专利名称：N-取代的氮杂环羧酸及其酯的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型N-取代的氮杂环羧酸及其酯，其中-条有取代的烷基链形成该N-取代基及其盐的组成部分，涉及其制备方法，涉及含有这类化合物的组合物，及其在临床治疗γ-氨基丁酸神经传导系统的功能异常方面的用途。
背景技术：
近年来，关于γ-氨基丁酸(以下简称GABA)这种哺乳动物中枢神经系统中的抑制性神经传递质，已经进行了大量药理学研究。
GABA摄取的抑制导致这种抑制性神经传递质在突触裂中的可得性提高，从而提高GABA能的活性(ergic activity)。GABA能的活性的提高可能有利于治疗诸如焦虑、疼痛和癫痫，以及肌肉和运动失调(例如，参阅P.Krogsgaard-Larsen et al.，Progress inMedicinal Chemistry，1985，22，68-112)。
从突触裂进入前突触神经末稍和胶质细胞的GABA摄取的-种众所周知和强力抑制剂，是诸如3-哌啶羧酸(3-哌啶甲酸)。然而，由于是一种相当极性的化合物，因而不能穿越血-脑屏障，3-哌啶羧酸本身不能发挥作为药物的实际效用。
在美国专利No.4,383,999和No.4,514,414以及EP236342和EP231996中，提出了N-(4，4-二取代-3-丁烯基)氮杂环羧酸的一些衍生物作为GABA摄取抑制剂的专利权。在EP342635和EP374801中，提出了肟醚基和乙烯醚基分别构成其N-取代基组成部分的N-取代杂环羧酸作为GABA摄取抑制剂的专利权。此外，在WO9107389和WO9220658中，提出了N-取代氮杂环羧酸作为GABA摄取抑制剂的专利权。EP221572声称1-芳氧烷基吡啶-3-羧酸是GABA摄取抑制剂。
按照Yunger，L.M.et al.，J.Pharm.Exp.Ther.，1984，228，109，N-(4，4-二苯基-3-丁烯-1-基)3-哌啶甲酸(取名为SK&F89976A)，N-(4，4-二苯基-3-丁烯-1-基)四氢烟酸(取名为SK&F100330A)，N-(4，4-二苯基-3-丁烯-1-基)高-β-脯氨酸(取名为SK&F100561)和N-(4-苯基-4-(2-噻吩基)-3-丁烯-1-基)3-哌啶甲酸(取名为SK&F100604J)是经口活性的GABA摄取抑制剂。这些资料已综合于Krogsgaard-Larsen，P.et al.，Epilepsy Res.，1987，1，77-93。
发明描述本发明涉及新型N-取代氮杂环羧酸及其酯，其通式(I)为 其中A是 其中R1是饱和或不饱和5元或6元碳环，该碳环可任选地被1个或2个卤素、直链或支链的C1-4烷基、苯基、苯基取代的C1-4烷基或苯基取代的C2-4链烯基取代，所述苯基可任选地被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基取代，而且该饱和或不饱和5元或6元碳环可任选地与一个苯环稠合；R2是氢、直链或支链C1-8烷基、直链或支链C2-8链烯基、苯基、苯基取代的C1-4烷基或苯基取代的C2-4链烯基，所述苯基可任选地被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基取代；R3和R4各自代表氢或合在一起代表一个键；X是羟基或C1-4烷氧基；n是0、1或2；m是2、3或4；其条件是当A是 时，R1和R2不得同时为任选地被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基取代的苯基，或其药物上可接受的盐。
通式I的化合物可以作为几何异构体和光学异构体存在，所有异构体及其混合物均包括在本发明范围内。异构体可借助于标准方法如色谱技术或适用盐的分级结晶进行分离。
按照本发明的化合物可从任选地以药物上可接受的酸加成盐形式存在，或当羧酸基团未被酯化时以药物上可接受金属盐形式存在，或任选地被烷基化时以铵盐形式存在。
这样的盐的实例包括无机酸和有机酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、酞酸盐、富马酸盐、马为酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐.或类似的药物上可接受的无机酸或有机酸加成盐，并包括列为本文参考文献的Tournal ofPharmaceutical Science，66，2(1977)中所列的药物上可接受的盐。
在本发明的一个较好实施方案中，R1定义中的C1-4烷基是甲基或乙基，在R2-取代基中，C1-8烷基是甲基、乙基、丙基、丁基或戊基及其异构体，C1-4烷基是甲基或乙基，C1-4烷氧基是甲氧基或乙氧基，X包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基或正丙氧基，且n包括1或2，m包括2或3。
通式I化合物比无N-取代基的母体化合物(即哌啶甲酸和四氢烟酸)有更大的亲油性，因而对大脑有更大的有效性。
业已证明，对从突触裂摄取GABA有抑制作用的通式I新型化合物之所以在中枢神经系统中具有有用的药理学性质，是因为它们引起GABA的能活性的选择性增强。通式I化合物可以用来治疗诸如疼痛、焦虑、嘧啶过多性运动障碍、癫痫和某些肌肉与运动失调。它们也可用作镇静剂、安眠药和抗抑郁药。
通式I化合物是用如下方法制备的方法A
通式II的化合物，式中A、n和m的定义同上，且Y是一个适用离去基团如卤素、对甲苯磺酸根或甲磺酸根，可以与通式III的氮杂环化合物反应，式中R3、R4和X的定义同上。这个烷基化反应可以在一种溶剂如丙酮、二丁基醚、2-丁酮、四氢呋喃、甲基异丁基酮、乙酸异丙酯或甲苯中，在一种碱如碳酸钾和一种催化剂如碱金属碘化物的存在下，在可高达所用溶剂的回流温度的温度，进行诸如1～120小时。
方法B 其中A和n如以上所定义的通式IV化合物可以与其中R3、R4、m和X如以上所定义，且Z是一个适用离去基团如卤素、对甲苯磺酸根或甲磺酸根的通式V化合物反应。这个烷基化反应可以在一种适用溶剂如二丁基醚、2-丁酮、四氢呋喃、甲基异丁基酮或甲苯中，在一种碱如碳酸钾或氢化钠的存在下，在可高达所用溶剂的回流温度的温度下，进行诸如1～120小时。
通式II、III和IV的化合物可以容易地用技术熟练人员所熟悉的方法制备。通式V的化合物可以按照EP374801中描述的步骤制备。
在某些情况下，可能有必要用适用的保护基团来保护以上方法中使用的中间体，如通式III或V的化合物。例如，可以使该羧酸基团酯化。这样的基团的引进和脱除详见“Protective Groups in OrganicSynthesis”，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，2ed.(John Wiley，1991)。
药理学方法本发明化合物的[3H]-GABA摄取的离体抑制值基本上是用Fjalland的方法(Acta Pharmacol.Toxicol.1978，42，73-76)评价的。
雄性Wistar晶系大鼠皮质组织用一台玻璃/PTFE匀化器，以10倍体积的0.32M蔗糖，用手徐徐匀化。用一种含有120nM NaCl、9.2nM KCl、4mM MgSO4、2.3nM CaCl2和10mM葡萄糖的40mMTRIS HCl缓冲剂(30℃ pH7.5)在30℃培养60分钟。
表1列出了一些代表性化合物的GABA摄取抑制值。
表1[3H]-GABA摄取抑制值
<p>对于以上指示值，剂量将因所采用的通式I化合物、给药方式和所希望的治疗而异。然而，一般来说，能得到令人满意的结果的剂量是约0.5mg～约1000mg、较好约1mg～约500mg通式I化合物，方便地每天给药1～5次，任选地以缓释形式。通常，适用于经口给药的剂量形式包含与药物载体或稀释剂掺合的约0.5mg～约1000mg、较好约1mg～约500mg通式I化合物。
通式I化合物可以以药物上可接受的酸加成盐形式，或在可能的情况下以金属盐或低级烷基铵盐形式给药。
本发明也涉及含有通式I化合物或其药物上可接受的盐的药物组合物，且通常这样的组合物也含有药物载体或稀释剂。含有本发明化合物的组合物可以用常用技术制备，并呈常用形式，例如胶囊、片剂、溶液或悬浮液。
采用的药物载体可以是常用固体载体或液体载体。固体载体的实例是乳糖、白土、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的实别是糖浆、花生油、橄榄油和水。
类似地，载体或稀释剂可以包括任何一种技术上已知的延时材料，例如，甘油基一硬脂酸酯或甘油基二硬脂酸酯，单独或与蜡混合使用。
如果使用经口给药用的固体载体，则该制剂可制成片剂、以粉末或小丸形式放进硬胶囊胶中，也可以将其制成含片或糖锭形式。固体载体的用量差异很大，但通常将是约25mg～约1g。如果使用液体载体，则该制剂可制成糖浆、乳液、软胶囊或无菌可注射液体如水或非水液体悬浮液或溶液剂等形式。
一般来说，本发明的化合物是配制成单元剂量形式的，每单元剂量包含50～200mg活性组分或同时含有药物上可接受的载体。
按照本发明的化合物的剂量，当以药物形式对患者如人给药时，是1～500mg/日，例如，每剂约100mg。
一种可通过常用压片技术制备的典型片剂包含片芯活性化合物(游离化合物或其盐) 100mg胶体二氧化硅(Aerosil) 1.5mg微晶纤维素(Avicel) 70mg改性纤维素胶(Ac-Di-Sol)7.5mg硬脂酸镁包衣HPMC大约9mg*Mywacett9-40T 大约0.9mg*酰化单甘油酯，用作薄膜包衣增塑剂。
给药途径可以是能有效地将该活性化合物输送到适当或预期作用部位的任何一种途径，例如经口或非经肠，如经直肠、经皮、经皮下、经静脉内、经肌内或经鼻内，较好是经口途径。
实例以下实例进一步说明通式I化合物的制备方法，然而不要将其理解为限制。
下文中，TLC是薄层色谱法，THF是四氢呋喃，CDCl3是氘化氯仿，DMSO-d6是六氘二甲基亚砜。这些化合物的结构或者用元素分析法或者用NMR(核磁共振法)证实，在此情况下，只要适当，就列出标题化合物中特征质子对应的峰。NMR位移(δ)用ppm表示。M.p.是熔点，用℃表示。柱色谱法是用W.C.Still et al.，J.Org.Chem.，1978，43，2923-2925所述的技术(Art.9385)用Merck硅胶60进行的。用作起始原料的化合物或者是已知化合物，或者是可以容易地用本身已知的方法制备的化合物。
实例11-(2-(3-苯基-1-丙氧基)乙基)-3-哌啶羧酸盐酸盐将氢化钠(1.5g，37mmol，60％油悬浮液)分批加入到置于氮气围下的搅拌着的3-苯基-1-丙醇(5.0g，37mmol)的甲苯(25ml)溶液中。该混合物在室温下搅拌30分钟，然后加热回流45分钟。让反应混合物冷却，再加入另一部分氢化钠(1.5g，37mmol，60％油悬液)，接着加入甲苯(25ml)。将该悬浮液加热回流15分钟后让其冷却。在保持温度低于40℃的条件下分批加入1-(2-溴乙基)-3-哌啶羧酸乙酯氢溴酸盐(12.6g，37mmol，EP374801)。将反应混合物搅拌3天，然后放置3周。将混合物倒入到水(200ml)中，用乙酸乙酯(100ml)萃取。两相分离后，有机相用5％柠檬酸溶液(3×100ml)萃取。合并的有机相用乙酸乙酯(100ml)萃取，弃去有机相。在水相中加入4N氢氧化钠直到pH值达到8，然后用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥。经真空蒸发脱除溶剂后得到3.2g油状1-(2-(3-苯基-1-丙氧基)乙基)-3-哌啶羧酸盐酸盐乙酯。
将上面的酯(3.2g，10mmol)溶解在乙醇(10ml)中，然后加入12N氢氧化钠(2.5ml)。该混合物在室温下搅拌3小时。然后加入过量的浓盐酸，接着加入二氯甲烷(300ml)。混合物用Na2SO4干燥，溶剂经真空蒸发，得到的残留物与丙酮一起再蒸发两次。残留物用丙酮和乙酸乙酯结晶，接着用丙酮重结晶，得到1.1g固体标题化合物。M.p.115-117℃.计算值C17H25NO3·HCl·1/2H2OC，60.6％；H，8.1％；N，4.2％实测值C，60.7％；H，8.1％N，3.9％。
