专利名称：3－羟基－3－甲基丁酸(hmb)氨基酸盐制备方法
技术领域：
本发明涉及3-羟基-3-甲基丁酸(HMB)氨基酸盐的制备方法，属于有机化合物制备技术领域。HMB氨基酸盐的氨基酸部分可以是L-精氨酸、D-精氨酸、DL-精氨酸、二肽L-氨基乙酰基精氨酸、二肽D-氨基乙酰基精氨酸、二肽DL-氨基乙酰基精氨酸、二肽L-α-氨基丙酰基精氨酸、二肽D-α-氨基丙酰基精氨酸、二肽DL-α-氨基丙酰基精氨酸、二肽L-氨基乙酰基谷氨酰胺、二肽D-氨基乙酰基谷氨酰胺、DL-氨基乙酰基谷氨酰胺、二肽L-α-氨基丙酰基谷氨酰胺、二肽D-α-氨基丙酰基谷氨酰胺、二肽DL-α-氨基丙酰基谷氨酰胺。
背景技术：
HMB是人体内亮氨酸的代谢产物。美国专利报道它可以增强哺乳动物的免疫能力(US 4992470)，促进人体肌肉生长(US 5028440)，降低人体脂肪，即血液中总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇以减少冠心病和心血管疾病的发生(US 5360613)。为了获得较好的口服生物利用度，目前市场上的HMB均为水溶性较好的矿物盐如HMB-Na、HMB-K、HMB-Ca。这些矿物盐在体内水解后被吸收，由于这种吸收方式限制了进入血浆的活性HMB的量，从而影响了药效。美国专利US 6031000报道了将HMB矿物盐如HMB-Na、HMB-K、HMB-Mg、HMB-Ca等，与几种L-氨基酸如L-谷氨酰胺和L-精氨酸混合给药，利用HMB与氨基酸二者功能的结合以提高药效。但是结果显示，混合口服只能促进人体肌肉生长，不能减少人体脂肪。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提出一种制备HMB氨基酸盐的方法。HMB与氨基酸以共价键结合得到HMB氨基酸盐，这种盐口服后可以完整进入血浆，具有吸收强、口服生物利用度高、效果好等优点。本发明制备方法为以双丙酮醇为原料，在水中进行卤仿反应，生成的HMB酸采用异丁醇萃取，然后将异丁醇层与氨基酸在醇水混合液中成盐。
现详细说明本发明的内容。一种3-羟基-3-甲基丁酸(HMB)氨基酸盐的制备方法，其特征在于，制备步骤第一步 NaOBr的制备100份重量的NaOH溶于400份重量的水中，冰盐浴冷却至0℃，搅拌下滴加192份重量的溴素，控制滴加温度在0～5℃，滴加完毕，得到NaOBr溶液，0～5℃保存；第二步 卤仿反应将上述NaOBr溶液滴加到46份重量的双丙酮醇与120份重量水的混合溶液中，反应4小时，加入8份重量的NaHSO3使其颜色褪去，分出下层溴仿，水层用约120份重量的2mol/L溶液调pH为2～3，再用150份重量的异丁醇萃取3～4次，合并异丁醇层；
第三步 成盐将120份重量的水加入上述异丁醇溶液中，再加入氨基酸，该氨基酸分别是28份重量的L-精氨酸、28份重量的D-精氨酸、28份重量的DL-精氨酸、37份重量的二肽L-氨基乙酰基精氨酸、37份重量的二肽D-氨基乙酰基精氨酸、37份重量的二肽DL-氨基乙酰基精氨酸、40份重量的二肽L-α-氨基丙酰基精氨酸、40份重量的二肽D-α-氨基丙酰基精氨酸、40份重量的二肽DL-α-氨基丙酰基精氨酸、33份重量的二肽L-氨基乙酰基谷氨酰胺、33份重量的二肽D-氨基乙酰基谷氨酰胺、33份重量的DL-氨基乙酰基谷氨酰胺