(1/1)为淋洗剂，通过硅胶柱色谱法进行提纯。得到14.7克产物。
3.6(±)-3-[2-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲氨基]乙基]-6-甲氧基-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的乙二酸盐(1∶1)。
在常温、氩气氛和磁搅拌下，向1.6克(0.004摩尔)(±)-3-(2-氯乙基)-6-甲氧基-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的18毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入0.73克(0.004摩尔)N-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-胺的盐酸盐、1.38克(0.01摩尔)碳酸钾和0.66克(0.004摩尔)碘化钾，加热混合物至150℃，持续1小时。
冷却混合物，加入38毫升水和70毫升二乙醚，分离各相，两次用70毫升的二乙醚萃取水相，收集有机相，并用70毫升氯化钠饱和溶液洗涤有机相，而后用硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。得到1.91克油状生成物。将此生成物用二氯甲烷和乙醇(85/15)混合物作为淋洗剂，通过硅胶柱色谱法进行提纯。
得到0.940克的黄色油状纯碱。
加入等当量的草酸制备草酸盐，将其分离并使之在醋酸乙酯中以白色晶体的形态重结晶。
最后分离出0.370克草酸盐。
熔点185-187℃。
实施例4(第30号化合物)6-氯-3-[2-[(1，2，3，4-四氢化萘-1-基)甲氨基]乙基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)(65∶35的(±)-非对映异构体的混合物)。
4.1N-(5-氯-2-羟基苯基)三氟乙酰胺。
在1升反应器中，在磁搅拌下，用320毫升二乙醚和25克(0.174摩尔)2-氨基-4-氯苯酚配制成悬浮液，加入18毫升吡啶，再用冰和乙醇的混合物冷却反应介质，在1小时内，逐滴加入24.6毫升(0.174摩尔)三氟醋酸酐，重新让温度回到室温，并继续搅拌1小时。
加入冰水，倾析，再依次用320毫升1N盐酸溶液、水、碳酸氢钠饱和溶液以及氯化钠饱和溶液洗涤有机相，然后用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。得到40.3克生成物，直接用于下一步骤中。
4.2(±)6-氯-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-醋酸乙酯。
在磁搅拌下，在冷却至0℃的3升反应器中加入420毫升乙醇，再少量分批缓慢加入3.8克(0.166摩尔)钠，然后，依次逐滴加入40克(0.166摩尔)N-(5-氯-2-羟基苯基)三氟乙酰胺和40克(0.155摩尔)纯度达75%的4-溴丁-2-烯酸乙酯，加热混合物至85℃，持续2小时。再蒸发溶剂，用100毫升水和40毫升1N苏打处理残余物，然后用二乙醚萃取残余物，分离有机相，用氯化钠的饱和水溶液洗涤有机相，再用硫酸镁干燥，然后蒸发。得到28.59克生成物，然后对此生成物用环己烷与异丙基醚的混合物(1/1)为淋洗剂，通过硅胶柱色谱法进行提纯。得到23.72克产物。
4.3(±)6-氯-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇在1升反应器中放入150毫升四氢呋喃，用冰和盐的混合物将其冷却，然后在氩气氛下，先加入5.92克(0.156摩尔)氢化铝锂，再逐滴加入溶于150毫升四氢呋喃的23.52克(0.0973摩尔)(±)6-氯-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-醋酸乙酯，搅拌混合物一个半小时。
然后用干冰和丙酮的混合物冷却反应器，再逐滴加入40毫升1N苏打，搅拌半小时后，用硅藻土过滤沉淀物，先用四氢呋喃后用醋酸乙酯洗涤。然后蒸发溶剂。分离出27.5克粗产物，再对此生成物用环己烷与醋酸乙酯的混合物(1/1)为淋洗剂，通过硅胶柱色谱法进行提纯。得到19.67克产物。
4.4(±)6-氯-4-[(3-三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇。
在1升圆底烧瓶中加入100毫升二氯甲烷、19.17克(0.09摩尔)(±)6-氯-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇和13.3克(0.096摩尔)碳酸钾，再逐滴加入溶于100毫升二氯甲烷的20克(0.096摩尔)3-(三氟甲基)苯甲酰氯，在室温下搅拌混合物3小时。
然后加入90毫升1N苏打，分离有机相，先用水再用氯化钠的饱和溶液洗涤有机相，而后用硫酸镁干燥，蒸发溶剂，得到36克油状生成物。然后对此生成物用环己烷与醋酸乙酯的混合物(2/1)为淋洗剂，通过硅胶柱色谱法进行提纯。得到24.21克产物。
4.5(±)6-氯-3-(2-氯乙基)-4-[(3-三氟甲基)-苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪向24.21克(±)6-氯-4-[(3-三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇的260毫升二氯甲烷溶液中加入18毫升(0.25摩尔)亚硫酰二氯，在室温下搅拌6小时。
蒸发溶剂，用甲苯处理残余物，再蒸发，得到的25.21克油状物用环己烷和异丙基醚混合物(1/1)为淋洗剂，通过硅胶柱色谱法进行提纯。得到23.73克产物。
4.6(±)6-氯-3-[2-[(1，2，3，4-四氢化萘-1-基)甲氨基]乙基]-4-[(3-三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)。
在室温、氩气氛和磁搅拌下，向1.8克(0.0044摩尔)(±)6-3-(2-氯乙基)-4-[(3-三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪在13毫升N，N-二甲基甲酰胺的溶液中，加入0.88克(0.0044摩尔)的N-甲基-1，2，3，4-四氢化萘-1-胺的盐酸盐、1.23克(0.009摩尔)碳酸钾和0.74克(0.0044摩尔)碘化钾，加热混合物至120℃并持续1个半小时。
冷却混合物后，加入50毫升水，得到一种粘性生成物，然后用水洗涤此生成物。再将其溶于50毫升醋酸乙酯中，用硫酸镁干燥后，再过滤，然后在减压条件下蒸发溶剂。得到2.39克油状物，然后对此生成物用环己烷与醋酸乙酯的混合物(8/2)为淋洗剂，通过硅胶柱色谱法进行提纯。得到1.62克(0.003摩尔)碱。
在15毫升2-丙醇中加入0.35克(0.003摩尔)延胡索酸来制备延胡索酸盐。加热回流混合物后，在减压条件下蒸发溶剂。用二乙醚处理残余物，过滤分离沉淀物，以后用2-丙醇重结晶。在五氧化二磷存在下，加热干燥后，最后分离出0.3克延胡索酸盐。
熔点145-146℃。
实施例5(第38号化合物)( )6-氯-3-[2-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲氨基]乙基]-4-[(3-三氟甲基)-苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的(E)-2-丁烯二酸盐(2∶1)5.1(-)6-氯-4-[(3-三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇。
在60毫升醋酸乙酯中溶解5.7克(0.0148摩尔)(±)6-氯-4-[(3-三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇，加入570毫克10%树脂上的Miehei毛霉(Mucor Miehei)脂酶(Lipozyme IM60TM，NovoTM)和1.36毫升醋酸乙烯酯，在室温下一边搅拌混合物，一边用旋光柱的HPLC跟踪反应进展情况，用正己烷与2-丙醇(95/5)的混合物作淋洗剂。
经过三天的反应后，转化率为52%，醇的ee对映体余量高于98%，用硅藻土过滤混合物，用10毫升醋酸乙酯洗涤固体，然后在减压条件下浓缩滤液，通过闪色谱法分离酯与左旋醇的混合物，先用1/9的醋酸乙酯与环己烷混合物淋洗酯和混合物，再用4/6的醋酸乙酯与环己烷混合物淋洗醇。得到2.5克左旋醇和3克酯。
醇[α]25D＝-48°(c＝0.5;CHCl3)。ee＝98.3%。
酯ee＝91%。
5.2( )-6-氯-3-[2-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲氨基]乙基]-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的(E)-2-丁烯二酸盐(2∶1)。
