苯并吖庚因衍生物及其药物组合物和中间体的制作方法

专利名称：苯并吖庚因衍生物及其药物组合物和中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作精氨酸加压素拮抗剂的新颖苯并吖庚因(ben-zazepine)衍生物、其药学上可接受的盐，并涉及含这些化合物作为活性组份的药物组合物，以及用于合成这些化合物的中间体合成。
精氨酸加压素(AVP)是由9个氨基酸残基构成的肽，它由在下丘脑—垂体神经部系统合成和分泌。作为精氨酸加压素的拮抗剂，已合成了肽类化合物和非肽类化合物。例如，在日本未经审查的专利申请(公开)2—32098中揭示了一种肽类化合物。另一方面，EP—A—0514667和日本未经审查的专利申请(公开)5—132466揭示了由下列通式代表的2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因衍生物作为非肽类精氨酸加压素拮抗剂。 (上式中，R4……，低级烷氧基羰基取代的亚烷基、(低级烷基)氨基低级亚烷基、氰基低级亚烷基、……；其它符号见前述的专利公报。)国际专利公报91/05549揭示了由下列通式代表的化合物，日本未经审查的专利申请(公开)4—154765揭示了2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因衍生物。 (上式中， 取代基……；取代基……氧代、羟基亚氨基、亚烷基、……；其它符号见前述的专利公报。)另外，本发明者以前已发现下列苯甲酰胺基苯甲酰-1，2，3，4-四氢-1H-1-苯并吖庚因衍生物具有拮抗精氨酸加压素的作用，并提交了专利申请(参见日本未经审查的专利申请(公开)5—320135)。 (上式中，R……、 ……；R1和R2一个是氢原子，另一个是低级烷氧基、低级烷氧基羰基或苯基；其它符号参见前述的专利公报。)在这些专利公报中揭示的(取代的)亚甲基取代的苯并吖庚因衍生物在酸性或碱性条件下会从外—烯烃异构化成内—烯烃。特别是，已知在α-位有吸电子基团的化合物容易发生这类异构化。结果，这些化合物不仅由于异构化而难于合成，而且由于其较差的物理稳定性对于处理或体内稳定性都不利。
本发明者对有精氨酸加压素拮抗作用的化合物进行了广泛的研究，发现下列通式(I)的新颖的苯并吖庚因衍生物出人意料地显示出稳定性和优良的精氨酸加压素拮抗作用。
因此，本发明涉及由下式(I)表示的苯并吖庚因衍生物或它们的药学上可接受的盐， (上式符号有下列含义R1和R2它们之一代表氢原子，另一个代表由 代表的基团，A1和A2可相同或不同，各表示单键、低级亚烷基或低级亚烯基，m0或1，B 或 代表的基团(式中的氮原子可被氧化)，p0或1—3的整数(条件是当p为2或3时，B定义的基团可相同或任意地不同)，R8氢原子；低级烷基；低级烯基；环烷基；羟基；低级烷氧基；羧基；低级烷氧基羰基；氰基；可被取代的芳基；可被取代的含氮的五元或六元芳杂环基；可有桥键且环上的氮原子可被低级烷基取代的含氮饱和五元到八元杂环基；或由 代表的基团(式中的氮原子可被氧化)，s和t可相同或不同，各为1—3的整数(条件是s＋t的总和是3—5的整数)，u2—7的整数，A3、A4和A5这些可相同或不同，各代表单键、低级亚烷基或低级亚烯基(条件是，当相邻的基团与A3或A5通过氮原子或氧原子相连时，A3或A5不是单键)，R9氢原子或低级烷基，q和r可相同或不同，各是1—3的整数(条件是q＋r的总和为3—5的整数)，X由-O-或S-(O)w-表示的基团，w0、1或2，R3和R4彼此可相同或不同，各代表氢原子；卤原子；低级烷基；低级烷氧基；或可被低级烷基取代的氨基，R5和R6彼此可相同或不同，各表示氢原子或低级烷基(R5和R6可一起表示低级亚烷基，与相邻的碳原子一起形成饱和的碳环)，n0或1，R7可被取代的芳基或可被取代的五或六元芳杂环基。)本发明也涉及药物组合物，特别是含前述通式(I)的化合物或它们的药学上可接受的盐作为活性组份的精氨酸加压素拮抗剂。
本发明也涉及由下列通式(II)和(III)代表的二氟苯并吖庚因酮衍生物或它们的盐，它们用作制备前述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐的中间体。 (上式中，R3的定义同上，R10代表氢原子或氨基的保护基团。) (上式中，R3和R10的定义同上。)本发明的化合物的化学结构的特征在于二氟基团与吖庚因环上与有(取代的)亚甲基取代的碳原子相邻的环碳原子相连。由于二氟基团的存在，本发明化合物不发生异构化，它在活体内显示出足够的稳定性和优良的持久性。此外，它有优良的精氨酸加压素拮抗作用。特别亚甲基用(取代的)氨基羰基取代的化合物有优良的精氨酸加压素拮抗作用。另外，本发明的化合物有优良的口服吸收性质。
下面将详细叙述本发明的化合物。
本发明的化合物由R7表示的“可被取代的五或六元芳杂环基”的杂环基部分的例子包括含至少一个氮原子作为杂原子，也可有氧或硫原子的五元或六元芳杂环基，如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基之类，含氧原子和/或硫原子作为杂原子的五或六元芳杂环基，如噻吩基、呋喃基、吡喃基之类。
由R8代表的“可被取代的含氮五或六元芳杂环基”的杂环基部分是含有至少一个氮原子作为杂原子、并可含氧及/或硫原子的含氮五或六元芳杂环基，它的例子包括上面引用的含氮五元或六元杂环基的例子。
R8代表的“有桥键且环上氮原子可被低级烷基取代的含氮饱和五至八元杂环基”的杂环基的例子包括含氮原子作为杂原子的单环或有桥键的饱和杂环基，如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、咪唑烷基、高哌嗪基(六氢二吖庚因基)、吖辛因基(azocanyl group)、氮 有氢原子或取代基或后面将叙述的连接臂。
R7和R8表示的“可被取代的芳基”的芳基部分的例子包括有6至14个碳原子的芳基，如苯基、联苯基、萘基、蒽基、菲基之类。
在前述R7和R8表示的五或六元芳杂环基、含氮的五或六元芳杂环基或芳环上的取代基，选自该技术领域常用的芳杂环或芳环的取代基。这些环可有1或2个或更多的彼此相同或不同的取代基。
这些取代基的较好例子包括a)可被卤原子或羟基取代的低级烷基、低级链烯基或低级炔基，b)可被卤原子、氰基、羟基、羧基、低级烷氧羰基、低级链烷酰基、低级链烷酰氧基、氨基甲酰基、低级烷胺基羰基或邻苯二甲酰亚胺基取代的低级烷氧基；羟基；巯基或低级烷硫基，c)卤原子、氰基或硝基，d)羧基；低级烷氧羰基；低级链烷酰基；低级链烷酰氧基；氨基甲酰基；或低级烷氨基羰基，
e)可被低级烷基取代的氨基；低级链烷酰胺基；1-吡咯烷基；哌啶子基；4-吗啉基；或环上的氮原子被低级烷基取代的哌嗪基、咪唑基或高哌嗪基，f)环烷基，g)可被低级烷基、低级烯基、低级炔基、卤原子、低级烷氧基、可被低级烷基取代的氨基、羟基或羧基取代的苯基，和h)咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，它们可被低级烷基、环烷基或苯基取代。
在R8表示的五或六元芳杂环基、含氮的五或六元芳杂环基和芳环上的取代基特别好的例子包括卤原子、低级烷基、低级烷氧基和被低级烷基取代的氨基。
至于R7的芳基取代基，当芳基是苯基时，所有前述的基团可用作较好的取代基，当芳基是萘基之类时，低级烷基可用作较好的取代基。
除非另外指出，本发明通式中所用的“低级”的定义为有1—6个碳原子的直链或支链碳链。
“低级烷基”的例子包括有1—6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基之类。
“低级烯基”的例子包括有2—6个碳原子的直链或支链的烯基，如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基烯丙基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基烯丙基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基烯丙基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1，1-二甲基-1-丁烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、1-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基之类。
“低级炔基”的例子包括有2-6个碳原子的直链或支链的炔基，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、之类。
“环烷基”的例子包括最好有3—8个碳原子的环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基之类。
“低级烷氧基”的例子包括有前述低级烷基作为它的烷基部分的低级烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基之类。
“低级烷硫基”的例子包括有前述低级烷基作为它的烷基部分的低级烷硫基基团，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、戊硫基、异戊硫基、己硫基、异己硫基之类。
“低级链烷酰基”的例子包括从饱和脂肪族羧酸衍生的有1—6个碳原子的低级酰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基之类。
“低级烷酰氧基”的例子包括含有上述低级烷酰基作为其烷酰基部分的基团，如乙酰氧基、丙酰氧基之类。
“卤原子”的例子包括氟、氯、溴和碘。
“可被低级烷基取代的氨基”一语表示氨基或被前述的低级烷基单取代或二取代的氨基，它的例子包括单低级烷胺基，如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、异戊基氨基、新戊基氨基、叔戊基氨基、己基氨基之类，以及对称或不对称的二低级烷基氨基，如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基、二异丁基氨基、乙基甲基氨基、甲基丙基氨基之类。
“低级烷氧羰基”是有前述低级烷基作为它的烷基部分的低级烷氧羰基，它通过带有羰基的有1—6个碳原子的直链或支链醇的酯化形成，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、异戊氧基羰基、新戊氧基羰基、叔戊氧基羰基、己氧基羰基之类。
同样，“低级烷基氨基羰基”是在烷基氨基部分具有被前述低级烷基取代的氨基的低级烷基氨基羰基。
“低级亚烷基”一语表示有1—6个碳原子的直链或支链的二价碳链，包括亚甲基、甲基亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、2-甲基三亚甲基、1-乙基亚乙基、五亚甲基、1，2-二乙基亚乙基、六亚甲基之类。
“低级亚烯基”一语表示有2—6个碳原子的直链或支链的二价碳链，其例子包括亚乙烯基、亚丙烯基、2-亚丙烯基、1-甲基亚乙烯基、2-甲基亚乙烯基、亚丁烯基、2-亚丁烯基、3-亚丁烯基、1-甲基亚丙烯基、1-甲基-2-亚丙烯基、2-亚戊烯基、1-甲基-1-亚丁烯基、2-亚己烯基之类。
“氨基的保护基团”的例子包括氨基甲酸乙酯型的保护基团，如苄氧羰基、叔丁氧羰基、叔戊氧羰基之类，它们可被低级烷基、低级烷氧基、卤原子、硝基、苯基偶氮基或对苯基偶氮基；酰基型的保护基，如甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基之类；芳烷基型的保护基，如苄基、二苯甲基、三苯甲基之类；有机磺酰型保护基团，如烷基磺酰基(如，甲磺酰基、乙磺酰基和三氟甲磺酰基)和芳族磺酰基(如，苯磺酰基和甲苯磺酰基(特别是对甲苯磺酰基))；和甲硅烷基型保护基团，如三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基和四丁基二甲基甲硅烷基。
本发明化合物的盐可为无机或有机酸的酸加成盐，或为无机或有机碱的盐，较好的是药学上可接受的盐。这类盐的例子包括与诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸之类的无机酸的酸加成盐，与诸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸之类的有机酸的酸加成盐，或与诸如天冬氨酸、谷氨酸之类的酸性氨基酸的加成盐；或是与诸如钠、钾、镁、钙、铝之类的无机碱之类的盐，与诸如甲胺、乙胺、乙醇胺之类的有机碱的盐，或是与诸如赖氨酸、鸟氨酸之类的碱性氨基酸的盐。季铵盐也是有用的。季铵盐的例子包括低级烷基卤化物、低级烷基三氟甲磺酸酯、低级烷基甲苯磺酸酯、苯甲基卤化物之类，较好的是甲基碘、苄基氯之类。
当本发明化合物有叔胺时，所述的胺可被氧化，所有的这些氧化衍生物包括于此。
通式(I)化合物由于不对称碳原子可形成光学异构体，由于双键或环己烷环可形成几何异构体，或由于有桥键的环可形成内-外的立体异构体。各种包括这类几何异构体和光学异构体的混合物和分离形式也包括于本发明的范围中。包括于本发明的还有通式(I)的化合物的水合物、各种溶剂化物、互变异构体之类。本发明化合物的同质多晶型物也包括于本发明中。
本发明的化合物(I)的较好的例子是这样的化合物或它在药学上可接受的盐，其中 代表的基团选自1)单键，2)式 的基团，3)低级亚烷基或低级亚烯基，或4)式 基团(A1是低级亚烷基或低级亚烯基)，和R8是氢原子；氰基；羧基；低级烷氧基羰基；低级烷基；低级链烯基；环烷基；羟基；低级烷氧基；可被低级烷基、卤原子、可被低级烷基取代的氨基或低级烷氧基取代的苯基或萘基；选自吡啶基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、三唑基、噻唑基和噁唑基的含氮五元或六元芳杂环基，它们可被低级烷基、卤原子、可被低级烷基取代的氨基或低级烷氧基所取代；选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、高哌嗪基、吡唑烷基、氮杂二环[2.2.2]辛基、氮杂二环[2.2.1]庚基和氮杂二环[3.2.1]辛基的含氮的饱和五元至八元杂环基，它们可有桥键，环上的氮原子可被低级烷基取代；或为 代表的基团(式中的N原子可被氧化)(其中q和r1，2或3，且q＋r＝3-5，XO或S(O)w，w0，1或2)，和R7是可有1—5个取代基的苯基；可被低级烷基取代的萘基；或选自噻吩基、呋喃基、吡咯基。吡啶基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、吡喃基、哒嗪基、吡唑基、四唑基、三唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基和异噁唑基的五元或六元芳杂环基，它可被低级烷基、卤原子、可被低级烷基取代的氨基或低级烷氧基所取代；其中R7为苯基时的每个取代基，选自(a)可被卤原子或羟基取代的低级烷基、低级链烯基或低级炔基，(b)可被卤原子、氰基、羟基、羧基、低级烷氧基羰基、低级链烷酰基、低级链烷酰氧基、氨基甲酰基、低级烷基氨基羰基或邻苯二甲酰亚胺基取代的低级烷氧基；羟基；巯基或低级烷硫基，(c)卤原子、氰基或硝基，(d)羧基；低级烷氧基羰基；低级链烷酰基；低级链烷酰基氧基；氨基甲酰基；或低级烷基氨基羰基，(e)可被低级烷基取代的氨基；低级烷酰基氨基；1-吡咯烷基；哌啶子基；4-吗啉基；或环上氮原子可被低级烷基取代的哌嗪基，咪唑烷基或高哌嗪基，(f)环烷基，(g)可被低级烷基、低级链烯基、低级炔基、卤原子、低级烷氧基、可被低级烷基取代的氨基、羟基或羧基取代的苯基，和(h)咪唑基、三唑基、四唑基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，这些基团可被低级烷基、环烷基或苯基取代。
进一步的较好的化合物是这样的化合物或它的药学上可接受的盐，其中 代表的基团选自1)单键，2) ，或，3)低级亚烷基或低级亚烯基，和R8是氢原子；氰基；羧基；低级烷氧基羰基；低级烷基；低级链烯基；环烷基；羟基；低级烷氧基；可被低级烷基或卤原子取代的苯基；选自吡啶基、咪唑基、三唑基、噻唑基和噁唑基的含氮的五元或六元芳杂环基，它可被低级烷基或可被低级烷基取代的氨基所取代；选自吡咯烷基、哌啶基、高哌嗪基、氮杂二环[2.2.2]辛基和氮杂二环[3.2.1]辛基的含氮的饱和五元到八元杂环基，它们可有桥键，环上氮原子可被低级烷基取代；或为 代表的基团(式中的N原子可被氧化)(其中q和r1，2或3，且q＋r＝3-5，XO或S(O)w，w0，1或2)，和R7是可有1—5个取代基的苯基；萘基；或选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、咪唑基、三唑基、噻唑基和噁唑基的五元或六元芳杂环基，它可被低级烷基所取代；其中R7为苯基的每个取代基，选自(a)可被卤原子或羟基取代的低级烷基、低级链烯基或低级炔基，(b)可被羟基、羧基或氨基甲酰基取代的低级烷氧基；或低级烷硫基，(c)卤原子或硝基，(e)被低级烷基取代的氨基；1-吡咯烷基；哌啶子基；4-吗啉基；或可被低级烷基在环上氮原子取代的哌嗪基或高哌嗪基，(g)可被低级烷基、低级烷氧基、可被低级烷基取代的氨基、或羟基取代的苯基，和(h)咪唑基、三唑基或吡咯基，这些基团可被低级烷基、环烷基或苯基取代。
更好的化合物是这样的化合物或它的药学上可接受的盐，其中 代表的基团选自1)单键，则p为0，R8是氰基、羧基或低级烷氧基羰基，或2) ，或3)低级亚烷基或低级亚烯基，则p为0，1或2，和
R8是氢原子；低级烷基；低级链烯基；羟基；低级烷氧基；环烷基；可被低级烷基或卤原子取代的苯基；选自吡啶基、咪唑基、三唑基、噻唑基和噁唑基的含氮的五元或六元芳杂环基，它们可被低级烷基或被低级烷基取代的氨基所取代；选自吡咯烷基、哌啶基、高哌嗪基、氮杂二环[2.2.2]辛基和氮杂二环[3.2.1]辛基的含氮的饱和五元至八元杂环基，它们可有桥键，环上的氮原子可被低级烷基取代；或为 代表的基团(式中的N原子可被氧化)(其中q和r1，2或3，且q＋r＝3-5，XO或S(O)w，w0，1或2)，条件是，当 为 且p＝0，R8代表 当 为低级亚烷基且p＝0时，R8表示一个羟基。
最好的化合物是这样的化合物或它的药学上可接受的盐，其中1)当 代表的基团是单键时，则 是(1)-R8a(其中R8a是氰基、羧基或低级烷氧基羰基)，2)当 代表的基团是 时，则 是(2—1) (其中sa和ta1，2，或3，sa＋ta＝3-5，A3a单键或低级亚烷基，和R8b氢原子、低级烷基或苯基)，(2-2) (其中ua和ub4、5或6，A4a和A4b各为单键，R8c氢原子)，(2-3) (其中，uc4、5或6，A4c和A5a各是单键，和R9a和R8d彼此相同或不同，各代表低级烷基)，(2-4) (其中，ud4、5或6，A4d单键，和R8e氢原子)，(2-5) (其中，R9b氢原子或低级烷基，R5b单键或低级亚烷基，和R8f氢原子、环烷基、苯基、吡啶基、氮原子可被低级烷基取代的哌啶基、奎宁环基、羟基、低级烷氧基或低级烷基)，(2-6) (其中，A5c低级亚烷基，A5d单键，R9c和R9d相同或不同，各代表氢原子或低级烷基，和R8g氢原子或低级烷基)或(2-7) R8h 代表的基团，(其中q和r1，2或3且，q＋r＝3—5，XO或S(O)w，w0、1或2)或者(3)当由 代表的基团是低级亚烷基或低级亚烯基时，则 表示(3-1) (其中，A1a低级亚烷基，sb和tb1，2或3，sb＋tb3—5，A3b单键，和R8i氢原子或低级烷基)，
(3—2) (其中，A1b低级亚烷基，ue4，5或6A4e单键，和R8j氢原子)(3-3) (其中A1c低级亚烷基，R8k和R9e氢原子或低级烷基，和A5e单键)，或(3-4)-A1d-R8l(其中A1d低级亚煊基，和R8l羟基)。
特别好的化合物是这样的化合物或它的药学上可接受的盐，其中R7是可被1—3个取代基取代的苯基，各取代基自选自可被卤原子取代的低级烷基、可被氨基甲酰基取代的低级烷氧基、卤原子、哌啶子基、可被低级烷基取代的苯基、咪唑基、三唑基或吡咯基，这些基团可被低级烷基取代；萘基；或噻吩基、呋喃基或吡咯基，这些基团可被低级烷基取代。更好的化合物或它的药学上可接受的盐中，由式 代表的基团是 ，特别好的是它的Z型和它的药学上可接受的盐。
特别好的化合物的例子是如下所示的化合物。(1)4′-〔〔4，4-二氟-5-(4-甲基-1-哌嗪基)羰基亚甲基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺或它的药学上可接受的盐(特别是它的Z型)。(2)4′-〔〔4，4-二氟-5-〔(1-哌嗪基羰基)亚甲基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺或它的药学上可接受的盐(特别是它的Z型)。(3)4′-〔〔4，4-二氟-5-〔〔(4-二甲基氨基哌啶子基)羰基〕亚甲基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺或它的药学上可接受的盐(特别是它的Z型)。(4)4′-〔〔4，4-二氟-5-〔〔(4-甲基六氢-1，4-二吖庚因-1-基)羰基〕亚甲基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺或它的药学上可接受的盐(特别是它的Z型)。(5)4′-〔〔5-〔〔(六氢-1，4-二吖庚因-1-基)羰基〕亚甲基〕-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺或它的药学上可接受的盐(特别是它的Z型)。(6)4′-〔〔4，4-二氟-5-〔〔N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)氨基甲酰〕亚甲基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺或它的药物学上可接受的盐(特别是它的Z型)。(7)4′-〔〔4，4-二氟-5-〔〔N-(3-奎宁环基)氨基甲酰〕亚甲基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺或它的药学上可接受的盐(特别是它的Z型)。(8)N-〔4-〔〔4，4-二氟-5-〔〔(4-二甲基氨基哌啶子基)羰基〕亚甲基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕苯基〕-3-甲基噻吩-2-羧酰胺或它的药学上可接受的盐(特别是它的Z型)。(9)4′-〔〔4，4-二氟-5-(N-异丙基氨基甲酰亚甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺或它的药学上可接受的盐(特别是它的Z型)。(10)4′-〔〔4，4-二氟-5-〔N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰亚甲基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺或它的药学上可接受的盐(特别是它的Z型)。(11)4′-〔〔4，4-二氟-5-(N-异丙基氨基甲酰亚甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-乙氧基-N-苯甲酰苯胺或它的药学上可接受的盐(特别是它的Z型)。
(制备方法)本发明的化合物和它们的盐可利用它的基本骨架或取代基类型的特征采用各种合成技术生产。在此情况下，从生产技术角度考虑，中间化合物或本发明化合物的羰基用合适的保护基取代，即用容易转化为羰基的官能团来取代羰基，可能是有效的。例如根据反应条件可选择使用Greene和Wuts在“Protective Groups in Organic Syn-thesis”第2版中揭示的保护基团。在这些基团之外，羟基亚甲基(-CH(OH)-)也是可容易地转化为羰基的官能团，这个官能团也可用作羰基的保护基团。
下面说明本发明的化合物的制备方法的典型实例。
第一种制备方法 (上式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n的定义同上。)在该制备方法中，本发明的化合物(I)这样制得使通式(IV)代表的羧酸或它的反应性衍生物和通式(III-a)代表的取代苯胺或它的盐进行酰胺化，并且于必要时除去保护基团。
化合物(IV)的反应性衍生物的例子包括诸如甲酯、乙酯、异丁酯、叔丁酯之类的一般羧酸酯；诸如酰氯、酰溴之类的它的酰卤化物；它的酰叠氮化物；使它与诸如2，4-二硝基酚之类酚类化合物或诸如1-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑之类的N-羟基胺化合物反应所得的活性酯；它的对称酸酐；和它的混合酸酐，包括使它与诸如烷基碳酰卤或新戊酰卤之类卤代羧酸烷苛酯反应而得的基于有机酸的混合酸酐，和使它与二苯基磷酰氯或N-甲基吗啉反应而得的基于磷酸的混合酸酐。
当羧酸作为游离酸或未加分离的活性酯进行反应时，需要用诸如二环己基碳化二亚胺、羰基二咪唑、二苯基磷酰叠氮、二乙基磷酰氰、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐之类的缩合剂。
特别是，根据本发明，可有利地使用酰氯方法，因该方法可简单容易地生成本发明的化合物，它是使反应在活性酯化剂和缩合剂共存下进行的方法，或是一般的酯用胺类处理的方法。
虽然根据所用的反应衍生物缩合剂等会有所变化，但反应一般可在惰性有机溶剂中进行，例如选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿之类的卤代烃、苯、甲苯、二甲苯之类的芳香烃、乙醚之类的醚、乙酸乙酯之类的酯、N，N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜，根据所用的反应性衍生物，可在冷却的温度或从冷却的温度到室温或从室温到加热温度进行。
为了顺利地进行反应，使用过量取代苯胺(III—a)或在诸如N-甲基吗啉、三甲胺、三乙胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶之类碱的的存在下进行反应，可能是有利的。吡啶也可用作溶剂。
第二种制备方法 (上式中，Ph代表苯基，Y代表卤原子，R11代表低级烷基，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和n的定义同上)。
即，本发明的化合物(I)可通过使通式(V)表示化合物与通式(VIa)的磷鎓盐或(VIb)代表的膦酸盐反应制得。
与磷鎓盐(VIa)的反应并无特别定的限制，条件是采用Wittig反应合成烯烃的条件进行，可在诸如醚、四氢呋喃、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿之类的反应溶剂中，在-78℃到加热温度下进行。另外，需要向反应系统中加入碱，这类碱的例子包括诸如氢氧化钠、碳酸钠之类的无机碱，诸如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾之类的醇化物，诸如三乙胺、吡啶之类的有机碱和诸如正丁基锂之类的有机金属。由Y代表的卤原子可为氯原子、溴原子之类。
与膦酸盐(VIb)的反应也在诸如甲醇、乙醇、苯、甲苯、四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜之类的惰性溶剂，在诸如氢化钠、氨基化钠、甲醇钠、乙醇钠之类的碱存在下进行。
第三种制备方法 (上式中，Ra代表低级烷基，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、n、B、R8和p的定义同上。)在第三种方法中，本发明的化合物被转化为所发明的其它发明化合物。在反应“a”中，其中R1或R2为酯的本发明的化合物(Ia)被转化为另一个发明的化合物(Ib)，其中R1或R2是羧酸。在反应“b”中，该发明的化合物(Ib)与胺反应形成酰胺键，从而转化为另一个发明的化合物(Ic)，其中R1或R2是酰胺。在反应“c”中，发明的化合物(Ia)与胺H-(-B-)p-R8反应将它转化为发明的化合物(Ic)，其中R1或R2是酰胺。
反应“b”和“c”在与第一种制备方法中酰胺化反应的相同条件下进行。在反应“a”中，水解在第一种制备方法所指出的溶剂或在醇类(如，甲醇和乙醇)与水的混合溶剂中，在合适的酸或碱催化剂的存在下，在冷却的温度或冷却的温度到室温或室温到加热的温度下进行反应。
关于这一点，可容易地用下列反应式表示的方法得到这些方法中的起始化合物(IIIa)和(V)。
(上式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10和n的定义同上，R12是低级烷基或低级链烷酰基。)即，当苯并吖庚因-5-酮衍生物(VII)用作起始物质时，化合物(II)通过用诸如N-氟苯酰亚胺和N-氟吡啶鎓三氟甲烷磺酸盐作氟化剂使起始物质逐步氟化((VII)→(VIII)→(II))，或首先在碱性或酸性条件下进行烯醇醚化得到化合物(IX)，然后用相同的氟化剂使中间体直接进行二氟化反应((VII)→(IX)→(II))而制得。当将四氢喹啉-4-酮衍生物(X)用作起始物质时，根据Chem.Pharm.Bull.，27，(12)，3123(1979)中所述的方法产生化合物(II)，其中使起始物以上述的相同方法用从氯二氟乙酸钠生成的二氟卡宾等进行烯醇醚化形成三元环，然后在诸如氢氧化锂等碱存在下或在酸性条件下扩环((X)→(XI)→(XII)→(II))。
接着，这样得到化合物(V)，即通过将这样得到的化合物(II)中的取代基R10转化为氢原子，然后用与第一种制备方法相同的方法使取代的羰基氨基苯甲酸(XIII)或它的反应活性衍生物进行酰胺化，或者，用另一种方法这样制得化合物(III-a)使化合物(II)去保护，并与对硝基苯甲酸或它的反应活性衍生物用与第一种制备方法相同的方法反应得到4，4-二氟-1-(对硝基苯甲酰)苯并二吖庚因酮衍生物(XV)，然后还原得到对氨基苯甲酰苯并吖庚因衍生物(XVI)，接着让后一衍生物与化合物(VIa)或(VIb)以与第二种制备方法相同的方法反应。另一个中间体(III)可通过在化合物(III-a)的对氨基苯甲酰苯并吖庚因衍生物中引入保护基团产生。
当化合物(XVI)与化合物(IV)或它的反应活性衍生物按照与第一种制备方法所述相同的方法进行酰胺化反应时可得到化合物(V)。
这些生成反应可通过一般所用的方法进行。(其它制备方法)
除了上述制备方法外，本发明化合物(I)也可通过各种取代基的转化得到。
例如， 不是酰胺、 是基于胺的取代基的化合物可通过通常的N-烷基化反应制得，其中相应的卤化物或磺酸酯化合物与相应的胺反应，所用的方法中相应的酰胺用酰胺还原剂还原；或通过另一种常规转化方法，其中让化合物(V)与Grignard试剂(在催化剂的存在下用相应的胺处理乙烯卤化物制得)反应得到5-亚乙基-5-羟基苯并吖庚因衍生物。关于这一点，通过用卤素或磺酸以常用的方法处理第二种制备方法中得到的羟基化合物(也可通过还原第三种制备方法中得到的酯、羧酸或醛类化合物来得到)可提到卤化物和磺酸酯。这类制备方法对于制备A1或A2是低级亚烷基或低级亚烯基(如烯丙胺类)的化合物特别有用。
通过用常规的氧化方法，例如用有机过酸或过氧化氢处理相应的叔胺化合物也可得到N-氧化物类化合物。
另外，通过常用的方法还原相应的硝基化合物可得到芳香族氨基化合物。用前述的常规N-烷基化反应可制得被低级烷基取代的化合物，用相应的二卤化物，用前述的常规N-烷基化反应也可制得有饱和环的化合物。
用该方法得到的本发明的化合物可分离和纯化成游离化合物或它的盐、水合物或诸如乙醇合物等各种溶剂合物或同质多晶型化合物。用常规的成盐反应也可制得化合物(I)药学上可接受的盐。
用一般的化学操作，如萃取、分级结晶、各种类型的色谱分离之类可进行分离和纯化。
利用各种异构体的不同的理化性质可分离这些异构体。
用合适的起始化合物或通过外消旋化合物的拆分方法(例如，用一般的光学活性酸或碱制成非对映异构体盐，然后使盐进行光学拆分)可制成立体化学纯的光学异构体。
本发明的化合物和它们的盐对精氨酸加压素V1和/或V2受体显示出优良的拮抗作用。即，本发明的化合物包括对V1和V2受体都有强拮抗作用的化合物，对V1受体显示出优良的选择性拮抗作用的化合物和对V2受体显示优良选择性拮抗作用的化合物。
特别好的化合物是对V1和V2受体都有强拮抗作用的化合物。
本发明的化合物口服可吸收，并因其在体内对代谢的稳定性而显示极好的长效作用。
结果，在这些功能的基础上，本发明的化合物显示水利尿作用、尿素排泄促进作用、第VIII因子分泌抑制作用、血管扩张作用、心功能作用、肾小球膜细胞收缩抑制作用、肾小球膜细胞增生抑制作用、肝糖原异生抑制作用、血小板聚集抑制作用、醛固酮分泌抑制作用、内皮素生成抑制作用、中枢性血压控制作用、肾素分泌控制作用、记忆控制作用、温度调节作用、前列腺素生成控制作用等，作为独特的水利尿剂、尿素排泄促进剂、血管扩张剂、降血压药、用于治疗心力衰竭和肾衰竭的药物和血小板聚集抑制剂是有用的，并可有效地用来防止和/或治疗心力衰竭、血钠过少、抗利尿激素分泌失当综合征(SIADH)、高血压、肾病(肾变病、肾炎、糖尿病性肾病、慢性或急性肾衰竭)、浮肿、脑水肿、腹水、肝硬化、血钾过少、水代谢失调、糖尿病、各种局部缺血性疾病、脑血管疾病、躁郁循环性气质衰竭、胃溃疡、恶心、呕吐、晕厥、肾功能障碍，并用来减轻脑梗塞、脑内出血等的继发性疾病。
另外，本发明的化合物(II)和(III)和它们的盐在制备本发明的化合物(I)和它的药学上可接受的盐时是有用的中间体。从化合物(II)、(III)或它们的盐制备化合物(I)和它的药学上可接受的盐的反应途径已如前所述。
本发明的化合物的用途用下列试验证实。
