专利名称：手性腈及其制备和用于制造戊脉安及其类似物的应用的制作方法
技术领域：
本发明的范围本发明涉及手性化合物。特别是涉及制造戊脉安及其类似物的方法，更具体地说，涉及用此方法制造其单一的对映体和中间体。
本发明的背景目前用于临床的戊脉安是外消旋体，广泛用于治疗高血压。(S)-异构体具有大多数的钙通道拮抗活性(参见DE-A-2059923)，而(R)-异构体不同，除了具有较高的生物获得性外，还具有钠通道和其它的细胞抽吸作用，以及较慢的清除率。对于治疗高血压，(S)-异构体要比外消旋体安全，并具有持久的治疗窗。(R)-异构体在癌症的化疗中有利于治疗抗多种药物(参见J.F.Eliason，H.Ramuz和F.Kaufmann，Int.J.Cancer(1990)46113-117)，在这种情况下，不希望由于混有(S)-异构体而出现低血压作用。也可以优选利用异构体中之一治疗偏头痛(参见S.J.Peroutka，Ann.Neurol.(1988)23500-504)。
制备戊脉安的单一对映体是一个化学难题。DE-A-3723654宣称，用双萘酚双二氢磷酸酯已使异构体拆分，但成本昂贵。类似地，用番木鳖碱拆分外消旋的羧酸前体(如在DE-A-2059923中公开的)和其后的多步法，用于大规模生产并不诱人，而由丙二醇-1，2的对映体的漫长的合成(参见L.J.Theodore和W.L.Nelson，J.Org.Chem.(1987)521309-1315)或用色谱分离法拆分最终产品(参见JP-A-03027326)同样也不可行。
本发明的概述本发明的第一方面是制备R′-NH-(CH2)3-C(Ar)(CN)-R的大致单一对映体(R或S)的方法。此方法包括使R-CH(Ar)-CN同X-(CH2)3-A一起反应，生成X-(CH2)3-CH(Ar)(CN)-R，然后同R′NH2反应得到R′-NH-(CH2)3-C(Ar)(CN)-R，将产物拆分得到它们的大体单一的对映体，式中Ar是芳基，R和R′相互无关，各为C1-20烷基，X是卤原子，A是离去基团，拆分是用手性酸进行的。
本发明的第二方面是提供制备通式为Ar′-(CH2)2-NR′-(CH2)3-C(Ar)(CN)-R的化合物的基本上单一的对映体(R或S)的方法，此方法包括进行本发明第一方面的过程，并使其产品同Ar′-(CH2)2-A′反应，其中Ar′为芳基，A′为离去基团。
本发明的第三方面是提供制备戊脉安的基本上单一的对映体(R或S)的方法。此方法包括进行本发明第二方面的过程，其中Ar和Ar′为3，4-二甲氧基苯基，R为异丙基，R′为甲基。
与戊脉安的拆分相比，CH3-NH-(CH2)3-C(Ar)(CN)-CH(CH3)2(Ar为3，4-二甲氧基苯基)的拆分是相当容易的。例如，新的拆分方法可直接得到90％附近的或更高的对映体过量百分数，经重结晶后可达到99％或更高。
除去拆分容易外，CH3-NH-(CH2)3-C(Ar)(CN)-CH(CH3)2的拆分及其随后转变成戊脉安，与戊脉安本身的拆分相比的另一好处是，由于不是使用戊脉安的两种对映体(两者不易相互转化)，将使废物对映体的量降低。
本发明的讨论本发明的方法适用于制造大范围的具有上述定义的Ar、Ar′和R的手性化合物。此方法优选地用于制备戊脉安及其类似物，如e-mopamil(Ar＝Ar′＝苯基，R＝异丙基，R′＝甲基)、gallopamil(Ar＝3，4，5-三甲氧基苯基，Ar′＝3，4-二甲氧基苯基，R＝异丙基，R′＝甲基)、devapamil(Ar＝3，4-二甲氧基苯基，Ar′＝3-甲氧基苯基，R＝异丙基，R′＝甲基)、mepamil(Ar＝2-甲基苯基，Ar′＝3，4-二甲氧基苯基，R＝正十二烷基，R′＝甲基)、ronipamil(Ar＝Ar′＝苯基，R＝正十二烷基，R′＝甲基)、dagapamil(Ar＝3，4，5-三甲氧基苯基，Ar′＝3-甲氧基苯基，R＝正十二烷基，R′＝甲基)、ana-pamil(Ar＝3-甲氧基苯基，Ar′＝苯基，R＝正十二烷基，R′＝甲基)等。
R-CH(Ar)-CN的制备方法化学上类似于戊脉安的制法。拆分一般用酒石酸衍生物(如在酒石酸中将其至少一个羟基酰化得到的衍生物)进行。优选使用二-邻，邻′-甲苯甲酰酒石酸或用石胆酸或(R)-α-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基醋酸。拆分后的化合物用标准的化学方法转化为戊脉安，或其各类似物。