、35份重量的二肽L-α-氨基丙酰基谷氨酰胺、35份重量的二肽D-α-氨基丙酰基谷氨酰胺、35份重量的二肽DL-α-氨基丙酰基谷氨酰胺，搅拌、室温下反应1小时，静置分层，分出水层，减压除去水，减压下烘干得产品HMB氨基酸盐，该HMB氨基酸盐分别是47份重量的HMB-L-精氨酸盐，47份重量的HMB-D-精氨酸盐、47份重量的HMB-DL-精氨酸盐、55份重量的HMB-L-氨基乙酰基精氨酸盐、55份重量的HMB-D-氨基乙酰基精氨酸盐、55份重量的HMB-DL-氨基乙酰基精氨酸盐、58份重量的HMB-L-α-氨基丙酰基精氨酸盐、58份重量的HMB-D-α-氨基丙酰基精氨酸盐、58份重量的HMB-DL-α-氨基丙酰基精氨酸盐、51份重量的HMB-L-氨基乙酰基谷氨酰胺盐、51份重量的HMB-D-氨基乙酰基谷氨酰胺盐、51份重量的HMB-DL-氨基乙酰基谷氨酰胺盐、53份重量的HMB-L-α-氨基丙酰基谷氨酰胺盐、53份重量的HMB-D-α-氨基丙酰基谷氨酰胺盐、53份重量的HMB-DL-α-氨基丙酰基谷氨酰胺盐。
与背景技术相比，本发明具有以下优点1.HMB与氨基酸以共价键结合形成的HMB氨基酸盐，其吸收方式不同于HMB的矿物盐，药物完整进入血浆被吸收，具有很高的口服生物利用度，既能增强人体肌肉，又能减少人体脂肪。
2.合成的HMB不用分离、纯化，只需用异丁醇萃取，然后与氨基酸在醇水混合液中成盐，具有工艺简单，产品纯度高和环境污染小等优点。
具体实施例方式
实施例1～7按上述制备方法制备HMB氨基酸盐，第一～二步的操作均相同第一步中NaOH和水的用量分别为100g和400g；第二步中双丙酮醇、水、NaHSO3和HCl的用量分别为46g、120g、8g和120g，异丁醇每次用量为150g；下面是各实施例的第三步操作实施例1第三步中水和L-精氨酸的用量分别为120g和28g，得产品HMB-L-精氨酸盐47g。
实施例2第三步中水和D-精氨酸的用量分别为120g和28g，得产品HMB-D-精氨酸盐47g。
实施例3第三步中水和DL-精氨酸的用量分别为120g和28g，得产品HMB-DL-精氨酸盐47g。
实施例4第三步中水和二肽L-氨基乙酰基精氨酸的用量分别为120g和37g，得产品HMB-L-氨基乙酰基精氨酸盐55g。
实施例5第三步中水和二肽L-α-氨基丙酰基精氨酸的用量分别为120g和40g，得产品HMB-L-α-氨基丙酰基精氨酸盐58g。
实施例6第三步中水和二肽L-氨基乙酰基谷氨酰胺的用量分别为120g和33g，得产品HMB-L-氨基乙酰基谷氨酰胺盐51g。
实施例7第三步中水和二肽L-α-氨基丙酰基谷氨酰胺的用量分别为120g和35g，得产品HMB-L-α-氨基丙酰基谷氨酰胺盐53g。
本发明用于小量制备或大批量生产HMB氨基酸盐。该产品口服后可完整进入血浆从而被人体吸收，促进人体肌肉生长，减少脂肪，增强肌体免疫功能。
权利要求