实例2(R)-1-(2-(2-苄基苄氧基)乙基)-3-哌啶羧酸盐酸盐将氢化钠(2.1g，53mmol，60％油悬浮液)分批加入到置于氮气围下的搅拌着的2-苄基苄基醇(5.0g，25mmol)的无水THF(125ml)溶液中。将该混合物加热回流1小时，然后在30分钟内让其冷却到室温。加入氢溴酸(R)-1-(2-溴乙基)-3-哌啶羧酸乙酯(8.6g，25mmol，EP374801)，混合物在室温下搅拌2天。反应混合物用THF(100ml)稀释后过滤。真空蒸发脱除溶剂后得到的油状残留物用柱色谱法在硅胶(700g，庚烷/乙酸乙酯＝1/1)上提纯，得到0.8g(R)-1-(2-(2-苄基苄氧基)乙基)-3-哌啶羧酸盐酸盐乙酯油状物。
将上面的酯(0.8g，2.1mmol)溶解在乙醇(10ml)中，然后加入2N氢氧化钠(3.1ml)。该混合物在室温下搅拌过夜。加入过量的浓盐酸，接着加入二氯甲烷。混合物经真空浓缩后加入水和二氯甲烷将两相分离，有机相用MgSO4干燥。溶剂经真空蒸发，得到的泡沫状残留物与二氯甲烷一起再蒸发，得到0.65g无定形固体标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ3.83(brs，2H)；4.03(s，2H)；4.53(s，2H).计算值C22H27NO3·HClC，67.8％；H，7.2％；N，3.6％；实测值C，68.2％；H，7.5％；N，3.4％。
实例3(R)-1-(2-((1-苯基-2-萘基)甲氧基)乙基)-3-哌啶羧酸盐酸盐将1.0M的氢化锂铝的THF(10ml，10mmol)溶液置于氮气围下，然后滴入1-苯基-2-萘甲酸(2.4g，10mmol，Synthesis 1983，105)的无水THF(10ml)溶液。滴加完毕后将混合物在室温下搅拌30分钟，再在回流下搅拌30分钟。让反应混合物冷却后，依次小心地加入水(0.4ml)、4N氢氧化钠(0.4ml)和水(1.2ml)。混合物在室温搅拌30分钟后用二乙醚稀释、然后过滤。真空蒸发脱除溶剂后将残留物溶于甲苯中。用MgSO4干燥、再经真空蒸发除去溶剂后得到2.3g粗(1-苯基)-2-萘基)甲醇。
将上面的醇(2.3g)溶于甲苯(10ml)中，加入亚硫酰溴(1.0ml)混合物在室温下搅拌1小时，加热回流10分钟，最后在室温下搅拌30分钟。反应混合物用甲苯(75ml)稀释，用10％碳酸氢钠溶液洗涤，然后用MgSO4干燥。经真空蒸发脱除溶剂后得到粗(1-苯基-2-萘基)甲基溴。
将无水乙二醇(20ml)置于氮气围下的冰浴上，滴入2.5M正丁基锂的己烷(6.0ml)溶液。滴加完毕后将混合物搅拌15分钟，加入溶于环己烷(5ml)中的上述粗溴化物。将反应混合物在室温下搅拌2天，然后用水(50ml)稀释，用二乙醚(100ml)萃取。有机相用水洗涤、干燥(MgSO4)、真空蒸发脱除溶剂。残留物用柱色谱法在硅胶(100g，庚烷/乙酸乙酯＝3/2)上提纯，得到2.3g2-((1-苯基-3-萘基)甲氧基)乙醇油状物。
将三乙胺(2.9ml)加入到搅拌着的上述醇(2.3g，8.3mmol)的乙醚(50ml)溶液中。逐滴加入甲磺酰氯(0.96ml)的无水乙醚(10ml)溶液。滴加完毕后将混合物搅拌90分钟，然后加入水(20ml)。将两相分离，将有机相干燥。经真空蒸发脱除溶剂后得到的粗甲磺酰基化物溶于丙酮(50ml)中。加入(R)-3-哌啶羧酸乙酯酒石酸盐(3.8g，12.4mmol)和碳酸钾(2.9g，21mmol)，将反应混合物加热回流4天。将冷却后的混合物过滤，经真空蒸发脱除溶剂后得到的残留物用柱色谱法在硅胶(150g，庚烷/乙酸乙酯＝1/1)上提纯，得到3.0g(R)-1-(2-((1-苯基-3-萘基)甲氧基)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯油状物。
将上面的酯(3.0g，7.2mmol)溶解在乙醇(20ml)中，然后加入4N氢氧化钠(5.4ml)。该混合物在室温下搅拌3小时。加入浓盐酸(2.4ml)，接着加入二氯甲烷(300ml)。用MgSO4干燥，溶剂经真空蒸发。残留物与丙酮一起再蒸发，得到2.5g固体标题化合物。M.p.153-155℃.计算值C25H27NO3·HClC，70.5％；H，6.6％；N，3.3％；实测值C，70.1％；H，6.7％；N，3.1％。
实例4(R)-1-(2-(2-苯基苄氧基)乙基)-3-哌啶羧酸盐酸盐将2-联苯甲酸(5.0g，25mmol)分批加入到置于氮气围下的氢化锂铝(1.0g，25mmol)在无水THF(25ml)中的混合物中。添加完毕后，将混合物在室温下搅拌30分钟，然后在回流下搅拌30分钟。让反应混合物冷却，依次小心加入水(1.0ml)、4N氢氧化钠(1.0ml)和水(3.0ml)。混合物用乙醚(50ml)稀释，将两相分离。有机相用MgSO4干燥，真空蒸发脱除溶剂，残留物用甲苯共蒸发。在所得油状残留物中小心加入亚硫酰氯(5ml)，然后将该混合物在室温下搅拌1小时。在真空下除去过量的亚硫酰氯，得到的残留物溶于甲苯中。该有机溶液用10％碳酸氢钠洗涤、干燥。经真空脱除溶剂后得到4.0g粗2-联苯基甲基氯。
将2.5M正丁基锂的已烷(10ml)溶液滴加到置于氮气围下冰浴上的无水乙二醇(20ml)中。滴加完毕后将混合物搅拌30分钟，加入上述的粗氯化物。反应混合物在室温下搅拌4天，用水(100ml)稀释，用乙醚萃取。有机相用水洗涤，干燥(MgSO4)，真空蒸发除去溶剂。残留物用柱色谱法在硅胶(200g，庚烷/乙酸乙酯＝3/2)上提纯，得到2.2g 2-(2-苯基苄氧基)乙醇油状物。
将上述醇(2.2g，10mmol)的无水THF(20ml)溶液置于氮气围下的冰浴上，向其中滴入2.5M正丁基锂的己烷(4.0ml，10mmol)溶液，滴加完毕后将混合物搅拌15分钟。加入甲磺酰氯(1.1g，10mmol)，撤去冰浴，将混合物在室温下搅拌2小时。在真空下蒸发，除去挥发物，加入丙酮(50ml)、(R)-3-哌啶羧酸乙酯酒石酸盐(4.6g，15mmol)和碳酸钾(3.5g，25mmol)。将该混合物加热回流6天，冷却后过滤。真空蒸发脱除溶剂后得到的残留物用柱色谱法在硅胶(200g，庚烷/乙酸乙酯＝3/2)上提纯，得到1.9g(R)-1-(2-(2-苯基苄氧基)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯油状物。
将上面的酯(1.9g，5.2mmol)溶解在乙醇(15ml)中，然后加入4N氢氧化钠(3.9ml)。该混合物在室温下搅拌2小时，然后加入浓盐酸(2ml)，接着加入二氯甲烷(250ml)。将两相分离，有机相用水(5ml)洗涤后用MgSO4干燥，溶剂经真空蒸发。残留物与丙酮一起再蒸发，然后用丙酮结晶，得到1.3g固体标题化合物。M.p.148-149℃.计算值C21H25NO3·HClC，67.1％；H，7.0％；N，3.7％；实测值C，67.2％；H，7.0％；N，3.4％。
实例5E-(R)-1-(2-((2，3-二苯基-2-丙烯-1-基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸盐酸盐将1，2-二苯基-1-丙烯(9.7g，50mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(8.9g，50mmol)、过氧化二苯甲酰(0.1g)和四氯甲烷(50ml)的混合物加热回流21小时。将混合物冷过滤，真空蒸发脱除滤液中的溶剂，得到13.1g 3-溴-1，2-二苯基-1-丙烯，以E/Z异构体混合物形式存在。
将乙二醇(40ml)置于惰性气围下，放在冰浴上冷却，然后小心地加入2.5M正丁基锂的己烷(23ml，58mmol)溶液。在室温下搅拌20分钟后，加入溶于少量环己烷的上述溴化物。在反应混合物中通入氮气除去其中的环己烷，然后继续搅拌5小时。加入水(75ml)，混合物用乙酸乙酯(3×75ml)萃取。合并的有机相用水(25ml)洗涤、用Na2SO4干燥。在真空下蒸发脱除溶剂，残留物用柱色谱法在硅胶(300g，正庚烷/乙酸乙酯＝7/3)上提纯，得到6.2gZ-2-((2，3-二苯基-2-丙烯-1-基)氧)乙醇和2.7gE-2-((2，3-二苯基-2-丙烯-1-基)氧)乙醇。
在0℃向上述E-醇(2.5g，10mmol)的无水THF溶液中加入2.5M正丁基锂的己烷(4.0ml，10mmol)溶液。混合物在0℃搅拌10分钟，加入4-甲基苯磺酰氯(1.9g，10mmol)，然后将该混合物在室温下搅拌1小时。真空蒸发脱除溶剂后将残留物溶于丙酮(25ml)中，加入(R)-3-哌啶羧酸乙酯(2.4g，15mmol)和碳酸钾(2.5g，18mmol)。混合物在室温下搅拌7天，过滤，真空蒸发除去滤液中的溶剂，残留物溶于甲苯(30ml)中，所得溶液用1N盐酸萃取。水相用乙酸乙酯(10ml)洗涤，用固体碳酸钾将pH调至10，然后用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并的乙酸乙酯相用Na2SO4干燥，真空蒸发除去溶剂后得到1.0g粗酯。甲苯相用10％碳酸钾中和，有机相用Na2SO4干燥。真空蒸发除去溶剂后得到另外4.3g粗酯。合并的粗产物用柱色谱法在硅胶(150g，正庚烷/乙酸乙酯＝1∶1)上提纯，得到1.45g E-(R)-1-(2-((2，3-二苯基-2-丙烯-1-基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯。
将上面的酯(1.45g，3.7mmol)溶于绝对乙醇(15ml)中，然后加入4N氢氧化钠(1.9ml)。在室温下搅拌4小时后，混合物用二氯甲烷(300ml)稀释，冷却至0℃后加入4N盐酸(4ml)。混合物用Na2SO4干燥后进行真空蒸发，以除去溶剂。残留物用丙酮共蒸发，悬浮于丙酮(10ml)中，收集沉淀物，将其在空气中干燥，得到1.2g固体标题化合物。M.p.214-215℃.计算值C23H27NO3·HClC，68.7％；H，7.0％；N，3.5％；实测值C，68.7％；H，7.3％；N，3.6％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ4.36(s，2H)；6.73(s，1H)。
实例6Z-(R)-1-(2-((2，3-二苯基-2-丙烯-1-基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸盐酸盐在0℃向在惰性气围下的Z-2-((2，3-二苯基-2-丙烯-1-基)氧)乙醇(6.0g，24mmol，按照实例5制备的)无水THF溶液中滴加2.5M正丁基锂的己烷(10.0ml，24mmol)溶液。混合物在0℃搅拌10分钟，加入4-甲基苯磺酰氯(4.5g，24mmol)，在室温下继续搅拌1小时。真空蒸发脱除溶剂后将残留物溶于丙酮(50ml)中，加入(R)-3-哌啶羧酸乙酯(5.6g，35mmol)和碳酸钾(5.9g，43mmol)。混合物在室温下搅拌7天，过滤，真空蒸发除去滤液中的溶剂。残留物溶于甲苯(70ml)中，所得溶液用1N盐酸(70ml)萃取。水相用乙酸乙酯(20ml)洗涤，用固体碳酸钾将pH调至10，然后用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。有机相用Na2SO4干燥，真空蒸发除去溶剂后得到3.2g粗酯。甲苯相用10％碳酸钾中和，有机相用Na2SO4干燥。真空蒸发除去溶剂后得到另外12.3g粗酯。合并的粗产物用柱色谱法在硅胶(300g，正庚烷/乙酸乙酯＝1∶1)上提纯，得到5.7g Z-(R)-1-(2-((2，3-二苯基-2-丙烯-1-基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯。
将上面的酯(3.15g，8mmol)溶于绝对乙醇(25ml)中，然后加入4N氢氧化钠(4.0ml)。在室温下搅拌4.5小时后，混合物用二氯甲烷(400ml)稀释，冷却至0℃后加入4N盐酸(7.5ml)。混合物用Na2SO4干燥后进行真空蒸发，以除去溶剂。残留物用丙酮共蒸发，悬浮于乙醚中，搅拌21天后得到一种无定形固体，将其与无水乙醚一起研制16小时后得到2.1g无定形固体标题化合物。计算值C23H27NO3·HClC，68.7％；H，7.0％；N，3.5％；实测值C，68.1％；H，7.1％；N，3.6％。1H-NMR(DMSO-d6)δ4.52(s，2H)；7.23(s，1H)。