下面的实施例说明本发明。
实施例a)制备5-氯-2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-异丙基戊腈在氨基钠(0.59克，14.4毫摩尔)的甲苯(12毫升)悬浮液中，加入2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁腈(1.21克，5.52毫摩尔)。在加入1-氯-3-碘丙烷(0.9毫升，8.3毫摩尔)之前，将混合物加热回流2小时。然后在80分钟使混合物冷至室温，加水处理。用甲基叔丁基醚(MTBE)提取产物。经一般处理后，将产物用柱色谱法提纯，用醋酸乙酯∶沸点40-60℃的石油醚＝1∶2的洗脱液洗脱，得到1.4克(82％产率)的所要求产品。
b)制备2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-异丙基-5-(甲氨基)戊腈在一密封的管子中，放入溶于绝对乙醇(4毫升)中的上述的粗产品5-氯-2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-异丙基戊腈(0.879克，2.97毫摩尔)、K2CO3(1.245克，8.92毫摩尔)，NaI(0.05克)和甲胺(1.85毫升，溶于绝对乙醇中的33％溶液)。将混合物在100℃加热3天，然后用旋转蒸发器除去挥发物。残余物用二乙醚提取。合并起来的有机相用水洗，然后用2当量的盐酸酸化，有机相进一步用2当量的HCl(3×50毫升)提取。
用48％的NaOH溶液于0℃碱化合并起来的酸性水溶液相。然后用二乙醚提取产物，经处理得到几乎纯的所要求的产品(0.62克，71％)。
c)甲氨基中间体的拆分在室温下，将外消旋的甲氨基中间体(0.62克，2.1毫摩尔)溶于甲醇(2.5毫升)中。然后，再加入二-邻，邻′-甲苯甲酰-D-酒石酸单水合物(0.88克，2.1毫摩尔)溶于甲醇(1.8毫升)的溶液。将此混合物冷至10-15℃。然后在上述混合物中以四等份加入MTBE(4毫升)。轻轻搅拌后，开始慢慢出现固体盐。继续搅拌约6小时，然后将此混合物静置3天。然后滤出固体，用MTBE(4×1毫升)洗；并在真空下干燥，得到非对映体盐(0.43克，29％)，S的对映体过量百分数ee为93％(ee是通过在一手性的纤维素O.J.柱上用10％，异丙醇/庚烷90％洗脱由甲氨基中间体和对-甲苯甲酰氯衍生的对-甲苯甲酰胺而测定的。
然后在轻微加热下将固体盐溶于甲醇(3.4毫升)中，并慢慢冷至室温。向该溶液加入痕量MTBE以促进重结晶。得到的盐进行过滤，用MTBE(3.7毫升)洗涤，在真空下干燥，得到第一次产品(2.6克，61％产率，99.96％ee，S，(α)D＝( )70.2(c＝1，绝对乙醇)。
将合并的溶液置于室温下得到第二次产品(0.6克，14％，99％ee，S)。随后的溶液用旋转蒸发器浓缩，得到第三次产品(0.4克，10％，97％，ee，S)。将残余物在回流下溶于甲醇(0.2毫升)中，然后溶液冷至室温。加入D-S盐晶种，重结晶得到第四次产品(0.2克，4.5％，99.4％ee，S)。
用48％NaOH(4.5毫升)和冰水(15毫升)处理由重结晶得到的第一次产品(0.26克)。用总量15毫升的MTBE完全提取出光学纯的游离的甲氨基中间体(0.12克，100％，S，(α)D＝(-)5.69(c＝1.16，绝对乙醇)。
d)制备1-(2-溴乙基)-3，4-二甲氧基苯在0℃，将三苯膦(1.64克，6.2毫摩尔)加入到2-(3，4-二甲氧基苯基)-1-乙醇(1.027克，5.64毫摩尔)在二氯甲烷(6毫升)的溶液中。然后逐滴加入溴(1.0克，6.2毫摩尔)。两小时后用水将反应骤冷。经一般处理得粗产品(1.468克)，直接用于下步反应。
e)制备2-(3，4-二甲氧基苯基)-5-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基-N-甲氨基〕-2-异丙基-戊腈将由上面c)步得到的光学纯甲氨基中间体(0.203克，0.7毫摩尔)、1-(2-溴乙基)-3，4-二甲氧基苯(0.189克，0.77毫摩尔)和在乙腈(6毫升)中的K2CO3(0.293克，2.1毫摩尔)组成的混合物加热回流三天。然后用水骤冷反应混合物，用MTBE提取。用2当量HCl酸化MTBE提取液，再用2当量HCl提取。分离出有机层。将水溶液层合并起来，用48％的NaOH碱化，并用二乙醚提取。经一般处理得所要求的产品(0.30克，94％)。