在与前面的例子中所描述的类似条件下，用亚硫酰二氯处理(-)-6-氯-4-[(3-三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇，得到6-氯-3-(2-氯乙基)-4-[(3-三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(此物质的旋光能力未得到确定)，然后使后者与N-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-胺反应，再用延胡索酸处理此碱。
熔点168-169℃[α]20D＝ 16.2°(c＝1;CH3OH)。
实施例6(第39号化合物)(-)-6-氯-3-[2-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲氨基]乙基]-4-[(3-三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的(E)-2-丁烯二酸盐(2∶1)。
6.1( )-6-氯-4-[(3-三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇。
在14毫升甲苯中溶解实施例5.1制得的3.0克酯，加入70毫升0.3M pH值为7.3的磷酸盐缓冲液，在室温下强力搅拌混合物直至形成乳浊液，再加入300毫克Miehei毛霉(Mucor Miehei)的游离脂酶(BiocatalystTM)，然后象在实施例5.1中说明的那样，通过旋光柱HPLC跟踪反应进展情况，经过67小时的反应后，转化率为28%，pH值是6.95;加入4N苏打使pH值调整到7.5，将混合物加热至35℃，继续搅拌。
经过48小时的反应后，转化率为67%，重新使pH值调整至7.5，加入300毫克酶，继续搅拌。
经过32小时的反应后，转化率为82%，醇的对映体余量是98.1%。用100毫升二乙醚稀释混合物，然后用硅藻土进行过滤。用100毫升二乙醚萃取水相四次，用硫酸镁干燥，在减压条件下蒸发溶剂，并象在实施例5.1中叙述的那样，通过色谱法提纯残余物。
得到2.15克右旋醇和0.49克酯。
醇[α]25D＝ 51°(c＝0.63;CHCl3)。ee＝98.1%。
酯ee＝50%。
6.2(-)-6-氯-3-[2-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲氨基]乙基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的(E)-丁烯二酸盐(2∶1)在与前面的实施例中所叙述的类似条件下，用亚硫酰二氯处理( )-6-氯-4-[(3-三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇，得到6-氯-3-(2-氯乙基)-4-[(3-三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(其旋光能力未被确定)，然后使后者与N-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-胺反应，再用延胡索酸处理该碱。
熔点169-170℃[α]20D＝-16.9°(c＝1;CH3OH)。
实施例7(第36号化合物)(±)-3-[2-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]乙基]-6-硝基-4-[(3-三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的(E)-2-丁烯二酸盐(2∶1)。
7.1N-(2-羟基-5-硝基苯基)三氟乙酰胺在210毫升二乙醚中加入18克(0.116摩尔)2-氨基-4-硝基苯酚，制备悬浮液，再加入16毫升吡啶，用冰与乙醇的浴冷却混合物，然后逐滴加入24.5克(0.116摩尔)三氟醋酸酐。
使混合物重新回到室温，持续搅拌一夜。
将混合物倒入200毫升冰水中。分离有机相，依次用1N盐酸、水、碳酸氢钠饱和溶液和氯化钠饱和溶液洗涤有机相。用硫酸镁干燥后，得到22.29克黄色固体。直接用于下一步骤。
7.2(±)-6-硝基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-醋酸乙酯。
在磁搅拌下，在冷却至0℃的1升三颈烧瓶中倒入220毫升乙醇，然后少量分批缓慢加入3克(0.133摩尔)钠，再依次逐滴加入22.29克(0.088摩尔)N-(2-羟基-5-硝基苯基)三氟乙酰胺和22.65克(0.088摩尔)纯度达75%的4-溴丁-2-烯酸乙酯，加热回流混合物3小时。
蒸发溶剂，用53毫升水和21毫升1N苏打处理残余物，然后用二乙醚进行萃取。用氯化钠饱和溶液洗涤有机相，用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。得到红橙色的油状物，然后对此种油状物用环己烷与醋酸乙酯的混合物(85/15)为淋洗剂，通过硅胶柱色谱法进行提纯。得到9.25克产物。
7.3(±)-6-硝基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇。
在氩气氛下，加热回流8.4克(0.0317摩尔)(±)-6-硝基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-醋酸乙酯、3克(0.762摩尔)硼氢化钠和133毫升1，1-二甲基乙醇的混合物，然后逐滴加入26.6毫升甲醇，继续加热回流30分钟。
用冰浴冷却混合物，加入60毫升水，蒸发甲醇和1，1-二甲基乙醇，再用120毫升醋酸乙酯萃取水相三次，用80毫升氯化钠饱和溶液洗涤有机相两次，再将有机相用硫酸镁干燥，过滤有机相，在减压条件下蒸发溶剂。得到9.3克油状生成物，然后对此生成物用环己烷与醋酸乙酯(60/40)的混合物为淋洗剂，通过硅胶柱色谱法进行提纯。
得到5.2克遇冷结晶的生成物，直接用于下一步骤中。
7.4(±)-6-硝基-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇在500毫升圆底烧瓶中加入40毫升二氯甲烷、5.16克(0.023摩尔)(±)-6-硝基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇和3.5克(0.025摩尔)碳酸钾，然后逐滴加入溶于40毫升二氯甲烷的5.2克(0.025摩尔)3-(三氟甲基)苯甲酰氯，在室温下搅拌混合物3.5小时。
加入22毫升1N苏打，蒸发二氯甲烷，用醋酸乙酯萃取水性残余物。洗涤并干燥有机相后，在减压条件下蒸发溶剂。然后对残余物用环己烷与醋酸乙酯(7/3到5/5)的混合物为淋洗剂，通过硅胶柱色谱法进行提纯。得到5.4克纯产物。
7.5(±)-3-(2-氯乙基)-6-硝基-4-[(3-三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪。
在5.37克(0.0135摩尔)(±)-6-硝基-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇的80毫升二氯甲烷溶液中。逐滴加入4.85毫升(0.0675摩尔)亚硫酰二氯，用热水浴使之温热，持续搅拌5个半小时。
蒸发溶剂，用甲苯处理残余物，再蒸发甲苯，用二异丙醚洗涤残余物，得到21.74克生成物，直接用于下一步骤中。
7.6(±)-3-[2-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]乙基]-6-硝基-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的(E)-2-丁烯二酸盐(2∶1)。
在1.58克(0.0038摩尔)(±)-3-(2-氯乙基)-6-硝基-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的15mlN，N-二甲基甲酰胺溶液中，在室温、氩气气氛和磁搅拌下，加入0.69克(0.0038摩尔)N-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-胺的盐酸盐、1.32克(0.0095摩尔)碳酸钾和0.63克(0.0038摩尔)碘化钾。加热混合物至110℃，待续3个半小时。
冷却混合物，加入40毫升水和100毫升二乙醚，分离各相，用50毫升的二乙醚萃取水相两次，收集有机相，用50毫升氯化钠饱和溶液洗涤有机相两次，然后用硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂。得到2.5克油状生成物，然后对此生成物用二氯甲烷和甲醇(98/2)的混合物为淋洗剂，通过硅胶柱色谱法进行提纯。得到1.36克黄色的纯碱。在热的该碱的2-丙醇溶液中。加入等当量的延胡索酸以制备其延胡索酸盐。将它分离并使之在甲醇中重结晶。最后分离出0.90克延胡索酸盐。
熔点176-178℃。
以下表格说明本发明的若干种化合物的化学结构和物理特征。在“盐(Sel)”栏中，“-”指碱状态的化合物，“ox”指草酸盐，即乙二酸盐，“fum”指延胡索酸盐，即(E)-2-丁烯二酸盐;括号中标出的比例是酸与碱的摩尔比。