实例7(R)-1-(2-(2-(N-(2-甲基-1-丙基)-N-苯基氨基)乙氧基)乙基)-3-哌啶羧酸盐酸盐将N-(2-甲基-1-丙基)-N-苯胺(14.9g，100mmol)、氯乙酸酐(19.0g，111mmol)和水(100ml)的混合物在70℃加热1小时。将反应混合物倒入到冰水(300ml)中，用浓盐酸将水相的pH调至2。收集沉淀出的化合物，经真空干燥后得到11.3g 2-氯-N-(2-甲基-1-丙基)-N-苯基乙酰胺。
往乙二醇(12.4g，200mmol)的DMF(50ml)溶液中小心地加入叔丁醇钾(16.8g，150mmol)，同时使温度保持低于70℃。所得混合物在室温下搅拌30分钟，然后将上述乙酰胺(11.3g，50mmol)的DMF(5ml)溶液一次加入其中，混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物例入到冰水(400ml)中，然后用二氯甲烷(2×50ml)萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，经真空蒸发除去溶剂后得到12.5g2-(2-羟基乙氧基)-N-(2-甲基-1-丙基)-N-苯基乙酰胺。
将无水THF(20ml)滴加到氢化锂铝(2.8g，75mmol)在无水甲苯(16ml)中的悬浮液中。然后滴入上述羟乙基乙酰胺(12.5g，50mmol)的无水甲苯(5ml)溶液，同时使温度保持低于75℃。滴加完毕后，将混合物在室温下搅拌1小时。小心加入水(10ml)，当放热开始减退时，一次性加入碳酸钾(10g)。将混合物搅拌15分钟，然后过滤。滤饼用二氯甲烷(2×100ml)洗涤，分离滤液各相。有机相用MgSO4干燥，经真空蒸发脱除溶剂后得到10.6g 2-(2-(N-(2-甲基-1-丙基)-N-苯基氨基)乙氧基)乙醇。
将上述醇(10.6g，45mmol)、三乙胺(7.3ml，53mmol)和二氯甲烷(100ml)的混合物冷却到-10℃，滴入甲磺酰氯(3.3ml，42mmol)，同时使温度保持低于-5℃。滴加完毕后，将混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌30分钟。反应混合物用0.1N盐酸(2×50ml)、水(50ml)和盐水(10ml)洗涤。有机相用MgSO4干燥，经真空蒸发脱除溶剂后得到13.4g 2-(2-(N-(2-甲基-1-丙基)-N-苯基氨基)乙氧基)乙基甲磺酸酯。
将上面的甲磺酸酯(13.4g，43mmol)、(R)-3-哌啶羧酸乙酯(10.0g，64mmol)、碳酸锂(3.1g，43mmol)和乙酸异丙酯(100ml)的混合物在室温下搅拌16小时，然后在回流下搅拌24小时。将反应混合物过滤，在真空下蒸发使溶剂从滤液中脱除。将残留物溶于二氯甲烷(100ml)中，干燥(MgSO4)后用柱色谱法在硅胶(100g，正庚烷/乙酸乙酯＝4/1)上提纯，得到8.0g(R)-1-2-(2-(N-(2-甲基-1-丙基)-N-苯基氨基)-乙氧基)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯。
向上述酯(8.0g，21mmol)的无水甲苯(30ml)溶液中加入三甲基氯硅烷(4.6g，42mmol)的无水甲苯(10ml)溶液。小心地加入甲醇(1.7ml，42mmol)，让所得混合物结晶，得到6.2g(R)-1-(2-(2-(N-(2-甲基-1-丙基)-N-苯基氨基)乙氧基)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯二盐酸盐。
将上述酯的二盐酸悬浮于水(20ml)中，用9N氢氧化钠将水相的pH调至14。将混合物加热回流30分钟，然后冷却到室温，用浓盐酸将pH调至0。水相用正庚烷(50ml)洗涤，然后在真空下浓缩。残留物用二氯甲烷(2×50ml)萃取，在真空下蒸发掉溶剂后得到1.2g泡沫状标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.75(m，4H)。
实例8(R)-1-(2-(2-(N-(2-氯-4-氟苯基)-N-(2-甲基-1-丙基)氨基)乙氧基)乙基)-3-哌啶羧酸盐酸盐将N-(2-氯-4-氟苯基)乙酰胺(25.0g，133mmol)、浓盐酸(25ml)和乙醇(50ml)的混合物加热回流3小时。将混合物冷却到0℃，让其结晶。收集沉淀物、经真空干燥后得到20.0g氯化2-氯-4-氟苯基铵。
将上面的氯化铵(20.0g，11mmol)溶于水(250ml)中，用9N氢氧化钠将水相的pH调至7.5，然后加入2-甲基丙酸酐。将混合物加热回流45分钟，然后置于冰浴上冷却。收集沉淀出的产物，用乙醇/水(1∶1)重结晶，得到21.0g N-(2-氯-4-氟苯基)-2-甲基丙酰胺。
将上述丙酰胺(19.9g，92mmol)在THF(200ml)中的悬浮液置于冰浴上冷却。加入1M甲硼烷的THF(100ml，100mmol)溶液，然后将混合物在室温下搅拌16小时。小心地加入甲醇(50ml)，接着加入1N盐酸(50ml)。在真空下将体积浓缩到50ml，加入水(200ml)，用2N氢氧化钠将水相的pH调至10。混合物用二氯甲烷(3×100ml)萃取，合并的有机相用4N盐酸萃取。将两相分离，用6N氢氧化钠将水相的pH调至10，然后用二氯甲烷(2×100ml)萃取。有机相用水(50ml)洗涤、干燥(MgSO4)。经真空蒸发脱除溶剂后得到15.0g N-(2-氯-4-氟苯基)-N-(2-甲基-1-丙基)胺。
将上面的胺(15.0g，74mmol)和三乙胺(12.0g，119mmol)在二氯甲烷(200ml)中的溶液冷却到-10℃，然后小心地加入氯代乙酰氯(11.3g，113mmol)，同时使温度保持低于10℃。将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入到水(200ml)中，用二氯甲烷(2×100ml)萃取。有机相用4 N盐酸(2×50ml)、水(100ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)洗涤、干燥(MgSO4)。经真空蒸发脱除溶剂后得到13.6g 2-氯-N-(2-氯-4-氟苯基)-N-(2-甲基-1-丙基)乙酰胺。
将叔丁醇钾(11.6g，104mmol)和乙二醇(140ml)的混合物搅拌0.5小时，然后加入上面的酰胺(13.6g，52mmol)，混合物在90℃加热2小时。加水(100ml)，所得混合物用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的有机相用水(3×50ml)和盐水(10ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)。给真空蒸发脱除溶剂后得到17.4g N-(2-氯-4-氟苯基)-N-(2-甲基-1-丙基)-2-(2-羟基乙氧基)乙酰胺。
将上述乙酰胺(17.2g，57mmol)的无水THF(150ml)溶液惰性气围下冷却到-5℃，加入硼氢化钠(1.63g，43mmol)，将所得混合物搅拌5分钟。然后小心地加入三氟化硼二乙基醚化物(8.1g，57mmol)，同时保持温度低于0℃。混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌16小时，最后在50℃加热1小时。在室温下加入硼氢化钠(1.63g，43mmol)，维持温度低于30℃，小心地加入三氟化硼二乙基醚化物(7.08ml，63mmol)。混合物在室温下搅拌1小时，然后加热至50℃，保持30分钟。加入甲醇(20ml)、水(20ml)和乙酸乙酯(100ml)，将两相分离。水相用乙酸乙酯(2×50ml)萃取，合并的有机相用MgSO4干燥。真空蒸发，除去溶剂，残留物用柱色谱法在硅胶(150g，正庚烷/乙酸乙酯，梯度9/1-1/1)上提纯，得到10.0g 2-(2-(N-(2-氯-4-氟苯基)-N-(2-甲基-1-丙基)氨基)乙氧基乙醇。
将上述醇(9.7g，34mmol)，三乙胺(5.6ml，41mmol)和二氯甲烷(100ml)的混合物冷却到-30℃，然后滴入甲磺酰氯(4.2g，37mmol)的无水二氯甲烷(10ml)溶液，用时保持温度低于-15℃。滴加完毕后，让混合物温热至室温，加水(50ml)。有机相用水(50ml)、0.2N盐酸(2×25ml)、水(2×25ml)和盐水(10ml)洗涤，然后用MgSO4干燥。经真空蒸发除去溶剂后得到12.5g 2-(2-(N-(2-氯-4-氟苯基)-N-(2-甲基-1-丙基)氨基)乙氧基)乙基甲磺酸酯。
将上面的甲磺酸酯(12.5g，34mmol)、( )-(R)-3-哌啶羧酸乙酯酒石酸盐(13.8g，45mmol)、碳酸锂(10.0g，135mmol)和乙酸异丙酯(150ml)的混合物加热回流4天。将反应混合物过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。合并的有机相用水(50ml)和饱和氯化铵(50ml)水溶液洗涤。经真空蒸发除去溶剂后得到13.1g(R)-1-(2-(2-(N-(2-氯-4-氟苯基)-N-(2-甲基-1-丙基)氨基)乙氧基)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯。
将上面的酯(13.1g，31mmol)溶于乙醇(50ml)中，加入2N氢氧化钠(50ml)，将混合物加热回流1小时。冷却到室温后用浓盐酸将pH调至0。所得混合物用二氯甲烷(2×100ml)洗涤，用1N氢氧化钠将水相的pH调至2.5。混合物用二氯甲烷(100ml)萃取，在真空下将溶剂从有机相中蒸发出来。在残留物中加入丙酮(50ml)和乙醚(50ml)，让混合物结晶。得到5.8g标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.75(2H，dd)。
实例9(R)-1-(2-(2-(2-苄基苯基)乙氧基)乙基)-3-哌啶羧酸盐酸盐将氢化锂铝的THF溶液(24ml，24mmol，1M)滴加到置于冰浴上的2-苄基苯乙酸(5.5g，24mmol，J.Am.Chem.Soc.1955，77，5078)的THF(100ml)溶液中。滴加完毕后，将混合物在室温下搅拌1小时。依次加入水(1ml)、4N氢氧化钠(2ml)和水(4ml)。将混合物过滤，滤液用乙醚(250ml)稀释。分离两相，有机相用饱和氯化铵溶液(3×100ml)洗涤，然后用MgSO4干燥。经真空蒸发除去溶剂后得到4.8g粗2-(2-苄基苯基)乙醇油状物。
将氢氧化钾(2.6g，46mmol)加入到上面制备的醇(4.8g，23mmol)、2-溴乙基·四氢-2-吡喃基醚(9.6g，46mmol)和二甲亚砜(100ml)的混合物中。反应混合物在室温下搅拌20小时，然后在100℃加热3小时。让反应混合物冷却，然后倒入到冰水(200ml)中，用乙醚(2×150ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，经真空蒸发脱除溶剂后得到4.6g油状残留物。将此油状物在硅胶(3×40cm)上进行柱色谱提纯，用庚烷和乙酸乙酯(1/4)的混合液作洗脱液，得到1.3g 2-(2-(2-苄基苯基)乙氧基)乙醇油状物。
将上面的醇(1.3g，6.1mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中，然后加入三乙胺(10ml)。在室温下滴入甲磺酰氯(0.77g，6.7mmol)。滴加完毕后，反应混合物用二氯甲烷(100ml)稀释，用水(3×50ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)。经真空蒸发脱除溶剂后得到的残留物溶于丙酮(100ml)中。在该溶液中加入(R)-3-哌啶羧酸乙酯酒石酸盐(2.8g，9.5mmol)和碳酸钾(2.1 g，15.3mmol)，将该混合物加热回流72小时。再加入另一部分(R)-3-哌啶羧酸乙酯酒石酸盐(1.4g，4.8mmol)，并继续加热24小时。让混合物冷却，将其过滤。经真空蒸发脱除溶剂后得到的残留物在硅胶(3×30cm)上进行柱色谱提纯，用梯度的庚烷和乙酸乙酯(1/1-3/7)作洗脱液，得到0.9g(R)-1-(2-(2-(2-苄基苯基)乙氧基)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯油状物。