权利要求
1.一种制备R′-NH-(CH2)3-C(Ar)(CN)-R的基本上单一对映体(R或S)的方法，此方法包括使R-CH(Ar)-CN和X-(CH2)3-A一起反应，得到X-(CH2)3-CH(Ar)(CN)-R，使之同R′NH2反应，生成R′-NH-(CH2)3-C(Ar)(CN)-R′，并将其拆分成基本单一的对映体，其中Ar为芳基，R和R′相互无关，每个可为C1-20烷基，X为卤原子，A为离去基团，使用手性酸进行拆分。
2.权利要求1的方法，其中R′是甲基。
3.权利要求1或2的方法，其中Ar是3，4-二甲氧基苯基，R是异丙基。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中手性酸选自二-邻，邻′-甲苯甲酰酒石酸、石胆酸和(R)-α-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基醋酸。
5.一种制备通式为Ar′-(CH2)2-NR′-(CH2)3-C(Ar)(CN)-R的化合物的基本上单一对映体(R或S)的方法，此方法包括进行前面的任何权利要求所述的方法，并使其产物同Ar′-(CH2)2-A′反应，其中Ar′是芳基，A′是离去基团。
6.权利要求5的方法，其中Ar′是3，4-二甲氧基苯基。
7.制备戊脉安的基本上单一对映体(R或S)的方法，此方法包括进行权利要求3的方法，并使其产物同权利要求6定义的Ar′-(CH2)2-A′反应。
全文摘要
一种制备R′-NH-(CH
文档编号C07C255/43GK1131941SQ94193530
公开日1996年9月25日 申请日期1994年9月26日 优先权日1993年9月27日
发明者R·迈卡古, S·王 申请人:奇罗斯恩有限公司
技术领域：
本发明的范围本发明涉及手性化合物。特别是涉及制造戊脉安及其类似物的方法，更具体地说，涉及用此方法制造其单一的对映体和中间体。
本发明的背景目前用于临床的戊脉安是外消旋体，广泛用于治疗高血压。(S)-异构体具有大多数的钙通道拮抗活性(参见DE-A-2059923)，而(R)-异构体不同，除了具有较高的生物获得性外，还具有钠通道和其它的细胞抽吸作用，以及较慢的清除率。对于治疗高血压，(S)-异构体要比外消旋体安全，并具有持久的治疗窗。(R)-异构体在癌症的化疗中有利于治疗抗多种药物(参见J.F.Eliason，H.Ramuz和F.Kaufmann，Int.J.Cancer(1990)46113-117)，在这种情况下，不希望由于混有(S)-异构体而出现低血压作用。也可以优选利用异构体中之一治疗偏头痛(参见S.J.Peroutka，Ann.Neurol.(1988)23500-504)。
制备戊脉安的单一对映体是一个化学难题。DE-A-3723654宣称，用双萘酚双二氢磷酸酯已使异构体拆分，但成本昂贵。类似地，用番木鳖碱拆分外消旋的羧酸前体(如在DE-A-2059923中公开的)和其后的多步法，用于大规模生产并不诱人，而由丙二醇-1，2的对映体的漫长的合成(参见L.J.Theodore和W.L.Nelson，J.Org.Chem.(1987)521309-1315)或用色谱分离法拆分最终产品(参见JP-A-03027326)同样也不可行。
本发明的概述本发明的第一方面是制备R′-NH-(CH2)3-C(Ar)(CN)-R的大致单一对映体(R或S)的方法。此方法包括使R-CH(Ar)-CN同X-(CH2)3-A一起反应，生成X-(CH2)3-CH(Ar)(CN)-R，然后同R′NH2反应得到R′-NH-(CH2)3-C(Ar)(CN)-R，将产物拆分得到它们的大体单一的对映体，式中Ar是芳基，R和R′相互无关，各为C1-20烷基，X是卤原子，A是离去基团，拆分是用手性酸进行的。
本发明的第二方面是提供制备通式为Ar′-(CH2)2-NR′-(CH2)3-C(Ar)(CN)-R的化合物的基本上单一的对映体(R或S)的方法，此方法包括进行本发明第一方面的过程，并使其产品同Ar′-(CH2)2-A′反应，其中Ar′为芳基，A′为离去基团。