本发明的化合物经过多种试验。这些试验揭示了这些化合物作为医药物质的价值。
这些化合物同样被用于小鼠大脑局部缺血的试验中。局部缺血是由快速静脉注射氯化镁诱发心脏停跳而引起的。在这个试验中要测量“存活时间”，即注射氯化镁时间与可以观察到的每只小鼠最后的呼吸运动之间的时间间隔。这最后的呼吸运动被认为是中枢神经系统功能的最后标志。
注射氯化镁后大约19秒出现呼吸停止。
一些雄性小鼠(Swiss OFl IFFA CREDO)被分成十只一组来研究。在实验前，随意进食饮水。将本发明的化合物通过腹膜内给药10分钟后，再测量存活时间。实验结果以一组10只使用本发明化合物的小鼠与另一组10只仅用赋形剂的小鼠的存活时间的差表示。存活时间的变化与化合物剂量大小之间的关系用半对数曲线图记录下来。
依照此曲线，可以计算出“3秒钟有效剂量”(DE3″)，即相对于没有用化合物的10只小鼠的参照组，存活时间延长三秒的剂量(毫克/千克)。
存活时间延长3秒，这不仅具有统计意义，而且是可重复的。
通过腹膜给药，本发明的化合物的DE3″是0.1到30毫克/千克。
用所谓“patch-clamp”技术，对本发明的化合物作了电压相关(“Voltage-dependent”)的钡流研究。
对通过电压相关的钙通道的钡流的测定是在培养(培养6至10天)的初生鼠(Sprague-Dawley)的皮质细胞的制备物上进行的。在皮质细胞的情况下，如Soc.Neurosci.Abstr.(1989)15825中所叙述的那样，这涉及到经由L、N与P通道的混合流。
将包含皮质细胞的容量为800微升的测量室置于倒装的Olympus IMT-2TM显微镜的载物台上，在放大400×倍下观察细胞。借助于一个溶液分配装置不继地向测量室注溶液(4至5毫升/分)。此装置有九个进口(死容量＜50微升)，其唯一一个由50微米直径的聚乙烯管构成的出口放在距被研究细胞不到3毫米处。此装置的优点在于能够使被研究细胞的溶液进行快速交换。
所使用的patch-clamp方法在Pfluegers Archives(1981)39185-100中有说明。采用一台与使用Axon InstrumentsTM的PCLAMPTM软件的AT386-33MHz型处理机联机的Axopatch-IDTM放大器来刺激细胞，获得数据和分析结果。为了记录钡流，借助于Narishige WR60TM液压显微操作器使硼硅酸盐玻璃滴管靠近细胞，将滴管尖充满参比细胞内溶液，其组成(mM)如下CsCl(140)、CaCl2(1)、Na2ATP(4)、EGTA(11;pCa＝8)、Hepes(10)、Tris-OH(pH＝7.2)。
所谓的全“细胞”(Whole Cell)构型一获得，就将组成(mM)为TEA-Cl(144)、BaCl2(5)、MgCl2(2)、CsCl(3)，葡萄糖(10)、Hepes(10)、Tris-OH(pH＝7.4)的所谓TEA-钡溶液注入细胞。
这种溶液使得可以摆脱钠流与钾流而测量出钙流(经过电压相关的钙通道的钡流也类似)。
运用持续250毫秒的去极化电势跳变，使细胞膜的电位由-80毫伏达到0毫伏，从而得到与电压相关的总钡流。激发频率为0.25赫兹。
一旦钡流的振幅(amplitude)稳定下来，就使用溶于TEA-钡溶液中的本发明化合物。获得稳定的抑制效果后，用参比TEA-钡溶液重新灌注细胞，以便观察效果的回复。
比较获得的效果值与100μM镉溶液的效果值。电压相关的钡流的抑制作用随着所研究化合物的剂量的改变而改变，对最有效的化合物而言是浓度为1μM的40%与浓度为10μM的90%。
用本发明的化合物所进行的实验结果表明，在活体外，这些化合物具有神经无钙拮抗性，在活体内，它们有神经保护性和抗局部缺血性。
这些结果意谓着这些化合物可以用于治疗和预防大脑紊乱，如由诸如局部缺血病、心跳或呼吸停止、脑部血栓或栓塞引起的大脑紊乱;用于治疗大脑衰退、由多种梗塞引起的痴呆、诸如阿尔茨海默症或匹克病等老年痴呆;用于治疗橄榄体脑桥小脑萎缩和其他神经退化症，如亨延顿氏舞蹈病、单侧肌萎缩硬化;用于治疗颅外伤或脊柱外伤;用于预防痉挛病症引起的神经元损伤;用于治疗某些癌症;治疗由爱滋病引起的神经病变;用于预防和治疗糖尿病视网膜病变、视神经变性和与青光眼有关的视网膜病变，总之，可用于治疗所有与神经元钙机体内环境稳定性机能障碍有关的疾病。
为此，这些化合物可以结合适当的赋形剂，呈所有适于肠胃或肠道外给药的药物形式，如片剂、糖衣丸剂、胶囊剂、胶囊、栓剂、可以饮用或注射的溶液或悬浮剂，剂量为1到1000毫克有效物质/天。
权利要求
1.以纯旋光异构体或旋光异构体混合物的形式、以碱或酸加成盐的状态存在的通式(Ⅰ)的化合物 其中，R1代表氢原子、氟原子或氯原子或甲基、C1-C3的烷氧基或硝基；R3单独时代表氢原子或C1-C3的烷基；R4单独时代表2，3-二氢-1H-茚-2-基、2，3-二氢-1H-茚-1-基或1，2，3，4-四氢化萘-1-基；或者，R3和R4和与它们相连的氮原子一起构成1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基、1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[4，3-b]吲哚-3-基、4，5，6，7-四氢噻嗯并[2，3-c]吡啶-6-基、4，5，6，7-四氢噻嗯并[3，2-c]吡啶-6-基或2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基，它们各自的结构式如下
2.按权利要求1的化合物，其特征在于R1代表氟原子、氯原子或甲基或甲氧基，R3代表氢原子或C1-C3的烷基，R4代表2，3-二氢-1H-茚-2-基、2，3-二氢-1H-茚-1-基或1，2，3，4-四氢化萘-1-基。
3.按权利要求1的化合物的制备方法，其特征在于，使通式(Ⅱ)的2-氨基苯酚和三氟醋酸酐反应，得到式(Ⅳ)的酰胺， [式(Ⅱ)中R1如权利要求1中所定义]，然后使这种酰胺与4-溴丁-2-烯酸乙酯反应，再用还原剂还原所得到的通式(Ⅵ)的3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-醋酸乙酯衍生物的酯官能团， 得到通式(Ⅶ)的3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇衍生物， 接着使后者与3-(三氟甲基)苯甲酰氯反应，得到通式(Ⅸ)的醇， 再使之与亚硫酰二氯反应，得到通式(Ⅹ)的化合物， 最后，使这种化合物与式HNR3R4的胺反应，NHR3R4中R3、R4如权利要求1中所定义。
4.以包含权利要求1的一种化合物为特征的药物。
5.以包含与赋形剂结合的一种权利要求1化合物为特征的药物组合物。
全文摘要
符合通式(I)的化合物(其中各代号意义详见说明书)。
文档编号C07D265/26GK1109880SQ9510165
公开日1995年10月11日 申请日期1995年1月30日 优先权日1994年2月3日
发明者P·乔治, J·弗罗斯特, P·帕索, C·卢塞尔, R·巴殊, P·H·威廉斯, J·C·穆勒 申请人:合成实验室公司
技术领域：
本发明涉及3-(2-氨基乙基)-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪衍生物、它们的制备及其在医药中的应用。
本发明的化合物对应于通式(Ⅰ) 其中，R1代表氢原子、氟原子或氯原子，或者甲基、C1-C3的烷氧基或硝基;
R3单独时代表氢原子或C1-C3的烷基;
R4单独时代表2，3-二氢-1H-茚-2-基、2，3-二氢-1H-茚-1-基或1，2，3，4-四氢化萘-1-基;或者R3与R4以及与它们相连的氮原子一起构成1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4，-b]吲哚-2-基、1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[4，3-b]吲哚-3-基、4，5，6，7-
四氢噻嗯并[2，3-c]吡啶-6-基、4，5，6，7-四氢噻嗯并[3，2-c]吡啶-6-基或2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基，它们的通式分别如下 优选下列化合物，其中，R1代表氟原子、氯原子或甲基或甲氧基，R3代表氢原子或C1-C3的烷基，R4代表2，3-二氢-1H-茚-2-基、2，3-二氢-1H-茚-1-基或1，2，3，4-四氢化萘-1-基。
由于通式(Ⅰ)表示的分子有一个不对称的碳原子(苯并噁嗪环中的3位)，本发明的化合物可以以纯对映异构体或对映异构体的混合物形式存在。而且，当R4代表2，3-二氢-1H-茚-1-基或1，2，3，4-四氢化萘-1-基时，分子还包含另一个不对称中心。本发明的化合物能够以纯旋光异构体或这些旋光异构体的混合物的形式存在。此外，本发明的化合物可以呈现为游离碱或酸加成盐的状态。
依照本发明，可以通过由下述反应式所介绍的方法制备通式(Ⅰ)的化合物。