将上面的酯(0.8g，2mmol )溶于乙醇(10ml)中加入2N氢氧化钠(2ml)。混合物在室温下搅拌20小时，真空蒸发脱除乙醇。残留物用水(5ml)稀释，用乙醚洗涤。在碱性的水相中加入浓盐酸直到显强酸性反应为止。所得混合物用二氯甲烷(3×100ml)萃取，合并的有机萃取物用MgSO4干燥。经真空蒸发脱除溶剂后得到的泡沫状残留物用丙酮结晶，得到0.52g固体标题化合物。M.p.144-145℃.计算值C23H29NO3·HClC，68.4％；H，7.5％；N，3.5％；实测值C，68.1％；H，7.7％；N，3.1％。
实例10(R)-1-(2-(3-苄基苄氨基)乙基)-3-哌啶羧酸盐酸盐将氢化锂铝的THF溶液(80ml，80mmol，1M)滴入到3-苄基苯甲酸(15g，70mmol)在THF(100ml)中的悬浮液中，滴加完毕后，将混合物在室温下搅拌30分钟，然后加热回流40分钟。让反应混合物冷却，然后依次加入水(3ml)、乙醚(100ml)、4N氢氧化钠(6ml)和水(12ml)。将混合物搅拌30分钟，过滤，真空蒸发脱除溶剂。将残留物溶于甲苯(200ml)中，然后干燥(MgSO4)过夜。经真空蒸发脱除溶剂后得到11.9g粗3-苄基苄基醇油状物。
在上面的醇(11.9g，60mmol)的甲苯(50ml)溶液中滴加亚硫酰溴(16.2g，80mmol)滴加完毕后将混合物在室温下搅拌1小时，然后加热回流15分钟。让反应混合物冷却至室温，然后用甲苯(400ml)稀释。所得混合物用5％碳酸氢钠(2×150ml)、水(150ml)洗涤，然后用MgSO4干燥。经真空蒸发脱除溶剂后得到15.3g含有3-苄基苄基溴的油状残留物。将2.5M正丁基锂的己烷溶液(36ml)滴入到置于氮气围下冰浴上的无水乙二醇(120ml)中。滴加完毕后，将混合物搅拌30分钟，-次性加入上面的苄基溴，接着加入环己烷(30ml)供冲洗用，然后在室温下将反应混合物搅拌72小时。加水(200ml)，所得混合物用乙醚(2×150ml)萃取。合并的有机萃取物用MgSO4干燥，经真空蒸发脱除溶剂后得到的残留物在硅胶(600ml)上进行柱色谱提纯，用庚烷和乙酸乙酯(3/2)的混合物作洗脱液，得到8.0g 2-(3-苄基苄氧基)乙醇。
将上面的醇(5.0g，21mmol)溶于乙醚(100ml)中，加入三乙胺(7.3ml)。然后在室温下滴入溶于乙醚(20ml)中的甲磺酰氯(3.5g，31mmol)。滴加完毕后让反应混合物过夜。加水(50ml)，将混合物搅拌10分钟。将两相分离，有机相用MgSO4干燥，经真空蒸发脱除溶剂后得到的残留物溶于丙酮(150ml)中。在该溶液中加入(R)-3-哌啶羧酸乙酯酒石酸盐(9.5g，31mmol)和碳酸钾(7.3g，53mmol)，然后将混合物加热回流96小时。让混合物冷却，用丙酮(150ml)稀释并过滤。经真空蒸发脱除溶剂后得到的残留物在硅胶(500ml)上进行柱色谱提纯，用庚烷和乙酸乙酯(1/1)的混合物作洗脱液，得到4.3g(R)-1-(2-(3-苄基苄氧基)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯油状物。
将上面的酯(4.2g，11mmol)溶于乙醇(20ml)中，加入2N氢氧化钠(16.3ml)。混合物在室温下搅拌16小时，真空蒸发脱除乙醇。残留物用水(20ml)稀释，加入浓盐酸直至呈酸性反应(pH2)。所得混合物用二氯甲烷(2×100ml)萃取，合并的有机萃取物用MgSO4干燥。经真空蒸发脱除溶剂得到泡沫状残留物，用丙酮将其结晶，得到2.7g固体标题化合物。M.p.135-137℃.计算值C22H27NO3·HClC，67.8％；H，7.2％；N，3.6％；实测值C，68.0％；H，7.4％；N，3.3％ 。
实例11(R)-1-(2-(2-(联苯-2-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶羧酸盐酸盐将2-溴联苯(20.0g，86mmol)的THF(85ml)溶液滴入到镁(2.1g，86mmol)在THF(15ml)中的回流悬浮液中。将反应混合物回流18小时，再加入另一批2-溴联苯(2.0g，8.6mmol)。反应混合物回流2小时，在冰浴上冷却到0℃。加入环氧乙烷(14.0g，0.32mol)。反应混合物回流18小时，冷却到0℃，在此温度下滴加氯化铵饱和溶液(100ml)。反应混合物用乙醚(100ml)稀释，加入浓盐酸直到pH达到2。分离有机相，用MgSO4干燥，真空浓缩。将残留物在硅胶(800ml)上进行柱色谱提纯，用庚烷和乙酸乙酯(7∶3)作洗脱液，得到8.5g 2-(联苯-2-基)乙醇油状物。
将上面制备的醇(8.5g，43mmol)、2-溴乙基·四氢-2-吡喃基醚(17.9g，86mmol)和氢氧化钾(9.6g，171mmol)在二甲亚砜(100ml)中的混合物在室温下搅拌72小时。加入另一批2-溴乙基·四氢-2-吡喃醚(3.6g，17mmol)，混合物在室温下搅拌48小时。加水(350ml)，混合物用乙醚(2×250ml)萃取。将有机相合并，用水(100ml)洗涤，用MgSO4干燥，并进行真空浓缩。残留物在硅胶(400ml)上进行柱色谱提纯，用庚烷和乙酸乙酯(3∶2)作洗脱液，得到6.6g 2-(2-(联苯-2-基)乙氧基)乙醇油状物。
将甲磺酰氯(4.7g，41mmol)的乙醚(20ml)溶液滴加到上面制备的醇(6.6g，27mmol)和三乙胺(6.9g，67mmol)在无水乙醚(80ml)中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌3小时，用乙醚(50ml)稀释。加水(100ml)，有机相用水(50ml)洗涤，然后用MgSO4干燥，并进行真空浓缩。将残留物溶于丙酮(150ml)中，加入(R)-3-哌啶羧酸乙酯酒石酸盐(12.6g，41mmol)和碳酸钾(9.4g，68mmol)。将反应混合物回流6天，用丙酮(100ml)稀释，过滤，并进行真空浓缩。残留物在硅胶(500ml)上进行住色谱提纯，用庚烷和乙酸乙酯(1∶3)作洗脱液，得到6.0g(R)-1-(2-(2-(联苯-2-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯油状物。
将上面的酯(6.0g，16mmol溶于乙醇(30ml)中，加入2N氢氧化钠(1.3ml)。混合物在室温下搅拌18小时，然后在真空下脱除乙醇。残留物用浓盐酸(6ml)调至pH2，然后用二氯甲烷(2×150ml)萃取。将有机相合并、干燥(MgSO4)，并进行真空浓缩。残留物用丙酮(30ml)结晶，得到4.7g白色固体标题化合物。M.p.122-124℃.计算值C22H27N1O3·HClC，67.8％；H，7.2％；N，3.6％；实测值C，67.9％H，7.3％；N，3.5％。
权利要求
1.下面通式I的化合物或其药物上可接受的盐 其中A是 其中R1是饱和或不饱和5元或6元碳环，该碳环可任选地被1个或2个卤素、直链或支链的C1-4烷基、苯基、苯基取代的C1-4烷基或苯基取代的C2-4链烯基取代，所述苯基可任选地被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基取代，而且该饱和或不饱和5元或6元碳环可任选地与一个苯环稠合；R2是氢、直链或支链C1-8烷基、直链或支链C2-8链烯基、苯基、苯基取代的C1-4烷基或苯基取代的C2-4链烯基，所述苯基可任选地被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基取代；R3和R4各自代表氢或合在一起代表一个键；X是羟基或C1-4烷氧基；n是0、1或2；m是2、3或4；其条件是当A是 时，R1和R2不得同时为任选地被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基取代的苯基。
2.按照权利要求1的化合物，该化合物是1-(2-(3-苯基-1-丙氧基)乙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(2-(2-苄基苄氧基)乙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(2-((1-苯基-2-萘基)甲氧基)乙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(2-(2-苯基苄氧基)乙基)-3-哌啶羧酸；E-(R)-1-(2-((2，3-二苯基-2-丙烯-1-基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸；Z-(R)-1-(2-((2，3-二苯基-2-丙烯-1-基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(2-((2-(N-(2-甲基-1-丙基)N-苯基氨基)乙氧基)乙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(2-(2-(N-(2-氯-4-氟苯基)-N-(2-甲基-1-丙基)氨基)乙氧基)乙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(2-(2-(2-苄基苯基)乙氧基)乙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(2-(3-苄基苄氧基)乙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(2-(2-(联苯-2-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶羧酸；或这些化合物的药物上可接受的盐。
3.按照权利要求1的化合物的制备方法，其特征在于a)使式II的化合物与式III的化合物反应A-(CH2)n-O-(CH2)m-Y (II) 式II和式III中A、n、m、R3、R4和X的定义如上所述，Y是离去基团；或b)使式IV的化合物与式V的化合物反应A-(CH2)n-OH (IV) 以上两式中A、n、R3、R4、X和m的定义如上所述，Z是离去基团；或c)使式I的化合物水解 (其中A、R3、R4、n和m的定义如上所述，X是C1-4烷氧基)，得到式I的化合物，其中A、R3、R4、n和m的定义如上所述，X是羟基。
4.以按照权利要求1的化合物为活性成分同时含有药物上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
5.含有有效量的权利要求1的化合物和药物上可接受的载体或稀释剂、适用于治疗与GABA摄取有关的中枢神经系统失调的药物组合物。
6.按照权利要求4或5的药物组合物，其中每单元剂量含有0.5mg～1000mg按照权利要求1的化合物。
7.对需要治疗的患者进行与GABA摄取有关中枢神经系统失调的治疗的方法，包括对所述患者施用有效量的按照权利要求1的化合物。
8.对需要治疗的患者进行与GABA摄取有关的中枢神经系统失调的治疗的方法，包括对所述患者施用按照权利要求5的药物组合物。
9.按照权利要求1的化合物用于制备治疗与GABA摄取有关的中枢神经系统失调的药剂的用途。
全文摘要
本发明涉及有治疗活性的通式(I)氮杂环化合物，该化合物的制备方法，以及含有该化合物的药物组合物。这类新型化合物可用于治疗与GABA摄取有关的中枢神经系统失调。所述通式中，A是(a)、(b)或(c)。
文档编号C07D211/78GK1128989SQ94193058
公开日1996年8月14日 申请日期1994年6月22日 优先权日1993年6月23日
发明者J·刘, H·彼得森, K·E·安德逊, P·O·索伦森, B·F·龙特 申请人:诺沃-诺迪斯克有限公司