(1)V1受体结合试验根据Nakamura等(J.Biol.Chem.，258，9283(1983))的方法制备大鼠肝膜样品，将〔3H〕-精氨酸-加压素(2nM，比活性＝75.8Ci/毫摩尔)、70微克膜样品和每个被试验的药物(10-8—10-4M)在250微升含5mM氯化镁、1mM乙二胺四乙酸(EDTA)和0.1％牛血清白蛋白(BSA)的100mM Tris—HCl缓冲液(pH＝8.0)中于30℃保温30分钟。此后，用细胞收集器吸出保温过的溶液，使反应混合物通过玻璃滤器(GF/B)除去游离的配体和过量的缓冲液，从而在玻璃滤器上截留与受体结合的标记配体。取出玻璃滤器，彻底干燥，然后与液体闪烁混合物混合，用液体闪烁计数器测定与膜结合的〔3H〕—加压素的量，用下式计算抑制率。 C1在已知量的每种被试验药物和〔3H〕-加压素共存时，与膜结合的〔3H〕-加压素的量C0未加入供试药物时，与膜结合的〔3H〕-加压素的量B1在过量加压素(10-6M)存在时，与膜结合的〔3H〕-加压素的量根据上式算出的产生50％抑制率的供试药物的浓度被定义为IC50，用于下式计算出非放射性配体的结合亲和力，即分解常数(Ki)。Ki=IC501 [L]/KD]]>[L]放射性配体的浓度KD从Scatchard标绘出坑算出的分解常数。
这样算出的Ki值的负对数用作pKi值。结果如表1所示。
(2)V2受体结合试验根据Campbell等(J.Biol.Chem.，247，6167(1972))的方法制备兔肾髓质膜样品，用前述V1受体结合试验的方法对〔3H〕-精氨酸-加压素(2nM，比活性＝75.8Ci/毫摩尔)、100微克膜样品和每个供试药物(10-8—10-4M)进行试验，并以相同的方法计算pKi值。结果如表1所示。
本发明的化合物具有优良的精氨酸加压素拮抗作用。例如，实施例11、12、13、15、24、28和85的化合物对V1和V2受体都有优良的拮抗作用，与处于精氨酸加压素拮抗剂开发阶段的V2受体拮抗剂化合物OPC-31260和V1受体拮抗剂化合物OPC-21268相比也具有明显更强的拮抗作用。也证实了实施例42、103、104、105和113比OPC-21268显示出明显更强的V1受体拮抗作用，且V1选择性也优良(见表1)。
表1对精氨酸加压素V1和V2受体的拮抗作用实施例编号对精氨酸加压素V1受 对精氨酸加压素受体的体的结合活性(pKi) 结合活性(pKi)118.899.06129.669.711310.10 9.58148.919.39159.799.13198.588.8422(a) 8.028.362410.50 9.262810.08 9.37428.946.33809.448.50819.148.64828.588.13839.638.47849.99-8510.02 9.97968.708.131038.706.351049.016.681059.476.811068.958.241098.408.061109.407.751119.257.791139.587.501219.538.591229.458.941239.709.161259.558.081269.548.221278.768.191299.328.241319.157.991339.448.281349.508.941359.718.11对照化合物(1)*6.718.01对照化合物(2)**7.854.29*OPC—31260(WO9105549，实施例408化合物，盐酸盐) **OPC-21268(EP0382185，实施例141的化合物) 对清醒鼠的水利尿作用(口服)将每个被试验的化合物悬浮在0.5％甲基纤维素溶液中，以3mg/kg的剂量给已禁食和禁水16—20小时的雄性Wister大鼠(体重270克到300克)口服。用代谢笼，在每个试验样品给药后即开始直到此后的4小时收集尿样并测出尿量。
在口服实施例11、13、15、24和84的每一化合物的试验组中，在刚给药到给药后2小时的一段时间里收集的尿量比口服溶剂组的尿量大55—85倍，在给药后2小时到4小时一段时间里收集的尿量比口服溶剂组的大5—19倍，显示出长效水利尿增强作用。另一方面，在OPC-31260口服组中，自刚给药到给药后2小时收集的尿量比口服溶剂组大2—11倍，但给药后2—4小时一段时间里收集的尿量几乎与口服溶剂组的相同，这表明它的水利尿增强作用已消失。
根据上述结果，证实通过给清醒大鼠口服本发明的化合物，它的水利尿增强作用与OPC-31260相比更强，作用更长。清醒大鼠的V1拮抗作用(口服)给每只雄性Wister大鼠(体重300—320g)在试验前2—3天经左颈动脉插入测量血压的套管，经左颈静脉插入套管给予精氨酸加压素(AVP)，测定其V1拮抗作用。在不麻醉的情况下下通过颈动脉套管用血压转换器测量血压。每个供验药物悬浮于0.5％甲基纤维素溶液，以1或10mg/kg的剂量口服。
在试验化合物给药前由静注30mU/kgAVP引起的舒张压的增加被定义为100％，在试验化合物给药后30分钟8小时定期测量静注30mU/kgAVP引起的血压增加，计算出试验化合物达到的对血压增加的抑制率，即试验化合物对V1的拮抗作用。
给予实施例11、13和24的每一化合物1mg/kg后30分钟到6小时的一段时间里，AVP引起的血压增加被抑制到50％或更低，这显示了长效的V1拮抗作用。另一方面，以比本发明的化合物剂量大10倍的10mg/kg剂量口服OPC-21268仅能在给药后的30分钟到1小时内将AVP引起的血压增加抑制到50％或更低，AVP引起的血压增加在给药后4小时已恢复到100％，表明V1拮抗作用已消失。
根据上述结果，证实将本发明的化合物给清醒大鼠口服产生的V1拮抗作用比OPC-21268的强，且作用时间长。
含一种或多种通式(I)的化合物和它药学上可接受的盐作有效成分的药物组合物可制成各种剂型，如片剂、散剂、细颗粒剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏、硬膏之类，可使用常规使用的药物载体、赋形剂和其它添加剂，可口服给药或非胃肠道给药。
本发明的化合物对人体的临床剂量可根据每个病人的症状、体重、年龄、性别等选择决定，但对于成人口服一般在0.1—500毫克/天，每天可一次或分次服用。由于在各种情况下剂量可改变，在一些病例中小于上述范围的剂量也可得到充分的效果。
作为本发明的口服固体组合物，可使用片剂、散剂、颗粒剂等。在这类固体组合物中，一种或多种活性组份可与至少一种惰性稀释剂，如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或硅酸镁铝混合。根据常规的方法，组合物可含有除惰性稀释剂外的其它添加剂，包括诸如硬脂酸镁的润滑剂、诸如纤维蛋白羟乙酸钙的崩解剂、诸如乳糖的稳定剂和诸如谷氨酸或天冬氨酸的增溶剂或增溶助剂。作为偶然的需要，片剂或丸剂可用胃溶或肠溶材料的膜，如蔗糖、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯之类包衣。
用于口服的液体组合物包括药学上可接受的乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂、酏剂之类，它们含有一般使用的惰性稀释剂，如纯水和乙醇。除了惰性稀释剂外，这类组合物也可含有辅剂如增溶剂或增溶助剂、湿润剂、悬浮剂之类，以及甜味剂、调味剂、芳香剂和防腐剂。
用于非胃肠道给药的注射剂包括无菌水或非水溶液、悬浮液和乳剂。用于水溶液和悬浮液的稀释剂的例子包括注射用蒸馏水和生理盐水。用于非水溶液和悬浮液的稀释剂的例子包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(如橄榄油)、醇类(如乙醇)和Polysorbate 80(商品名)。这类组合物也可含有添加剂，如等渗剂(tonicity agent)、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂(如乳糖)和增溶助剂、增溶剂等。这些组合物通过截留细菌的过滤器作除菌过滤、掺入杀菌剂或经辐照进行消毒。另一种方法是，可在使用前将无菌方法生产的固体组合物溶于注射用无菌水或无菌溶剂中。
下面将根据实施例对本发明的化合物和它们的制备方法作进一步详细的阐述。但本发明不为这些实施例所限制。这里使用的本发明中间体和其它起始化合物的生产方法如参照例所示。
在下列实施例中，IR、1H-NMR和MS依次指红外吸收光谱、核磁共振谱和质谱数据。
(上式中，Ts表示对甲苯磺酰基，Me表示甲基，Ac表示乙酰基。)(参照实施例1)(氟化方法A-1)(1)在10毫升二甲基甲酰胺中悬浮165毫克60％氢化钠，在冰冷却下向悬浮液内加入1.0克1-对甲苯磺酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-酮，然后在冰浴中搅拌1小时。向它滴加0.90ml硫酸二甲酯；让混合物搅拌30分钟。向反应溶液中加入氯化铵水溶液后，蒸去溶剂，这样所得的残留物用氯仿和水处理，进行相分离，所得的有机层用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，所得的残留物进行柱层析，用己烷-乙酸乙酯(4∶1，v/v)洗脱，得到621毫克5-甲氧基-1-对甲苯磺酰-2，3-二氢-1H-1-苯并吖庚因。
1H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)2.09(2H，m)2.38(3H，s)，3.21(3H，s)，4.02(2H，m)，4.60(1H，t)，7.20-7.60(总共8H)MS m/z(EI)329(M )(2)将213毫克5-甲氧基-1-对甲苯磺酰-2，3-二氢-1H-1-苯并吖庚因和480毫克三氟甲磺酸N-氟吡啶鎓盐悬浮在6毫升二氯乙烷中，使悬浮液回流加热过夜。加入水，分离有机层，接着用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，所得的残留物进行柱层析，用己烷-乙酸乙酯(4∶1，v/v)洗脱，得到621毫克4，4-二氟-1-对甲苯磺酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-酮。
(参照实施例2)(氟化方法A-2)(1)在150毫升四氢呋喃中溶解3.55ml二异丙胺，在-78℃和氩气下搅拌并滴加14.9毫升正丁基锂。在冰冷却下搅拌30分钟后，将反应混合物冷却到-78℃，向内滴加含6.39克1-对甲苯磺酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-酮的60毫升四氢呋喃溶液，让所得的混合物搅拌30分钟。然后滴加含8.94克N-氟苯磺酰亚胺的90毫升四氢呋喃溶液；让混合物搅拌1小时，同时将温度逐渐升到0℃。向反应溶液加入饱和氯化铵水溶液后，减压浓缩混合物。向其加入乙酸乙酯以分离水层，有机层依次用饱和硫代硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层然后用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物进行硅胶柱层析，用氯仿洗脱，得到5.31克4-氟-1-对甲苯磺酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-酮。元素分析数据(C17H16NO3SF)C％ H％ N％ S％ F％计算值 61.25 4.84 4.20 9.62 5.70测定值 61.07 4.80 4.16 10.01 5.87IR(KBr，cm-1)17061H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)2.13(1H，m)2.44(3H，s)，2.69(1H，m)，3.64(1H，m)，4.30(1H，m)，5.06(1H，ddd)，7.30(2H，d)，7.36(1H，m)，7.53(1H，m)，7.56(1H，m)，7.73(2H，d)，7.82(1H，m)MS m/z(EI)333(M )(2)在-78℃下将16.2毫升1.6N正丁基锂的正己烷溶液滴加入含2.62克二异丙胺和2.91克叔丁醇钾的300毫升四氢呋喃溶液中，在-78℃下搅拌30分钟。向该反应溶液加入70毫升含7.2克4-氟-1-对甲苯磺酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-酮的70ml四氢呋喃溶液，然后在-78℃下搅拌1小时。反应溶液与70毫升含10.22克N-氟苯磺酰亚胺的四氢呋喃溶液混合，混合物在-78℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌1小时。反应溶液与500毫升0.1N盐酸溶液混合。混合物用乙酸乙酯萃取。所得的有机层依次用10％硫代硫酸钠、1N氢氧化钠和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂。所得的残留物进行硅胶柱层析，用正己烷-乙酸乙酯(4∶1，v/v)洗脱，得到2.31克4，4-二氟-1-对甲苯磺酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-酮。
(可选用的氟化方法A-2)(3)在冰冷却下将三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(5.22ml)滴加入含1.80克4-氟-1-对甲苯磺酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-酮和4.52毫升三乙胺的二氯甲烷溶液，让所得的混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用醚稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、冰冷的1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂得到甲硅烷基烯醇醚衍生物。将甲硅烷基烯醇醚和2.67克三氟甲烷磺酸N-氟吡啶鎓盐溶于20毫升二氯乙烷，回流加热2小时。向反应混合物中加入氯仿，混合物用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂。所得的残留物进行硅胶柱层析，用乙酸乙酯-正己烷(3∶7，v/v)洗脱，得到1.78克4，4-二氟-1-对甲苯磺酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-酮。
IR(KBr，cm-1)17241H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)2.41(2H，m)，2.43(3H，s)，4.09(2H，m)，7.25(2H，d)，(7.40(1H，m)，7.48(2H，d)，7.55(3H，m)MS m/z(EI)351(M )(参照实施例3)(氟化方法B)(1)在30毫升乙酸异丙烯基醚中溶解1，2，3，4-四氢喹啉-4-酮(2.00克)和114毫克对甲苯磺酸，使溶液回流加热2天，同时蒸去乙酸。然后加入饱和的碳酸氢钠水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取，然后用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，所得的残留物用氯仿-乙醚-己烷结晶得到518毫克4-乙酰氧基-1-对甲苯磺酰-1，2-二氢喹啉。
1H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)2.16(3H，s)，2.35(3H，s)，4.60(2H，d)，5.43(1H，t)，7.05(1H，d)，7.11(2H，d)，7.19(1H，t)，7.32(1H，t)，7.39(2H，d)，7.74(1H，d)MS m/z(EI)343(M )(2)将518毫克4-乙酰氧基-1-对甲苯磺酰-1，2-二氢喹啉溶于二甘醇二甲醚5毫升，并回流加热，接着滴加含2.62克氯二氟乙酸钠的二甘醇二甲醚溶液。冷却后加入乙酸乙酯，混合物用水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，所得的残留物进行柱层析，用正己烷-乙酸乙酯(4∶1，v/v)洗脱，得到225毫克7b-乙酰氧基-1，1-二氟-3-对甲苯磺酰环丙并[c]-1，2，3，4-四氢喹啉。
1H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)1.99(3H，s)，2.10(1H，m)，2.41(3H，s)，4.04(1H，dd)，(1H，dd)，7.21(1H，d)，7.28(2H，d)，7.33(1H，t)，7.55(1H，d)，7.60(1H，d)，7.62(2H，d)4.25MS m/z(EI)393(M )(3)将7b-乙酰氧基-1，1-二氟-3-对甲苯磺酰环丙并[c]-1，2，3，4-四氢喹啉(40毫克)溶于2毫升甲醇和2毫升四氢呋喃中，将1毫升含7毫克氢氧化锂的水溶液滴加入这样制得的溶液中，所得的混合物在室温下搅拌2天。蒸去溶剂后加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。所得有机层用水洗，以无水硫酸镁干燥。然后蒸去溶剂，所得的残留物进行硅胶柱层析，用己烷-乙酸乙酯(4∶1，v/v)洗脱，得到27毫克1-对甲苯磺酰-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-酮。
(参照实施例4)将4，4-二氟-1-对甲苯磺酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-酮(3.00克)溶于14毫升乙酸中，向溶液中加入7毫升浓硫酸，然后使所得的混合物在60℃加热10小时。反应溶液用冰冷却，用氢氧化钾调到碱性范围，用乙酸乙酯萃取三次，所得的有机层用无水碳酸钾干燥。蒸去反应溶剂，得到4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-酮。该产物直接用于下面的反应而不经纯化。
在冰冷却下向含有刚得到的酮和1.55毫升三乙胺的20毫升二氯甲烷中加入1.9克4-硝基苯甲酰氯，然后在室温下搅拌12小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释，依次用1N盐酸、1N氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，然后所得的残留物用氯仿-醚重结晶得到1.65克4，4-二氟-1-(4-硝基苯甲酰)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-酮。减压蒸发母液，所得的残留物进行硅胶柱层析，用氯仿洗脱另外得到649毫克4，4-二氟-1-(4-硝基苯甲酰)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-酮。
熔点192—195℃元素分析数据(C17H12N2O4F2)C％H％ N％ F％计算值 58.963.498.0910.97测定值 59.003.627.9310.91IR(KBr，cm-1)1716，16561H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)2.73(2H，m)，4.35(2H，m)，6.62(1H，m)，7.25(1H，m)，7.33(1H，m)，7.48(2H，m)，8.00(1H，m)，8.10(2H，m)MS m/z(EI)346(M )(参照实施例5)将4，4-二氟-1-(4-硝基苯甲酰)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-酮(940毫克)溶于20毫升乙酸，在室温下向溶液中加入3.07克氯化亚锡，然后使所得的混合物加热回流5小时。反应溶液用冰冷却，用1N氢氧化钠调到碱性范围。然后，分离出有机层，水层用乙酸乙酯萃取。所得的有机层用无水碳酸钾干燥，减压蒸去溶剂。这样制得的残留物用氯仿-己烷重结晶得到711毫克1-(4-氨基苯甲酰)-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-酮。IR(KBr，cm-1)1712，16281H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)1.59(2H，m)，2.66(2H，m)，3.88(1H，m)，4.24(1H，m)，6.45(2H，m)，6.76(1H，m)，7.17(2H，d)，7.24(2H，m)，7.95(1H，m)MS m/z(EI)316(M )(参照实施例6)将60％氢化钠(228毫克)悬浮于10毫升四氢呋喃，在冰冷却下向悬浮液滴加0.984ml膦酰乙酸三甲酯，所得的混合物在室温下搅拌30分钟。在-78℃下，滴加含600毫克1-(4-氨基苯甲酰)-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-酮的20毫升四氢呋喃溶液，接着花10小时将温度升高到0℃。加入饱和氯化铵水溶液和水，混合物用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，然后将所得的残留物进行硅胶柱层析，用乙酸乙酯和己烷(4.5∶5.5，v/v)的混合溶剂洗脱先得到170毫克(E)-〔1-(4-氨基苯甲酰)-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮代环庚-5-亚烯基〕乙酸甲酯。
1H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)2.40(2H，m)，3.18(1H，m)，3.71(3H，s)，3.78(2H，m)，5.08(1H，m)，6.42(2H，d)，6.59(1H，s)，6.73(1H，d)，7.14(1H，m)，7.20(1H，m)，7.29(3H，m)MS m/z(EI)372(M )进一步洗脱得到536毫克(Z)-〔1-(4-氨基苯甲酰)-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯。
1H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)2.50(2H，m)，3.20(1H，m)，3.78(2H，m)，3.82(3H，s)，5.05(1H，m)，6.18(1H，s)，6.39(2H，d)，6.73(1H，d)，6.97(2H，d)，7.12(1H，m)，7.23(1H，m)，7.37(1H，m)MS(EI)372(M )(参照实施例7)在冰冷却下将膦酰乙酸三乙酯(4.12克)加至734毫克悬浮于70毫升四氢呋喃中60％氢化钠，在冰冷却下使混合物搅拌30分钟。向反应溶液中加入1.16g 1-(4-氨基苯甲酰)-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-酮，接着在室温下搅拌3小时。反应溶液倒入冰水，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后蒸去溶剂得到1.41克(E)和(Z)-〔1-(4-氨基苯甲酰)-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯的混合物。MS(FAB)387(M ＋1)(参照实施例8)将邻苯基苯甲酸(163毫克)溶于5毫升二氯甲烷，滴加催化量N，N-二甲基甲酰胺，并滴加0.165毫升草酰氯。在室温下搅拌3小时后，加入苯，蒸去溶剂得到邻苯基苯甲酰氯。
将1-(4-氨基苯甲酰)-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-酮(200毫克)和5毫升吡啶溶于10毫升二氯甲烷，在冰冷却下滴加含如上所得的邻苯基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液10毫升。在室温下搅拌1小时后，减压蒸去溶剂，这样所得的残留物溶于乙酸乙酯中，依次用饱和碳酸钠水溶液、1N盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥后减压蒸除溶剂，所得的残留物进行柱层析，用乙酸乙酯和己烷(2∶3，v/v)的混合溶剂洗脱，得到283毫克4，4-二氟-1-〔4-(2-苯基苯甲酰胺基)苯甲酰〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-酮。该产物用乙酸乙酯-己烷重结晶。
熔点201—203℃1H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)2.67(2H，m)，3.30(1H，m)，4.21(1H，m)，6.65(2H，m)，6.88(1H，s)，6.97(2H，m)，7.19(2H，m)，7.24(1H，m)，7.32-7.47(total 7H)，7.55(1H，m)，7.88(1H，m)，7.96(1H，m)MS m/z(EI)496(M )(参照实施例9)用2-(4-甲基苯基)苯甲酸和(Z)-1-(4-氨基苯甲酰)-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-酮，重复参照例8的相似方法得到4，4-二氟-1-〔4-〔2-(4-甲基苯基)苯甲酰胺基〕苯甲酰〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-酮。
1H-NMR(δ ppm，CDCl3，TMS内标)2.35(3H，s)，2.67(2H，m)，3.50-4.80(total 2H)，6.66(1H，m)，6.94(1H，s)，6.99(2H，m)，7.18-7.32(total 8H)，7.40(1H，d)，7.46(1H，m)，7.53(1H，m)，7.86(1H，m)，7.95(1H，m)MS(EI)511(M ＋1)(实施例1)用396毫克邻苯基苯甲酸、0.290毫升草酰氯和620毫克(Z)-〔1-(4-氨基苯甲酰)-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯，重复参照例8的相似方法得到878毫克(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-苯基苯甲酰胺基)苯甲酰〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯。
1H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)2.30-2.80(total 2H)，3.21(1H，m)，3.83(3H，s)，5.03(1H，m)，6.17(1H，5)，6.66(1H，m)，6.91(3H，m)，7.01(2H，m)，7.09(1H，t)，7.24(1H，t)，7.33-7.45(total 7H)，7.52(1H，t)，7.56(1H，t)，7.83(1H，d)MS(EI)552(M )(实施例2)用127毫克邻苯基苯甲酸、0.141毫升草酰氯和200毫克(E)-〔1-(4-氨基苯甲酰)-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯，重复参照例8的相似方法得到287毫克(E)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-苯基苯甲酰胺基)苯甲酰〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯。
1H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)2.20-2.70(total 2H)，3.30(1H，m)，3.67(3H，s)，4.98(1H，m)，6.55-6.74(total 2H)，6.85-7.70(total 15H)，7.84(1H，m)MS(EI)553(M ＋1)(实施例3)用630毫克2-(4-甲基苯基)苯甲酸、0.389毫升草酰氯和670毫克(Z)-〔1-(4-氨基苯甲酰)-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯，重复参照例8的相似方法得到556毫克(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-〔2-(4-甲基苯基苯甲酰胺基)苯甲酰〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯。
1H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)2.36(3H，s)，2.40(1H，m)，2.62(1H，m)，3.21(1H，m)，3.83(3H，s)，5.04(1H，m)，6.17(1H，s)，6.67(1H，d)，6.90(1H，s)，6.94(2H，d)，7.02(2H，d)，7.10(1H，t)，7.18(2H，d)，7.22(1H，t)，7.29(2H，d)，7.37(2H，m)，7.44(1H，m)，7.52(1H，m)，7.82(1H，d)MS(EI)566(M ＋1)(实施例4)
用277毫克2-(3-甲基苯基)苯甲酸、0.127毫升草酰氯和180毫克(Z)-〔1-(4-氨基苯甲酰)-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯，重复参照例8的相似方法得到249毫克(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-〔2-(3-甲基苯基)苯甲酰胺基)苯甲酰〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯。
1H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)2.29(3H，s)，2.41(1H，m)，2.65(1H，m)，3.21(1H，m)，3.83(3H，s)，5.03(1H，m)，6.18(H，s)，6.66(1H，m)，6.85-7.60(total 15H)，7.85(1H，d)MS(EI)566(M )(实施例5)用230毫克4，4-二氟-1-〔4-(2-苯基苯甲酰胺基)苯甲酰〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-酮，重复参照例6的相似方法得到100毫克(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-苯基苯甲酰胺基)苯甲酰〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯。(实施例6)将2-(4-甲基苯基)苯甲酸(917毫克)溶于15毫升含一滴二甲基甲酰胺的二氯甲烷中。然后在冰冷却下加入4.86毫升草酰氯，在室温下使混合物搅拌3小时。向反应溶液滴加10毫升吡啶和10毫升含1.4克(E)-和(Z)-〔1-(4-氨基苯甲酰基)-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸乙酯混合物的二氯甲烷，然后在室温下搅拌13小时。向反应液中加水，混合物用乙酸乙酯萃取。所得的有机层依次用1N盐酸水溶液、1N氢氧化钠水溶液和饱和的氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后蒸去溶剂。所得的残留物用硅胶柱层析纯化，用正己烷和乙酸乙酯(2∶1，v/v)混合溶剂洗脱，得到260毫克和290毫克(Z)-和(E)-〔4，4-二氟-1-〔4-〔2-(4-甲基)苯基〕苯甲酰胺基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸乙酯。
化合物6(a)(Z)型1H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)1.34(3H，t)，2.39(3H，s)，2.40(2H，m)，3.10-3.30(1H，m)，4.29(2H，q)，4.90-5.10(1H，m)，6.17(1H，s)，6.66(1H，d)，6.80-7.60(total 14H)，7.82 (1H，d)MS(FAB)581(M ＋1)化合物6(b)(E)型1H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)1.23(3H，t)，2.35(3H，s)，2.40(2H，m)，3.19(1H，m)，4.13(2H，m)，5.02(1H，m)，6.59(1H，s)，6.66(1H，d)，6.80-7.60(total 14H)，7.82(1H，d)MS(FAB)581(M ＋1)(实施例7)将(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-苯基苯甲酰胺基)苯甲酰〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯(857毫克)溶于10毫升甲醇，在冰冷却下向上述溶液滴加含195毫克氢氧化锂一水合物的水溶液2ml，使混合物在室温下搅拌7小时。减压蒸去溶剂后，加入1N盐酸水溶液，混合物用氯仿萃取，用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂后，所得的残留物用乙酸乙酯重结晶得到633毫克(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-苯基苯甲酰胺基)苯甲酰〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸。