反应路线路 在一种诸如醚的溶剂中，在一种诸如吡啶的碱的存在下，使通式(Ⅱ)的2-氨基苯酚与通式(Ⅲ)的三氟乙酸酐反应(通式(Ⅱ)中的R1如上文所定义)，得到通式(Ⅳ)的酰胺，然后，在一种诸如乙醇的溶剂中，在温度约80℃和一种诸如乙醇钠的碱存在下，使之与通式(Ⅴ)的4-溴丁-2-烯酸乙酯反应，接着，还原通式(Ⅵ)的3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-醋酸乙酯衍生物的酯官能团，得到通式(Ⅶ)的3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇的衍生物，在通常情况下，用一种诸如氢化铝锂的还原剂来还原;或者当R1代表硝基时，依据Synth.Commun(1982)12(6)463，在1，1-二甲基乙醇中用硼氢化钠来还原。接着在一种诸如二氯甲烷的溶剂中，使前面得到的衍生物与通式(Ⅷ)的3-(三氟甲基)苯甲酰氯反应，得到通式(Ⅸ)的一种醇，再使这种醇和亚硫酰二氯反应，得到通式(Ⅹ)的化合物。最后，使这种化合物与式HNR3R4的胺反应，其中R3、R4如上文所定义。
初始物可以购得，在文献中也已有叙述，即依据文献叙述的方法或本领域技术人员熟知的方法可以合成这些物质。
具体地说，其中R1代表甲氧基的通式(Ⅱ)的氨基苯酚在J.Amer.Chem.Soc.(1949)71 1265中有描述。
其中R4代表2，3-二氢-1H-茚-2-基的式(Ⅶ)各种胺在J.Med.Chem.(1980)23 745有描述。
其中R4代表2，3-二氢-1H-茚-2-基的式(Ⅶ)各种胺在J.Amer.Chem.Soc.(1966)88 2233中有描述。
其中R4代表1，2，3，4-四氢化萘-1-基的式(Ⅶ)各种胺在J.Amer.Chem.Soc.(1960)82 459，C.R.Hebd.Seances Acad.Sci.Ser.C.(1969)268 2225和J.Med.Chem.(1966)9 830中有描述。
1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚在Organic Synthesis(1971)51 136中有描述。
1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[4，3-b]吲哚在J.Chem.Soc.(C)(1968)1235中有描述。
4，5，6，7-四氢噻嗯并[2，3-c]吡啶和4，5，6，7-四氢噻嗯并[3，2-c]吡啶在Arkiv.Kemi(1970)13(19)217中有描述。
4，5，6，7-四氢噻嗯并[3，2-c]吡啶在专利申请EP-0342118中也有描述。
2，3-二氢-1H-异吲哚在Organic Synthesis Coll.(1973)5 406和1064中有描述。
如果想得到旋光纯的通式(Ⅰ)化合物，可以利用通式(Ⅸ)的施光纯的醇，而这种醇可以采用诸如酶方法制备。
这种酶方法的基本原则在于通过诸如硅胶柱色谱法把旋光纯的醇与相应的构型相反的乙酯分离开。
依据第一种方法，将外消旋的通式(Ⅸ)的醇进行酰化(例如采用醋酐)，在一种酶的存在下，将外消旋乙酸酯的两种对映异构体之一进行立体定向水解，将没有被水解的乙酸酯分离出来，得到一种旋光纯的醇和一种构型相反的旋光纯乙酸酯。如果需要的话，后者自身可以通过化学或酶的途径被水解，以提供第二种对映异构体的醇。
依据第二种方法，在诸如醋酸乙烯酯的介质中，在一种只能催化对映异构体中其中一种的酯化作用的酶存在下，将外消旋通式(Ⅸ)的醇进行立体定向酯化。象第一种方法一样，得到一种旋光纯的醇和一种构型相反的旋光纯醋酸酯。如果需要的话，后者自身也可以通过化学或酶途径被水解，以提供该醇的第二种对映异构体。
在这两种方法中，随着所用酶的不同，可以得到醇(Ⅸ)的左旋对映体、右旋对映体或构型相反的醋酸酯。
可以使用的酶可以是Miehei毛霉(Mucor Miehei)、环鸦片青霉(Penicillium Cyclopium)或小麦芽(germe de blé)的脂酶。
而且，当R4代表2，3-二氢-1H-茚-1-基或1，2，3，4-四氢化萘-1-基时，由于化合物的分子中包含另一个不对称中心，因此它们以非对映体异构物形式存在。使用旋光的胺可以合成旋光纯的化合物。(J.Amer.Chem.Soc.(1966)88 2233和C.R.Hebd.Seances Acad.Sci.Ser.C(1969)268 2225)。
以下的实施例具体说明本发明几种化合物的制备。
微量元素分析和I.R(红外)光谱及R.M.N(核磁共振)谱证明获得的化合物的结构。
实施例小标题括号中的序号与后面表格的序号相对应。
实施例1(第1号化合物)(±)-3-[2-(1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙基]-4-[(3-三氟甲基)-苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)1.1N-(2-羟苯基)-三氟乙酰胺在4升反应器中，在磁搅拌下，配制1.5升二乙醚和104克(0.95摩尔)2-氨基苯酚的悬浮液，加入77毫升吡啶。然后用冰和乙醇的混合物冷却反应介质，再在一小时内逐滴加入200克(0.95摩尔)三氟醋酐，让温度回到室温，并持续搅拌一小时。
接着，加入冰水，分离出有机相，并依次用1N盐酸、水、碳酸氢钠的饱和溶液和氯化钠的饱和溶液洗涤有机相。有机相再用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。得到170克的生成物，直接用于下一步骤。
1.2(±)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-醋酸乙酯。
在冷却至0℃的3升反应器中，在磁搅拌下，倒入650毫升乙醇，再缓慢地、少量多次加入5.9克(0.259摩尔)的钠，然后逐滴依次加入53克(0.259摩尔)的N-(2-羟苯基)三氟乙酰胺和50克(0.259摩尔)纯度达75%的4-溴丁-2-烯酸乙酯，加热混合物至80℃，持续1个半小时。
蒸发溶剂，然后用160毫升水和65毫升1N苏打处理残余物。再用二乙醚萃取。用氯化钠饱和溶液洗涤有机相，然后用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。得到38.22克的生成物。然后以环己烷与异丙醚的混合物(1/1)为淋洗剂，通过硅胶柱色谱法进行纯化，得到28.02克的产物。
1.3(±)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇。
在1升反应器中，加入190毫升四氢呋喃，将其用冰与盐的混合物冷却。然后在氩气氛下，先加入7.7克(0.202摩尔)氢化铝锂，再逐滴加入在190毫升四氢呋喃的28.02克(0.127摩尔)(±)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-醋酸乙酯的溶液，搅拌混合物三小时。
用干冰与丙酮的混合物冷却反应器，然后逐滴加入60毫升水和30毫升1N苏打，持续搅拌半小时。
通过硅藻土过滤，滤出沉淀物，依次用四氢呋喃和醋酸乙酯洗涤，蒸发滤液溶剂，得到24.99克粗产物，接着以环己烷与醋酸乙酯的混合物(1/1)为淋洗剂，用硅胶柱色谱法进行纯化。得到15.5克产物。
1.4(±)-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇。
在500毫升圆底烧瓶中加入77毫升二氯甲烷、15.93克(0.072摩尔)(±)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇和10.67克(0.077摩尔)碳酸钾，再逐滴加入溶于77毫升二氯甲烷的16.05克(0.077摩尔)3-(三氟甲基)苯甲酰氯，在室温下搅拌混合物3个半小时。
然后加入72毫升1N苏打，分离出有机相，先用水再用氯化钠的饱和溶液洗涤有机相，再用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。于是得到33.48克油状生成物。接着以环己烷与醋酸乙酯的混合物(1/1)为淋洗剂，用硅胶柱色谱法提纯。得到21.93克产物。
1.5(±)-3-(2-氯乙基)-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪。
在21.93克(±)-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇的280毫升二氯甲烷溶液中加入18毫升(0.248摩尔)亚硫酰二氯，在室温下搅拌混合物6小时。
蒸发溶剂，再用甲苯处理残余物，然后蒸发，对得到的油状物以环己烷和异丙醚的混合物(1/1)为淋洗剂，通过硅胶柱色谱法进行提纯。得到21.74克产物。
1.6(±)-3-[2-(1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基)乙基]-4-[(3-三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)。