技术领域：
本发明涉及新型N-取代的氮杂环羧酸及其酯，其中-条有取代的烷基链形成该N-取代基及其盐的组成部分，涉及其制备方法，涉及含有这类化合物的组合物，及其在临床治疗γ-氨基丁酸神经传导系统的功能异常方面的用途。
背景技术：
近年来，关于γ-氨基丁酸(以下简称GABA)这种哺乳动物中枢神经系统中的抑制性神经传递质，已经进行了大量药理学研究。
GABA摄取的抑制导致这种抑制性神经传递质在突触裂中的可得性提高，从而提高GABA能的活性(ergic activity)。GABA能的活性的提高可能有利于治疗诸如焦虑、疼痛和癫痫，以及肌肉和运动失调(例如，参阅P.Krogsgaard-Larsen et al.，Progress inMedicinal Chemistry，1985，22，68-112)。
从突触裂进入前突触神经末稍和胶质细胞的GABA摄取的-种众所周知和强力抑制剂，是诸如3-哌啶羧酸(3-哌啶甲酸)。然而，由于是一种相当极性的化合物，因而不能穿越血-脑屏障，3-哌啶羧酸本身不能发挥作为药物的实际效用。
在美国专利No.4,383,999和No.4,514,414以及EP236342和EP231996中，提出了N-(4，4-二取代-3-丁烯基)氮杂环羧酸的一些衍生物作为GABA摄取抑制剂的专利权。在EP342635和EP374801中，提出了肟醚基和乙烯醚基分别构成其N-取代基组成部分的N-取代杂环羧酸作为GABA摄取抑制剂的专利权。此外，在WO9107389和WO9220658中，提出了N-取代氮杂环羧酸作为GABA摄取抑制剂的专利权。EP221572声称1-芳氧烷基吡啶-3-羧酸是GABA摄取抑制剂。
按照Yunger，L.M.et al.，J.Pharm.Exp.Ther.，1984，228，109，N-(4，4-二苯基-3-丁烯-1-基)3-哌啶甲酸(取名为SK&F89976A)，N-(4，4-二苯基-3-丁烯-1-基)四氢烟酸(取名为SK&F100330A)，N-(4，4-二苯基-3-丁烯-1-基)高-β-脯氨酸(取名为SK&F100561)和N-(4-苯基-4-(2-噻吩基)-3-丁烯-1-基)3-哌啶甲酸(取名为SK&F100604J)是经口活性的GABA摄取抑制剂。这些资料已综合于Krogsgaard-Larsen，P.et al.，Epilepsy Res.，1987，1，77-93。
发明描述本发明涉及新型N-取代氮杂环羧酸及其酯，其通式(I)为 其中A是 其中R1是饱和或不饱和5元或6元碳环，该碳环可任选地被1个或2个卤素、直链或支链的C1-4烷基、苯基、苯基取代的C1-4烷基或苯基取代的C2-4链烯基取代，所述苯基可任选地被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基取代，而且该饱和或不饱和5元或6元碳环可任选地与一个苯环稠合；R2是氢、直链或支链C1-8烷基、直链或支链C2-8链烯基、苯基、苯基取代的C1-4烷基或苯基取代的C2-4链烯基，所述苯基可任选地被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基取代；R3和R4各自代表氢或合在一起代表一个键；X是羟基或C1-4烷氧基；n是0、1或2；m是2、3或4；其条件是当A是 时，R1和R2不得同时为任选地被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基取代的苯基，或其药物上可接受的盐。
通式I的化合物可以作为几何异构体和光学异构体存在，所有异构体及其混合物均包括在本发明范围内。异构体可借助于标准方法如色谱技术或适用盐的分级结晶进行分离。
按照本发明的化合物可从任选地以药物上可接受的酸加成盐形式存在，或当羧酸基团未被酯化时以药物上可接受金属盐形式存在，或任选地被烷基化时以铵盐形式存在。
这样的盐的实例包括无机酸和有机酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、酞酸盐、富马酸盐、马为酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐.或类似的药物上可接受的无机酸或有机酸加成盐，并包括列为本文参考文献的Tournal ofPharmaceutical Science，66，2(1977)中所列的药物上可接受的盐。
在本发明的一个较好实施方案中，R1定义中的C1-4烷基是甲基或乙基，在R2-取代基中，C1-8烷基是甲基、乙基、丙基、丁基或戊基及其异构体，C1-4烷基是甲基或乙基，C1-4烷氧基是甲氧基或乙氧基，X包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基或正丙氧基，且n包括1或2，m包括2或3。
通式I化合物比无N-取代基的母体化合物(即哌啶甲酸和四氢烟酸)有更大的亲油性，因而对大脑有更大的有效性。
业已证明，对从突触裂摄取GABA有抑制作用的通式I新型化合物之所以在中枢神经系统中具有有用的药理学性质，是因为它们引起GABA的能活性的选择性增强。通式I化合物可以用来治疗诸如疼痛、焦虑、嘧啶过多性运动障碍、癫痫和某些肌肉与运动失调。它们也可用作镇静剂、安眠药和抗抑郁药。
通式I化合物是用如下方法制备的方法A
通式II的化合物，式中A、n和m的定义同上，且Y是一个适用离去基团如卤素、对甲苯磺酸根或甲磺酸根，可以与通式III的氮杂环化合物反应，式中R3、R4和X的定义同上。这个烷基化反应可以在一种溶剂如丙酮、二丁基醚、2-丁酮、四氢呋喃、甲基异丁基酮、乙酸异丙酯或甲苯中，在一种碱如碳酸钾和一种催化剂如碱金属碘化物的存在下，在可高达所用溶剂的回流温度的温度，进行诸如1～120小时。
方法B 其中A和n如以上所定义的通式IV化合物可以与其中R3、R4、m和X如以上所定义，且Z是一个适用离去基团如卤素、对甲苯磺酸根或甲磺酸根的通式V化合物反应。这个烷基化反应可以在一种适用溶剂如二丁基醚、2-丁酮、四氢呋喃、甲基异丁基酮或甲苯中，在一种碱如碳酸钾或氢化钠的存在下，在可高达所用溶剂的回流温度的温度下，进行诸如1～120小时。
通式II、III和IV的化合物可以容易地用技术熟练人员所熟悉的方法制备。通式V的化合物可以按照EP374801中描述的步骤制备。
在某些情况下，可能有必要用适用的保护基团来保护以上方法中使用的中间体，如通式III或V的化合物。例如，可以使该羧酸基团酯化。这样的基团的引进和脱除详见“Protective Groups in OrganicSynthesis”，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，2ed.(John Wiley，1991)。
药理学方法本发明化合物的[3H]-GABA摄取的离体抑制值基本上是用Fjalland的方法(Acta Pharmacol.Toxicol.1978，42，73-76)评价的。
雄性Wistar晶系大鼠皮质组织用一台玻璃/PTFE匀化器，以10倍体积的0.32M蔗糖，用手徐徐匀化。用一种含有120nM NaCl、9.2nM KCl、4mM MgSO4、2.3nM CaCl2和10mM葡萄糖的40mMTRIS HCl缓冲剂(30℃ pH7.5)在30℃培养60分钟。
表1列出了一些代表性化合物的GABA摄取抑制值。
表1[3H]-GABA摄取抑制值
<p>对于以上指示值，剂量将因所采用的通式I化合物、给药方式和所希望的治疗而异。然而，一般来说，能得到令人满意的结果的剂量是约0.5mg～约1000mg、较好约1mg～约500mg通式I化合物，方便地每天给药1～5次，任选地以缓释形式。通常，适用于经口给药的剂量形式包含与药物载体或稀释剂掺合的约0.5mg～约1000mg、较好约1mg～约500mg通式I化合物。
通式I化合物可以以药物上可接受的酸加成盐形式，或在可能的情况下以金属盐或低级烷基铵盐形式给药。
本发明也涉及含有通式I化合物或其药物上可接受的盐的药物组合物，且通常这样的组合物也含有药物载体或稀释剂。含有本发明化合物的组合物可以用常用技术制备，并呈常用形式，例如胶囊、片剂、溶液或悬浮液。
采用的药物载体可以是常用固体载体或液体载体。固体载体的实例是乳糖、白土、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的实别是糖浆、花生油、橄榄油和水。
类似地，载体或稀释剂可以包括任何一种技术上已知的延时材料，例如，甘油基一硬脂酸酯或甘油基二硬脂酸酯，单独或与蜡混合使用。
如果使用经口给药用的固体载体，则该制剂可制成片剂、以粉末或小丸形式放进硬胶囊胶中，也可以将其制成含片或糖锭形式。固体载体的用量差异很大，但通常将是约25mg～约1g。如果使用液体载体，则该制剂可制成糖浆、乳液、软胶囊或无菌可注射液体如水或非水液体悬浮液或溶液剂等形式。
一般来说，本发明的化合物是配制成单元剂量形式的，每单元剂量包含50～200mg活性组分或同时含有药物上可接受的载体。
按照本发明的化合物的剂量，当以药物形式对患者如人给药时，是1～500mg/日，例如，每剂约100mg。
一种可通过常用压片技术制备的典型片剂包含片芯活性化合物(游离化合物或其盐) 100mg胶体二氧化硅(Aerosil) 1.5mg微晶纤维素(Avicel) 70mg改性纤维素胶(Ac-Di-Sol)7.5mg硬脂酸镁包衣HPMC大约9mg*Mywacett9-40T 大约0.9mg*酰化单甘油酯，用作薄膜包衣增塑剂。
给药途径可以是能有效地将该活性化合物输送到适当或预期作用部位的任何一种途径，例如经口或非经肠，如经直肠、经皮、经皮下、经静脉内、经肌内或经鼻内，较好是经口途径。
实例以下实例进一步说明通式I化合物的制备方法，然而不要将其理解为限制。
下文中，TLC是薄层色谱法，THF是四氢呋喃，CDCl3是氘化氯仿，DMSO-d6是六氘二甲基亚砜。这些化合物的结构或者用元素分析法或者用NMR(核磁共振法)证实，在此情况下，只要适当，就列出标题化合物中特征质子对应的峰。NMR位移(δ)用ppm表示。M.p.是熔点，用℃表示。柱色谱法是用W.C.Still et al.，J.Org.Chem.，1978，43，2923-2925所述的技术(Art.9385)用Merck硅胶60进行的。用作起始原料的化合物或者是已知化合物，或者是可以容易地用本身已知的方法制备的化合物。
实例11-(2-(3-苯基-1-丙氧基)乙基)-3-哌啶羧酸盐酸盐将氢化钠(1.5g，37mmol，60％油悬浮液)分批加入到置于氮气围下的搅拌着的3-苯基-1-丙醇(5.0g，37mmol)的甲苯(25ml)溶液中。该混合物在室温下搅拌30分钟，然后加热回流45分钟。让反应混合物冷却，再加入另一部分氢化钠(1.5g，37mmol，60％油悬液)，接着加入甲苯(25ml)。将该悬浮液加热回流15分钟后让其冷却。在保持温度低于40℃的条件下分批加入1-(2-溴乙基)-3-哌啶羧酸乙酯氢溴酸盐(12.6g，37mmol，EP374801)。将反应混合物搅拌3天，然后放置3周。将混合物倒入到水(200ml)中，用乙酸乙酯(100ml)萃取。两相分离后，有机相用5％柠檬酸溶液(3×100ml)萃取。合并的有机相用乙酸乙酯(100ml)萃取，弃去有机相。在水相中加入4N氢氧化钠直到pH值达到8，然后用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用Na2SO4干燥。经真空蒸发脱除溶剂后得到3.2g油状1-(2-(3-苯基-1-丙氧基)乙基)-3-哌啶羧酸盐酸盐乙酯。
将上面的酯(3.2g，10mmol)溶解在乙醇(10ml)中，然后加入12N氢氧化钠(2.5ml)。该混合物在室温下搅拌3小时。然后加入过量的浓盐酸，接着加入二氯甲烷(300ml)。混合物用Na2SO4干燥，溶剂经真空蒸发，得到的残留物与丙酮一起再蒸发两次。残留物用丙酮和乙酸乙酯结晶，接着用丙酮重结晶，得到1.1g固体标题化合物。M.p.115-117℃.计算值C17H25NO3·HCl·1/2H2OC，60.6％；H，8.1％；N，4.2％实测值C，60.7％；H，8.1％N，3.9％。