本发明的第三方面是提供制备戊脉安的基本上单一的对映体(R或S)的方法。此方法包括进行本发明第二方面的过程，其中Ar和Ar′为3，4-二甲氧基苯基，R为异丙基，R′为甲基。
与戊脉安的拆分相比，CH3-NH-(CH2)3-C(Ar)(CN)-CH(CH3)2(Ar为3，4-二甲氧基苯基)的拆分是相当容易的。例如，新的拆分方法可直接得到90％附近的或更高的对映体过量百分数，经重结晶后可达到99％或更高。
除去拆分容易外，CH3-NH-(CH2)3-C(Ar)(CN)-CH(CH3)2的拆分及其随后转变成戊脉安，与戊脉安本身的拆分相比的另一好处是，由于不是使用戊脉安的两种对映体(两者不易相互转化)，将使废物对映体的量降低。
本发明的讨论本发明的方法适用于制造大范围的具有上述定义的Ar、Ar′和R的手性化合物。此方法优选地用于制备戊脉安及其类似物，如e-mopamil(Ar＝Ar′＝苯基，R＝异丙基，R′＝甲基)、gallopamil(Ar＝3，4，5-三甲氧基苯基，Ar′＝3，4-二甲氧基苯基，R＝异丙基，R′＝甲基)、devapamil(Ar＝3，4-二甲氧基苯基，Ar′＝3-甲氧基苯基，R＝异丙基，R′＝甲基)、mepamil(Ar＝2-甲基苯基，Ar′＝3，4-二甲氧基苯基，R＝正十二烷基，R′＝甲基)、ronipamil(Ar＝Ar′＝苯基，R＝正十二烷基，R′＝甲基)、dagapamil(Ar＝3，4，5-三甲氧基苯基，Ar′＝3-甲氧基苯基，R＝正十二烷基，R′＝甲基)、ana-pamil(Ar＝3-甲氧基苯基，Ar′＝苯基，R＝正十二烷基，R′＝甲基)等。
R-CH(Ar)-CN的制备方法化学上类似于戊脉安的制法。拆分一般用酒石酸衍生物(如在酒石酸中将其至少一个羟基酰化得到的衍生物)进行。优选使用二-邻，邻′-甲苯甲酰酒石酸或用石胆酸或(R)-α-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基醋酸。拆分后的化合物用标准的化学方法转化为戊脉安，或其各类似物。
下面的实施例说明本发明。
实施例a)制备5-氯-2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-异丙基戊腈在氨基钠(0.59克，14.4毫摩尔)的甲苯(12毫升)悬浮液中，加入2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁腈(1.21克，5.52毫摩尔)。在加入1-氯-3-碘丙烷(0.9毫升，8.3毫摩尔)之前，将混合物加热回流2小时。然后在80分钟使混合物冷至室温，加水处理。用甲基叔丁基醚(MTBE)提取产物。经一般处理后，将产物用柱色谱法提纯，用醋酸乙酯∶沸点40-60℃的石油醚＝1∶2的洗脱液洗脱，得到1.4克(82％产率)的所要求产品。
b)制备2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-异丙基-5-(甲氨基)戊腈在一密封的管子中，放入溶于绝对乙醇(4毫升)中的上述的粗产品5-氯-2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-异丙基戊腈(0.879克，2.97毫摩尔)、K2CO3(1.245克，8.92毫摩尔)，NaI(0.05克)和甲胺(1.85毫升，溶于绝对乙醇中的33％溶液)。将混合物在100℃加热3天，然后用旋转蒸发器除去挥发物。残余物用二乙醚提取。合并起来的有机相用水洗，然后用2当量的盐酸酸化，有机相进一步用2当量的HCl(3×50毫升)提取。
用48％的NaOH溶液于0℃碱化合并起来的酸性水溶液相。然后用二乙醚提取产物，经处理得到几乎纯的所要求的产品(0.62克，71％)。
c)甲氨基中间体的拆分在室温下，将外消旋的甲氨基中间体(0.62克，2.1毫摩尔)溶于甲醇(2.5毫升)中。然后，再加入二-邻，邻′-甲苯甲酰-D-酒石酸单水合物(0.88克，2.1毫摩尔)溶于甲醇(1.8毫升)的溶液。将此混合物冷至10-15℃。然后在上述混合物中以四等份加入MTBE(4毫升)。轻轻搅拌后，开始慢慢出现固体盐。继续搅拌约6小时，然后将此混合物静置3天。然后滤出固体，用MTBE(4×1毫升)洗；并在真空下干燥，得到非对映体盐(0.43克，29％)，S的对映体过量百分数ee为93％(ee是通过在一手性的纤维素O.J.柱上用10％，异丙醇/庚烷90％洗脱由甲氨基中间体和对-甲苯甲酰氯衍生的对-甲苯甲酰胺而测定的。