在2.5克(0.007摩尔)(±)-3-(2-氯乙基)-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的20mlN，N-二甲基甲酰胺溶液中，在室温、氩气氛和磁搅拌下，加入1.20克(0.007摩尔)1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚、1.45克(0.0105摩尔)的碳酸钾和1.16克(0.007摩尔)碘化钾，加热混合物至160℃，持续一小时。然后将混合物冷却，再加入80毫升水和80毫升醋酸乙酯，分离各相，用80毫升的醋酸乙酯萃取水相两次，然后合并有机相，用100毫升的氯化钠饱和溶液洗涤，再用硫酸镁干燥，接着过滤并蒸发溶剂。得到4克油状生成物，然后以环己烷与醋酸乙酯的混合物(7/3)为淋洗剂，通过硅胶柱色谱法进行提纯，得到3.5克黄色油状的纯碱。加入等当量的延胡索酸来制备延胡索酸盐。将其分离并在乙醇中以白色晶体的形态重结晶。最后分离出1.71克的延胡索酸盐。熔点211-212℃。
实施例2(第十二号化合物)(±)-6-氟-3-[2-(4，5，6，7-四氢噻嗯并[2，3-c]吡啶-6-基)乙基]-4-[(3-三氟甲基)苯甲酰基]3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)。
2.12-氨基-4-氟苯酚。
在磁搅拌，在50克(0.318摩尔)4-氟-2-硝基-苯酚于1.5升水的溶液中，加入120克(0.689摩尔)连二亚硫酸钠，加热回流混合物，再加入120克(0.689摩尔)连二亚硫酸钠，继续加热回流0.75小时。
然后冷却混合物，再少量分批地加入碳酸氢钠，直至达到碱性pH。加入1升二乙醚，分离各相，用1升二乙醚萃取水相。然后合并有机相，用1升水和1升氯化钠饱和溶液进行洗涤。再用硫酸镁干燥。过滤并蒸发溶剂。于是得到21.1克的生成物，直接用于下一步骤。
2.2N-(5-氟-2-羟苯基)三氟乙酰胺。
在1升反应器中，在磁搅拌下，配制260毫升二乙醚和21克(0.165摩尔)的2-氨基-4-氟苯酚悬浮液，加入14毫升吡啶，然后用冰和乙醇混合物冷却反应介质，再在一小时内，逐滴加入23.3毫升(0.165摩尔)三氟醋酸酐，然后让温度回到室温，持续搅拌3小时。
接着加入冰水，分离有机相，并依次用170毫升1N盐酸、水、碳酸氢钠的饱和溶液和氯化钠饱和溶液洗涤有机相。然后用硫酸镁干燥，并蒸发溶剂。
得到32.7克的生成物。直接用于下一步骤中。
2.3(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-醋酸乙酯。
在冷却至0℃的1升反应器中，在磁搅拌下，倒入370毫升乙醇，再缓慢少量分批加入3.5克(0.146摩尔)钠，然后逐滴加入32.54克(0.146摩尔)N-(5-氟-2-羟苯基)三氟乙酰胺和28.18克(0.146摩尔)纯度达75%的4-溴丁-2-烯酸乙酯，加热混合物至80℃，并持续3小时。
然后蒸发溶剂，用90毫升水和37毫升1N苏打处理残余物，再用二乙醚萃取。用氯化钠的饱和溶液洗涤有机相，再用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。得到38.74克生成物，然后以环己烷和异丙醚的混合物(1/1)为淋洗剂，用硅胶柱色谱法进行提纯。最后得到23.22克产物。
2.4(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇。
在1升反应器中，倒入145毫升四氢呋喃，用冰和盐的混合物将其冷却，然后，在氩气氛下，先加入5.9克(0.153摩尔)氢化铝锂，再逐滴加入溶于145毫升四氢呋喃的23.22克(0.097摩尔)(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-醋酸乙酯，搅拌混合物2.5小时。
用干冰和丙酮的混合物冷却反应器，再逐滴加入45毫升水和23毫升1N苏打，持续搅拌半小时。
用硅藻土滤出沉淀物，滤液依次用四氢呋喃和醋酸乙酯洗涤，蒸发滤液溶剂，得到18.07克粗产物。然后对此生成物以环己烷和醋酸乙酯的混合物(1/1)为淋洗剂，用硅胶柱色谱法进行提纯，得到13.9克产物。
2.5(±)-6-氟-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇。
在500毫升圆底烧瓶中加入70毫升二氯甲烷、13.69克(0.069摩尔)(±)-6-氟-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇和10.27克(0.074摩尔)碳酸钾，再逐滴加入溶于70毫升二氯甲烷的15.44克(0.074摩尔)的3-(三氟甲基)苯甲酰氯，在室温下搅拌混合物5小时。
然后加入70毫升1N苏打，分离有机相，先用水，再用氯化钠饱和溶液洗涤有机相，然后用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。得到27.53克油状生成物，然后对此生成物以环己烷和醋酸乙酯的混合物(2/1)为淋洗剂，用硅胶柱色谱提纯，得到11.27克产物。
2.6(±)-3-(2-氯乙基)-6-氟-4-[3-(三氟甲基)-苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪。
往11.27克(0.031摩尔)(±)-6-氟-4-(3-三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇在140毫升二氯甲烷的溶液中加入9毫升(0.124摩尔)亚硫酰二氯，在室温下搅拌混合物5小时。
然后蒸发溶剂，用甲苯处理残余物，再蒸发残余物，然后以环己烷和异丙基醚的混合物(1/1)为淋洗剂，用硅胶柱色谱法提纯，得到10.33克产物。
2.7(±)-6-氟-3-[2-(4，5，6，7-四氢噻嗯并[2，3-c]吡啶-6-基)乙基]-4-[(3-三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)。
往1.11克(0.003摩尔)(±)-3-(2-氯乙基)-6-氟-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪在15毫升N，N-二甲基甲酰胺的溶液中，在室温、氩气氛及磁搅拌下，加入0.66克(0.003摩尔)的4，5，6，7-四氢噻嗯并[2，3-c]吡啶的草酸盐、1.19克(0.0086摩尔)碳酸钾及0.5克(0.003摩尔)碘化钾，将混合物加热至160℃，持续一小时。然后冷却混合物，再加入50毫升水和50毫升二乙醚，分离各相，两次用50毫升的二乙醚萃取水相，收集有机相，用50毫升氯化钠饱和溶液洗涤，再用硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。得到1.56克油状生成物，然后以环己烷与醋酸乙酯的混合物(7/3)为淋洗剂，用硅胶柱色谱提纯此生成物。得到0.80克黄色油状碱。
加入等当量的延胡索酸制备其延胡索酸盐，分离并使它在2-丙醇中以白色晶体形态重结晶。
最后分离出0.77克延胡索酸盐。
熔点181-182℃。
实施例3(第24号化合物)(±)-3-[2-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲氨基]乙基]-6-甲氧基-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的乙二酸盐(1∶1)3.1N-(2-二羟基-5-甲氧基苯基)三氟乙酰胺。
在2升反应器中，在磁搅拌下，配制1升二乙醚与75.33克(0.54摩尔)2-氨基-4-甲氧基苯酚的悬浮液，加入56毫升吡啶。用冰与乙醇的混合物冷却反应介质，然后在一小时内逐滴加入131.4克(0.625摩尔)三氟醋酸酐，再让温度回到室温并持续搅拌2小时。
加入冰水，分离有机相，依次用500毫升1N盐酸、水、碳酸氢钠饱和溶液和氯化钠饱和溶液洗涤有机相。然后用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。
得到41.6克生成物，直接用于下一步骤中。
3.2(±)-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-醋酸乙酯。
在磁搅拌下，向冷却至0℃的1升反应器中，加入450毫升乙醇，再少量分批缓慢加入7克(0.32摩尔)钠，然后逐滴加入37.94克(0.16摩尔)N-(2-羟基-甲氧基苯基)三氟乙酰胺和41.2克(0.16摩尔)纯度达75%的4-溴丁-2-烯酸乙酯，加热混合物至80℃，并持续2小时。
接着蒸发溶剂，用100毫升水和40毫升1N苏打处理残余物，再用二乙醚萃取。用氯化钠饱和溶液洗涤有机相，再用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。得到38.46克生成物，然后再将生成物以环己烷与异丙基醚的混合物(1/1)为淋洗剂，通过硅胶柱色谱法提纯，得到21.22克产物。
3.3(±)-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇向1升反应器中倒入130毫升四氢呋喃，用冰和盐的混合物将其冷却，然后在氩气氛中，先加入5克(0.132摩尔)氢化铝锂，再逐滴加入20.73克(0.0825摩尔)(±)-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-醋酸乙酯在130毫升四氢呋喃中的溶液。持续搅拌1.5小时。然后用干冰与丙酮的混合物冷却反应器，接着逐滴加入40毫升水与20毫升1N苏打，持续搅拌半小时。