实例2(R)-1-(2-(2-苄基苄氧基)乙基)-3-哌啶羧酸盐酸盐将氢化钠(2.1g，53mmol，60％油悬浮液)分批加入到置于氮气围下的搅拌着的2-苄基苄基醇(5.0g，25mmol)的无水THF(125ml)溶液中。将该混合物加热回流1小时，然后在30分钟内让其冷却到室温。加入氢溴酸(R)-1-(2-溴乙基)-3-哌啶羧酸乙酯(8.6g，25mmol，EP374801)，混合物在室温下搅拌2天。反应混合物用THF(100ml)稀释后过滤。真空蒸发脱除溶剂后得到的油状残留物用柱色谱法在硅胶(700g，庚烷/乙酸乙酯＝1/1)上提纯，得到0.8g(R)-1-(2-(2-苄基苄氧基)乙基)-3-哌啶羧酸盐酸盐乙酯油状物。
将上面的酯(0.8g，2.1mmol)溶解在乙醇(10ml)中，然后加入2N氢氧化钠(3.1ml)。该混合物在室温下搅拌过夜。加入过量的浓盐酸，接着加入二氯甲烷。混合物经真空浓缩后加入水和二氯甲烷将两相分离，有机相用MgSO4干燥。溶剂经真空蒸发，得到的泡沫状残留物与二氯甲烷一起再蒸发，得到0.65g无定形固体标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ3.83(brs，2H)；4.03(s，2H)；4.53(s，2H).计算值C22H27NO3·HClC，67.8％；H，7.2％；N，3.6％；实测值C，68.2％；H，7.5％；N，3.4％。
实例3(R)-1-(2-((1-苯基-2-萘基)甲氧基)乙基)-3-哌啶羧酸盐酸盐将1.0M的氢化锂铝的THF(10ml，10mmol)溶液置于氮气围下，然后滴入1-苯基-2-萘甲酸(2.4g，10mmol，Synthesis 1983，105)的无水THF(10ml)溶液。滴加完毕后将混合物在室温下搅拌30分钟，再在回流下搅拌30分钟。让反应混合物冷却后，依次小心地加入水(0.4ml)、4N氢氧化钠(0.4ml)和水(1.2ml)。混合物在室温搅拌30分钟后用二乙醚稀释、然后过滤。真空蒸发脱除溶剂后将残留物溶于甲苯中。用MgSO4干燥、再经真空蒸发除去溶剂后得到2.3g粗(1-苯基)-2-萘基)甲醇。
将上面的醇(2.3g)溶于甲苯(10ml)中，加入亚硫酰溴(1.0ml)混合物在室温下搅拌1小时，加热回流10分钟，最后在室温下搅拌30分钟。反应混合物用甲苯(75ml)稀释，用10％碳酸氢钠溶液洗涤，然后用MgSO4干燥。经真空蒸发脱除溶剂后得到粗(1-苯基-2-萘基)甲基溴。
将无水乙二醇(20ml)置于氮气围下的冰浴上，滴入2.5M正丁基锂的己烷(6.0ml)溶液。滴加完毕后将混合物搅拌15分钟，加入溶于环己烷(5ml)中的上述粗溴化物。将反应混合物在室温下搅拌2天，然后用水(50ml)稀释，用二乙醚(100ml)萃取。有机相用水洗涤、干燥(MgSO4)、真空蒸发脱除溶剂。残留物用柱色谱法在硅胶(100g，庚烷/乙酸乙酯＝3/2)上提纯，得到2.3g2-((1-苯基-3-萘基)甲氧基)乙醇油状物。
将三乙胺(2.9ml)加入到搅拌着的上述醇(2.3g，8.3mmol)的乙醚(50ml)溶液中。逐滴加入甲磺酰氯(0.96ml)的无水乙醚(10ml)溶液。滴加完毕后将混合物搅拌90分钟，然后加入水(20ml)。将两相分离，将有机相干燥。经真空蒸发脱除溶剂后得到的粗甲磺酰基化物溶于丙酮(50ml)中。加入(R)-3-哌啶羧酸乙酯酒石酸盐(3.8g，12.4mmol)和碳酸钾(2.9g，21mmol)，将反应混合物加热回流4天。将冷却后的混合物过滤，经真空蒸发脱除溶剂后得到的残留物用柱色谱法在硅胶(150g，庚烷/乙酸乙酯＝1/1)上提纯，得到3.0g(R)-1-(2-((1-苯基-3-萘基)甲氧基)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯油状物。
将上面的酯(3.0g，7.2mmol)溶解在乙醇(20ml)中，然后加入4N氢氧化钠(5.4ml)。该混合物在室温下搅拌3小时。加入浓盐酸(2.4ml)，接着加入二氯甲烷(300ml)。用MgSO4干燥，溶剂经真空蒸发。残留物与丙酮一起再蒸发，得到2.5g固体标题化合物。M.p.153-155℃.计算值C25H27NO3·HClC，70.5％；H，6.6％；N，3.3％；实测值C，70.1％；H，6.7％；N，3.1％。
实例4(R)-1-(2-(2-苯基苄氧基)乙基)-3-哌啶羧酸盐酸盐将2-联苯甲酸(5.0g，25mmol)分批加入到置于氮气围下的氢化锂铝(1.0g，25mmol)在无水THF(25ml)中的混合物中。添加完毕后，将混合物在室温下搅拌30分钟，然后在回流下搅拌30分钟。让反应混合物冷却，依次小心加入水(1.0ml)、4N氢氧化钠(1.0ml)和水(3.0ml)。混合物用乙醚(50ml)稀释，将两相分离。有机相用MgSO4干燥，真空蒸发脱除溶剂，残留物用甲苯共蒸发。在所得油状残留物中小心加入亚硫酰氯(5ml)，然后将该混合物在室温下搅拌1小时。在真空下除去过量的亚硫酰氯，得到的残留物溶于甲苯中。该有机溶液用10％碳酸氢钠洗涤、干燥。经真空脱除溶剂后得到4.0g粗2-联苯基甲基氯。
将2.5M正丁基锂的已烷(10ml)溶液滴加到置于氮气围下冰浴上的无水乙二醇(20ml)中。滴加完毕后将混合物搅拌30分钟，加入上述的粗氯化物。反应混合物在室温下搅拌4天，用水(100ml)稀释，用乙醚萃取。有机相用水洗涤，干燥(MgSO4)，真空蒸发除去溶剂。残留物用柱色谱法在硅胶(200g，庚烷/乙酸乙酯＝3/2)上提纯，得到2.2g 2-(2-苯基苄氧基)乙醇油状物。
将上述醇(2.2g，10mmol)的无水THF(20ml)溶液置于氮气围下的冰浴上，向其中滴入2.5M正丁基锂的己烷(4.0ml，10mmol)溶液，滴加完毕后将混合物搅拌15分钟。加入甲磺酰氯(1.1g，10mmol)，撤去冰浴，将混合物在室温下搅拌2小时。在真空下蒸发，除去挥发物，加入丙酮(50ml)、(R)-3-哌啶羧酸乙酯酒石酸盐(4.6g，15mmol)和碳酸钾(3.5g，25mmol)。将该混合物加热回流6天，冷却后过滤。真空蒸发脱除溶剂后得到的残留物用柱色谱法在硅胶(200g，庚烷/乙酸乙酯＝3/2)上提纯，得到1.9g(R)-1-(2-(2-苯基苄氧基)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯油状物。
将上面的酯(1.9g，5.2mmol)溶解在乙醇(15ml)中，然后加入4N氢氧化钠(3.9ml)。该混合物在室温下搅拌2小时，然后加入浓盐酸(2ml)，接着加入二氯甲烷(250ml)。将两相分离，有机相用水(5ml)洗涤后用MgSO4干燥，溶剂经真空蒸发。残留物与丙酮一起再蒸发，然后用丙酮结晶，得到1.3g固体标题化合物。M.p.148-149℃.计算值C21H25NO3·HClC，67.1％；H，7.0％；N，3.7％；实测值C，67.2％；H，7.0％；N，3.4％。
实例5E-(R)-1-(2-((2，3-二苯基-2-丙烯-1-基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸盐酸盐将1，2-二苯基-1-丙烯(9.7g，50mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(8.9g，50mmol)、过氧化二苯甲酰(0.1g)和四氯甲烷(50ml)的混合物加热回流21小时。将混合物冷过滤，真空蒸发脱除滤液中的溶剂，得到13.1g 3-溴-1，2-二苯基-1-丙烯，以E/Z异构体混合物形式存在。
将乙二醇(40ml)置于惰性气围下，放在冰浴上冷却，然后小心地加入2.5M正丁基锂的己烷(23ml，58mmol)溶液。在室温下搅拌20分钟后，加入溶于少量环己烷的上述溴化物。在反应混合物中通入氮气除去其中的环己烷，然后继续搅拌5小时。加入水(75ml)，混合物用乙酸乙酯(3×75ml)萃取。合并的有机相用水(25ml)洗涤、用Na2SO4干燥。在真空下蒸发脱除溶剂，残留物用柱色谱法在硅胶(300g，正庚烷/乙酸乙酯＝7/3)上提纯，得到6.2gZ-2-((2，3-二苯基-2-丙烯-1-基)氧)乙醇和2.7gE-2-((2，3-二苯基-2-丙烯-1-基)氧)乙醇。
在0℃向上述E-醇(2.5g，10mmol)的无水THF溶液中加入2.5M正丁基锂的己烷(4.0ml，10mmol)溶液。混合物在0℃搅拌10分钟，加入4-甲基苯磺酰氯(1.9g，10mmol)，然后将该混合物在室温下搅拌1小时。真空蒸发脱除溶剂后将残留物溶于丙酮(25ml)中，加入(R)-3-哌啶羧酸乙酯(2.4g，15mmol)和碳酸钾(2.5g，18mmol)。混合物在室温下搅拌7天，过滤，真空蒸发除去滤液中的溶剂，残留物溶于甲苯(30ml)中，所得溶液用1N盐酸萃取。水相用乙酸乙酯(10ml)洗涤，用固体碳酸钾将pH调至10，然后用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并的乙酸乙酯相用Na2SO4干燥，真空蒸发除去溶剂后得到1.0g粗酯。甲苯相用10％碳酸钾中和，有机相用Na2SO4干燥。真空蒸发除去溶剂后得到另外4.3g粗酯。合并的粗产物用柱色谱法在硅胶(150g，正庚烷/乙酸乙酯＝1∶1)上提纯，得到1.45g E-(R)-1-(2-((2，3-二苯基-2-丙烯-1-基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯。
将上面的酯(1.45g，3.7mmol)溶于绝对乙醇(15ml)中，然后加入4N氢氧化钠(1.9ml)。在室温下搅拌4小时后，混合物用二氯甲烷(300ml)稀释，冷却至0℃后加入4N盐酸(4ml)。混合物用Na2SO4干燥后进行真空蒸发，以除去溶剂。残留物用丙酮共蒸发，悬浮于丙酮(10ml)中，收集沉淀物，将其在空气中干燥，得到1.2g固体标题化合物。M.p.214-215℃.计算值C23H27NO3·HClC，68.7％；H，7.0％；N，3.5％；实测值C，68.7％；H，7.3％；N，3.6％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ4.36(s，2H)；6.73(s，1H)。
实例6Z-(R)-1-(2-((2，3-二苯基-2-丙烯-1-基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸盐酸盐在0℃向在惰性气围下的Z-2-((2，3-二苯基-2-丙烯-1-基)氧)乙醇(6.0g，24mmol，按照实例5制备的)无水THF溶液中滴加2.5M正丁基锂的己烷(10.0ml，24mmol)溶液。混合物在0℃搅拌10分钟，加入4-甲基苯磺酰氯(4.5g，24mmol)，在室温下继续搅拌1小时。真空蒸发脱除溶剂后将残留物溶于丙酮(50ml)中，加入(R)-3-哌啶羧酸乙酯(5.6g，35mmol)和碳酸钾(5.9g，43mmol)。混合物在室温下搅拌7天，过滤，真空蒸发除去滤液中的溶剂。残留物溶于甲苯(70ml)中，所得溶液用1N盐酸(70ml)萃取。水相用乙酸乙酯(20ml)洗涤，用固体碳酸钾将pH调至10，然后用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。有机相用Na2SO4干燥，真空蒸发除去溶剂后得到3.2g粗酯。甲苯相用10％碳酸钾中和，有机相用Na2SO4干燥。真空蒸发除去溶剂后得到另外12.3g粗酯。合并的粗产物用柱色谱法在硅胶(300g，正庚烷/乙酸乙酯＝1∶1)上提纯，得到5.7g Z-(R)-1-(2-((2，3-二苯基-2-丙烯-1-基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯。
将上面的酯(3.15g，8mmol)溶于绝对乙醇(25ml)中，然后加入4N氢氧化钠(4.0ml)。在室温下搅拌4.5小时后，混合物用二氯甲烷(400ml)稀释，冷却至0℃后加入4N盐酸(7.5ml)。混合物用Na2SO4干燥后进行真空蒸发，以除去溶剂。残留物用丙酮共蒸发，悬浮于乙醚中，搅拌21天后得到一种无定形固体，将其与无水乙醚一起研制16小时后得到2.1g无定形固体标题化合物。计算值C23H27NO3·HClC，68.7％；H，7.0％；N，3.5％；实测值C，68.1％；H，7.1％；N，3.6％。1H-NMR(DMSO-d6)δ4.52(s，2H)；7.23(s，1H)。