熔点224—226℃1H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)2.41(1H，m)，2.67(1H，m)，3.24(1H，m)，3.68(1H，m)，5.00(1H，m)，6.19(1H，s)，6.67(1H，m)，6.92(2H，m)，6.98(3H，m)，7.10(1H，m)，7.24(1H，d)，7.30-7.50(total 8H)，7.53(1H，m)，7.80(1H，m)MS(EI)538(M )(实施例8)用280毫克(E)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-苯基苯甲酰胺基)苯甲酰〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯，重复实施例7的相似方法得到187毫克(E)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-苯基苯甲酰胺基)苯甲酰〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸。
1H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)2.41(2H，m)，3.10-3.50(total 2H)，4.99(1H，m)，6.59(1H，s)，6.67(1H，m)，6.89(2H，m)，7.08(2H，m)，7.17(1H，m)，7.24-7.48(total 8H)，7.52(1H，m)，7.73(1H，m)MS(EI)538(M )
(实施例9)用527毫克(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-〔2-(4-甲基苯基)苯甲酰胺基〕苯甲酰〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯，重复实施例7的相似方法得到460毫克(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-〔2-(4-甲基苯基)苯甲酰胺基〕苯甲酰〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸。
1H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)2.35(3H，s)，2.50-3.80(total 4H)，5.02(1H，m)，6.20(1H，s)，6.69(1H，m)，6.90-7.48(total 14H)，7.52(1H，m)，7.80(1H，d)MS(EI)552(M )(实施例10)用240毫克(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-〔2-(3-甲基苯基)苯甲酰胺基〕苯甲酰〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯，重复实施例7的相似方法得到210毫克(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-〔2-(3-甲基苯基)苯甲酰胺基〕苯甲酰〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸。
1H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)2.35(3H，s)，2.35-2.80(total 3H)，3.20(1H，m)，5.02(1H，m)，6.19(1H，s)，6.69(1H，m)，6.85-7.60(total 15H)，7.81(1H，m)MS(EI)552(M )
(实施例11)将(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-苯基苯甲酰胺基)苯甲酰〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸(318毫克)和96毫克1-羟基苯并三唑溶于10毫升二氯甲烷和10毫升乙腈的混合溶剂，在冰冷却下滴加含1 36毫克1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐的10毫升二氯甲烷溶液。然后加入0.079ml N-甲基哌嗪，在室温下使混合物搅拌过夜。然后加入1N氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取混合物，用无水碳酸钾干燥，蒸去溶剂。所得的残留物用硅胶柱层析纯化，用氯仿和甲醇(95∶5，v/v)混合溶剂洗脱，得到308毫克游离碱。将产物溶于甲醇，通过加入4N盐酸乙酸乙酯溶液转化成盐酸盐，然后减压蒸去溶剂。用甲醇-乙醚使所得的残留物重结晶，得到185毫克(Z)-4′-〔〔4，4-二氟-5-(4-甲基-1-哌嗪基)羰基亚甲基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺盐酸盐。熔点；194—197℃1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)2.42(2H，m)，2.81(3H，s)，2.82-3.28(total 4H)，3.36-3.70(total 3H)，4.09(1H，m)，4.43(1H，m)，4.86(1H，m)，6.77(1H，s)，6.82(1H，m)，7.01(2H，m)，7.20(1H，t)，7.25-7.41(total 8H)，7.47(2H，m)，7.56(3H，m)，10.35(1H，m)，11.13(1H，m)MS(EI)621(M ＋1)(实施例12)用94毫克(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-苯基苯甲酰胺基)苯甲酰〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯和90毫克哌嗪，重复实施例11的相似方法得到70毫克(Z)-4′-〔〔4，4-二氟-5-〔(1-哌嗪基羰基)亚甲基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺盐酸盐的无色非晶形固体。
1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)2.42(2H，m)，3.02-3.22(total 5H)，3.60-3.92(total 4H)，4.87(1H，m)，6.77(1H，s)，6.82(1H，m)，7.01(2H，m)，7.20(1H，m)，7.25-7.41(total 8H)，7.47(2H，m)，7.51-7.62(total 3H)，9.30(1H，m)，10.34(1H，s)MS(EI)606(M )(实施例13)用196毫克(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-苯基苯甲酰胺基)苯甲酰〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和56毫克4-二甲基氨基哌啶，重复实施例11的相似方法，用氯仿-醚重结晶得到160毫克(Z)-4′-〔〔4，4-二氟-5-〔〔(4-二甲基氨基哌啶子基)羰基〕亚甲基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺盐酸盐。
熔点在230℃或更高的温度分解。
1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)1.39-1.80(total 2H)，2.07(2H，m)，2.41(2H，m)，2.66(1H，m)，2.72(6H，s)，2.95-3.20(total 2H)，3.43(1H，m)，4.04(1H，m)，4.52(1H，m)，4.86(1H，m)，6.78(1H，s)，6.81(1H，m)，7.01(2H，m)，7.19(1H，m)，7.26-7.43(total 8H)，7.44-7.60(total 5H)，10.35(1H，s)，10.41(1H，m)MS(EI)649(M ＋1)(实施例14)用275毫克(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-苯基苯甲酰胺基)苯甲酰〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和0.063毫升2-氨基甲基吡啶，重复实施例11的相似方法得到190毫克(Z)-4′-〔〔4，4-二氟-5-〔N-(2-吡啶基甲基)羰基亚甲基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺盐酸盐的无色非晶形固体。
1H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)2.32(1H，m)，2.73(1H，m)，3.20(1H，m)，4.89(3H，m)，6.41(1H，m)，6.59(1H，m)，6.85-7.10(total 6H)，7.23(1H，m)，7.30-7.50(total 7H)，7.53(1H，m)，7.70(1H，m)，7.80(1H，m)， 7.89(1H，m)，8.23(1H，m)，8.45(1H，m)，8.58(1H，m)MS(EI)629(M ＋1)(实施例15)
用250毫克(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-苯基苯甲酰胺基)苯甲酰〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和76毫克N，N，N′-三甲基乙二胺，重复实施例11的相似方法，并用乙醇-二异丙醚重结晶，得到190毫克(Z)-4′-〔4，4-二氟-5-〔〔N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基羰基亚甲基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺盐酸盐。
熔点157—160℃1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)2.41(2H，m)，2.80(6H，m)，3.08(3H，s)，3.25(2H，m)，3.55-4.00(total 3H)，4.86(1H，m)，6.79(2H，m)，7.00(2H，m)，7.19(1H，m)，7.24-7.41(total 8H)，7.46(3H，m)，7.54(5H，m)，10.34(1H，s)，10.64(1H，m)MS(EI)622(M )(实施例16)用160毫克(E)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-苯基苯甲酰胺基)苯甲酰〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和0.043mlN-甲基哌嗪，重复实施例11的相似方法得到90毫克(E)-4′-〔〔4，4-二氟-5-(4-甲基-1-哌嗪基)羰基亚甲基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺盐酸盐的无色非晶形固体。
1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)2.23-2.45(total 2H)，2.70-3.25(total 7H)，3.35-3.80(total 3H)，4.08(1H，m)，4.36(1H，m)，4.91(1H，m)，6.72(1H，m)，6.97-7.59(total 17H)，10.36(1H，m)，10.72(1H，m)MS(EI)620(M )(实施例17)用226毫克(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-〔2-(4-甲基苯基)苯甲酰胺基)苯甲酰〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和0.054毫升N-甲基哌嗪，重复实施例11的相似方法得到160毫克(Z)-4′-〔〔4，4-二氟-5-(4-甲基-1-哌嗪基)羰基亚甲基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-基〕羰基〕-2-(4-甲基苯基)-N-苯甲酰苯胺盐酸盐的无色非晶形固体。
1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)2.28(3H，s)，2.45(2H，m)，2.82(3H，m)，2.83-3.25(total 4H)，3.36-3.65(total 3H)，4.09(1H，m)，4.45(1H，m)，4.86(1H，m)，6.77(1H，s)，6.83(1H，m)，7.02(2H，m)，7.13(2H，d)，7.20(1H，t)， 7.27(2H，d)，7.32(1H，t)，7.36-7.47(4H，m)，7.48-7.59(3H，m)，10.36(1H，m)，10.90(1H，m)MS(EI)634(M )(实施例18)用203毫克(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-〔2-(4-甲基苯基)苯甲酰胺基〕苯甲酰〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和0.045毫升2-氨基甲基吡啶，重复实施例11的相似方法得到150毫克(Z)-4′-〔〔4，4-二氟-5-〔N-(2-吡啶基甲基)羰基亚甲基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-基)羰基〕-2-(3-甲基苯基)-N-苯甲酰苯胺盐酸盐的无色非晶形固体。
1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)2.27(3H，s)，2.38(1H，m)，2.67(1H，m )，3.07(1H，m)，4.65(2H，m)，4.87(1H，m)，6.63(1H，s)，6.77(1H，m)，7.03(2H，m)，7.10-7.20(total 3H)，7.24-7.34(total 3H)，7.35-7.59(total 7H)，7.75(2H，m)，8.30(1H，m)，8.75(1H，m)，9.17(1H，m)，10.33(1H，s)MS(EI)642(M )(实施例19)用210毫克(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-〔2-(3-甲基苯基)苯甲酰胺基〕苯甲酰〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和0.055毫升N-甲基哌嗪，重复实施例11的相似方法得到140毫克(Z)-4，-〔〔4，4-二氟-5-(4-甲基-1-哌嗪基)羰基亚甲基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-基〕羰基〕-2-(3-甲基苯基)-N-苯甲酰苯胺盐酸盐的无色非晶形固体。
1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)2.21(3H，s)，2.45(2H，m)，2.83(3H，s)，2.84-3.20(total 4H)，3.38-3.69(total 3H)，4.10(1H，m)，4.44(1H，m)，4.86(1H，m)，6.77(1H，s)，6.82(1H，m)，7.01(2H，m)，7.09(1H，m)，7.19(4H，m)，7.26-7.41(3H，m)，7.45(2H，m)，7.50-7.60(3H，m)，10.34(1H，m)，10.71(1H，m)MS(EI)634(M )(实施例20)将(Z)-〔1-〔4-〔2-(4-甲基苯基)苯甲酰胺基)苯甲酰〕-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸乙酯(200毫克)溶于5毫升40％甲胺和60％甲醇的混合溶剂，溶液于50℃在封管中搅拌2小时。蒸去溶剂后，所得的残留物用硅胶柱层析纯化，用氯仿和甲醇(40∶1，v/v)混合溶剂洗脱，得到150毫克(Z)-4′-〔〔4，4-二氟-5-(N-甲基氨基甲酰亚甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-基〕羰基〕-2-(4-甲基苯基)-N-苯甲酰苯胺。
1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)2.27(3H，s)，2.35(2H，m)，2.64(3H，d)，3.00(1H，m)，4.90(1H，m)，6.48(1H，s)，6.75(1H，d)，7.03(1H，d)，7.12(2H，d)，7.20-7.60(total 11H)，8.23(1H，d)，10.30(1H，s)MS(FAB)566(M ＋1)(实施例21)用200毫克(E)-〔1-〔4-〔2-(4-甲基苯基)苯甲酰胺基)苯甲酰〕-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸乙酯作为起始物质，重复实施例20的相似方法，得到180毫克(E)-4′-〔〔4，4-二氟-5-(N-甲基氨基甲酰亚甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-(4-甲苯基)-N-苯甲酰苯胺。
熔点256—258℃1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)2.28(3H，s)，2.40(2H，m)，2.62(3H，d)，3.06(1H，m)，4.82(1H，m)，6.68(1H，s)，6.71(1H，d)，7.10-7.60(total 15H)，8.41(1H，d)，10.29(1H，s)MS(FAB)566(M ＋1)(实施例22)在冰冷却下，向70毫克60％氢化钠的四氢呋喃悬浮液20ml加入0.28ml氰基甲基膦酸二乙酯，使混合物搅拌30分钟。向反应溶液加入4′-〔〔4，4-二氟-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-(4-甲基苯基)-N-苯甲酰苯胺(220毫克)，混合物在冰冷却下搅拌3小时，然后在室温下搅拌1小时。将反应溶液倒入冰水，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后蒸去溶剂。所得的残留物进行硅胶柱层析，正己烷和乙酸乙酯洗脱其混合比自4∶1改变为3∶1(体积)，自洗脱液得到的残留物用氯仿-正己烷重结晶，得到100毫克(Z)-和(E)-4′-〔(5-氰基亚甲基-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-(4-甲基苯基)-N-苯甲酰苯胺。化合物22(a)(Z)型熔点133—135℃1H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)2.36(3H，s)，2.50(2H，m)，3.25(1H，m)，5.05(1H，m)，5.79(1H，s)，6.72(1H，d)，6.90-7.60(total 14H)，7.74(1H，d)MS(FAB)534(M ＋1)化合物22(b)(E)型熔点202—205℃1H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)2.34(3H，s)，2.50(2H，m)，3.25(1H，m)， 5.05(1H，m)，6.20(1H，s)， 6.75(1H，d)，7.0-7.6(total 14H)，7.74(1H，d)MS(FAB)545(M ＋1)(实施例23)将(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-苯基苯甲酰胺基)苯甲酰〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸(250毫克)和75毫克1-羟基苯并三唑溶于10毫升二氯甲烷和5毫升乙腈，在冰冷却下，向溶液加入107毫克1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐。接着加入0.088ml N-乙基哌嗪，使混合物在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入1N氢氧化钠水溶液，混合物用氯仿萃取，用无水碳酸钾干燥，蒸去溶剂后，所得的残留物进行硅胶柱层析，用氯仿-甲醇(97∶3，v/v)洗脱，得到293毫克游离碱。接着将产物溶于甲醇，通过加入4N盐酸乙酸乙酯溶液转化成盐酸盐，然后减压蒸去溶剂。用乙醇-乙醚使所得的残留物重结晶，得到221毫克(Z)-4′-〔〔5-〔(4-乙基-1-哌嗪基)羰基亚甲基〕-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺盐酸盐。熔点189—191℃1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)1.27(3H，t)，2.41(2H，m)，2.78-3.30(total 6H)，3.52(2H，m)，3.64(1H，m)，4.10(1H，m)，4.46(1H，m)，4.86(1H，m)，6.77(1H，s)，6.82(1H，m)，7.01(2H，m)，7.20(1H，m)，7.24-7.41(total 8H)，7.43-7.51(total 2H)，7.52-7.58(total 3H)，10.34(1H，s)，11.15(1H，m)MS(FAB)635(M ＋1)(实施例24)将(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-苯基苯甲酰胺基)苯甲酰〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸(250毫克)和75毫克1-羟基苯并三唑溶于10毫升二氯甲烷和5毫升乙腈，在冰冷却下，向溶液加入107毫克1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐。接着加入0.088ml N-甲基高哌嗪，使混合物在室温下搅拌过夜。向反应溶液加入1N氢氧化钠水溶液，混合物用氯仿萃取，用无水碳酸钾干燥，蒸去溶剂后，所得的残留物进行硅胶柱层析，用氯仿-甲醇(90∶10，v/v)洗脱，得到240毫克游离碱。接着将产物溶于甲醇，通过加入4N盐酸乙酸乙酯溶液转化成盐酸盐，然后减压蒸去溶剂。所得残留物与乙醇-乙醚混合，得到222毫克(Z)-4′-〔〔4，4-二氟-5-〔〔(4-甲基六氢-1，4-二吖庚因-1-基)羰基〕亚甲基〕--2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-基〕羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺盐酸盐的无色非晶形固体。元素分析数据C％H％ N％ Cl％ F％计算值67.285.62 8.26 5.235.60实测值67.275.55 8.32 5.365.591H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)2.05-2.34(total 2H)，2.35-2.55(total 2H)，2.79(3H，s)，2.92-4.08(total 9H)，4.86(1H，m)，6.74-6.89(total 2H)，7.01(2H，m)，7.19(1H，m)，7.25-7.41(total 8H)，7.42-7.52(total 2H)，7.53-7.60(total 3H)，10.35(1H，s)，10.84(1H，m)MS(FAB)635(M ＋1)(实施例25)将(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-苯基苯甲酰胺基)苯甲酰〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸(250毫克)和75毫克1-羟基苯并三唑溶于10毫升二氯甲烷和5毫升乙腈，在冰冷却下，向溶液加入107毫克1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐。接着加入 0.074ml N，N-二甲基乙二胺，使混合物在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入1N氢氧化钠水溶液，混合物用氯仿萃取，用无水碳酸钾干燥，蒸去溶剂后，所得的残留物进行硅胶柱层析，用氯仿-甲醇(94∶6，v/v)洗脱，得到261毫克游离碱。接着将产物溶于甲醇，通过加入4N盐酸乙酸乙酯溶液转化成盐酸盐，然后减压蒸去溶剂。向残留物中加入氯仿-乙醚，得到200毫克(Z)-4′-〔〔4，4-二氟-5-〔〔N-(2-二甲基氨基乙基)氨基甲酰〕亚甲基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺盐酸盐的无色非晶形固体。
1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)2.39(1H，m)，2.65(1H，m)，2.81(6H，s)，3.09(1H，m)，3.16(2H，m)，3.49(2H，m)，4.88(1H，m)，6.5 3(1H，s)，6.77(1H，m)，7.02(2H，m)，7.17(1H，m)，7.24-7.41(total 9H)，7.42-7.51(total 2H)，7.52-7.60(total 2H)，8.60(1H，t)，9.99(1H，m)，10.31(1H，s)MS(FAB)609(M ＋1)(实施例26)用250毫克(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-苯基苯甲酰胺基)苯甲酰〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和0.097毫升N-苄基哌嗪，重复实施例23的相似方法，用乙腈-醚重结晶得到200毫克(Z)-4′-〔〔5-〔(4-苄基-1-哌嗪基)羰基亚甲基〕-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺盐酸盐。熔点164—169℃1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)2.41(2H，m)，2.84-3.25(total 4H)，3.30-3.46(total 2H)，3.63(1H，m)，4.02(1H，m)，4.33-4.51(3H，m)，4.87(1H，m)，6.76(1H，s)，6.81(1H，m)，7.00(2H，m)，7.19(1H，m)，7.24-7.41(total 8H)，7.42-7.77(total 10H)，10.33(1H，s)，11.19(1H，m)MS(FAB)697(M ＋1)(实施例27)用250毫克(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-苯基苯甲酰胺基)苯甲酰〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和0.089毫升N，N-二甲基-1，3-丙二胺，重复实施例24的相似方法，得到245毫克(Z)-4′-〔〔4，4-二氟-5-〔〔N-(3-二甲基氨基丙基)氨基甲酰〕亚甲基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺盐酸盐的无色非晶形固体。
1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)1.81-1.92(total 2H)，2.39(1H，m)，2.67(1H，m)，2.73(6H，s)，2.96-3.30(total 5H)，4.88(1H，m)，6.52(1H，s)，6.76(1H，m)，7.02(2H，m)，7.12-7.41(total 9H)，7.42-7.51(total 3H)，7.52-7.60(total 2H)，8.51(1H，t)，10.32(1H，s)，10.59(1H，m)MS(FAB)623(M ＋1)(实施例28)
用220毫克(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-苯基苯甲酰胺基)苯甲酰〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和205毫克高哌嗪，重复实施例24的相似方法，得到220毫克(Z)-4′-〔〔5-〔〔(六氢-1，4-二吖庚因-1-基)羰基〕亚甲基〕-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺盐酸盐的无色非晶形固体。
1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)1.97-2.10(total 2H)，2.41(2H，m)，3.16(5H，m)，3.50-3.92(total 5H)，4.87(1H，m)，6.76-6.86(total 2H)，7.01(2H，m)，7.20(1H，m)，7.24-7.41(total 8H)，7.43-7.61(total 5H)，8.96(1H，m)，10.34(1H，s)MS(FAB)621(M ＋1)(实施例29)用427毫克2-(2-甲基苯基)苯甲酸、0.233ml草酰氯和500毫克(Z)-〔1-(4-氨基苯甲酰)4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯，重复参照例8的相似方法，得到603毫克(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-〔2-(2-甲基苯基)苯甲酰〕氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-基〕乙酸甲酯。
1H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)
2.06(3H，s)，2.27-2.75(total 2H)，3.24(1H，m)，3.83(3H，s)，5.01(1H，m)，6.17(1H，s)，6.65(1H，m)，6.84(2H，d)，6.99(2H，d)，7.07(1H，t)，7.09(1H，s)，7.20-7.39(tctal 7H)，7.50(1H，t)，7.56(1H，t)，8.07(1H，d)MS(FAB)567(M ＋1)(实施例30)将(Z)-〔1-(4-氨基苯甲酰)-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯(500毫克)和0.373毫升三乙胺溶于5毫升二氯甲烷，在冰冷却下向上述溶液滴加0.210毫升2-甲基苯甲酰氯，使混合物在室温下搅拌2小时。加入饱和的碳酸氢钠水溶液，混合物用二氯甲烷萃取，所得的有机层用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂后，所得的残留物以柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶1，v/v)混合溶剂洗脱，得到651毫克(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-甲基苯甲酰)氨基〕苯甲酰〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯。元素分析数据元素分析数据(C28H24N2O4F2)C％ H％ N％ F％计算值68.56 4.93 5.71 7.75实测值68.33 4.95 5.71 7.731H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)2.02-2.82(total 2H)，2.47(3H，s)，3.21(1H，m)，3.83(3H，s)，5.06(1H，m)，6.21(1H，s)，6.73(1H，d)，7.12-7.50(total 12H)MS(EI)490(M )(实施例31)用500毫克(Z)-〔1-(4-氨基苯甲酰)-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯和0.210ml 2-甲氧基苯甲酰氯，重复实施例30的相似方法得到644毫克(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-甲氧基苯甲酰)氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯。
1H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)2.26-2.84(total 2H)，3.26(1H，m)，3.83(3H，s)，4.03(3H，s)，5.03(1H，m)，6.21(1H，s)，6.73(1H，m)，7.02(1H，d)，7.09-7.28(total 5H)，7.37(1H，d)，7.50(3H，m)8.23(1H，m)，9.84(1H，m)MS(EI)506(M ＋1)(实施例32)用500毫克(Z)-〔1-(4-氨基苯甲酰)-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯和245毫克2-乙氧基苯甲酸，重复参照例8的相似方法得到697毫克(Z)-〔1-〔4-(2-乙氧基苯甲酰)氨基〕苯甲酰〕-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯。