通过硅藻土过滤，滤出沉淀物，依次用四氢呋喃与醋酸乙酯洗涤滤液，蒸发滤液溶剂，得到25.15克粗产物，然后将此生成物以环己烷与醋酸乙酯的混合物(1/1)为淋洗剂，通过硅胶柱色谱法进行提纯，得到10.53克产物。
3.4(±)-6-甲氧基-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇在500毫升圆底烧瓶中加入80毫升二氯甲烷、10.53克(0.05摩尔)(±)-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇和7.4克(0.0535摩尔)碳酸钾，再逐滴加入溶于80毫升二氯甲烷的11.16克(0.0535摩尔)3-(三氟甲基)苯甲酰氯，在室温下搅拌混合物2小时。
然后加入50毫升1N苏打，分离有机相，先用水再用氯化钠饱和溶液洗涤有机相，再用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。得到22.25克油状生成物。将此生成物以环己烷与醋酸乙酯的混合物(2/1)为淋洗剂，通过硅胶柱色谱法进行提纯。得到14.74克产物。
3.5(±)-3-(2-氯乙基)-6-甲氧基-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪。
向14.74克(0.039摩尔)(±)-6-甲氧基-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇的165毫升二氯甲烷溶液中，加入14毫升(0.19摩尔)亚硫酰二氯，在室温下搅拌混合物5小时。
蒸发溶剂，用甲苯处理残余物，再蒸发至干，将获得的油以环己烷与异丙醚的混合物(1/1)为淋洗剂，通过硅胶柱色谱法进行提纯。得到14.7克产物。
3.6(±)-3-[2-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲氨基]乙基]-6-甲氧基-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的乙二酸盐(1∶1)。
在常温、氩气氛和磁搅拌下，向1.6克(0.004摩尔)(±)-3-(2-氯乙基)-6-甲氧基-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的18毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入0.73克(0.004摩尔)N-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-胺的盐酸盐、1.38克(0.01摩尔)碳酸钾和0.66克(0.004摩尔)碘化钾，加热混合物至150℃，持续1小时。
冷却混合物，加入38毫升水和70毫升二乙醚，分离各相，两次用70毫升的二乙醚萃取水相，收集有机相，并用70毫升氯化钠饱和溶液洗涤有机相，而后用硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。得到1.91克油状生成物。将此生成物用二氯甲烷和乙醇(85/15)混合物作为淋洗剂，通过硅胶柱色谱法进行提纯。
得到0.940克的黄色油状纯碱。
加入等当量的草酸制备草酸盐，将其分离并使之在醋酸乙酯中以白色晶体的形态重结晶。
最后分离出0.370克草酸盐。
熔点185-187℃。
实施例4(第30号化合物)6-氯-3-[2-[(1，2，3，4-四氢化萘-1-基)甲氨基]乙基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)(65∶35的(±)-非对映异构体的混合物)。
4.1N-(5-氯-2-羟基苯基)三氟乙酰胺。
在1升反应器中，在磁搅拌下，用320毫升二乙醚和25克(0.174摩尔)2-氨基-4-氯苯酚配制成悬浮液，加入18毫升吡啶，再用冰和乙醇的混合物冷却反应介质，在1小时内，逐滴加入24.6毫升(0.174摩尔)三氟醋酸酐，重新让温度回到室温，并继续搅拌1小时。
加入冰水，倾析，再依次用320毫升1N盐酸溶液、水、碳酸氢钠饱和溶液以及氯化钠饱和溶液洗涤有机相，然后用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。得到40.3克生成物，直接用于下一步骤中。
4.2(±)6-氯-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-醋酸乙酯。
在磁搅拌下，在冷却至0℃的3升反应器中加入420毫升乙醇，再少量分批缓慢加入3.8克(0.166摩尔)钠，然后，依次逐滴加入40克(0.166摩尔)N-(5-氯-2-羟基苯基)三氟乙酰胺和40克(0.155摩尔)纯度达75%的4-溴丁-2-烯酸乙酯，加热混合物至85℃，持续2小时。再蒸发溶剂，用100毫升水和40毫升1N苏打处理残余物，然后用二乙醚萃取残余物，分离有机相，用氯化钠的饱和水溶液洗涤有机相，再用硫酸镁干燥，然后蒸发。得到28.59克生成物，然后对此生成物用环己烷与异丙基醚的混合物(1/1)为淋洗剂，通过硅胶柱色谱法进行提纯。得到23.72克产物。
4.3(±)6-氯-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇在1升反应器中放入150毫升四氢呋喃，用冰和盐的混合物将其冷却，然后在氩气氛下，先加入5.92克(0.156摩尔)氢化铝锂，再逐滴加入溶于150毫升四氢呋喃的23.52克(0.0973摩尔)(±)6-氯-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-醋酸乙酯，搅拌混合物一个半小时。
然后用干冰和丙酮的混合物冷却反应器，再逐滴加入40毫升1N苏打，搅拌半小时后，用硅藻土过滤沉淀物，先用四氢呋喃后用醋酸乙酯洗涤。然后蒸发溶剂。分离出27.5克粗产物，再对此生成物用环己烷与醋酸乙酯的混合物(1/1)为淋洗剂，通过硅胶柱色谱法进行提纯。得到19.67克产物。
4.4(±)6-氯-4-[(3-三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇。
在1升圆底烧瓶中加入100毫升二氯甲烷、19.17克(0.09摩尔)(±)6-氯-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇和13.3克(0.096摩尔)碳酸钾，再逐滴加入溶于100毫升二氯甲烷的20克(0.096摩尔)3-(三氟甲基)苯甲酰氯，在室温下搅拌混合物3小时。
然后加入90毫升1N苏打，分离有机相，先用水再用氯化钠的饱和溶液洗涤有机相，而后用硫酸镁干燥，蒸发溶剂，得到36克油状生成物。然后对此生成物用环己烷与醋酸乙酯的混合物(2/1)为淋洗剂，通过硅胶柱色谱法进行提纯。得到24.21克产物。
4.5(±)6-氯-3-(2-氯乙基)-4-[(3-三氟甲基)-苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪向24.21克(±)6-氯-4-[(3-三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇的260毫升二氯甲烷溶液中加入18毫升(0.25摩尔)亚硫酰二氯，在室温下搅拌6小时。
蒸发溶剂，用甲苯处理残余物，再蒸发，得到的25.21克油状物用环己烷和异丙基醚混合物(1/1)为淋洗剂，通过硅胶柱色谱法进行提纯。得到23.73克产物。
4.6(±)6-氯-3-[2-[(1，2，3，4-四氢化萘-1-基)甲氨基]乙基]-4-[(3-三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)。
在室温、氩气氛和磁搅拌下，向1.8克(0.0044摩尔)(±)6-3-(2-氯乙基)-4-[(3-三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪在13毫升N，N-二甲基甲酰胺的溶液中，加入0.88克(0.0044摩尔)的N-甲基-1，2，3，4-四氢化萘-1-胺的盐酸盐、1.23克(0.009摩尔)碳酸钾和0.74克(0.0044摩尔)碘化钾，加热混合物至120℃并持续1个半小时。
冷却混合物后，加入50毫升水，得到一种粘性生成物，然后用水洗涤此生成物。再将其溶于50毫升醋酸乙酯中，用硫酸镁干燥后，再过滤，然后在减压条件下蒸发溶剂。得到2.39克油状物，然后对此生成物用环己烷与醋酸乙酯的混合物(8/2)为淋洗剂，通过硅胶柱色谱法进行提纯。得到1.62克(0.003摩尔)碱。
在15毫升2-丙醇中加入0.35克(0.003摩尔)延胡索酸来制备延胡索酸盐。加热回流混合物后，在减压条件下蒸发溶剂。用二乙醚处理残余物，过滤分离沉淀物，以后用2-丙醇重结晶。在五氧化二磷存在下，加热干燥后，最后分离出0.3克延胡索酸盐。
熔点145-146℃。