实例7(R)-1-(2-(2-(N-(2-甲基-1-丙基)-N-苯基氨基)乙氧基)乙基)-3-哌啶羧酸盐酸盐将N-(2-甲基-1-丙基)-N-苯胺(14.9g，100mmol)、氯乙酸酐(19.0g，111mmol)和水(100ml)的混合物在70℃加热1小时。将反应混合物倒入到冰水(300ml)中，用浓盐酸将水相的pH调至2。收集沉淀出的化合物，经真空干燥后得到11.3g 2-氯-N-(2-甲基-1-丙基)-N-苯基乙酰胺。
往乙二醇(12.4g，200mmol)的DMF(50ml)溶液中小心地加入叔丁醇钾(16.8g，150mmol)，同时使温度保持低于70℃。所得混合物在室温下搅拌30分钟，然后将上述乙酰胺(11.3g，50mmol)的DMF(5ml)溶液一次加入其中，混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物例入到冰水(400ml)中，然后用二氯甲烷(2×50ml)萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，经真空蒸发除去溶剂后得到12.5g2-(2-羟基乙氧基)-N-(2-甲基-1-丙基)-N-苯基乙酰胺。
将无水THF(20ml)滴加到氢化锂铝(2.8g，75mmol)在无水甲苯(16ml)中的悬浮液中。然后滴入上述羟乙基乙酰胺(12.5g，50mmol)的无水甲苯(5ml)溶液，同时使温度保持低于75℃。滴加完毕后，将混合物在室温下搅拌1小时。小心加入水(10ml)，当放热开始减退时，一次性加入碳酸钾(10g)。将混合物搅拌15分钟，然后过滤。滤饼用二氯甲烷(2×100ml)洗涤，分离滤液各相。有机相用MgSO4干燥，经真空蒸发脱除溶剂后得到10.6g 2-(2-(N-(2-甲基-1-丙基)-N-苯基氨基)乙氧基)乙醇。
将上述醇(10.6g，45mmol)、三乙胺(7.3ml，53mmol)和二氯甲烷(100ml)的混合物冷却到-10℃，滴入甲磺酰氯(3.3ml，42mmol)，同时使温度保持低于-5℃。滴加完毕后，将混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌30分钟。反应混合物用0.1N盐酸(2×50ml)、水(50ml)和盐水(10ml)洗涤。有机相用MgSO4干燥，经真空蒸发脱除溶剂后得到13.4g 2-(2-(N-(2-甲基-1-丙基)-N-苯基氨基)乙氧基)乙基甲磺酸酯。
将上面的甲磺酸酯(13.4g，43mmol)、(R)-3-哌啶羧酸乙酯(10.0g，64mmol)、碳酸锂(3.1g，43mmol)和乙酸异丙酯(100ml)的混合物在室温下搅拌16小时，然后在回流下搅拌24小时。将反应混合物过滤，在真空下蒸发使溶剂从滤液中脱除。将残留物溶于二氯甲烷(100ml)中，干燥(MgSO4)后用柱色谱法在硅胶(100g，正庚烷/乙酸乙酯＝4/1)上提纯，得到8.0g(R)-1-2-(2-(N-(2-甲基-1-丙基)-N-苯基氨基)-乙氧基)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯。
向上述酯(8.0g，21mmol)的无水甲苯(30ml)溶液中加入三甲基氯硅烷(4.6g，42mmol)的无水甲苯(10ml)溶液。小心地加入甲醇(1.7ml，42mmol)，让所得混合物结晶，得到6.2g(R)-1-(2-(2-(N-(2-甲基-1-丙基)-N-苯基氨基)乙氧基)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯二盐酸盐。
将上述酯的二盐酸悬浮于水(20ml)中，用9N氢氧化钠将水相的pH调至14。将混合物加热回流30分钟，然后冷却到室温，用浓盐酸将pH调至0。水相用正庚烷(50ml)洗涤，然后在真空下浓缩。残留物用二氯甲烷(2×50ml)萃取，在真空下蒸发掉溶剂后得到1.2g泡沫状标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.75(m，4H)。
实例8(R)-1-(2-(2-(N-(2-氯-4-氟苯基)-N-(2-甲基-1-丙基)氨基)乙氧基)乙基)-3-哌啶羧酸盐酸盐将N-(2-氯-4-氟苯基)乙酰胺(25.0g，133mmol)、浓盐酸(25ml)和乙醇(50ml)的混合物加热回流3小时。将混合物冷却到0℃，让其结晶。收集沉淀物、经真空干燥后得到20.0g氯化2-氯-4-氟苯基铵。
将上面的氯化铵(20.0g，11mmol)溶于水(250ml)中，用9N氢氧化钠将水相的pH调至7.5，然后加入2-甲基丙酸酐。将混合物加热回流45分钟，然后置于冰浴上冷却。收集沉淀出的产物，用乙醇/水(1∶1)重结晶，得到21.0g N-(2-氯-4-氟苯基)-2-甲基丙酰胺。
将上述丙酰胺(19.9g，92mmol)在THF(200ml)中的悬浮液置于冰浴上冷却。加入1M甲硼烷的THF(100ml，100mmol)溶液，然后将混合物在室温下搅拌16小时。小心地加入甲醇(50ml)，接着加入1N盐酸(50ml)。在真空下将体积浓缩到50ml，加入水(200ml)，用2N氢氧化钠将水相的pH调至10。混合物用二氯甲烷(3×100ml)萃取，合并的有机相用4N盐酸萃取。将两相分离，用6N氢氧化钠将水相的pH调至10，然后用二氯甲烷(2×100ml)萃取。有机相用水(50ml)洗涤、干燥(MgSO4)。经真空蒸发脱除溶剂后得到15.0g N-(2-氯-4-氟苯基)-N-(2-甲基-1-丙基)胺。
将上面的胺(15.0g，74mmol)和三乙胺(12.0g，119mmol)在二氯甲烷(200ml)中的溶液冷却到-10℃，然后小心地加入氯代乙酰氯(11.3g，113mmol)，同时使温度保持低于10℃。将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入到水(200ml)中，用二氯甲烷(2×100ml)萃取。有机相用4 N盐酸(2×50ml)、水(100ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)洗涤、干燥(MgSO4)。经真空蒸发脱除溶剂后得到13.6g 2-氯-N-(2-氯-4-氟苯基)-N-(2-甲基-1-丙基)乙酰胺。
将叔丁醇钾(11.6g，104mmol)和乙二醇(140ml)的混合物搅拌0.5小时，然后加入上面的酰胺(13.6g，52mmol)，混合物在90℃加热2小时。加水(100ml)，所得混合物用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的有机相用水(3×50ml)和盐水(10ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)。给真空蒸发脱除溶剂后得到17.4g N-(2-氯-4-氟苯基)-N-(2-甲基-1-丙基)-2-(2-羟基乙氧基)乙酰胺。
将上述乙酰胺(17.2g，57mmol)的无水THF(150ml)溶液惰性气围下冷却到-5℃，加入硼氢化钠(1.63g，43mmol)，将所得混合物搅拌5分钟。然后小心地加入三氟化硼二乙基醚化物(8.1g，57mmol)，同时保持温度低于0℃。混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌16小时，最后在50℃加热1小时。在室温下加入硼氢化钠(1.63g，43mmol)，维持温度低于30℃，小心地加入三氟化硼二乙基醚化物(7.08ml，63mmol)。混合物在室温下搅拌1小时，然后加热至50℃，保持30分钟。加入甲醇(20ml)、水(20ml)和乙酸乙酯(100ml)，将两相分离。水相用乙酸乙酯(2×50ml)萃取，合并的有机相用MgSO4干燥。真空蒸发，除去溶剂，残留物用柱色谱法在硅胶(150g，正庚烷/乙酸乙酯，梯度9/1-1/1)上提纯，得到10.0g 2-(2-(N-(2-氯-4-氟苯基)-N-(2-甲基-1-丙基)氨基)乙氧基乙醇。
将上述醇(9.7g，34mmol)，三乙胺(5.6ml，41mmol)和二氯甲烷(100ml)的混合物冷却到-30℃，然后滴入甲磺酰氯(4.2g，37mmol)的无水二氯甲烷(10ml)溶液，用时保持温度低于-15℃。滴加完毕后，让混合物温热至室温，加水(50ml)。有机相用水(50ml)、0.2N盐酸(2×25ml)、水(2×25ml)和盐水(10ml)洗涤，然后用MgSO4干燥。经真空蒸发除去溶剂后得到12.5g 2-(2-(N-(2-氯-4-氟苯基)-N-(2-甲基-1-丙基)氨基)乙氧基)乙基甲磺酸酯。
将上面的甲磺酸酯(12.5g，34mmol)、( )-(R)-3-哌啶羧酸乙酯酒石酸盐(13.8g，45mmol)、碳酸锂(10.0g，135mmol)和乙酸异丙酯(150ml)的混合物加热回流4天。将反应混合物过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。合并的有机相用水(50ml)和饱和氯化铵(50ml)水溶液洗涤。经真空蒸发除去溶剂后得到13.1g(R)-1-(2-(2-(N-(2-氯-4-氟苯基)-N-(2-甲基-1-丙基)氨基)乙氧基)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯。
将上面的酯(13.1g，31mmol)溶于乙醇(50ml)中，加入2N氢氧化钠(50ml)，将混合物加热回流1小时。冷却到室温后用浓盐酸将pH调至0。所得混合物用二氯甲烷(2×100ml)洗涤，用1N氢氧化钠将水相的pH调至2.5。混合物用二氯甲烷(100ml)萃取，在真空下将溶剂从有机相中蒸发出来。在残留物中加入丙酮(50ml)和乙醚(50ml)，让混合物结晶。得到5.8g标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.75(2H，dd)。
实例9(R)-1-(2-(2-(2-苄基苯基)乙氧基)乙基)-3-哌啶羧酸盐酸盐将氢化锂铝的THF溶液(24ml，24mmol，1M)滴加到置于冰浴上的2-苄基苯乙酸(5.5g，24mmol，J.Am.Chem.Soc.1955，77，5078)的THF(100ml)溶液中。滴加完毕后，将混合物在室温下搅拌1小时。依次加入水(1ml)、4N氢氧化钠(2ml)和水(4ml)。将混合物过滤，滤液用乙醚(250ml)稀释。分离两相，有机相用饱和氯化铵溶液(3×100ml)洗涤，然后用MgSO4干燥。经真空蒸发除去溶剂后得到4.8g粗2-(2-苄基苯基)乙醇油状物。
将氢氧化钾(2.6g，46mmol)加入到上面制备的醇(4.8g，23mmol)、2-溴乙基·四氢-2-吡喃基醚(9.6g，46mmol)和二甲亚砜(100ml)的混合物中。反应混合物在室温下搅拌20小时，然后在100℃加热3小时。让反应混合物冷却，然后倒入到冰水(200ml)中，用乙醚(2×150ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，经真空蒸发脱除溶剂后得到4.6g油状残留物。将此油状物在硅胶(3×40cm)上进行柱色谱提纯，用庚烷和乙酸乙酯(1/4)的混合液作洗脱液，得到1.3g 2-(2-(2-苄基苯基)乙氧基)乙醇油状物。
将上面的醇(1.3g，6.1mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中，然后加入三乙胺(10ml)。在室温下滴入甲磺酰氯(0.77g，6.7mmol)。滴加完毕后，反应混合物用二氯甲烷(100ml)稀释，用水(3×50ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)。经真空蒸发脱除溶剂后得到的残留物溶于丙酮(100ml)中。在该溶液中加入(R)-3-哌啶羧酸乙酯酒石酸盐(2.8g，9.5mmol)和碳酸钾(2.1 g，15.3mmol)，将该混合物加热回流72小时。再加入另一部分(R)-3-哌啶羧酸乙酯酒石酸盐(1.4g，4.8mmol)，并继续加热24小时。让混合物冷却，将其过滤。经真空蒸发脱除溶剂后得到的残留物在硅胶(3×30cm)上进行柱色谱提纯，用梯度的庚烷和乙酸乙酯(1/1-3/7)作洗脱液，得到0.9g(R)-1-(2-(2-(2-苄基苯基)乙氧基)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯油状物。