1H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)1.61(3H，t)，2.32-2.82(total 2H)，3.24(1H，m)，3.84(3H，s)，4.26(2H，q)，5.03(1H，m)，6.22(1H，s)，6.73(1H，m)，7.02(1H，d)，7.06-7.18(total 4H)，7.24(1H，t)，7.37(1H，d)，7.47(3H，m)，8.24(1H，m)，10.12(1H，m)MS(EI)521(M ＋1)(实施例33)用500毫克(Z)-〔1-(4-氨基苯甲酰)-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯和264毫克2-异丙氧基苯甲酸，重复参照例8的相似方法得到693毫克(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-异丙氧基苯甲酰)氨基〕苯甲酰〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯。
1H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)1.50(5H，d)，2.35-2.82(total 2H)，3.23(1H，m)，3.84(3H，s)，4.82(1H，m)，5.07(1H，m)，6.22(1H，s)，6.73(1H，m)，7.00(1H，d)，7.08-7.18(total 4H)，7.24(1H，t)，7.38(1H，d)，7.47(3H，m)，8.24(1H，m)，10.25(1H，m)MS(FAB)521(M ＋1)(实施例34)
用600毫克(Z)-〔1-(4-氨基苯甲酰)-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯和0.238ml 3-甲氧基苯甲酰氯，重复实施例30的相似方法得到787毫克(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(3-甲氧基苯甲酰)氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯。
1H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)2.30-2.82(total 2H)，3.26(1H，m)，3.84(3H，s)，3.85(3H，s)，5.05(1H，m)，6.21(1H，s)，6.72(1H，m)，7.02(1H，d)，7.06-7.19(total 4H)，7.24(1H，t)，7.31-7.40(total 4H)，7.46(2H，d)，8.85(1H，s)MS(FAB)506(M ＋1)(实施例35)用600毫克(Z)-〔1-(4-氨基苯甲酰)-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯和0.214ml 2-氯苯甲酰氯，重复实施例30的相似方法得到820毫克(Z)-〔1-〔4-(2-氯苯甲酰)氨基〕苯甲酰-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯。
1H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)2.27-2.82(total 2H)，3.26(1H，m)，3.83(3H，s)，5.04(1H，m)，6.21(1H，s)，6.73(1H，m)，7.10-7.20(total 3H)，7.26(1H，t)，7.34-7.50(total 6H)，7.72(1H，d)，7.98(1H，s)MS(EI)310，512(M )(实施例36)用600毫克(Z)-〔1-(4-氨基苯甲酰)-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯和0.214ml 3-氯苯甲酰氯，重复实施例30的相似方法得到820毫克(Z)-〔1-〔4-(3-氯苯甲酰)氨基〕苯甲酰〕-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯。
1H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)2.27-2.82(total 2H)，3.26(1H，m)，3.84(3H，s)，5.06(1H，m)，6.21(1H，s)，6.71(1H，m)，7.07-7.17(total 3H)，7.24(1H，t)，7.36-7.47(total 4H)，7.71(1H，d)，7.82(1H，s)，7.94(1H，s)MS(EI)510，512(M )(实施例37)用3.00克(Z)-〔1-(4-氨基苯甲酰)-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯和0.214ml 2-硝基苯甲酰酸，重复参照例8的相似方法得到3.75克(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-硝基苯甲酰)氨基〕苯甲酰〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯。
1H-NMR(δppm，CDCl3-DMSO-d6，，TMS内标)2.25-2.82(total 2H)，3.24(1H，m)，3.83(3H，s)，5.04(1H，m)，6.24(1H，s)，6.75(1H，m)，7.10-7.20(total 3H)，7.14(1H，t)，7.38(1H，m)，7.52(2H，d)，7.57-7.67(total 2H)，7.72(1H，t)，8.08(1H，d)，10.09(1H，s)MS(FAB)522(M ＋1)(实施例38)将(Z)-〔4，4-二氟-〔1-〔4-(2-硝基苯甲酰)氨基〕苯甲酰〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯(4.00g)悬浮于100毫升乙酸乙酯，将10.4克氯化锡单水合物加入悬浮液中，使混合物回流加热3小时。在冰冷却下向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用硅藻土过滤除去这样沉淀出的不溶物，分离滤液。有机层用无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂。所得的残留物用乙醇-乙醚结晶，得到1.79克(Z)-〔1-〔4-(2-氨基苯甲酰)氨基〕苯甲酰-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯的无色非晶形固体。
1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)2.39-2.56(total 2H)，3.12(1H，m)，3.7 6(3H，s)，4.87(1H，m)，6.28(2H，s)，6.56(1H，t)，6.73(1H，d)，6.76(1H，s)，6.85(1H，m)，7.05(2H，d)，7.17-7.23(total 2H)，7.31(1H，t)，7.41(1H，d)，7.53-7.62(total 3H)，10.09(1H，s)MS(FAB)492(M ＋1)
(实施例39)将(Z)-〔1-〔4-(2-氨基苯甲酰)氨基〕苯甲酰-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯(1.10克)溶于10毫升乙酸，使溶液与511毫克丙酮基丙酮混合，使混合物回流加热2小时。蒸去溶剂，向残留物加入水，混合物用氯仿-甲醇混合溶剂萃取。蒸去溶剂后，所得的残留物进行硅胶柱层析，用氯仿-甲醇(97∶3，v/v)洗脱，洗脱出的化合物用乙酸乙酯和己烷结晶，得到500毫克(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-〔2-(2，5-二甲基吡咯-1-基)苯甲酰〕氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯。
1H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)2.28-2.80(total 2H)，3.22(1H，m)，3.83(3H，s)，5.02(1H，m)，6.20(1H，s)，6.70(1H，m)，7.08-7.16(total 3H)，7.24-7.31(total 3H)，7.38(1H，d)，7.44(1H，d)，7.57-7.66(total 2H)，7.82(1H，m)，8.09(1H，s)，8.20(1H，s)，8.34(1H，s)MS(EI)569(M )(实施例40)用948毫克(Z)-〔1-(4-氨基苯甲酰)-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯和530毫克2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲酸，重复参照例8的相似方法得到1.23克(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-〔2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲酰〕氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯。
1H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)1.97(6H，m)，2.28-2.80(total 2H)，3.22(1H，m)，3.83(3H，s)，5.04(1H，m)，6.08(2H，s)，6.20(1H，s)，6.64-6.74(total 2H)，6.96-7.30(total 7H)，7.37(1H，d)，7.56-7.68(total 2H)，8.37(1H，d)MS(FAB)544(M ＋1)(实施例41)将2-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸(222毫克)和160毫克1-羟基苯并三唑溶于10毫升二氯甲烷，在冰冷却下滴加含227毫克1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐的10毫升二氯甲烷溶液，接着加入400毫克(Z)-〔1-(4-氨基苯甲酰)-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯。在室温下使混合物搅拌3天。然后向反应溶液中加1N氢氧化钠，混合物用氯仿萃取，用无水碳酸钾干燥，蒸去溶剂后。所得的残留物用硅胶柱层析纯化，用氯仿-甲醇(95∶5，v/v)混合溶剂洗脱，得到270毫克(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-〔2-(1H-咪唑-1-基)苯甲酰〕氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯。
1H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)2.28-2.82(total 2H)，3.22(1H，m)，3.83(3H，s)，5.03(1H，m)，6.20(1H，s)，6.69(1H，m)，7.03-7.41(total 11H)，7.53-7.64(total 2H)，7.66(1H，s)，7.83(1H，d)MS(FAB)543(M ＋1)
(实施例42)用4.31克(Z)-〔1-(4-氨基苯甲酰)-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯和3.0克2-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸，重复参照例8的相似方法得到5.0克(Z)-〔1-〔4-〔2-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰〕氨基〕苯甲酰-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯。
1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)1.04(2H，t)，2.40(2H，q)，3.11(1H，br)，3.74(3H，s)，4.86(1H，br)，6.70-6.85(total 3H)，10.4(1H，s)MS(FAB)571(M ＋1)(实施例43)用600毫克(Z)-〔1-(4-氨基苯甲酰)-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯和266毫克邻甲苯基乙酸，重复参照例8的相似方法得到683毫克(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-甲基苯基)乙酰胺基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯。
1H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)2.29(3H，s)，2.35-2.80(total 2H)，3.23(1H，m)，3.70(2H，s)，3.82(3H，s)，5.04(1H，m)，6.15(1H，s)，6.67(1H，m)，6.9 3(1H，s)，7.06-7.14(total 3H)，7.17-7.29(total 6H)，7.36(1H，d)MS(FAB)505(M ＋1)(实施例44)用500毫克(Z)-〔1-(4-氨基苯甲酰)-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯和245毫克2-甲氧基苯基乙酸，重复参照例8的相似方法得到665毫克(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-甲氧基苯基)乙酰胺基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯。
1H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)2.26-2.80(total 2H)，3.23(1H，m)，3.67(2H，s)，3.82(3H，s)，3.91(3H，s)，5.04(1H，m)，6.17(1H，s)，6.67(1H，m)，6.93-7.01(total 2H)，7.04-7.13(total 3H)，7.19-7.38(total 6H)，7.76(1H，s)MS(FAB)521(M ＋1)(实施例45)用600毫克(Z)-〔1-(4-氨基苯甲酰)-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯和0.261ml 2-三氟甲基苯甲酰氯，重复实施例30的相似方法得到861毫克(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-三氟甲基苯甲酰)氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯。
1H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)2.30-2.82(total 2H)，3.24(1H，m)，3.83(3H，s)，5.04(1H，m)，6.21(1H，s)，6.73(1H，m)，7.09-7.19(total 3H)，7.26(1H，t)，7.36-7.44(total 3H)，7.5 3-7.66(total 4H)，7.74(1H，d)MS(EI)544(M )(实施例46)用600毫克(Z)-〔1-(4-氨基苯甲酰)-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯和0.337ml 1-萘酰氯，重复实施例30的相似方法得到860毫克(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-萘基羰)氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯。
1H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)2.25-2.81(total 2H)，3.29(1H，m)，3.84(3H，s)，5.03(1H，m)，6.22(1H，s)，6.74(1H，m)，7.13-7.21(total 3H)，7.27(1H，t)，7.39(1H，d)，7.44-7.57(total 4H)，7.69(1H，d)，7.72(1H，s)，7.89(1H，m)，7.97(1H，d)，8.29(1H，m)MS(FAB)527(M ＋1)(实施例47)用600毫克(Z)-〔1-(4-氨基苯甲酰)-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯和222毫克1-甲基-2-吡咯羧酸，重复参照例8的相似方法得到480毫克(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(1-甲基-2-吡咯基)羰基氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯。
1H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)2.28-2.82(total 2H)，3.24(1H，m)，3.83(3H，s)，3.93(3H，s)，5.04(1H，m)，6.11(1H，m)，6.19(1H，s)，6.66(1H，m)，6.72(1H，m)，6.77(1H，m)，7.08-7.18(total 3H)，7.23(1H，t)，7.36-7.40(total 3H)，7.65(1H，s)MS(EI)479(M )(实施例48)用600毫克(Z)-〔1-(4-氨基苯甲酰)-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯和252毫克3-甲基-2-噻吩羧酸，重复参照例8的相似方法得到722毫克(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(3-甲基-2-噻吩基)羰基氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯。
1H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)2.42(1H，m)，2.55(3H，s)，2.68(1H，m)，3.26(1H，m)，3.83(3H，s)，5.05(1H，m)，6.19(1H，s)，6.72(1H，m)，6.93(1H，d)，7.11(1H，t)，7.16(2H，d)，7.24(1H，t)，7.32(1H，d)，7.36(1H，d)，7.40(2H，d)，7.49(1H，d)MS(FAB)497(M ＋1)(实施例49)用500毫克(Z)-〔1-(4-氨基苯甲酰)-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯和169毫克3-甲基-2-呋喃羧酸，重复参照例8的相似方法得到414毫克(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(3-甲基-2-呋喃基)羰基氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯。
1H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)2.22-2.80(total 2H)，2.41(3H，s)，3.23(1H，m)，3.83(3H，s)，5.05(1H，m)，6.19(1H，s)，6.3 8(1H，s)，6.71(1H，m)，7.10(1H，t)，7.15(2H，d)，7.23(1H，t)，7.32-7.40(total 2H)，7.45(1H，d)，8.02(1H，s)MS(FAB)481(M ＋1)(实施例50)用269毫克2，3-二甲氧基苯甲酸和500毫克(Z)-〔1-(4-氨基苯甲酰)-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯，重复参照例8的相似方法得到711毫克(Z)-〔1-〔4-(2，3-二甲氧基苯甲酰)氨基〕苯甲酰-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯。
1H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)2.27-2.80(total 2H)，3.27(1H，m)，3.84(3H，s)，3.92(3H，s)，3.96(3H，s)，5.07(1H，m)，6.22(1H，s)，6.73(1H，m)，7.08-7.26(total 6H)，7.38(1H，d)，7.49(2H，d)，7.74(1H，d)，10.07(1H，s)MS(FAB)537(M ＋1)(实施例51)用296毫克2，6-二甲氧基苯甲酰氯和500毫克(Z)-〔1-(4-氨基苯甲酰)-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯，重复实施例30的相似方法得到677毫克(Z)-〔1-〔4-(2，6-二甲氧基苯甲酰)氨基〕苯甲酰-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯。
1H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)2.30-2.80(total 2H)，3.24(1H，m)，3.81(6H，s)，3.83(3H，s)，5.07(1H，m)，6.20(1H，s)，6.58(2H，d)，6.74(1H，d)，7.11-7.18(total 3H)，7.26(1H，d)，7.31(1H，t)，7.38(1H，d)，7.40-7.52(total 4H)MS(FAB)537(M ＋1)(实施例52)用280毫克1-苯基环戊基羧酸和500毫克(Z)-〔1-(4-氨基苯甲酰)-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯，重复参照例8的相似方法得到533毫克(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(1-苯基环戊基羰基)氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯。
1H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)1.71(2H，m)，1.85(2H，m)，2.07(2H，m)，2.2 0-2.80(total4H)，3.21(1H，m)，3.81(3H，s)，5.03(1H，m)，6.13(1H，s)，6.67(1H，d)，6.78(1H，s)，7.05(2H，d)，7.09(1H，t)，7.14(2H，d)，7.22(1H，t)，7.26-7.41(total 6H)MS(FAB)545(M ＋1)实施例53使用302mg2-哌啶子基苯甲酸和500mg(Z)-〔1-(4-氨基苯甲酰)-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯，重复与参照例8相同的程序，得到711mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-哌啶子基苯甲酰)氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯。
1H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)1.65(2H，m)，1.77(4H，m)，2.24-2.80(total 2H)，2.97(4H，m)，3.25(1H，m)，3.84(3H，s)，5.07(1H，m)，6.23(1H，s)，6.74(1H，d)，7.11(1H，t)，7.17(2H，d)，7.21-7.31(total 3H)，7.38(1H，d)，7.47(1H，t)，7.57(2H，d)，8.23(1H，d)，12.67，(1H，s)MS(FAB)560(M ＋1)实施例54使用600mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-〔2-(2-甲基苯基)苯甲酰〕氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯，重复与实施例7相同的程序，得到500mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-〔2-(2-甲基苯基)苯甲酰〕氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸。
1H-NMR(δppm，CDCl3-DMSO-d6，TMS内标)2.07(3H，s)，2.23-2.84(total 2H)，3.21(1H，m)，500(1H，m)，6.20(1H，s)，6.64(1H，m)，6.88(2H，d)，7.00(2H，d)，7.15-7.39(total 9H)，7.47-7.59(total 2H)，8.02(1H，d)MS(FAB)553(M ＋1)实施例55使用650mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-甲基苯甲酰)氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯，重复与实施例7相同的程序，得到566mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-甲基苯甲酰)氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸。
1H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)2.15-3.00(total 2H)，2.43(3H，s)，3.35(1H，m)，5.02(1H，m)，6.20(1H，s)，6.75(1H，m)，7.08-7.49(total 12H)，7.67(1H，br)MS(EI)476(M )实施例56使用650mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-甲氧基苯甲酰)氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯，重复与实施例7相同的程序，得到566mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-甲氧基苯甲酰)氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸。
1H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)2.2-2.8(total 2H)，3.26(1H，m)，4.03(3H，s)，5.03(1H，m)，6.21(1H，s)，6.73(1H，m)，7.02(1H，d)，7.09-7.28(total 5H)，7.37(1H，d)，7.50(3H，m)，8.23(1H，m)，9.84(1H，m)MS(EI)49 3(M ＋1)实施例57使用695mg(Z)-〔1-〔4-(2-乙氧基苯甲酰)氨基〕苯甲酰-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯，重复与实施例7相同的程序，得到670mg(Z)-〔1-〔4-(2-乙氧基苯甲酰)氨基〕苯甲酰-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸。
1H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)1.59(3H，t)，2.28-2.90(total 2H)，3.28(1H，m)，4.22(2H，q)，5.03(1H，m)，6.27(1H，s)，6.73(1H，m )，6.93(1H，d)，7.06-7.18，(total 4H)，7.24(1H，t)，7.26-7.30(total 4H)，8.22(1H，d)，10.16(1H，m)MS(FAB)507(M ＋1)实施例58使用683mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-异丙氧基苯甲酰)氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯，重复与实施例7相同的程序，得到499mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-异丙氧基苯甲酰)氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸。
1H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)1.47(6H，d)，2.28-2.86(total 2H)，3.28(1H，m)，4.79(1H，m)，5.07(1H，m)，6.27(1H，s)，6.73(1H，m)，6.98(1H，d)，7.06-7.20(total 4H)，7.24(1H，t)，7.39(1H，d)，7.41-7.50(total 4H)，8.21(1H，m)，10.26(1H，m)MS(FAB)521(M ＋1)实施例59使用787mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(3-甲氧基苯甲酰)氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯，重复与实施例7相同的程序，得到673mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(3-甲氧基苯甲酰)氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸。
1H-NMR(δppm，CDCl3-DMSO-d6，TMS内标)2.25-2.92(total 2H)，3.22(1H，m)，3.86(3H，s)，5.04(1H，m)，6.24(1H，s)，6.71(1H，m)，7.03-7.13(total 2H)，7.15(1H，d)，7.22(1H，t)，7.34-7.40(total 2H)，7.44-7.48(total 2H)，7.60(2H，d)，9.34(1H，s)MS(FAB)493(M ＋1)实施例60使用788mg(Z)-〔1-〔4-(2-氯苯甲酰)氨基〕苯甲酰-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯，重复与实施例7相同的程序，得到668mg(Z)-〔1-〔4-(2-氯苯甲酰)氨基〕苯甲酰-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸。
1H-NMR(δppm，CDCl3-DMSO-d6，TMS内标)2.15-2.82(total 2H)，3.22(1H，m)，5.03(1H，m)，6.24(1H，s)，6.72(1H，m)，7.09-7.20(total 3H)，7.25(1H，t)，7.32-7.48(total 4H)，7.50-7.65(total 3H)，9.85(1H，s)MS(FAB)497，499(M ＋1)实施例61使用782mg(Z)-〔1-〔4-(3-氯苯甲酰)氨基〕苯甲酰-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯，重复与实施例7相同的程序，得到631mg(Z)-〔1-〔4-(3-氯苯甲酰)氨基〕苯甲酰-4，4-二氟--2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸。
1H-NMR(δppm，CDCl3-DMSO-d6，TMS内标)2.43(1H，m)，2.69(1H，m)，3.24(1H，m)，5.03(1H，m)，6.24(1H，s)，6.71(1H，m)，7.09(1H，t)，7.14(2H，d)，7.22(1H，t)，7.34-7.43(total 2H)，7.48(1H，d)，7.59(2H，d)，7.81(1H，d)，7.93(1H，s)，9.53(1H，s)MS(FAB)497，499(M ＋1)实施例62使用730mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-硝基苯甲酰)氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯，重复实施例7相同的程序，得到389mg(Z)-4，4-二氟-1-〔4-(2-硝基苯甲酰)氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸。