实施例5(第38号化合物)( )6-氯-3-[2-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲氨基]乙基]-4-[(3-三氟甲基)-苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的(E)-2-丁烯二酸盐(2∶1)5.1(-)6-氯-4-[(3-三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇。
在60毫升醋酸乙酯中溶解5.7克(0.0148摩尔)(±)6-氯-4-[(3-三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇，加入570毫克10%树脂上的Miehei毛霉(Mucor Miehei)脂酶(Lipozyme IM60TM，NovoTM)和1.36毫升醋酸乙烯酯，在室温下一边搅拌混合物，一边用旋光柱的HPLC跟踪反应进展情况，用正己烷与2-丙醇(95/5)的混合物作淋洗剂。
经过三天的反应后，转化率为52%，醇的ee对映体余量高于98%，用硅藻土过滤混合物，用10毫升醋酸乙酯洗涤固体，然后在减压条件下浓缩滤液，通过闪色谱法分离酯与左旋醇的混合物，先用1/9的醋酸乙酯与环己烷混合物淋洗酯和混合物，再用4/6的醋酸乙酯与环己烷混合物淋洗醇。得到2.5克左旋醇和3克酯。
醇[α]25D＝-48°(c＝0.5;CHCl3)。ee＝98.3%。
酯ee＝91%。
5.2( )-6-氯-3-[2-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲氨基]乙基]-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的(E)-2-丁烯二酸盐(2∶1)。
在与前面的例子中所描述的类似条件下，用亚硫酰二氯处理(-)-6-氯-4-[(3-三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇，得到6-氯-3-(2-氯乙基)-4-[(3-三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(此物质的旋光能力未得到确定)，然后使后者与N-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-胺反应，再用延胡索酸处理此碱。
熔点168-169℃[α]20D＝ 16.2°(c＝1;CH3OH)。
实施例6(第39号化合物)(-)-6-氯-3-[2-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲氨基]乙基]-4-[(3-三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的(E)-2-丁烯二酸盐(2∶1)。
6.1( )-6-氯-4-[(3-三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇。
在14毫升甲苯中溶解实施例5.1制得的3.0克酯，加入70毫升0.3M pH值为7.3的磷酸盐缓冲液，在室温下强力搅拌混合物直至形成乳浊液，再加入300毫克Miehei毛霉(Mucor Miehei)的游离脂酶(BiocatalystTM)，然后象在实施例5.1中说明的那样，通过旋光柱HPLC跟踪反应进展情况，经过67小时的反应后，转化率为28%，pH值是6.95;加入4N苏打使pH值调整到7.5，将混合物加热至35℃，继续搅拌。
经过48小时的反应后，转化率为67%，重新使pH值调整至7.5，加入300毫克酶，继续搅拌。
经过32小时的反应后，转化率为82%，醇的对映体余量是98.1%。用100毫升二乙醚稀释混合物，然后用硅藻土进行过滤。用100毫升二乙醚萃取水相四次，用硫酸镁干燥，在减压条件下蒸发溶剂，并象在实施例5.1中叙述的那样，通过色谱法提纯残余物。
得到2.15克右旋醇和0.49克酯。
醇[α]25D＝ 51°(c＝0.63;CHCl3)。ee＝98.1%。
酯ee＝50%。
6.2(-)-6-氯-3-[2-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲氨基]乙基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的(E)-丁烯二酸盐(2∶1)在与前面的实施例中所叙述的类似条件下，用亚硫酰二氯处理( )-6-氯-4-[(3-三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇，得到6-氯-3-(2-氯乙基)-4-[(3-三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(其旋光能力未被确定)，然后使后者与N-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-胺反应，再用延胡索酸处理该碱。
熔点169-170℃[α]20D＝-16.9°(c＝1;CH3OH)。
实施例7(第36号化合物)(±)-3-[2-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]乙基]-6-硝基-4-[(3-三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的(E)-2-丁烯二酸盐(2∶1)。
7.1N-(2-羟基-5-硝基苯基)三氟乙酰胺在210毫升二乙醚中加入18克(0.116摩尔)2-氨基-4-硝基苯酚，制备悬浮液，再加入16毫升吡啶，用冰与乙醇的浴冷却混合物，然后逐滴加入24.5克(0.116摩尔)三氟醋酸酐。
使混合物重新回到室温，持续搅拌一夜。
将混合物倒入200毫升冰水中。分离有机相，依次用1N盐酸、水、碳酸氢钠饱和溶液和氯化钠饱和溶液洗涤有机相。用硫酸镁干燥后，得到22.29克黄色固体。直接用于下一步骤。
7.2(±)-6-硝基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-醋酸乙酯。
在磁搅拌下，在冷却至0℃的1升三颈烧瓶中倒入220毫升乙醇，然后少量分批缓慢加入3克(0.133摩尔)钠，再依次逐滴加入22.29克(0.088摩尔)N-(2-羟基-5-硝基苯基)三氟乙酰胺和22.65克(0.088摩尔)纯度达75%的4-溴丁-2-烯酸乙酯，加热回流混合物3小时。
蒸发溶剂，用53毫升水和21毫升1N苏打处理残余物，然后用二乙醚进行萃取。用氯化钠饱和溶液洗涤有机相，用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。得到红橙色的油状物，然后对此种油状物用环己烷与醋酸乙酯的混合物(85/15)为淋洗剂，通过硅胶柱色谱法进行提纯。得到9.25克产物。
7.3(±)-6-硝基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇。
在氩气氛下，加热回流8.4克(0.0317摩尔)(±)-6-硝基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-醋酸乙酯、3克(0.762摩尔)硼氢化钠和133毫升1，1-二甲基乙醇的混合物，然后逐滴加入26.6毫升甲醇，继续加热回流30分钟。
用冰浴冷却混合物，加入60毫升水，蒸发甲醇和1，1-二甲基乙醇，再用120毫升醋酸乙酯萃取水相三次，用80毫升氯化钠饱和溶液洗涤有机相两次，再将有机相用硫酸镁干燥，过滤有机相，在减压条件下蒸发溶剂。得到9.3克油状生成物，然后对此生成物用环己烷与醋酸乙酯(60/40)的混合物为淋洗剂，通过硅胶柱色谱法进行提纯。
得到5.2克遇冷结晶的生成物，直接用于下一步骤中。
7.4(±)-6-硝基-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇在500毫升圆底烧瓶中加入40毫升二氯甲烷、5.16克(0.023摩尔)(±)-6-硝基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇和3.5克(0.025摩尔)碳酸钾，然后逐滴加入溶于40毫升二氯甲烷的5.2克(0.025摩尔)3-(三氟甲基)苯甲酰氯，在室温下搅拌混合物3.5小时。
加入22毫升1N苏打，蒸发二氯甲烷，用醋酸乙酯萃取水性残余物。洗涤并干燥有机相后，在减压条件下蒸发溶剂。然后对残余物用环己烷与醋酸乙酯(7/3到5/5)的混合物为淋洗剂，通过硅胶柱色谱法进行提纯。得到5.4克纯产物。
7.5(±)-3-(2-氯乙基)-6-硝基-4-[(3-三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪。
在5.37克(0.0135摩尔)(±)-6-硝基-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇的80毫升二氯甲烷溶液中。逐滴加入4.85毫升(0.0675摩尔)亚硫酰二氯，用热水浴使之温热，持续搅拌5个半小时。