将上面的酯(0.8g，2mmol )溶于乙醇(10ml)中加入2N氢氧化钠(2ml)。混合物在室温下搅拌20小时，真空蒸发脱除乙醇。残留物用水(5ml)稀释，用乙醚洗涤。在碱性的水相中加入浓盐酸直到显强酸性反应为止。所得混合物用二氯甲烷(3×100ml)萃取，合并的有机萃取物用MgSO4干燥。经真空蒸发脱除溶剂后得到的泡沫状残留物用丙酮结晶，得到0.52g固体标题化合物。M.p.144-145℃.计算值C23H29NO3·HClC，68.4％；H，7.5％；N，3.5％；实测值C，68.1％；H，7.7％；N，3.1％。
实例10(R)-1-(2-(3-苄基苄氨基)乙基)-3-哌啶羧酸盐酸盐将氢化锂铝的THF溶液(80ml，80mmol，1M)滴入到3-苄基苯甲酸(15g，70mmol)在THF(100ml)中的悬浮液中，滴加完毕后，将混合物在室温下搅拌30分钟，然后加热回流40分钟。让反应混合物冷却，然后依次加入水(3ml)、乙醚(100ml)、4N氢氧化钠(6ml)和水(12ml)。将混合物搅拌30分钟，过滤，真空蒸发脱除溶剂。将残留物溶于甲苯(200ml)中，然后干燥(MgSO4)过夜。经真空蒸发脱除溶剂后得到11.9g粗3-苄基苄基醇油状物。
在上面的醇(11.9g，60mmol)的甲苯(50ml)溶液中滴加亚硫酰溴(16.2g，80mmol)滴加完毕后将混合物在室温下搅拌1小时，然后加热回流15分钟。让反应混合物冷却至室温，然后用甲苯(400ml)稀释。所得混合物用5％碳酸氢钠(2×150ml)、水(150ml)洗涤，然后用MgSO4干燥。经真空蒸发脱除溶剂后得到15.3g含有3-苄基苄基溴的油状残留物。将2.5M正丁基锂的己烷溶液(36ml)滴入到置于氮气围下冰浴上的无水乙二醇(120ml)中。滴加完毕后，将混合物搅拌30分钟，-次性加入上面的苄基溴，接着加入环己烷(30ml)供冲洗用，然后在室温下将反应混合物搅拌72小时。加水(200ml)，所得混合物用乙醚(2×150ml)萃取。合并的有机萃取物用MgSO4干燥，经真空蒸发脱除溶剂后得到的残留物在硅胶(600ml)上进行柱色谱提纯，用庚烷和乙酸乙酯(3/2)的混合物作洗脱液，得到8.0g 2-(3-苄基苄氧基)乙醇。
将上面的醇(5.0g，21mmol)溶于乙醚(100ml)中，加入三乙胺(7.3ml)。然后在室温下滴入溶于乙醚(20ml)中的甲磺酰氯(3.5g，31mmol)。滴加完毕后让反应混合物过夜。加水(50ml)，将混合物搅拌10分钟。将两相分离，有机相用MgSO4干燥，经真空蒸发脱除溶剂后得到的残留物溶于丙酮(150ml)中。在该溶液中加入(R)-3-哌啶羧酸乙酯酒石酸盐(9.5g，31mmol)和碳酸钾(7.3g，53mmol)，然后将混合物加热回流96小时。让混合物冷却，用丙酮(150ml)稀释并过滤。经真空蒸发脱除溶剂后得到的残留物在硅胶(500ml)上进行柱色谱提纯，用庚烷和乙酸乙酯(1/1)的混合物作洗脱液，得到4.3g(R)-1-(2-(3-苄基苄氧基)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯油状物。
将上面的酯(4.2g，11mmol)溶于乙醇(20ml)中，加入2N氢氧化钠(16.3ml)。混合物在室温下搅拌16小时，真空蒸发脱除乙醇。残留物用水(20ml)稀释，加入浓盐酸直至呈酸性反应(pH2)。所得混合物用二氯甲烷(2×100ml)萃取，合并的有机萃取物用MgSO4干燥。经真空蒸发脱除溶剂得到泡沫状残留物，用丙酮将其结晶，得到2.7g固体标题化合物。M.p.135-137℃.计算值C22H27NO3·HClC，67.8％；H，7.2％；N，3.6％；实测值C，68.0％；H，7.4％；N，3.3％ 。
实例11(R)-1-(2-(2-(联苯-2-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶羧酸盐酸盐将2-溴联苯(20.0g，86mmol)的THF(85ml)溶液滴入到镁(2.1g，86mmol)在THF(15ml)中的回流悬浮液中。将反应混合物回流18小时，再加入另一批2-溴联苯(2.0g，8.6mmol)。反应混合物回流2小时，在冰浴上冷却到0℃。加入环氧乙烷(14.0g，0.32mol)。反应混合物回流18小时，冷却到0℃，在此温度下滴加氯化铵饱和溶液(100ml)。反应混合物用乙醚(100ml)稀释，加入浓盐酸直到pH达到2。分离有机相，用MgSO4干燥，真空浓缩。将残留物在硅胶(800ml)上进行柱色谱提纯，用庚烷和乙酸乙酯(7∶3)作洗脱液，得到8.5g 2-(联苯-2-基)乙醇油状物。
将上面制备的醇(8.5g，43mmol)、2-溴乙基·四氢-2-吡喃基醚(17.9g，86mmol)和氢氧化钾(9.6g，171mmol)在二甲亚砜(100ml)中的混合物在室温下搅拌72小时。加入另一批2-溴乙基·四氢-2-吡喃醚(3.6g，17mmol)，混合物在室温下搅拌48小时。加水(350ml)，混合物用乙醚(2×250ml)萃取。将有机相合并，用水(100ml)洗涤，用MgSO4干燥，并进行真空浓缩。残留物在硅胶(400ml)上进行柱色谱提纯，用庚烷和乙酸乙酯(3∶2)作洗脱液，得到6.6g 2-(2-(联苯-2-基)乙氧基)乙醇油状物。
将甲磺酰氯(4.7g，41mmol)的乙醚(20ml)溶液滴加到上面制备的醇(6.6g，27mmol)和三乙胺(6.9g，67mmol)在无水乙醚(80ml)中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌3小时，用乙醚(50ml)稀释。加水(100ml)，有机相用水(50ml)洗涤，然后用MgSO4干燥，并进行真空浓缩。将残留物溶于丙酮(150ml)中，加入(R)-3-哌啶羧酸乙酯酒石酸盐(12.6g，41mmol)和碳酸钾(9.4g，68mmol)。将反应混合物回流6天，用丙酮(100ml)稀释，过滤，并进行真空浓缩。残留物在硅胶(500ml)上进行住色谱提纯，用庚烷和乙酸乙酯(1∶3)作洗脱液，得到6.0g(R)-1-(2-(2-(联苯-2-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶羧酸乙酯油状物。
将上面的酯(6.0g，16mmol溶于乙醇(30ml)中，加入2N氢氧化钠(1.3ml)。混合物在室温下搅拌18小时，然后在真空下脱除乙醇。残留物用浓盐酸(6ml)调至pH2，然后用二氯甲烷(2×150ml)萃取。将有机相合并、干燥(MgSO4)，并进行真空浓缩。残留物用丙酮(30ml)结晶，得到4.7g白色固体标题化合物。M.p.122-124℃.计算值C22H27N1O3·HClC，67.8％；H，7.2％；N，3.6％；实测值C，67.9％H，7.3％；N，3.5％。
权利要求
1.下面通式I的化合物或其药物上可接受的盐 其中A是 其中R1是饱和或不饱和5元或6元碳环，该碳环可任选地被1个或2个卤素、直链或支链的C1-4烷基、苯基、苯基取代的C1-4烷基或苯基取代的C2-4链烯基取代，所述苯基可任选地被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基取代，而且该饱和或不饱和5元或6元碳环可任选地与一个苯环稠合；R2是氢、直链或支链C1-8烷基、直链或支链C2-8链烯基、苯基、苯基取代的C1-4烷基或苯基取代的C2-4链烯基，所述苯基可任选地被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基取代；R3和R4各自代表氢或合在一起代表一个键；X是羟基或C1-4烷氧基；n是0、1或2；m是2、3或4；其条件是当A是 时，R1和R2不得同时为任选地被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基取代的苯基。
2.按照权利要求1的化合物，该化合物是1-(2-(3-苯基-1-丙氧基)乙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(2-(2-苄基苄氧基)乙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(2-((1-苯基-2-萘基)甲氧基)乙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(2-(2-苯基苄氧基)乙基)-3-哌啶羧酸；E-(R)-1-(2-((2，3-二苯基-2-丙烯-1-基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸；Z-(R)-1-(2-((2，3-二苯基-2-丙烯-1-基)氧)乙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(2-((2-(N-(2-甲基-1-丙基)N-苯基氨基)乙氧基)乙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(2-(2-(N-(2-氯-4-氟苯基)-N-(2-甲基-1-丙基)氨基)乙氧基)乙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(2-(2-(2-苄基苯基)乙氧基)乙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(2-(3-苄基苄氧基)乙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(2-(2-(联苯-2-基)乙氧基)乙基)-3-哌啶羧酸；或这些化合物的药物上可接受的盐。
3.按照权利要求1的化合物的制备方法，其特征在于a)使式II的化合物与式III的化合物反应A-(CH2)n-O-(CH2)m-Y (II) 式II和式III中A、n、m、R3、R4和X的定义如上所述，Y是离去基团；或b)使式IV的化合物与式V的化合物反应A-(CH2)n-OH (IV) 以上两式中A、n、R3、R4、X和m的定义如上所述，Z是离去基团；或c)使式I的化合物水解 (其中A、R3、R4、n和m的定义如上所述，X是C1-4烷氧基)，得到式I的化合物，其中A、R3、R4、n和m的定义如上所述，X是羟基。
4.以按照权利要求1的化合物为活性成分同时含有药物上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
5.含有有效量的权利要求1的化合物和药物上可接受的载体或稀释剂、适用于治疗与GABA摄取有关的中枢神经系统失调的药物组合物。
6.按照权利要求4或5的药物组合物，其中每单元剂量含有0.5mg～1000mg按照权利要求1的化合物。
7.对需要治疗的患者进行与GABA摄取有关中枢神经系统失调的治疗的方法，包括对所述患者施用有效量的按照权利要求1的化合物。
8.对需要治疗的患者进行与GABA摄取有关的中枢神经系统失调的治疗的方法，包括对所述患者施用按照权利要求5的药物组合物。
9.按照权利要求1的化合物用于制备治疗与GABA摄取有关的中枢神经系统失调的药剂的用途。
全文摘要
本发明涉及有治疗活性的通式(I)氮杂环化合物，该化合物的制备方法，以及含有该化合物的药物组合物。这类新型化合物可用于治疗与GABA摄取有关的中枢神经系统失调。所述通式中，A是(a)、(b)或(c)。
文档编号C07D211/78GK1128989SQ94193058
公开日1996年8月14日 申请日期1994年6月22日 优先权日1993年6月23日
发明者J·刘, H·彼得森, K·E·安德逊, P·O·索伦森, B·F·龙特 申请人:诺沃-诺迪斯克有限公司
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