1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)
2.46(2H，m)，3.11(1H，m)，4.88(1H，m)，6.68(1H，s)，6.84(1H，m)，7.09(2H，d)，7.21(1H，t)，7.31(1H，t)，7.38(1H，d)，7.50(2H，d)，7.74-7.80(total 2H)，7.86(1H，t)，8.14(1H，d)，10.74(1H，s)，13.18(1H，br)MS(FAB)478(M ＋1)实施例63使用600mg(Z)-〔1-〔4-(2-氨基苯甲酰)氨基〕苯甲酰-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯，重复与实施例7相同的程序，得到370mg(Z)-〔1-〔4-(2-氨基苯甲酰)氨基〕苯甲酰-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸。
1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)2.46(2H，m)，3.11(1H，m)，3.33(2H，br)，4.87(1H，m)，6.56(1H，t)，6.65(1H，s)，6.76(1H，d)，6.83(1H，m)，7.06(2H，d)，7.14-7.24(total 2H)，7.30(1H，t)，7.38(1H，d)，7.56(2H，d)，10.04(1H，s)，13.20(1H，br)MS(FAB)478(M ＋1)实施例64使用500mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-〔2-(2，5-二甲基吡咯-1-基)苯甲酰〕氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯，重复与实施例7相同的程序，得到500mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-〔2-(2，5-二甲基吡咯-1-基)苯甲酰〕氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸。
1H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)1.95(6H，m)，2.24-2.84(total 2H)，3.24(1H，m)，5.04(1H，m)，6.08(2H，s)，6.25(1H，s)，6.68-6.80(total 2H)，7.03-7.30(total 7H)，7.38(1H，d)，7.57-7.67(total 2H)，8.35(1H，d)MS(FAB)555(M )实施例65使用960mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-〔2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲酰〕氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯，重复与实施例7相同的程序，得到767mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-〔2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲酰〕氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸。
1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)2.44(1H，m)，3.10 (1H，m)，4.86(1H，m)，6.66(1H，s)，6.82(1H，m)，7.03(2H，d)，7.19(1H，t)，7.30(1H，t)，7.34-7.46(total 3H)，7.58-7.74(total 4H)，8.07(1H，s)，8.88(1H，s)，10.47(1H，s)，10.19(1H，m)MS(FAB)530(M ＋1)实施例66使用270mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-〔2-(1H-咪唑-1-基)苯甲酰〕氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯，重复与实施例7相同的程序，得到115mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-〔2-(1H-咪唑-1-基)苯甲酰〕氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸。
1H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)2.44(2H，m)，3.09(1H，m)，4.86(1H，m)，6.66(1H，s)，6.82(1H，m)，6.97(1H，s)，7.04(2H，d)，7.19(1H，t)，7.23-7.43(总共5H)，7.52-7.70(总共4H)，7.78(1H，s)，10.49(1H，s)，13.18(1H，br)MS(FAB)529(M ＋1)实施例67使用4.96g(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-〔2-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰〕氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯，重复与实施例7相同的程序，得到4.50g(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-〔2-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰〕氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸。
1H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)1.04(3H，t)，2.41(2H，q)，3.08(1H，br)，4.86(1H，br)，6.03(1H，s)，10.42(1H，s)MS(FAB)529(M ＋1)实施例68使用647mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-甲基苯基)乙酰胺基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯，重复与实施例7相同的程序，得到517mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-甲基苯基)乙酰胺基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸。
1H-NMR(δppm，CDCl3-DMSO-d6，TMS内标)2.32(3H，s)，2.35-2.82(总共2H)，3.22(1H，m)，3.68(2H，s)，5.02(1H，m)，6.20(1H，s)，6.67(1H，m)，7.05-7.13(total 3H)，7.14-7.26(total 5H)，7.34-7.39(total 3H)，8.53(1H，s)MS(FAB)491(M ＋1)实施例69使用660mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-甲氧基苯基)乙酰胺基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯，重复与实施例7相同的程序，得到596mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-甲氧基苯基)乙酰胺基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸。
1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)2.44(2H，m)，3.10(1H，m)，3.60(2H，s)，3.73(3H，s)，4.86(1H，m)，6.63(1H，s)，6.80(1H，m)，6.88(1H，t)，6.95(1H，d)，7.02(1H，d)，7.12-7.50(总共8H)，10.16(1H，s)，13.20(1H，br)MS(FAB)507(M ＋1)实施例70使用830mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-三氟甲基苯甲酰)氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯，重复与实施例7相同的程序，得到751mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-三氟甲基苯甲酰)氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸。
1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)2.46(2H，m)，3.11(1H，m)，4.89(1H，m)，6.68(1H，s)，6.85(1H，m)，7.09(2H，m)，7.20(1H，t)，7.31(1H，t)，7.47-7.59(总共2H)，7.67-7.74(总共2H)，7.78(1H，t)，7.84(1H，d)，10.63(1H，s)，13.17(1H，br)MS(FAB)531(M ＋1)实施例71使用760mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(1-萘基羰基)氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯，重复与实施例7相同的程序，得到555mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(1-萘基羰基)氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸。
1H-NMR(δppm，CDCl3-DMSO-d6，TMS内标)2.24-2.90(总共，2H)，3.23(1H，m)，5.04(1H，m)，6.25(1H，s)，6.74(1H，m)，7.13-7.21(1总共3H)，7.25(1H，t)，7.39(1H，d)，7.47-7.57(总共 L 3H)，7.62-7.71(总共.3H)，7.89(1H，m)，7.94(1H，d)，8.29(1H，m)，9.95(1H，s)MS(FAB)513(M ＋1)实施例72使用445mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(1-甲基-2-吡咯基)羰基氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯，重复与实施例7相同的程序，得到332mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(1-甲基-2-吡咯基)羰基氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸。
1H-NMR(δppm，CDCl3-DMSO-d6，TMS内标)2.35-2.82(总共2H)，3.21(1H，m)，3.94(3H，s)，5.04(1H，m)，6.10(1H，t)，6.23(1H，s)，6.70(1H，m)，6.76(1H，br)，6.87(1H，m)，7.07-7.17(total 3H)，7.22(1H，t)，7.37(2H，d)，7.50(2H，d)，8.72(1H，s)MS(FAB)466(M ＋1)实施例73使用700mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(3-甲基-2-噻吩基)羰基氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯，重复与实施例7相同的程序，得到656mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(3-甲基-2-噻吩基)羰基氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸。
1H-NMR(δppm，CDCl3-DMSO-d6，TMS内标)2.25-2.89(总共2H)，2.53(3H，s)，3.24(1H，m)，5.04(1H，m)，6.23(1H，s)，6.71(1H，m)，6.92(1H，d)，7.12(1H，t)，7.15(2H，d)，7.23(1H，t)，7.33(1H，d)，7.38(1H，d)，7.47(2H，d)，8.40(1H，s)MS(FAB)483(M ＋1)实施例74
使用404mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(3-甲基-2-呋喃基)羰基氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯，重复与实施例7相同的程序，得到316mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(3-甲基-2-呋喃基)羰基氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸。
1H-NMR(δppm，CDCl3-DMSO-d6，TMS内标)2.28-2.84(总共2H)，2.41(3H，s)，3.23(1H，m)，5.06(1H，m)，6.23(1H，s)，6.39(1H，s)，6.70(1H，m)，7.07(1H，t)，7.15(2H，d)，7.22(1H，t)，7.37(2H，m)，7.49(1H，d)，8.33(1H，s)MS(FAB)467(M ＋1)实施例75使用770mg(Z)-〔1-〔4-(2，3-二甲氧基苯甲酰)氨基〕苯甲酰-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯，重复与实施例7相同的程序，得到770mg(Z)-〔1-〔4-(2，3-二甲氧基苯甲酰)氨基〕苯甲酰-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸。
1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)2.45(2H，m)，3.11(1H，m)，3.76(3H，s)，3.84(3H，s)，4.87(1H，m)，6.66(1H，s)，6.84(1H，m)，7.03-7.23(总共6H)，7.30(1H，t)，7.38(1H，d)，7.55(2H，d)，10.31(1H，s)，13.17(1H，s)MS(FAB)523(M ＋1)
实施例76使用600mg(Z)-〔1-〔4-(2，6-二甲氧基苯甲酰)氨基〕苯甲酰-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯，重复与实施例7相同的程序，得到512mg(Z)-〔1-〔4-(2，6-二甲氧基苯甲酰)氨基〕苯甲酰-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸。
1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)2.50(2H，m)，3.10(1H，m)，3.73(6H，s)，4.89(1H，m)，6.66(1H，s)，6.71(2H，d)，6.83(1H，m)，7.04(2H，d)，7.20(1H，t)，7.26-7.41(总共3H)，7.52(2H，d)，10.30(1H，s)，13.21(1H，m)MS(FAB)523(M ＋1)实施例77使用525mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(1-苯基环戊基羰基)氨基〕苯甲酰基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯，重复与实施例7相同的程序，得到459mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(1-苯基环戊基羰基)氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸。
1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)
1.53-1.73(total 4H)，1.88(2H，m)，2.43(2H，m)，2.60(2H，m)，3.08(1H，m)，4.84(1H，m)，6.56(1H，s)，6.77(1H，d)，6.98(2H，d)，7.14(1H，t)，7.16-7.50(total 9H)，9.23(1H，s)，13.24(1H，m)MS(FAB)531(M ＋1)实施例78使用700mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-哌啶子基苯甲酰)氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯，重复与实施例7相同的程序，得到403mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-哌啶子基苯甲酰)氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸。
1H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)1.64(2H，m)，1.77(4H，m)，2.24-2.85(total 2H)，2.96(4H，m)，3.25(1H，m)，5.06(1H，m)，6.28(1H，s)，6.74(1H，m)，7.11-7.34 (total 6H)，7.39(1H，d)，7.4 7(1H，t)，7.57(2H，m)，8.22(1H，d)，12.73(1H，s)MS(FAB)546(M ＋1)实施例79将(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-苯基苯甲酰)氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸(1.153g)溶解在10ml二氯甲烷和10ml乙腈中，在冰冷却下滴加10ml含有493mg 1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐的二氯甲烷溶液。接着加入296mgN-羟基琥珀酰亚胺并在室温下通宵搅拌该混合物。将水加入反应溶液中，用氯仿萃取该混合物并在无水硫酸镁上干燥。蒸去溶剂之后，所得到的残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)洗脱得到1.27g活性酯。
1H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)2.56(2H，m)，2.88(4H，br)，3.29(1H，m)，4.98(1H，m)，6.38(1H，s)，6.69(1H，m)，6.81-7.06(total 5H)，7.15(1H，m)，7.25-7.58(total 10H)，7.85(1H，m)MS m/z(FAB)636(M ＋1)将如此得到的活性酯中的835mg溶解在20ml四氢呋喃中，将该溶液与99mg硼氢化钠混合，在室温下将该混合物搅拌两天。将水加入反应溶液中，用氯仿萃取该混合物并在无水硫酸镁上干燥。蒸去溶剂之后，所得到的残余物进行硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯-己烷(1∶1，v/v)洗脱得到538mg(Z)-2-〔1-〔4-(2-联苯基羰基氨基)苯甲酰〕-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙醇。
1H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)1.83(1H，m)，2.12-2.50(total 2H)，3.31(1H，m)，4.60-4.80(total 3H)，6.14(1H，m)，6.62(1H，m)，6.82-7.16(total 6H)，7.20-7.58(total 8H)，7.83(1H，m)MS m/z(FAB)525(M ＋1)实施例80将(Z)-2-〔1-〔4-(2-联苯基羰基氨基)苯甲酰〕-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙醇(215mg)和0.114ml三乙胺溶解在20ml二氯甲烷中，在冰冷却下滴加0.0349ml甲磺酰氯。接着，30分钟之后，加入10mlN，N-二甲基甲酰胺，蒸去低沸点溶剂，加入0.455mlN-甲基哌嗪，然后在90℃下通宵搅拌。蒸去溶剂之后，所得到的残余物与1N氢氧化钠水溶液混合，用氯仿萃取，然后在无水碳酸钾上干燥该混合物。蒸去溶剂之后，所得到的残余物进行硅胶柱色谱分离，用氯仿-甲醇(95∶5，v/v)洗脱得到176mg游离碱。随后，将该产物溶解在甲醇中并通过加入4N盐酸乙酸乙酯溶液转化成其盐酸盐，然后在减压下蒸去溶剂。得到的残余物用苯-二乙醚重结晶得到143mg(Z)-4′-〔〔4，4-二氟-5-〔2-(4-甲基-1-哌嗪基)亚乙基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺二盐酸盐。熔点159—162℃1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)2.15-2.65(total 2H)，2.83(3H，s)，3.10-3.95(total 8H)，4.17(1H，m)，4.56(1H，m)，6.40(1H，m)，6.82(1H，m)，7.01(2H，m)，7.21(1H，m)，7.24-7.60(total 13H)，10.34(1H，s)，11.55(1H，m)MS m/z(FAB)607(M ＋1)实施例81将(Z)-2-〔1-〔4-(2-联苯基羰基氨基)苯甲酰〕-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙醇(220mg)和0.117ml三乙胺溶解在10ml二氯甲烷中，在冰冷却下滴加0.036ml甲磺酰氯。接着，30分钟之后，加入10mlN，N-二甲基甲酰胺，蒸去低沸点溶剂，加入0.350ml吡咯烷，然后在90℃下通宵搅拌该混合物。蒸去溶剂之后，将1N氢氧化钠水溶液加入得到的残余物中，用氯仿萃取该混合物，然后在无水碳酸钾上干燥。蒸去溶剂之后，所得到的残余物进行硅胶柱色谱分离，用氯仿-甲醇(95∶5，v/v)洗脱得到158mg游离碱。随后，将该产物溶解在甲醇中并通过加入4N盐酸乙酸乙酯溶液转化成其盐酸盐，然后在减压下蒸去溶剂。得到的残余物用乙腈-二乙醚重结晶得到61mg无色非晶形固体状的(Z)-4′-〔〔4，4-二氟-5-〔2-(1-吡咯烷基)亚乙基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺盐酸盐。
1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)1.82-2.12(total 4H)，2.15-2.70(2H，s)，3.05-3.75(total 7H)，4.25-4.70(1H，m)，6.27(1H，m)，6.70-6.90(1H，m)，6.97-7.60(total 14H)，10.20-10.50(total 2H)MS m/z(FAB)578(M ＋1)参照例10将溴化〔(3-二甲基氨基)丙基〕三苯基鏻(2.11g)悬浮在30ml甲苯中，滴加9.85ml 0.5Nm六甲基二硅氮烷钾甲苯溶液，然后在室温下搅拌1小时。接着，滴加30ml含有624mg 1-(4-氨基苯甲酰)-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-酮的甲苯-二甲氧基乙烷混合溶剂，然后搅拌10小时。将水加入反应溶液中，用乙酸乙酯萃取该混合物，用水洗涤所得到的有机层并在无水硫酸镁上干燥。蒸去溶剂之后，所得到的残余物进行硅胶柱色谱分离，用氯仿-甲醇(97∶3，v/v)洗脱得到697mg(E)-4′-〔〔5-(3-二甲基氨基亚丙基)-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因。
1H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)1.89-2.50(total 6H)，2.16(3H，s)，2.24(3H，s)，3.24(1H，m)，3.78(1H，m)，5.01(1H，m)，6.34(1H，m)，6.38(2H，d)，6.75(1H，d)，7.01(2H，d)，7.09(1H，t)，7.22(1H，t)，7.26(1H，d)MS m/z(EI)385(M )实施例82使用690mg(E)-1-(4-氨基苯甲酰)-5-(3-二甲基氨基亚丙基)-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因和430mg邻苯基苯甲酸，用与参照例8中所述的相同方法合成520mg游离碱。接着，将340mg游离碱溶解在氯仿中，得到的溶液与4N的盐酸乙酸乙酯溶液混合，并蒸去溶剂。然后，得到的残余物与己烷混合得到111mg无色非晶形固体状的(E)-4′-〔〔4，4-二氟-5-(3-二甲基氨基亚丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺盐酸盐。
1H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)2.29-3.28(total 12H)，4.93(1H，m)，6.19(1H，m)，6.79-7.58(total 17H)，7.78(1H，m)，12.82(1H，m)MS m/z(FAB)566(M ＋1)实施例83使用300mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-苯基苯甲酰)氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和79mg4-哌啶子基哌啶，重复与实施例11相同的程序得到一种盐酸盐。从乙醇-乙酸乙酯中重结晶得到212mg无色结晶状的(Z)-4′-〔〔4，4-二氟-5-〔〔4-哌啶子基哌啶子基)羰基〕亚甲基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-苯基N-苯甲酰苯胺盐酸盐。熔点230℃或更高元素分析(C42H42N4O3F2·HCl·1.5H2O)C(％) H(％) N(％) Cl(％)F(％)计算值 67.066.167.454.175.05实测值 67.146.157.414.654.841H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)1.32-1.94(total 7H)，2.16(2H，m)，2.41(2H，m)，2.66(1H，m)，2.91(2H，m)，2.98-3.46(total 6H)，4.03(1H，m)，4.52(1H，m)，4.84(1H，m)，6.77(1H，s)，6.81(1H，m)，7.01(2H，m)，7.16-7.59(total 14H)，10.34(1H，s)，10.53(1H，m)MS m/z(FAB)6 89(M ＋1)实施例84使用193mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-苯基苯甲酰)氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和0.078ml1-甲基-(4-甲基氨基)哌啶，重复与实施例11相同的程序得到一种盐酸盐。从乙醇-二乙醚中重结晶得到80mg无色非晶形固体状的氢氯化(Z)-4′-〔〔4，4-二氟-5-〔〔N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)氨基甲酰〕亚甲基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺盐酸盐。
1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)2.65-3.54(total 11H)，2.65(1.2H，br)，2.74(1.8H，br)，2.75(1.2H，s)，2.91(1.8H，s)，3.94(0.4H，m)，4.49(0.6H，m)，4.83(1H，m)，6.77-6.90(total 2H)，7.02(2H，m)，7.16-7.62(total 14H)，10.19(0.4H，s)，10.30-10.42(1.6H，m)MS m/z(FAB)648(M ＋1)实施例85使用220mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-苯基苯甲酰)氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和77ml 3-氨基奎宁环，重复与实施例11相同的程序得到一种盐酸盐。从乙醇-二乙醚中重结晶得到108mg无色非晶形固体状的(±)-(Z)-4′-〔〔4，4-二氟-5-〔〔N-(3-奎宁环基)氨基甲酰〕亚甲基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺盐酸盐。
1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)1.75(1H，m)，1.89(1H，m)，1.98-2.15(total 2H)，2.27-2.70(total 2H)，2.95-3.45(total 6H)，3.64(1H，m)，4.18(1H，m)，4.86(1H，m)，6.58(1H，s)，6.77(1H，m)，7.01(2H，m)，7.17(1H，m)，7.25-7.60(total 13H)，8.70(1H，m)，10.12(1H，m)，10.31(1H，m)MS m/z(FAB)647(M ＋1)
实施例86使用300mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-〔2-(2-甲基苯基)苯甲酰〕氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸，重复与实施例11相同的程序得到一种盐酸盐。从乙醇-二乙醚中重结晶得到264mg无色结晶状的(Z)-4′-〔〔4，4-二氟-5-〔〔(4-二甲胺基哌啶子基)羰基〕亚甲基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-(2-甲基苯基)-N-苯甲酰苯胺盐酸盐。熔点210℃或更高1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)1.38-1.78(total 2H)，2.06(3H，s)，2.10(2H，m)，2.66(1H，m)，2.71(6H，s)，2.95-3.22(total 2H)，3.43(1H，m)，4.03(1H，m)，4.51(1H，m)，4.83(1H，m)，6.78(1H，s)，6.80(1H，m)，6.99(2H，m)，7.06-7.41(total 9H)，7.43-7.62(total 4H)，10.23(1H，s)，10.66(1H，m)MS(FAB)663(M ＋1)实施例87使用230mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-〔2-(2-甲基苯基)苯甲酰〕氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和0.083ml 4-二甲胺基哌啶，重复与实施例11相同的程序得到一种盐酸盐。从乙醇-二异丙醚中重结晶得到187mg无色结晶状的(Z)-4，-〔〔4，4-二氟-5-〔〔(4-二甲胺基哌啶子基)羰基〕亚甲基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-甲基-N-苯甲酰苯胺盐酸盐。熔点204—206℃元素分析(对C34H36N4O3F2·HCl·2H2O)
C(％) H(％) N(％)Cl(％)F(％)计算值61.956.27 8.505.38 5.76实测值61.996.34 8.215.40 5.681H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)1.40-1.80(total 2H)，2.09(2H，m)，2.42(2H，m)，2.67(1H，m)，2.71(6H，s)，2.98-3.21(total 2H)，4.06(1H，d)，4.53(1H，d)，4.89(1H，m)，6.81(1H，s)，6.85(1H，d)，7.09(2H，d)，7.20(1H，t)，7.25-7.44(total 5H)，7.52(1H，d)，7.58(2H，d)，10.39(1H，s)，10.72(1H，m)MS m/z(EI)587(M ＋1)实施例88使用230mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-〔2-(2-甲基苯基)苯甲酰〕氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和97.5ml4-哌啶子基哌啶，重复与实施例11相同的程序得到一种盐酸盐。从乙醇-乙酸乙酯-二乙醚中重结晶得到166mg无色结晶状的(Z)-4′-〔〔4，4-二氟-5-〔〔(4-哌啶子基哌啶子基)羰基〕亚甲基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-甲基-N-苯甲酰苯胺盐酸盐。熔点194—196℃元素分析(C37H40N4O3F2·HCl·1.8H2O)C(％) H(％) N(％) Cl(％) F(％)计算值63.896.46 8.055.10 5.46实测值63.826.53 7.875.26 5.37