蒸发溶剂，用甲苯处理残余物，再蒸发甲苯，用二异丙醚洗涤残余物，得到21.74克生成物，直接用于下一步骤中。
7.6(±)-3-[2-[(2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]乙基]-6-硝基-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的(E)-2-丁烯二酸盐(2∶1)。
在1.58克(0.0038摩尔)(±)-3-(2-氯乙基)-6-硝基-4-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪的15mlN，N-二甲基甲酰胺溶液中，在室温、氩气气氛和磁搅拌下，加入0.69克(0.0038摩尔)N-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-胺的盐酸盐、1.32克(0.0095摩尔)碳酸钾和0.63克(0.0038摩尔)碘化钾。加热混合物至110℃，待续3个半小时。
冷却混合物，加入40毫升水和100毫升二乙醚，分离各相，用50毫升的二乙醚萃取水相两次，收集有机相，用50毫升氯化钠饱和溶液洗涤有机相两次，然后用硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂。得到2.5克油状生成物，然后对此生成物用二氯甲烷和甲醇(98/2)的混合物为淋洗剂，通过硅胶柱色谱法进行提纯。得到1.36克黄色的纯碱。在热的该碱的2-丙醇溶液中。加入等当量的延胡索酸以制备其延胡索酸盐。将它分离并使之在甲醇中重结晶。最后分离出0.90克延胡索酸盐。
熔点176-178℃。
以下表格说明本发明的若干种化合物的化学结构和物理特征。在“盐(Sel)”栏中，“-”指碱状态的化合物，“ox”指草酸盐，即乙二酸盐，“fum”指延胡索酸盐，即(E)-2-丁烯二酸盐;括号中标出的比例是酸与碱的摩尔比。
本发明的化合物经过多种试验。这些试验揭示了这些化合物作为医药物质的价值。
这些化合物同样被用于小鼠大脑局部缺血的试验中。局部缺血是由快速静脉注射氯化镁诱发心脏停跳而引起的。在这个试验中要测量“存活时间”，即注射氯化镁时间与可以观察到的每只小鼠最后的呼吸运动之间的时间间隔。这最后的呼吸运动被认为是中枢神经系统功能的最后标志。
注射氯化镁后大约19秒出现呼吸停止。
一些雄性小鼠(Swiss OFl IFFA CREDO)被分成十只一组来研究。在实验前，随意进食饮水。将本发明的化合物通过腹膜内给药10分钟后，再测量存活时间。实验结果以一组10只使用本发明化合物的小鼠与另一组10只仅用赋形剂的小鼠的存活时间的差表示。存活时间的变化与化合物剂量大小之间的关系用半对数曲线图记录下来。
依照此曲线，可以计算出“3秒钟有效剂量”(DE3″)，即相对于没有用化合物的10只小鼠的参照组，存活时间延长三秒的剂量(毫克/千克)。
存活时间延长3秒，这不仅具有统计意义，而且是可重复的。
通过腹膜给药，本发明的化合物的DE3″是0.1到30毫克/千克。
用所谓“patch-clamp”技术，对本发明的化合物作了电压相关(“Voltage-dependent”)的钡流研究。
对通过电压相关的钙通道的钡流的测定是在培养(培养6至10天)的初生鼠(Sprague-Dawley)的皮质细胞的制备物上进行的。在皮质细胞的情况下，如Soc.Neurosci.Abstr.(1989)15825中所叙述的那样，这涉及到经由L、N与P通道的混合流。
将包含皮质细胞的容量为800微升的测量室置于倒装的Olympus IMT-2TM显微镜的载物台上，在放大400×倍下观察细胞。借助于一个溶液分配装置不继地向测量室注溶液(4至5毫升/分)。此装置有九个进口(死容量＜50微升)，其唯一一个由50微米直径的聚乙烯管构成的出口放在距被研究细胞不到3毫米处。此装置的优点在于能够使被研究细胞的溶液进行快速交换。
所使用的patch-clamp方法在Pfluegers Archives(1981)39185-100中有说明。采用一台与使用Axon InstrumentsTM的PCLAMPTM软件的AT386-33MHz型处理机联机的Axopatch-IDTM放大器来刺激细胞，获得数据和分析结果。为了记录钡流，借助于Narishige WR60TM液压显微操作器使硼硅酸盐玻璃滴管靠近细胞，将滴管尖充满参比细胞内溶液，其组成(mM)如下CsCl(140)、CaCl2(1)、Na2ATP(4)、EGTA(11;pCa＝8)、Hepes(10)、Tris-OH(pH＝7.2)。
所谓的全“细胞”(Whole Cell)构型一获得，就将组成(mM)为TEA-Cl(144)、BaCl2(5)、MgCl2(2)、CsCl(3)，葡萄糖(10)、Hepes(10)、Tris-OH(pH＝7.4)的所谓TEA-钡溶液注入细胞。
这种溶液使得可以摆脱钠流与钾流而测量出钙流(经过电压相关的钙通道的钡流也类似)。
运用持续250毫秒的去极化电势跳变，使细胞膜的电位由-80毫伏达到0毫伏，从而得到与电压相关的总钡流。激发频率为0.25赫兹。
一旦钡流的振幅(amplitude)稳定下来，就使用溶于TEA-钡溶液中的本发明化合物。获得稳定的抑制效果后，用参比TEA-钡溶液重新灌注细胞，以便观察效果的回复。
比较获得的效果值与100μM镉溶液的效果值。电压相关的钡流的抑制作用随着所研究化合物的剂量的改变而改变，对最有效的化合物而言是浓度为1μM的40%与浓度为10μM的90%。
用本发明的化合物所进行的实验结果表明，在活体外，这些化合物具有神经无钙拮抗性，在活体内，它们有神经保护性和抗局部缺血性。
这些结果意谓着这些化合物可以用于治疗和预防大脑紊乱，如由诸如局部缺血病、心跳或呼吸停止、脑部血栓或栓塞引起的大脑紊乱;用于治疗大脑衰退、由多种梗塞引起的痴呆、诸如阿尔茨海默症或匹克病等老年痴呆;用于治疗橄榄体脑桥小脑萎缩和其他神经退化症，如亨延顿氏舞蹈病、单侧肌萎缩硬化;用于治疗颅外伤或脊柱外伤;用于预防痉挛病症引起的神经元损伤;用于治疗某些癌症;治疗由爱滋病引起的神经病变;用于预防和治疗糖尿病视网膜病变、视神经变性和与青光眼有关的视网膜病变，总之，可用于治疗所有与神经元钙机体内环境稳定性机能障碍有关的疾病。
为此，这些化合物可以结合适当的赋形剂，呈所有适于肠胃或肠道外给药的药物形式，如片剂、糖衣丸剂、胶囊剂、胶囊、栓剂、可以饮用或注射的溶液或悬浮剂，剂量为1到1000毫克有效物质/天。
权利要求
1.以纯旋光异构体或旋光异构体混合物的形式、以碱或酸加成盐的状态存在的通式(Ⅰ)的化合物 其中，R1代表氢原子、氟原子或氯原子或甲基、C1-C3的烷氧基或硝基；R3单独时代表氢原子或C1-C3的烷基；R4单独时代表2，3-二氢-1H-茚-2-基、2，3-二氢-1H-茚-1-基或1，2，3，4-四氢化萘-1-基；或者，R3和R4和与它们相连的氮原子一起构成1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基、1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[4，3-b]吲哚-3-基、4，5，6，7-四氢噻嗯并[2，3-c]吡啶-6-基、4，5，6，7-四氢噻嗯并[3，2-c]吡啶-6-基或2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基，它们各自的结构式如下
2.按权利要求1的化合物，其特征在于R1代表氟原子、氯原子或甲基或甲氧基，R3代表氢原子或C1-C3的烷基，R4代表2，3-二氢-1H-茚-2-基、2，3-二氢-1H-茚-1-基或1，2，3，4-四氢化萘-1-基。
3.按权利要求1的化合物的制备方法，其特征在于，使通式(Ⅱ)的2-氨基苯酚和三氟醋酸酐反应，得到式(Ⅳ)的酰胺， [式(Ⅱ)中R1如权利要求1中所定义]，然后使这种酰胺与4-溴丁-2-烯酸乙酯反应，再用还原剂还原所得到的通式(Ⅵ)的3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-醋酸乙酯衍生物的酯官能团， 得到通式(Ⅶ)的3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-3-乙醇衍生物， 接着使后者与3-(三氟甲基)苯甲酰氯反应，得到通式(Ⅸ)的醇， 再使之与亚硫酰二氯反应，得到通式(Ⅹ)的化合物， 最后，使这种化合物与式HNR3R4的胺反应，NHR3R4中R3、R4如权利要求1中所定义。
4.以包含权利要求1的一种化合物为特征的药物。
5.以包含与赋形剂结合的一种权利要求1化合物为特征的药物组合物。
全文摘要
符合通式(I)的化合物(其中各代号意义详见说明书)。
文档编号C07D265/26GK1109880SQ9510165
公开日1995年10月11日 申请日期1995年1月30日 优先权日1994年2月3日
发明者P·乔治, J·弗罗斯特, P·帕索, C·卢塞尔, R·巴殊, P·H·威廉斯, J·C·穆勒 申请人:合成实验室公司
再多了解一些
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