然后在轻微加热下将固体盐溶于甲醇(3.4毫升)中，并慢慢冷至室温。向该溶液加入痕量MTBE以促进重结晶。得到的盐进行过滤，用MTBE(3.7毫升)洗涤，在真空下干燥，得到第一次产品(2.6克，61％产率，99.96％ee，S，(α)D＝( )70.2(c＝1，绝对乙醇)。
将合并的溶液置于室温下得到第二次产品(0.6克，14％，99％ee，S)。随后的溶液用旋转蒸发器浓缩，得到第三次产品(0.4克，10％，97％，ee，S)。将残余物在回流下溶于甲醇(0.2毫升)中，然后溶液冷至室温。加入D-S盐晶种，重结晶得到第四次产品(0.2克，4.5％，99.4％ee，S)。
用48％NaOH(4.5毫升)和冰水(15毫升)处理由重结晶得到的第一次产品(0.26克)。用总量15毫升的MTBE完全提取出光学纯的游离的甲氨基中间体(0.12克，100％，S，(α)D＝(-)5.69(c＝1.16，绝对乙醇)。
d)制备1-(2-溴乙基)-3，4-二甲氧基苯在0℃，将三苯膦(1.64克，6.2毫摩尔)加入到2-(3，4-二甲氧基苯基)-1-乙醇(1.027克，5.64毫摩尔)在二氯甲烷(6毫升)的溶液中。然后逐滴加入溴(1.0克，6.2毫摩尔)。两小时后用水将反应骤冷。经一般处理得粗产品(1.468克)，直接用于下步反应。
e)制备2-(3，4-二甲氧基苯基)-5-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基-N-甲氨基〕-2-异丙基-戊腈将由上面c)步得到的光学纯甲氨基中间体(0.203克，0.7毫摩尔)、1-(2-溴乙基)-3，4-二甲氧基苯(0.189克，0.77毫摩尔)和在乙腈(6毫升)中的K2CO3(0.293克，2.1毫摩尔)组成的混合物加热回流三天。然后用水骤冷反应混合物，用MTBE提取。用2当量HCl酸化MTBE提取液，再用2当量HCl提取。分离出有机层。将水溶液层合并起来，用48％的NaOH碱化，并用二乙醚提取。经一般处理得所要求的产品(0.30克，94％)。
权利要求
1.一种制备R′-NH-(CH2)3-C(Ar)(CN)-R的基本上单一对映体(R或S)的方法，此方法包括使R-CH(Ar)-CN和X-(CH2)3-A一起反应，得到X-(CH2)3-CH(Ar)(CN)-R，使之同R′NH2反应，生成R′-NH-(CH2)3-C(Ar)(CN)-R′，并将其拆分成基本单一的对映体，其中Ar为芳基，R和R′相互无关，每个可为C1-20烷基，X为卤原子，A为离去基团，使用手性酸进行拆分。
2.权利要求1的方法，其中R′是甲基。
3.权利要求1或2的方法，其中Ar是3，4-二甲氧基苯基，R是异丙基。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中手性酸选自二-邻，邻′-甲苯甲酰酒石酸、石胆酸和(R)-α-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基醋酸。
5.一种制备通式为Ar′-(CH2)2-NR′-(CH2)3-C(Ar)(CN)-R的化合物的基本上单一对映体(R或S)的方法，此方法包括进行前面的任何权利要求所述的方法，并使其产物同Ar′-(CH2)2-A′反应，其中Ar′是芳基，A′是离去基团。
6.权利要求5的方法，其中Ar′是3，4-二甲氧基苯基。
7.制备戊脉安的基本上单一对映体(R或S)的方法，此方法包括进行权利要求3的方法，并使其产物同权利要求6定义的Ar′-(CH2)2-A′反应。
全文摘要
一种制备R′-NH-(CH
文档编号C07C255/43GK1131941SQ94193530
公开日1996年9月25日 申请日期1994年9月26日 优先权日1993年9月27日
发明者R·迈卡古, S·王 申请人:奇罗斯恩有限公司
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