1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)1.32-1.94(total 7H)，2.15(2H，m)，2.34(3H，s)，2.43(2H，m)，2.67(1H，m)，2.92(2H，m)，3.02-3.49(total 6H)，4.05(1H，m)，4.53(1H，m)，4.87(1H，m)，6.80(1H，s)，6.85(1H，m)，7.09(2H，m)，7.20(1H，m)，7.25-7.34(total 3H)，7.35(1H，d)，7.42(1H，d)，7.52(1H，d)，7.58(2H，d)，10.39(2H，m)MS m/z(FAB)627(M ＋1)实施例89使用300mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-甲氧基苯甲酰)氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸，重复与实施例11相同的程序得到一种盐酸盐。从乙醇-二异丙醚中重结晶得到270mg无色非晶形固体状的(Z)-4′-〔〔4，4-二氟-5-〔〔(4-二甲胺基哌啶子基)羰基〕亚甲基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-甲氧基-N-苯甲酰苯胺盐酸盐。
1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)1.42-1.78(total 2H)，2.08(2H，m)，2.42(2H，m)，2.67(1H，m)，2.72(6H，s)，2.99-3.22(total 2H)，3.43(1H，m)，3.85(3H，s)，4.04(1H，m)，4.52(1H，m)，4.83(1H，m)，6.79(1H，s)，6.83(1H，m)，7.02-7.21(total 5H)，7.31(1H，t)，7.44-7.62(total 5H)，10.19(1H，s)，10.56(1H，m)MS(FAB)603(M ＋1)
实施例90使用300mg(Z)-〔1-〔4-(2-乙氧基苯甲酰)氨基〕苯甲酰-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸，重复与实施例11相同的程序得到一种盐酸盐。从乙醇-二乙醚中重结晶得到199mg无色非晶形固体状的(Z)-4′-〔〔4，4-二氟-5-〔〔(4-二甲胺基哌啶子基)羰基〕亚甲基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-乙氧基-N-苯甲酰苯胺盐酸盐。熔点181—186℃1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)1.35(3H，s)，1.40-1.80(total 2H)，2.09(2H，m)，2.47(2H，m)，2.68(1H，m)，2.70(3H，s)，2.71 (3H，s)，2.95-3.54(total 3H)，4.06(1H，m)，4.15(2H，q)，4.53(1H，m)，4.86(1H，m)，6.81(1H，s)，6.84(1H，m)，7.02-7.21(total4H)，7.31(1H，t)，7.44-7.62(total 4H)，10.20(1H，s)，10.76(1H，m)MS(FAB)617(M ＋1)实施例91使用300mg(Z)-〔1-〔4-(2-乙氧基苯甲酰)氨基〕苯甲酰-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸，重复与实施例11相同的程序得到一种盐酸盐。从乙醇-二乙醚中重结晶得到157mg无色非晶形固体状的(Z)-4′-〔〔4，4-二氟-5-〔〔N-(2-二甲基氨基乙基)氨基甲酰〕亚甲基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-乙氧基-N-苯甲酰苯胺盐酸盐。熔点140—144℃
1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)1.36(3H，s)，2.29-2.80(total 2H)，2.80(6H，s)，2.97-3.24(3H，s)，3.53(2H，m)，4.15(2H，q)，4.89(1H，m)，6.56(1H，s)，6.80(1H，m)，7.02-7.21(total 5H)，7.29(1H，t)，7.37(1H，d)，7.48(1H，t)，7.55(2H，d)，7.63(1H，d)，8.69(1H，t)，10.19(1H，s)，10.61(1H，m)MS(FAB)577(M ＋1)实施例92使用240mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-异丙氧基苯甲酰)氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯，重复与实施例11相同的程序得到一种盐酸盐。从乙醇-二异丙醚中重结晶得到191mg无色非晶形固体状的(Z)-4′-〔〔4，4-二氟-5-〔〔(4-二甲胺基哌啶子基)羰基〕亚甲基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-异丙氧基-N-苯甲酰苯胺盐酸盐。
1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)1.31(6H，d)，1.40-1.80(total 2H)，2.08(2H，m)，2.42(2H，m)，2.67(1H，m)，2.72(6H，s)，2.99-3.22(total 2H)，3.43 (1H，m)，3.85(3H，s)，4.04(1H，m)，4.53(1H，m)，4.73(1H，m)，4.86(1H，m)，6.81(1H，s)，6.84(1H，m)，6.98-7.36(total 5H)，7.31(1H，m)，7.42-7.70(total 5H)，10.19(1H，s)，10.77(1H，m)MS(FAB)631(M ＋1)
实施例93使用240mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-异丙氧基苯甲酰)氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸，重复与实施例11相同的程序得到一种盐酸盐。从乙醇-二异丙醚中重结晶得到157mg无色非晶形固体状的(Z)-4′-〔〔4，4-二氟-5-〔〔N-(2-二甲基氨基乙基)氨基甲酰〕亚甲基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-异丙氧基-N-苯甲酰苯胺盐酸盐。
1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)1.32(6H，d)，2.24-2.80(total 2H)，2.80(3H，s)，2.81(3H，s)，2.95-3.24(total 3H)，3.52(2H，m)，4.73(1H，m)，4.91(1H，m)，6.58(1H，s)，6.80(1H，m)，7.01-7.41(total 7H)，7.42-7.58(total 3H)，7.65(1H，d)，8.66(1H，t)，10.18(1H，s)，10.36(1H，m)MS(FAB)591(M ＋1)实施例94使用300mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(3-甲氧基苯甲酰基)氨基〕苯甲酰基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和0.134ml4-二甲胺基哌啶，重复与实施例11相同的程序得到一种盐酸盐。从乙醇-二异丙醇-二异丙醚中重结晶得到270mg(Z)-4′-〔〔4，4-二氟-5-〔〔(4-二甲胺基哌啶子基)羰基〕亚甲基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-3-甲氧基-N-苯甲酰苯胺盐酸盐。熔点178—182℃1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)
1.38-1.80(总共2H)，2.10(2H，m)，2.43(2H，m)，2.68(1H，m)，2.71(6H，s)，2.98-3.23(1总共.2H)，3.44(1H，m)，3.88(3H，s)，4.06(1H，m)，4.53(1H，m)，4.88(1H，m)，6.80(1H，s)，6.84(1H，m)，7.06-7.24(total 4H)，7.31(1H，t)，7.38-7.56(total 4H)，7.63(2H，m)，10.33(1H，s)，10.81(1H，m)MS(FAB)603(M ＋1)实施例95使用788mg(Z)-〔1-〔4-(2-氯苯甲酰)氨基〕苯甲酰-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和0.134ml4-二甲胺基哌啶，重复与实施例11相同的程序得到一种盐酸盐，随后从乙醇-二乙醚中结晶得到172mg(Z)-2-氯-4′-〔〔4，4-二氟-5-〔〔(4-二甲胺基哌啶子基)羰基〕亚甲基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-N-苯甲酰苯胺盐酸盐。熔点181—186℃1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)1.40-1.80(total 2H)，2.09(2H，m)，2.43(2H，m)，2.67(1H，m)，2.71(6H，s)，2.95-3.22(total 2H)，3.43(1H，m)，4.06(1H，m)，4.53(1H，m)，4.87(1H，m)，6.82(1H，s)，6.85(1H，m)，7.10(2H，m)，7.20(1H，t)，7.31(1H，t)，7.41-7.63(total 7H)，10.61(1H，m)MS(FAB)607，609(M ＋1)
实施例96使用300mg(Z)-〔1-〔4-(3-氯苯甲酰)氨基〕苯甲酰-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和0.134ml 4-二甲胺基哌啶，重复与实施例11相同的程序得到一种盐酸盐，随后从异丙醇-二乙醚中结晶得到140mg无色非晶形固体状的(Z)-3-氯-4′-〔〔4，4-二氟-5-〔〔(4-二甲胺基哌啶子基)羰基〕亚甲基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-N-苯甲酰苯胺盐酸盐。
1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)1.40-1.80(总共2H)，2.08(2H，m)，2.43(2H，m)，2.67(1H，m)，2.73(3H，s)，2.74(3H，s)，3.02-3.22(总共2H)，3.44(1H，m)，4.06(1H，m)，4.54(1H，m)，4.87(1H，m)，6.80(1H，s)，6.84(1H，m)，7.06-7.22(总共3H)，7.31(1H，t)，7.48-7.69(总5H)，7.86(1H，d)，7.95(1H，s)，10.22(1H，m)，10.43(1H，s)MS(FAB)607，609(M ＋1)实施例97使用350mg(Z)-4，4-二氟-〔1-〔4-(2-硝基苯甲酰)氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸，重复与实施例11相同的程序得到一种盐酸盐，随后从乙醇-二乙醚中结晶得到188mg无色非晶形固体状的(Z)-4′-〔〔4，4-二氟-5-〔〔(4-二甲胺基哌啶子基)羰基〕亚甲基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-硝基-N-苯甲酰苯胺盐酸盐。
1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)1.40-1.80(总共2H)，2.10(2H，m)，2.43(2H，m)，2.67(1H，m)，2.70(3H，s)，2.71(3H，s)，3.02-3.24(总共2H)，3.40(1H，m)，4.05(2H，m)，4.53(1H，m)，4.88(1H，m)，6.83(1H，s)，6.86(1H，m)，7.11(2H，m)，7.22(1H，m)，7.32(1H，t)，7.52(2H，m)，7.74-7.78(总共2H)，7.86(1H，t)，8.14(1H，dd)，10.76(1H，m)，10.80(1H，s)MS(FAB)618(M ＋1)实施例98使用340mg(Z)-〔1-〔4-(2-氨基苯甲酰)氨基〕苯甲酰-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸，重复与实施例11相同的程序得到372mg(Z)-2-氨基-4′-〔〔4，4-二氟-5-〔〔(4-二甲胺基哌啶子基)羰基〕亚甲基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-N-苯甲酰苯胺。
1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)1.39-1.57(总共.2H)，1.86(2H，m)，2.29(6H，s)，2.10-2.80(总共4H)，3.00-3.42(总共2H)，3.97(1H，m)，5.01(1H，m)，5.47(1H，s)，6.32(1H，s)，6.66-6.77(总共3H)，7.06-7.70(总共5H)，7.35-7.50(总共4H)，8.01(1H，m)MS(FAB)588(M ＋1)实施例99使用380mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-(2，5-二甲基吡咯-1-基)苯甲酰〕氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸，重复与实施例11相同的程序得到309mg(Z)-4′-〔〔4，4-二氟-5-〔〔(4-二甲胺基哌啶子基)羰基〕亚甲基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-(2，5-二甲基吡咯-1-基)-N-苯甲酰苯胺。
1H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)1.42-1.59(总共2H)，1.91(2H，m)，2.18-2.80(总共2H)，2.29(6H，s)，2.39(1H，m)，2.74(1H，m)，3.97(1H，m)，4.62(1H，m)，6.08(1H，s)，6.34(1H，s)，6.70(2H，m)，7.06-7.18(总共4H)，7.22(1H，t)，7.38(1H，d)，7.55-7.66(总共2H)，8.35(1H，dd)MS(FAB)666(M ＋1)实施例100使用300mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-〔2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲酰〕氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和0.156ml 4-二甲胺基哌啶，重复与实施例11相同的程序得到一种盐酸盐，随后从乙醇-二乙醚中结晶得到243mg(Z)-4′-〔〔4，4-二氟-5-〔〔(4-二甲胺基哌啶子基)羰基〕亚甲基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-N-苯甲酰苯胺盐酸盐。熔点190—193℃1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)
1.38-1.80(总共2H)，2.09(2H，m)，2.42(2H，m)，2.67(1H，m)，2.70(3H，s)，2.71(3H，s)，2.96-3.21(总共2H)，3.44(1H，m)，4.04(1H，m)，4.52(1H，m)，4.86(1H，m)，6.75(1H，s)，6.83(1H，m)，7.05(2H，m)，7.20(1H，t)，7.29(1H，t)，7.42(2H，m)，7.51(1H，d)，7.59-7.74(总共4H)，8.07(1H，s)，8.90(1H，s)，10.51(1H，s)，10.81(1H，m )MS(FAB)640(M ＋1)实施例101使用300mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-〔2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲酰〕氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和115mg盐酸甲胺，重复实施例11的反应，并使产物从乙醇-二乙醚中结晶得到190mg(Z)-4′-〔〔4，4-二氟-5-(N-甲基氨基甲酰亚甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-(1H-1，2，4三唑-1-基)-N-苯甲酰苯胺。熔点210℃或更高1H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)2.41(1H，m)，2.94 and 2.95(总共3H，each s，2.96(1H，m)，3.23(1H，m)，4.96(1H，m)，6.36(1H，s)，6.57(1H，d)，6.70(2H，m)，7.00-7.16(总共4H)，7.22-7.32(总共2H)，7.35-7.70(总共4H)，8.02(1H，s)，8.31(1H，s)，9.78(1H，m)MS(FAB)543(M ＋1)
实施例102使用100mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-〔2-(1H-咪唑-1-基)苯甲酰〕氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和56mg异丙胺，重复与实施例11相同的程序得到233mg(Z)-4′-〔〔4，4-二氟-5-(N-异丙基氨基甲酰亚甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-(1H-咪唑-1-基)-N-苯甲酰苯胺。
1H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)1.22(6H，d)，2.15-2.70(总共.2H)，3.29(1H，m)，4.17(1H，m)，4.80(1H，m)，6.01(1H，m)，6.30(1H，s)，6.66(1H，m)，7.00-7.38(总共10H)，7.40-7.62(总共3H)，7.69(1H，s)，7.79(1H，d)MS(FAB)570(M ＋1)实施例103使用1.0g(Z)-〔1-〔4-〔2-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺基〕苯甲酰〕-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和5ml氨水，重复与实施例11相同的程序得到683mg(Z)-4′-〔〔(5-氨基甲酰亚甲基)-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)-N-苯甲酰苯胺。熔点290℃或更高元素分析(对C31H27N5O3F2·0.3H2O)C(％) H(％)N(％) F(％)计算值66.374.9612.486.77实测值66.354.9712.536.70
1H-NMR(δppm，DMSO-d6中，TMS内标)1.04(3H，t)，2.40(2H，q)，3.06(1H，br)，4.87(1H，br)，6.48(1H，s)，10.39(1H，d)MS(FAB)556(M ＋1)实施例104使用0.5g(Z)-〔1-〔4-〔2-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺基〕苯甲酰〕-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和40％甲胺水溶液，重复与实施例11相同的程序得到425mg(Z)-2-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)-4′-〔〔4，4-二氟-5-〔(N-甲基氨基甲酰)亚甲基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-N-苯甲酰苯胺。熔点290℃或更高元素分析(C32H29N6O3F2)C(％) H(％) N(％) F(％)计算值67.485.1312.306.67实测值67.195.3012.326.611H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)1.04(3H，s)，2.38(2H，q)，2.65(1H，br)，3.04(1H，br)，4.88(1H，br)，6.50(1H，s)，8.20(1H，m)，10.38(1H，s)MS(FAB)570(M ＋1)实施例105使用0.5g(Z)-〔1-〔4-〔2-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺基〕苯甲酰〕-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和0.074ml环丙胺，重复与实施例11相同的程序得到325mg(Z)-4′-〔〔5-〔(N-环丙基氨基甲酰)亚甲基〕-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)-N-苯甲酰苯胺。熔点260℃或更高元素分析(C34H31N5O3F2)C(％) H(％) N(％) F(％)计算值68.565.2511.766.38实测值68.485.3511.806.351H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)0.46(2H，m)，0.67(2H，m)，1.04(3H，t)，2.40-(2H，q)，3.04(1H，br)，4.87(1H，br)，6.48(1H，s)，8.35(1H，d)，10.38(1H，s)MS(FAB)570(M ＋1)实施例106使用280mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-甲基苯基)乙酰胺基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和0.152m 4-二甲胺基哌啶，重复与实施例11相同的程序得到一种盐酸盐，随后从乙醇-二乙醚中结晶得到173mg(Z)-N-〔4′-〔〔4，4-二氟-5-〔〔(4-二甲胺基哌啶子基)羰基〕亚甲基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕苯基-2-甲氧基苯基乙酰胺盐酸盐。熔点186—191℃1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)
1.39-1.77(总共2H)，2.07(2H，m)，2.26(3H，s)，2.41(1H，m)，2.66(1H，m)，2.70(3H，s)，2.72(3H，s)，2.97-3.21(总共2H)，3.42(1H，m)，3.66(2H，s)，4.04(1H，m)，4.52(1H，m)，4.87(1H，m)，6.76(1H，s)，6.80(1H，s)，7.04(2H，m)，7.08-7.25(1总共.5H)，7，28(1H，t)，7.44(2H，m)，7.50(1H，m)，10.33(1H，s)，10.48(1H，m)MS(FAB)601(M ＋1)实施例107使用280mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-甲氧基苯基)乙酰氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和0.152ml 4-二甲胺基哌啶，重复与实施例11相同的程序得到一种盐酸盐，随后从乙醇-二乙醚中结晶得到230mg(Z)-4′-〔〔4，4-二氟-5-〔〔(4-二甲胺基哌啶子基)羰基〕亚甲基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-3-甲基吡咯-2-羧酰胺盐酸盐。熔点183—188℃1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)1.40-1.80(总共2H)，2.09(2H，m)，2.41(2H，m)，2.66(1H，m)，2.70(6H，s)，2.98-3.21(总共2H)，3.43(1H，m)，3.60(2H，s)，3.73(3H，s)，4.05(1H，m)，4.52(1H，m)，4.87(1H，m)，6.77(1H，s)，6.81(1H，m)，6.88(1H，t)，6.96(1H，d)，7.03(2H，m)，7.13-7.3 2(总共5H)，7.42-7.51(总共3H)，10.21(1H，s)，10.73(1H，m)MS(FAB)617(M ＋1)
实施例108使用300mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-三氟甲基苯甲酰)氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和0.124ml 4-二甲胺基哌啶，重复与实施例11相同的程序得到一种盐酸盐，随后从异丙醇-二异丙醚中结晶得到270mg无色非晶形固体状的(Z)-4′-〔〔4，4-二氟-5-〔〔(4-二甲胺基哌啶子基)羰基〕亚甲基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-三氟甲基-N-苯甲酰苯胺盐酸盐。
1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)1.40-1.85(总共2H)，2.10(2H，m)，2.43(2H，m)，2.66(1H，m)，2.70(6H，s)，2.95-3.22(总共2H)，3.43(1H，m)，4.06(1H，m)，4.53(1H，m)，4.88(1H，m)，6.82(1H，s)，6.86(1H，m)，7.11(2H，m)，7.21(1H，t)，7.32(1H，t)，7.53(3H，m)，7.66-7.80(1总共.3H)，7.83(1H，d)，10.68(1H，s)，10.85(1H，m)MS(FAB)641(M ＋1)实施例109使用260mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(1-萘基羰基)氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和0.112ml 4-二甲胺基哌啶，重复与实施例11相同的程序得到一种盐酸盐，随后从乙醇-醚中重结晶得到180mg(Z)-N-〔4′-〔〔4，4-二氟-5-〔〔(4-二甲胺基哌啶子基)羰基〕亚甲基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕苯基萘-1-羧酰胺盐酸盐。熔点196—201℃1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)1.36-1.81(总共2H)，2.10(2H，m)，2.44(2H，m)，2.68(1H，m)，2.71(6H，s)，3.04-3.22(总共2H)，3.44(1H，m)，4.07(1H，s)，4.54(1H，m)，4.89(1H，m)，6.83(1H，s)，6.88(1H，m)，7.13(2H，m)，7.22(1H，t)，7.33(1H，t)，7.50-7.76(总共7H)，8.00-8.16(总共3H)，10.68(1H，s)，10.76(1H，m)MS(FAB)623(M ＋1)实施例110使用300mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(1-甲基吡咯基)氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和0.142ml 4-二甲胺基哌啶，重复与实施例11相同的程序得到盐酸盐，随后从乙醇-二乙醚中结晶得到233mg(Z)-N-〔4-〔〔4，4-二氟-5-〔〔(4-二甲胺基哌啶子基)羰基〕亚甲基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕苯基〕-1-甲基吡咯-2-羧酰胺盐酸盐。熔点195—198℃1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)1.40-1.80(总共2H)，2.42(2H，m)，2.67(1H，m)，2.72(6H，s)，2.96-3.23(总共2H)，3.43(1H，m)，3.83(3H，s)，4.06(1H，m)，4.53(1H，m)，4.87(1H，m)，6.07(1H，t)，5.79(1H，s)，6.83(1H，m)，7.00(2H，d)，7.06(2H，m)，7.18(1H，t)，7.30(1H，t)，7.51(1H，d)，7.55(2H，m)，9.82(1H，s)，10.42(1H，m)MS(FAB)576(M ＋1)
实施例111使用300mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-2-(3-甲基-2-噻吩基)氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和0.137ml 4-二甲胺基哌啶，重复与实施例11相同的程序得到盐酸盐，随后从乙醇-二乙醚中结晶得到237mg无色非晶形固体状的(Z)-N-〔4-〔〔4，4-二氟-5-〔〔(4-二甲胺基哌啶子基)羰基〕亚甲基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕苯基〕-3-甲基噻吩-2-羧酰胺盐酸盐。
1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)1.38-1.79(总共2H)，2.10(2H，m)，2.40(3H，s)，2.42(2H，m)，2.68(1H，m)，2.70(3H，s)，2.71(3H，s)，2.98-3.23(总共2H)，3.43(1H，m)，4.06(1H，m)，4.53(1H，m)，4.87(1H，m)，6.80(1H，s)，6.85(1H，m)，7.01(1H，s)，7.08(2H，m)，7.19(1H，t)，7.31(1H，t)，7.53(3H，m)，7.66(1H，d)，10.07(1H，s)，10.81(1H，m)MS(FAB)593(M ＋1)
实施例112使用250mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(3-甲基-2-噻吩基)氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸甲酯和175mg盐酸甲胺，过滤收集在反应期间沉淀出的结晶并用水和二氯甲烷洗涤得到113mg(Z)-N-〔4-〔〔4，4-二氟-5-(N-甲基氨基甲酰亚甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕苯基〕-3-甲基噻吩-2-羧酰胺盐酸盐。熔点277—279℃1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)2.37(1H，m)，2.46(3H，s)，2.66(3H，d)，2.75(1H，m)，3.07(1H，m)，4.89(1H，m)，6.48(1H，s)，6.76(1H，m)，7.01(1H，d)，7.05-7.20(总共3H)，7.27(1H，t)，7.34(1H，d)，7.50(2H，d)，7.66(1H，d)，8.24(1H，s)，10.00(1H，s)MS(FAB)496(M ＋1)实施例113使用320mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(3-甲基-2-呋喃基)氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和0.188ml 4-二甲胺基哌啶，重复与实施例11相同的程序得到一种盐酸盐，随后从乙醇中重结晶得到176mg(Z)-N-〔4-〔〔4，4-二氟-5-〔〔(4-二甲胺基哌啶子基)羰基〕亚甲基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕苯基〕-3-甲基-2-呋喃羧酰胺盐酸盐。熔点170—174℃1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)1.42-1.82(总共2H)，2.10(2H，m)， 2.42(2H，m)，2.67(1H，m)，2.70(3H，d)，2.98-3.30(总共2H)，3.44(1H，m)，4.06(1H，m)，4.53(1H，m)，4.87(1H，m)，6.58(1H，d)，6.79(1H，s)，6.84(1H，m)，7.07(2H，m)，7.18(1H，t)，7.28(1H，t)，7.52(2H，d)，7.55(2H，d)，7.78(1H，s)，10.13(1H，s)，11.00(1H，m)MS(FAB)577(M ＋1)实施例114使用300mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2，3-二甲氧基苯甲酰)氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和0.158ml4-二甲胺基哌啶，重复与实施例11相同的程序得到一种盐酸盐，随后从异丙醇-二异丙醚中结晶得到252mg无色非晶形固体状的(Z)-4′-〔〔4，4-二氟-5-〔〔(4-二甲胺基哌啶子基)羰基〕亚甲基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2，3-二甲氧基苯基-N-苯甲酰苯胺盐酸盐。
1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)1.40-1.80(总共2H)，2.09(2H，m)，2.42(2H，m)，2.67(1H，m)，2.71(3H，s)，2.73(3H，s)，3.00-3.22(总共2H)，3.44(1H，m)，3.76(3H，s)，3.84(3H，s)，4.06(1H，m)，4.53(1H，m)，4.87(1H，m)，6.81(1H，s)，6.85(1H，m)，7.04-7.23(总共6H)，7.31(1H，t)，7.51-7.60(总共3H)，10.33(1H，s)，10.48(1H，m)MS(FAB)633(M ＋1)
实施例115使用280mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2，3-二甲氧基苯甲酰)氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和181mg盐酸甲胺，重复与实施例11相同的程序并将得到的产物从乙醇中结晶得到215mg(Z)-4′-〔〔4，4-二氟-5-(N-甲基氨基甲酰亚甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2，3-二甲氧基苯基-N-苯甲酰苯胺。熔点242—243℃1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)2.36(1H，m)，2.66(3H，d)，3.06(1H，m)，3.76(3H，s)，3.84(3H，s)，4.90(1H，m)，6.50(1H，s)，6.78(1H，m)，7.03-7.21(总共6H)，7.27(1H，t)，7.35(1H，d)，7.54(2H，d)，8.25(1H，m)，10.30(1H，s)MS(FAB)536(M ＋1)实施例116使用250mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2，6-二甲氧基苯甲酰)氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和0.131ml4-二甲胺基哌啶，重复与实施例11相同的程序得到一种盐酸盐，随后从乙醇-二异丙醚中结晶得到181mg无色非晶形固体状的(Z)-4′-〔〔4，4-二氟-5-〔〔(4-二甲胺基哌啶子基)羰基〕亚甲基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2，6-二甲氧基苯基-N-苯甲酰苯胺盐酸盐。
1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)1.40-1.80(总共2H)，2.10(2H，m)，2.42(2H，m)，2.68(1H，m)，2.70(3H，s)，2.71(3H，s)，2.95-3.23(总共2H)，3.45(1H，m)，3.73(6H，s)，4.05(1H，m)，4.53(1H，m)，4.87(1H，m)，6.71(2H，d)，6.80(1H，s)，6.8 4(1H，m)，7.06(1H，m)，7.21(1H，m)，7.36-7.38(总共2H)，7.53(3H，m)，10.31(1H，s)，10.83(1H，m)MS(FAB)633(M ＋1)实施例117使用280mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(1-苯基环戊基羰基)氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和0.145ml4-二甲胺基哌啶，重复与实施例11相同的程序得到一种盐酸盐，随后从乙醇-乙醚中结晶得到280mg(Z)-N-〔4-〔〔4，4-二氟-5-〔〔(4-二甲胺基哌啶子基)羰基〕亚甲基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕苯基〕-1-苯基环戊烷羧酰胺盐酸盐。熔点210℃或更高1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)1.40-1.74(总共6H)，1.88(2H，m)，2.09(2H，m)，2.39(1H，m)，2.59(2H，m)，2.66(1H，m)，2.70(6H，s)，2.99-3.23(总共.2H)，3.42(1H，m)，4.02(1H，m)，4.52(1H，m)，4.83(1H，m)，6.74(1H，s)，6.79(1H，m)，7.00(2H，m)，7.12-7.46(总共9H)，7.49(1H，d)，9.25(1H，s)，10.76(1H，m)MS(FAB)641(M ＋1)
实施例118使用318mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(1-苯基环戊基羰基)氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和202mg盐酸甲胺，重复与实施例11相同的程序，如此得到的产物从乙醇-乙醚中结晶得到145mg(Z)-N-〔4-〔〔4，4-二氟-5-(N-甲基氨基甲酰亚甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕苯基〕-1-苯基环戊烷羧酰胺盐酸盐。熔点228—230℃1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)1.50-1.70(总共4H)，1.89(2H，m)，2.33(1H，m)，2.56(2H，m)，2.65(3H，d1)，2.70(1H，m)，3.04(1H，m)，4.87(1H，m)，6.44(1H，s)，6.71(1H，m)，7.01(2H，m)，7.10(1H，t)，7.20-7.45(总共9H)，8.22(1H，m)，9.18(1H，s)MS(FAB)536(M ＋1)实施例119使用300mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-哌啶子基苯甲酰)氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和106mg 4-二甲胺基哌啶，重复与实施例11相同的程序得到一种盐酸盐，随后从异丙醇-乙醚中结晶得到250mg(Z)-4′-〔〔4，4-二氟-5-〔(4-二甲胺基哌啶子基)羰基〕亚甲基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-3-甲基吡咯-2-羧酰胺盐酸盐。熔点175—180℃
1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)1.40-1.80(总共8H)，2.12(2H，m)，2.43(2H，m)，2.65(1H，m)，2.69(6H，br)，2.85-3.33(总共6H)，3.45(1H，m)，4.07(1H，m)，4.53(1H，m)，4.88(1H，m)，6.82(1H，s)，6.85(1H，m)，7.07-7.20(总共3H)，7.24-7.41(总共2H)，7.44-7.75(总共.5H)，7.90(1H，m)，11.10(1H，m)，11.53(1H，m)MS(FAB)656(M )实施例120使用240mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2，6-二甲基吡咯-1-基)苯甲酰〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和128mg异丙胺，重复与实施例11相同的程序得到184mg(Z)-4′-〔〔4，4-二氟-5-(N-异丙基氨基甲酰)羰基亚甲基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-(2，5-二甲基吡咯-1-基)-N-苯甲酰苯胺。元素分析数据(C27H23N3O3F2)C(％) H(％)N(％) F(％)计算值65.984.728.557.73实测值65.734.748.427.731H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)1.24(6H，d)，1.95(6H，s)，2.23-2.72(总共2H)，3.31(1H，m)，4.21(1H，m)，4.83(1H，m)，5.01(1H，m)，5.76(1H，
m)，6.08(2H，s)，6.34(1H，m)，6.68(1H，m)，6.71(1H，s)，7.04-7.19(总共5H)，7.23(1H，t)，7.37(1H，d)，7.62(2H，m)，8.34(1H，dd)MS(FAB)596(M ＋1)实施例121使用539mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-苯基苯甲酰)氨基〕苯甲酰基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和0.3ml氨水，重复实施例11的反应程序。用水和乙醚洗涤反应期间沉淀的晶体得到493mg(Z)-4′-〔(5-氨基甲酰亚甲基-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺。元素分析数据(C32H25N3O3F2·0.1H2O)C(％) H(％)N(％) F(％)计算值71.235.047.797.04实测值71.124.927.686.891H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)2.37(1H，br)，2.64(1H，br)，3.06(1H，br)，4.87(1H，br)，6.46(1H，s)，6.75(1H，d)，7.78(1H，s)，10.30(1H，s)MS m/z(FAB)538(M ＋1)实施例122使用500mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-苯基苯甲酰)氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和126mg盐酸甲胺，重复实施例11的反应程序。用水和二氯甲烷洗涤反应期间沉淀的晶体得到228mg(Z)-4′-〔〔4，4-二氟-5-(N-甲基氨基甲酰亚甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺。熔点265—268℃1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)2.37(1H，m)，2.66(3H，d)，2.72(1H，m)，3.06(1H，m)，4.87(1H，m)，5.76(1H，s)，6.47(1H，s)，6.75(1H，m)，7.02(2H，m)，7.14(1H，t)，7.23-7.60(总共13H)，8.22(1H，m)，10.29(1H，s)MS m/z(FAB)552(M ＋1)实施例123使用500mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-苯基苯甲酰)氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和151mg盐酸乙胺，重复实施例11的反应程序。如此生成的化合物从乙醇中结晶得到421mg(Z)-4′-〔〔5-(N-乙基氨基甲酰亚甲基)-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺。熔点264—266℃元素分析数据(C34H29N3O3F2·0.6H2O)C(％) H(％)N(％) F(％)计算值70.855.287.296.59实测值70.765.207.266.49
1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)1.06(3H，t)，2.35(1H，m)，2.67(1H，m)，3.15(2H，m)，4.88(1H，m)，6.47(1H，s)，6.74(1H，m)，7.02(2H，m)，7.14(1H，t)，7.24-7.58(总共13H)，8.27(1H，m)，10.28(1H，s)MS m/z(FAB)566(M ＋1)实施例124使用500mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-苯基苯甲酰)氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和110mg丙胺，重复实施例11的反应程序。如此生成的化合物从氯仿-己烷中结晶得到400mg(Z)-4′-〔〔4，4-二氟-5-(N-丙基氨基甲酰亚甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺。熔点255-257℃1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)0.87(3H，t)，1.42(2H，m)，2.36(1H，m)，2.67(1H，m)，3.09(3H，m)，4.88(1H，m)，6.48(1H，s)，6.74(1H，m)，7.02(2H，m)，7.14(1H，t)，7.25-7.59(总共13H)，8.29(1H，m)，10.29(1H，s)MS m/z(FAB)580(M ＋1)实施例125使用400mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-苯基苯甲酰)氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和66mg异丙胺，重复实施例11的反应程序。如此生成的化合物从氯仿-乙醚中结晶得到374mg(Z)-4′-〔〔4，4-二氟-5-(N-异丙基氨基甲酰亚甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺。熔点236—238℃1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)1.11(6H，d)，2.36(1H，m)，2.64(1H，m)，3.94(1H，m)，4.88(1H，m)，6.46(1H，s)，6.74(1H，m)，7.02(2H，m)，7.13(H，t)，7.24-7.40(总共8H)，7.42-7.58(总共4H)，8.12(1H，d)，10.28(1H，s)MS m/z(FAB)580(M ＋1)使用539mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-苯基苯甲酰)氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和0.08ml环丙胺，重复实施例11的反应程序。用水和二氯甲烷洗涤反应期间沉淀的晶体得到456mg(Z)-4′-〔〔5-(N-环丙基氨基甲酰)亚甲基〕-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺。熔点246—249℃元素分析数据(C35H29N3O3F2)C(％) H(％)N(％) F(％)计算值72.785.067.276.58实测值72.515.337.336.391H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)0.46(2H，m)，0.65(2H，m)，2.34(1H，br)，3.04(1H，br)，4.87(1H，br)，6.45(1H，s)，6.73(1H，d)，7.10(2H，d)，8.35(1H，d)，10.29(1H，s)MS m/z(FAB)578(M ＋1)实施例127使用539mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-苯基苯甲酰)氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和0.13ml苄胺，重复实施例11的反应程序。用水和二氯甲烷洗涤反应期间沉淀的晶体得到506mg(Z)-4′-〔〔4，4-二氟-5-〔(N-苄基氨基甲酰)亚甲基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺。熔点189-192℃元素分析数据(C39H31N3O3F2·0.25H2O)C(％) H(％)N(％) F(％)计算值74.035.736.646.01实测值74.035.416.385.651H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)2.38(1H，br)，2.67(1H，br)，3.05(1H，br)，4.37(2H，d)，4.88 (1H，br)，6.57(1H，br)，6.73(1H，d)，7.02(2H，d)，7.14(1H，t)，8.82(1H，t)，10.28(1H，s)MS m/z(FAB)628(M ＋1)实施例128使用400mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-苯基苯甲酰)氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和148mg环己胺，重复实施例11的反应程序。如此生成的化合物从甲醇中结晶得到280mg(Z)-4′-〔〔5-(N-环己基氨基甲酰亚甲基)-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺。熔点262—264℃元素分析数据(C38H35N3O3F2)C(％) H(％)N(％) F(％)计算值73.655.696.786.13实测值73.505.726.756.011H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)1.07-1.60(总共6H)，1.73(2H，m)，2.94-3.60(总共5H)，4.85(1H，m)，6.76(1H，s)，6.80(1H，m)，7.01(2H，m)，7.17(1H，t)，7.24-7.58(总共13H)，10.31(1H，s)MS m/z(FAB)619(M ＋1)实施例129使用500mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-苯基苯甲酰)氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和151mg盐酸二甲胺，重复实施例11的反应程序。如此生成的化合物从乙醇-乙醚中结晶得到411mg(Z)-4′-〔〔5-(N，N-二甲基氨基甲酰亚甲基)-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺。熔点202—203℃元素分析数据(C34H29N3O3F2)C(％) H(％)N(％) F(％)计算值72.205.177.436.72
实测值72.185.177.476.631H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)2.25-2.79(总共2H)，3.06(3H，s)，3.09(3H，s)，3.22(1H，m)，4.96(1H，m)，6.31(1H，s)，6.66(1H，m)，6.83-6.95(总共3H)，7.02-7.11(总共3H)，7.23(1H，t)，7.32-7.50(总共8H)，7.56(1H，t)，7.84(1H，d)MS m/z(FAB)566(M ＋1)实施例130使用500mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-苯基苯甲酰)氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和136mg二乙胺，重复实施例11的反应程序。如此生成的化合物从乙醚中结晶得到412mg(Z)-4′-〔〔5-(N，N-二乙基氨基甲酰亚甲基)-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺。熔点175—176℃1H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)1.18(3H，t)，1.20(3H，t)，2.27-2.80(总共2H)，3.23(1H，m)，3.46(4H，m)，4.98(1H，m)，6.33(1H，s)，6.65(1H，m)，6.93(3H，m)，6.98-7.02(总共3H)，7.22(1H，t)，7.32-7.48(总共8H)，7.55(1H，t)，7.83(1H，d)MS m/z(FAB)594(M ＋1)
实施例131使用400mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-苯基苯甲酰)氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和79mg吡咯烷，重复实施例11的反应程序。如此生成的化合物从二氯甲烷-乙醚-己烷中结晶得到292mg无色非晶形固体状的(Z)-4′-〔〔4，4-二氟-5-〔(1-吡咯烷基羰基)亚甲基-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺。熔点132—136℃1H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)1.60-2.03(总共4H)，2.25-2.80(总共2H)，3.20(1H，m)，3.43-3.60(总共4H)，4.99(1H，m)，6.31(1H，s)，6.65(1H，m)，6.93(3H，m)，6.98-7.12(总共3H)，7.22(1H，t)，7.31-7.47(总共8H)，7.52(1H，t)，7.84(1H，d)MS m/z(FAB)592(M ＋1)实施例132使用400mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-苯基苯甲酰)氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和127mg哌啶，重复实施例11的反应程序。如此生成的化合物从氯仿-乙醚-己烷中结晶得到289mg无色非晶形固体状的(Z)-4′-〔(4，4-二氟-5-哌啶子基羰基亚甲基-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基)羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺。
1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)
1.40-1.60(总共6H)，1.73(2H，m)，2.94-3.60(总共5H)，4.85(1H，m)，6.76(1H，s)，6.80(1H，m)，7.01(2H，m)，7.17(1H，t)，7.24-7.60(总共13H)，10.31(1H，s)MS m/z(FAB)605(M )实施例133使用400mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-苯基苯甲酰)氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和97mg吗啉，重复实施例11的反应程序。如此生成的化合物从异丙醇-乙醚中结晶得到324mg(Z)-4′-〔(4，4-二氟-5-吗啉代羰亚甲基-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基)羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺。熔点161—165℃1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)2.40(2H，m)，3.07(1H，m)，3.42-3.60(总共8H)，4.84(1H，m)，6.76(1H，s)，6.80(1H，m)，7.01(2H，m)，7.18(1H，t)，7.27-7.60(总共13H)，10.32(1H，s)MS m/z(FAB)608(M ＋1)实施例134使用500mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-苯基苯甲酰)氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和114mg 2-乙醇胺，重复实施例11的反应程序。过滤收集反应期间沉淀的晶体并用水和二氯甲烷洗涤，得到420mg(Z)-4′-〔〔4，4-二氟-5-〔N-(2-羟基乙基)氨基甲酰亚甲基〕-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺。熔点262—265℃
1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)2.36(1H，m)，2.68(1H，m)，3.04(1H，m)，3.22(2H，m)，3.45(2H，m)，4.71(1H，m)，4.88(1H，m)，6.47(1H，s)，6.74(1H，m)，7.02(2H，m)，7.16(1H，t)，7.21-7.60(总共13H)，8.35(1H，t)，10.30(1H，s)MS m/z(FAB)682(M ＋1)实施例135使用500mg(Z)-〔4，4-二氟-1-〔4-(2-苯基苯甲酰)氨基〕苯甲酰-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和140mg 2-甲氧基乙胺，重复实施例11的反应程序。如此生成的化合物从乙醇中结晶得到420mg(Z)-4′-〔〔4，4-二氟-5-〔N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰亚甲基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基)羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺。熔点230—231℃1H-NMR(δppm，DMSO-d6，TMS内标)2.37(1H，m)，2.69(1H，m)，3.03(1H，m)，3.26(3H，s)，3.28(2H，m)，3.38(2H，m)，4.89(1H，m)，6.48(1H，s)，6.74(1H，m)，7.02(1H，m)，7.13(1H，t)，7.26-7.59(总共13H)，8.46(1H，t)，10.28(1H，s)MS m/z(FAB)595(M ＋1)
实施例136使用506mg(Z)-〔1-〔4-(2-乙氧基苯甲酰)氨基〕苯甲酰〕-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和0.3ml氨水，重复实施例11的反应程序。如此生成的产物从乙酸乙酯-乙醚中结晶得到100mg无色非晶形固体状的(Z)-4′-〔(5-氨基甲酰亚甲基-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基)羰基〕-2-乙氧基-N-苯甲酰苯胺。元素分析数据(C28H25N3O4F2·0.5H2O)C(％) H(％) N(％) F(％)计算值65.365.09 8.177.38实测值65.245.13 8.127.221H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)1.61(3H，t)，2.4-2.8(总共2H)，3.34(1H，m)，4.23(2H，d)，4.86(1H，d)，5.66(1H，s)，6.14(1H，s)，6.35(1H，s)，6.72(1H，d)，6.94(1H，d)，7.0-7.3(总共5H)，7.38(1H，d)，7.4-7.5(总共3H)，8.24(1H，d)，10.16(1H，s)MS m/z(FAB)506(M ＋1)实施例137使用506mg(Z)-〔1-〔4-(2-乙氧基苯甲酰)氨基〕苯甲酰〕-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和135mg盐酸甲胺，重复实施例11的反应程序。如此生成的产物从乙酸乙酯-乙醚中结晶得到360mg(Z)-4′-〔〔4，4-二氟-5-(N-甲基氨基甲酰亚甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-乙氧基-N-苯甲酰苯胺。熔点213—215℃元素分析数据(C29H27N3O4F2)C(％) H(％) N(％) F(％)计算值67.045.24 8.097.31实测值66.825.33 8.107.161H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)1.60(3H，t)，2.38(1H，d)，2.65(1H，d)，2.96(3H，d)，3.31(1H，d)，4.19(2H，q)，4.87(1H，d)，6.27(1H，m)，6.35(1H，s)，6.69(1H，d)，6.91(1H，d)，7.0-7.1(总共4H)，7.23(1H，t)，7.4-7.5(总共4H)，8.22(1H，d)，10.15(1H，s)MS m/z(FAB)520(M ＋1)实施例138使用506mg(Z)-〔1-〔4-(2-乙氧基苯甲酰)氨基〕苯甲酰〕-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和163mg盐酸乙胺，重复实施例11的反应程序。如此生成的产物从乙酸乙酯-乙醚中结晶得到410mg(Z)-2-乙氧基-4′-〔〔5-(N-乙基氨基甲酰亚甲基)-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕碳基〕-N-苯甲酰苯胺。熔点197—199℃元素分析数据(C30H29N3O4F2·0.1H2O)
C(％) H(％) N(％) F(％)计算值67.305.50 7.85 7.10实测值67.015.64 7.93 6.831H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)1.24(3H，t)，1.60(3H，t)，2.40(1H，m)，2.70(1H，m)，3.34(1H，m)，3.44(2H，q)，4.17(2H，q)，4.88(1H，m)，6.36(2H，m)，6.68(1H，d)，6.67(1H，d)，7.0-7.1(总共4H)，7.23(1H，t)，7.4-7.5(总共4H)，8.22(1H，d)，10.14(1H，s)MS m/z(FAB)534(M ＋1)实施例139使用506mg(Z)-〔1-〔4-(2-乙氧基苯甲酰)氨基〕苯甲酰〕-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和0.10ml丙胺，重复实施例11的反应程序。如此生成的产物从乙酸乙酯-乙醚中结晶得到430mg(Z)-4′-〔〔4，4-二氟-5-(N-丙基氨基甲酰亚甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-乙氧基-N-苯甲酰苯胺。熔点214—216℃元素分析数据(C31H31N3O4F2·0.2H2O)C(％) H(％) N(％) F(％)计算值67.555.74 7.62 6.89实测值67.746.13 7.65 6.65
1H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)0.98(3H，t)，1.6-1.7(总共5H)，2.40(1H，m)，2.66(1H，m)，3.3-3.4(总共3H，m)，4.18(2H，q)，4.88(1H，m)，6.36(2H，br)，6.68(1H，d)，6.89(1H，d)，7.0-7.1(总共4H)，7.23(1H，t)，7.4-7.5(总共4H)，8.22(1H，d)，10.15(1H，s).
MS m/z(FAB)548(M ＋1)实施例140使用506mg(Z)-〔1-〔4-(2-乙氧基苯甲酰)氨基〕苯甲酰〕-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和0.10ml异丙胺，重复实施例11的反应程序。如此生成的产物从乙酸乙酯-乙醚中结晶得到450mg(Z)-4′-〔〔4，4-二氟-5-(N-异丙基氨基甲酰亚甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-乙氧基-N-苯甲酰苯胺。熔点230℃或更高元素分析数据(C31H31N3O4F2·0.1H2O)C(％) H(％) N(％) F(％)计算值67.725.73 7.65 6.91实测值67.565.77 7.59 6.711H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)
1.25(6H，t)，1.60(3H，t)，2.37(1H，m)，2.67(1H，m)，3.33(1H，m)，4.18(2H，q)，4.25(1H，m)，4.88(1H，d)，6.11(1H，m)，6.35(1H，s)，6.67(1H，d)，6.89(1H，d)，7.0-7.1(总共4H)，7.23(1H，t)，7.4-7.5(总共4H)，8.22(1H，d)，10.14(1H，s)MS m/z(FAB)548(M ＋1)实施例141使用506mg(Z)-〔1-〔4-(2-乙氧基苯甲酰)氨基〕苯甲酰〕-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和0.08ml环丙胺，重复实施例11的反应程序。如此生成的产物从乙酸乙酯-乙醚中结晶得到440mg(Z)-4′-〔〔5-(N-环丙基氨基甲酰亚甲基)-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-乙氧基-N-苯甲酰苯胺。熔点230℃或更高元素分析数据(C31H29N3O4F2·0.25H2O)C(％) H(％) N(％) F(％)计算值67.695.41 7.64 6.91实测值67.425.42 7.96 6.771H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)0.6-0.7(总共2H)，0.8-0.9(总共2H)，1.59(3H，t)，2.38(1H，d)，2.68(1H，d)，2.85(1H，m)，3.28(1H，d)，4.14(1H，q)，4.87(1H，d)，6.33(1H，s)，6.6-6.7(2H，m)，6.83(1H，d)，7.0-7.1(总共4H)，7.22(1H，t)，7.3-7.4(总共4H)，8.20(1H，d)，10.13(1H，s)MS m/z(FAB)546(M ＋1)实施例142使用506mg(Z)-〔1-〔4-(2-乙氧基苯甲酰)氨基〕苯甲酰〕-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和163mg盐酸二甲胺，重复实施例11的反应程序。如此生成的产物从乙酸乙酯-乙醚中结晶得到450mg(Z)-4′-〔〔5-(N，N-二甲基氨基甲酰亚甲基)-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-乙氧基-N-苯甲酰苯胺。熔点195—198℃元素分析数据(对C30H29N3O4F2·0.5H2O)C(％) H(％) N(％) F(％)计算值66.415.57 7.74 7.00实测值66.375.84 7.73 6.701H-NMR(δppm，在CDCl3中，TMS内标)1.61(3H，t)，2.3-2.8(总共2H)，3.04(3H，s)，3.09(3H，s)，3.28(1H，m)，4.26(2H，q)，5.04(1H，m)，6.34
(1H，s)，6.72(1H，d)，6.99(1H，d)，7.1-7.5(总共9H)，8.25(1H，d)，10.18(1H，s)MS m/z(FAB)534(M ＋1)实施例143使用506mg(Z)-〔1-〔4-(2-乙氧基苯甲酰)氨基〕苯甲酰〕-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和0.13ml二乙胺，重复实施例11的反应程序。如此生成的产物从乙酸乙酯-乙醚中结晶得到410mg(Z)-4′-〔〔5-(N，N-二乙基氨基甲酰亚甲基)-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-乙氧基-N-苯甲酰苯胺。熔点164—165℃元素分析数据(C32H33N3O4F2·0.5H2O)C(％) H(％) N(％) F(％)计算值67.356.01 7.37 6.66实测值67.565.98 7.43 6.631H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)1.21(6H，t)1.60(3H，t)，2.4-2.8(总共2H)，3.30(1H，m)，3.67(4H，q)，4.26(2H，q)，5.05(1H，m)，6.38(1H，s)，6.71(1H，d)，6.98(1H，d)，7.0-7.3(总共5H)，7.36(1H，t)，7.4-7.5(总共3H)，8.24(1H，d)，10.17(1H，s)MS m/z(FAB)562(M ＋1)实施例144使用506mg(Z)-〔1-〔4-(2-乙氧基苯甲酰)氨基〕苯甲酰〕-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和0.13ml吗啉，重复实施例11的反应程序。如此生成的产物从乙酸乙酯-乙醚中结晶得到470mg(Z)-4′-〔(4，4-二氟-5-吗啉代羰基亚甲基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-乙氧基-N-苯甲酰苯胺。熔点144—147℃1H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)1.61(3H，t)，2.4-2.8(总共2H)，3.30(1H，m)，3.58(2H，m)，3.74(6H，m)，4.26(2H，q)，5.05(1H，m)，6.33(1H，s)，6.74(1H，d)，6.99(1H，d)，7.1-7.6(总共9H)，8.25(1H，d)，10.17(1H，s)MS m/z(FAB)576(M ＋1)实施例145使用400mg(Z)-〔1-〔4-(2-乙氧基苯甲酰)氨基〕苯甲酰〕-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-5-亚基〕乙酸和163mg硫代吗啉，重复实施例11的反应程序。如此生成的产物从异丙醇中结晶得到198mg(Z)-4′-〔(4，4-二氟-5-硫代吗啉代羰基亚甲基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基)羰基〕-2-乙氧基-N-苯甲酰苯胺。
1H-NMR(δppm，CDCl3，TMS内标)1.61(3H，t)，2.27-2.86(总共6H)，3.26(1H，m)，3.70-4.14(总共4H)，4.26(2H，q)，5.02(1H，m)，5.33(1H，s)，6.74(1H，m)，6.99(1H，t)，7.07-7.29(总共6H)，7.36(1H，m)，7.53(3H，m)，8.24(1H，m)，10.17(1H，s)MS m/z(FAB)592(M ＋1)以下所列的是在参照例6至10和实施例中得到的化合物的结构(参见表2和表3)。
表2
表3
表3(续)
表3(续)

表3(续)
表3(续)
表3(续)
表3(续)
表3(续)
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表3(续)
表3(续)
表3(续)
表3(续)
表3(续)
表3(续)
表3(续)
表3(续)
表3(续)
表3(续)
表3(续)
本发明除了上述实施例中的化合物之外的其它化合物(实施例A-1至45)以表格形式列和方法进行合成，而且对于了解现有技术的人员来说对它们的变化是很熟悉的，所以不需要具体的实验。
加工制剂实施例针剂组合物配方1.本发明的化合物1.5mg乳酸 0.2mg乳糖 200mg注射用蒸馏水 加至2.0ml配方2.本发明的化合物1.5mg乳酸 0.2mg丙三醇52mg注射用蒸馏水 加至2.0ml约300ml含有0.75g本发明的化合物和0.1g乳酸的注射用蒸馏水与约500ml含有100g乳糖(或26g丙三醇)的注射用蒸馏水混合，并搅拌该混合物。将所得到的混合物在60℃加热以溶解混合物中的各种物质。冷却至室温之后，将溶液的总体积调至1,000ml。通过膜滤器过滤如此制备的溶液，分装并密封在2ml安瓿中，然后进行灭菌，得到每个安瓿含有1.5mg本发明的化合物的针剂。片剂组合物片剂本发明的化合物 5.0mg乳糖73.2玉米淀粉18.8羟丙基纤维素3.0硬脂酸镁0.5小计100mg外层羟丙基甲基纤维素29102.5mg聚L二醇6000 0.5滑石粉 0.7氧化钛 0.3小计4mg总计104mg5mg片剂的制备将本发明的化合物(259)与366g乳糖混合并用样品粉碎机(Sample Mill，由Hosokawa Micron制造)使该混合物粉化。将如此粉化的3919昆合物与91.59米淀粉在流化造粒包衣机(flu-idized granulation coating machine，由Ohgawara Seisakusyo制造)上均匀混合之后，将150g10％羟丙基纤维素水溶液喷雾在混合物上制粒。干燥之后，使如此制备的颗粒通过24目的筛，与2.5g硬脂酸镁混合，然后用一台旋转压片机(由Hata Tekkosho制造)使用6.5mm ×7.8R的冲模/冲压系统制成片剂，每片重量为100mg。用一台包衣装置(由Freund Sangyo制造)将154g含有12.5g羟丙基纤维素，2.5g聚乙二醇6000，3.5g滑石粉和1.5g氧化钛的包衣水溶液喷雾在如此制备的片剂上得到包衣膜片剂，每片含有4mg包衣膜并含有5.0mg本发明的化合物。
表4
表4(续)
表4(续)
表5
表5(续)
表5(续)
表6
权利要求
1.一种由下列通式(I)代表的苯并吖庚因衍生物或它的药学上可接受的盐 (上式符号有下列含义R1和R2它们之一代表氢原子，另一个代表由 代表的基团，A1和A2可相同或不同，各表示单键、低级亚烷基或低级亚烯基，m0或1，B 或 代表的基团(式中的氮原子可被氧化)，p0或1—3的整数(条件是当p为2或3时，B定义的基团可相同或任意地不同)，R8氢原子；低级烷基；低级烯基；环烷基；羟基；低级烷氧基；羧基；低级烷氧基羰基；氰基；可被取代的芳基；可被取代的含氮的五元或六元芳杂环基；可有桥键且环上的氮原子可被低级烷基取代的含氮饱和五元到八元杂环基；或由 代表的基团(式中的氮原子可被氧化)，s和t可相同或不同，各为1—3的整数(条件是s＋t的总和是3—5的整数)，u2—7的整数，A3、A4和A5这些可相同或不同，各代表单键、低级亚烷基或低级亚烯基(条件是，当相邻的基团与A3或A5通过氮原子或氧原子相连时，A3或A5不是单键)，R9氢原子或低级烷基，q和r可相同或不同，各是1—3的整数(条件是q＋r的总和为3—5的整数)，X由-O-或S-(O)w-表示的基团，w0、1或2，R3和R4彼此可相同或不同，各代表氢原子；卤原子；低级烷基；低级烷氧基；或可被低级烷基取代的氨基，R5和R6彼此可相同或不同，各表示氢原子或低级烷基(R5和R6可一起表示低级亚烷基，与相邻的碳原子一起形成饱和的碳环)，n0或1，R7可被取代的芳基或可被取代的五或六元芳杂环基。)
2.根据权利要求1所述的化合物或它的药学上可接受的盐，其中 代表的基团选自1)单键，2)式 的基团，3)低级亚烷基或低级亚烯基，或4)式 基团(A1是低级亚烷基或低级亚烯基)，和R8是氢原子；氰基；羧基；低级烷氧基羰基；低级烷基；低级链烯基；环烷基；羟基；低级烷氧基；可被低级烷基、卤原子、可被低级烷基取代的氨基或低级烷氧基取代的苯基或萘基；选自吡啶基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、三唑基、噻唑基和噁唑基的含氮五元或六元芳杂环基，它们可被低级烷基、卤原子、可被低级烷基取代的氨基或低级烷氧基所取代；选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、高哌嗪基、吡唑烷基、氮杂二环[2.2.2]辛基、氮杂二环[2.2.1]庚基和氮杂二环[3.2.1]辛基的含氮的饱和五元至八元杂环基，它们可有桥键，环上的氮原子可被低级烷基取代；或为 代表的基团(式中的N原子可被氧化)(其中q和r1，2或3，且q＋r＝3-5，XO或S(O)w，w0，1或2)，和R7是可有1—5个取代基的苯基；可被低级烷基取代的萘基；或选自噻吩基、呋喃基、吡咯基。吡啶基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、吡喃基、哒嗪基、吡唑基、四唑基、三唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基和异噁唑基的五元或六元芳杂环基，它可被低级烷基、卤原子、可被低级烷基取代的氨基或低级烷氧基所取代；其中R7为苯基时的每个取代基，选自(a)可被卤原子或羟基取代的低级烷基、低级链烯基或低级炔基，(b)可被卤原子、氰基、羟基、羧基、低级烷氧基羰基、低级链烷酰基、低级链烷酰氧基、氨基甲酰基、低级烷基氨基羰基或邻苯二甲酰亚胺基取代的低级烷氧基；羟基；巯基或低级烷硫基，(c)卤原子、氰基或硝基，(d)羧基；低级烷氧基羰基；低级链烷酰基；低级链烷酰基氧基；氨基甲酰基；或低级烷基氨基羰基，(e)可被低级烷基取代的氨基；低级烷酰基氨基；1-吡咯烷基；哌啶子基；4-吗啉基；或环上氮原子可被低级烷基取代的哌嗪基，咪唑烷基或高哌嗪基，(f)环烷基，(g)可被低级烷基、低级链烯基、低级炔基、卤原子、低级烷氧基、可被低级烷基取代的氨基、羟基或羧基取代的苯基，和(h)咪唑基、三唑基、四唑基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，这些基团可被低级烷基、环烷基或苯基取代。
3.根据权利要求2所述的化合物或它的药物学上可接受的盐，其中 代表的基团选自1)单键，2) ，或，3)低级亚烷基或低级亚烯基，和R8是氢原子；氰基；羧基；低级烷氧基羰基；低级烷基；低级链烯基；环烷基；羟基；低级烷氧基；可被低级烷基或卤原子取代的苯基；选自吡啶基、咪唑基、三唑基、噻唑基和噁唑基的含氮的五元或六元芳杂环基，它可被低级烷基或可被低级烷基取代的氨基所取代；选自吡咯烷基、哌啶基、高哌嗪基、氮杂二环[2.2.2]辛基和氮杂二环[3.2.1]辛基的含氮的饱和五元到八元杂环基，它们可有桥键，环上氮原子可被低级烷基取代；或为 代表的基团(式中的N原子可被氧化)(其中q和r1，2或3，且q＋r＝3-5，XO或S(O)w，w0，1或2)，和R7是可有1—5个取代基的苯基；萘基；或选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、咪唑基、三唑基、噻唑基和噁唑基的五元或六元芳杂环基，它可被低级烷基所取代；其中R7为苯基的每个取代基，选自(a)可被卤原子或羟基取代的低级烷基、低级链烯基或低级炔基，(b)可被羟基、羧基或氨基甲酰基取代的低级烷氧基；或低级烷硫基，(c)卤原子或硝基，(e)被低级烷基取代的氨基；1-吡咯烷基；哌啶子基；4-吗啉基；或可被低级烷基在环上氮原子取代的哌嗪基或高哌嗪基，(g)可被低级烷基、低级烷氧基、可被低级烷基取代的氨基、或羟基取代的苯基，和(h)咪唑基、三唑基或吡咯基，这些基团可被低级烷基、环烷基或苯基取代。
4.根据权利要求3所述的化合物或它的药学上可接受的盐，其中 代表的基团选自1)单键，则p为0，R8是氰基、羧基或低级烷氧基羰基，或2) 或3)低级亚烷基或低级亚烯基，则p为0，1或2，和R8是氢原子；低级烷基；低级链烯基；羟基；低级烷氧基；环烷基；可被低级烷基或卤原子取代的苯基；选自吡啶基、咪唑基、三唑基、噻唑基和噁唑基的含氮的五元或六元芳杂环基，它们可被低级烷基或被低级烷基取代的氨基所取代；选自吡咯烷基、哌啶基、高哌嗪基、氮杂二环[2.2.2]辛基和氮杂二环[3.2.1]辛基的含氮的饱和五元至八元杂环基，它们可有桥键，环上的氮原子可被低级烷基取代；或为 代表的基团(式中的N原子可被氧化)(其中q和r1，2或3，且q＋r＝3-5，XO或S(O)w，w0，1或2)，条件是，当 为 且p＝0，R8代表 当 为低级亚烷基且p＝0时，R8表示一个羟基。
5.根据权利要求4所述的化合物或它的药物学上可接受的盐，其中1)当 代表的基团是单键时，则 是(1)-R8a(其中R8a是氰基、羧基或低级烷氧基羰基)，2)当 代表的基团是 时，则 是(2—1) (其中sa和ta1，2，或3，sa＋ta＝3-5，A3a单键或低级亚烷基，和R8b氢原子、低级烷基或苯基)，(2-2) (其中ua和ub4、5或6，A4a和A4b各为单键，R8c氢原子)，(2-3) (其中，uc4、5或6，A4c和A5a各是单键，和R9a和R8d彼此相同或不同，各代表低级烷基)，(2-4) (其中，ud4、5或6，A4d单键，和R8e氢原子)，(2-5) (其中，R9b氢原子或低级烷基，R5b单键或低级亚烷基，和R8f氢原子、环烷基、苯基、吡啶基、氮原子可被低级烷基取代的哌啶基、奎宁环基、羟基、低级烷氧基或低级烷基)，(2-6) (其中，A5c低级亚烷基，A5d单键，R9c和R9d相同或不同，各代表氢原子或低级烷基，和R8g氢原子或低级烷基)或(2-7) R8h 代表的基团，(其中q和r1，2或3且，q＋r＝3—5，XO或S(O)w，w0、1或2)或者(3)当由 代表的基团是低级亚烷基或低级亚烯基时，则 表示(3-1) (其中，A1a低级亚烷基，sb和tb1，2或3，sb＋tb3—5，A3b单键，和R8i氢原子或低级烷基)，(3—2) (其中，A1b低级亚烷基，ue4，5或6A4e单键，和R8j氢原子)(3-3) (其中A1c低级亚烷基，R8k和R9e氢原子或低级烷基，和A5e单键)，或(3-4)-A1d-R8l(其中A1d低级亚烷基，和R8l羟基)。
6.根据权利要求5所述的化合物或它的药学上可接受的盐，其中R7是可被1-3个取代基取代的苯基，各取代基选自可被卤原子取代的低级烷基、可被氨基甲酰基取代的低级烷氧基、卤原子、哌啶子基、可被低级烷基取代的苯基、咪唑基、三唑基或吡咯基，这些基团可被低级烷基取代；萘基；或噻吩基、呋喃基或吡咯基，这些基团可被低级烷基取代。
7.根据权利要求6所述的化合物或它的药物学上可接受的盐，其中由 代表的基团是
8.根据权利要求1—7之一所述的化合物或它的药学上可接受的盐，它是Z型的。9.4′-〔〔4，4-二氟-5-(4-甲基-1-哌嗪基)羰基亚甲基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺，4′-〔〔4，4-二氟-5-〔(1-哌嗪基羰基)亚甲基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺，4′-〔〔4，4-二氟-5-〔〔(4-二甲基氨基哌啶子基)羰基〕亚甲基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺，4′-〔〔4，4-二氟-5-〔〔(4-甲基六氢-1，4-二吖庚因-1-基)羰基〕亚甲基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺，4′-〔〔5-〔〔(六氢-1，4-二吖庚因-1-基)羰基〕亚甲基〕-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺，4′-〔〔4，4-二氟-5-〔〔N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)氨基甲酰〕亚甲基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺，4′-〔〔4，4-二氟-5-〔〔N-(3-奎宁环基)氨基甲酰〕亚甲基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺，N-〔4-〔〔4，4-二氟-5-〔〔(4-二甲基氨基哌啶子基)羰基〕亚甲基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕苯基〕-3-甲基噻吩-2-羧酰胺，4′-〔〔4，4-二氟-5-(N-异丙基氨基甲酰亚甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺，4′-〔〔4，4-二氟-5-〔N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰亚甲〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺，4′-〔〔4，4-二氟-5-(N-异丙基氨基甲酰亚甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕羰基〕-2-乙氧基-N-苯甲酰苯胺，或它们的药学上可接受的盐或异构体。
10.一种药物组合物，包括根据权利要求1—9之一所述的化合物和药学上可接受的载体。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中它是精氨酸加压素拮抗剂。
12.由下列通式(II)代表的二氟苯并吖庚因酮衍生物或它的盐， (式中，R3的定义同上，R10代表氢原子或氨基的保护基团)。
13.一种由通式(III)代表的(取代)氨基苯甲酰二氟苯并吖庚因酮衍生物或它的盐， (式中，R3和R10的定义同上)。
全文摘要
本发明涉及用作精氨酸加压素拮抗剂的由上列通式(I)代表的苯并吖庚因衍生物或它的药物学上可接受的盐；它的药物组合物，也涉及由通式(II)和(III)代表的二氟苯并吖庚因酮衍生物，它们是制备化合物(I)的中间体。
文档编号C07D521/00GK1129934SQ94193169
公开日1996年8月28日 申请日期1994年8月25日 优先权日1993年8月26日
发明者谷口伸明, 田中昭弘, 松久彰, 坂元健一郎, 古塩裕之, 谷津雄之 申请人:山之内制药株式会社