1.一种3-羟基-3-甲基丁酸(HMB)氨基酸盐的制备方法，其特征在于，制备步骤第一步 NaOBr的制备100份重量的NaOH溶于400份重量的水中，冰盐浴冷却至0℃，搅拌下滴加192份重量的溴素，控制滴加温度在0～5℃，滴加完毕，得到NaOBr溶液，0～5℃保存；第二步 卤仿反应将上述NaOBr溶液滴加到46份重量的双丙酮醇与120份重量水的混合溶液中，反应4小时，加入8份重量的NaHSO3使其颜色褪去，分出下层溴仿，水层用约120份重量的2mol/L溶液调pH为2～3，再用150份重量的异丁醇萃取3～4次，合并异丁醇层；第三步 成盐将120份重量的水加入上述异丁醇溶液中，再加入氨基酸，该氨基酸分别是28份重量的L-精氨酸、28份重量的D-精氨酸、28份重量的DL-精氨酸、37份重量的二肽L-氨基乙酰基精氨酸、37份重量的二肽D-氨基乙酰基精氨酸、37份重量的二肽DL-氨基乙酰基精氨酸、40份重量的二肽L-α-氨基丙酰基精氨酸、40份重量的二肽D-α-氨基丙酰基精氨酸、40份重量的二肽DL-α-氨基丙酰基精氨酸、33份重量的二肽L-氨基乙酰基谷氨酰胺、33份重量的二肽D-氨基乙酰基谷氨酰胺、33份重量的DL-氨基乙酰基谷氨酰胺、35份重量的二肽L-α-氨基丙酰基谷氨酰胺、35份重量的二肽D-α-氨基丙酰基谷氨酰胺、35份重量的二肽DL-α-氨基丙酰基谷氨酰胺，搅拌、室温下反应1小时，静置分层，分出水层，减压除去水，减压下烘干得产品HMB氨基酸盐，该HMB氨基酸盐分别是47份重量的HMB-L-精氨酸盐，47份重量的HMB-D-精氨酸盐、47份重量的HMB-DL-精氨酸盐、55份重量的HMB-L-氨基乙酰基精氨酸盐、55份重量的HMB-D-氨基乙酰基精氨酸盐、55份重量的HMB-DL-氨基乙酰基精氨酸盐、58份重量的HMB-L-α-氨基丙酰基精氨酸盐、58份重量的HMB-D-α-氨基丙酰基精氨酸盐、58份重量的HMB-DL-α-氨基丙酰基精氨酸盐、51份重量的HMB-L-氨基乙酰基谷氨酰胺盐、51份重量的HMB-D-氨基乙酰基谷氨酰胺盐、51份重量的HMB-DL-氨基乙酰基谷氨酰胺盐、53份重量的HMB-L-α-氨基丙酰基谷氨酰胺盐、53份重量的HMB-D-α-氨基丙酰基谷氨酰胺盐、53份重量的HMB-DL-α-氨基丙酰基谷氨酰胺盐。
全文摘要
一种3－羟基－3－甲基丁酸(HMB)氨基酸盐的制备方法，属于新有机化合物制备技术领域。以双丙酮醇为原料，在水中进行卤仿反应，生成的HMB酸采用异丁醇萃取，然后将异丁醇层与氨基酸在醇水混合液中成盐，制得产品。该方法具有以下优点产品纯度高；环境污染小；产品口服后可完整进入血浆从而被人体吸收，口服生物利用度高，效果好。该方法适于用来制备3－羟基－3－甲基丁酸(HMB)氨基酸盐，该产品可用于促进人体肌肉生长，减少脂肪，增强肌体免疫功能。
文档编号C07K5/06GK1434025SQ03115488
公开日2003年8月6日 申请日期2003年2月21日 优先权日2003年2月21日
发明者汤杰, 杨帆, 邹刚, 洪镛裕 申请人:华东师范大学
技术领域：
本发明涉及3-羟基-3-甲基丁酸(HMB)氨基酸盐的制备方法，属于有机化合物制备技术领域。HMB氨基酸盐的氨基酸部分可以是L-精氨酸、D-精氨酸、DL-精氨酸、二肽L-氨基乙酰基精氨酸、二肽D-氨基乙酰基精氨酸、二肽DL-氨基乙酰基精氨酸、二肽L-α-氨基丙酰基精氨酸、二肽D-α-氨基丙酰基精氨酸、二肽DL-α-氨基丙酰基精氨酸、二肽L-氨基乙酰基谷氨酰胺、二肽D-氨基乙酰基谷氨酰胺、DL-氨基乙酰基谷氨酰胺、二肽L-α-氨基丙酰基谷氨酰胺、二肽D-α-氨基丙酰基谷氨酰胺、二肽DL-α-氨基丙酰基谷氨酰胺。
背景技术：
HMB是人体内亮氨酸的代谢产物。美国专利报道它可以增强哺乳动物的免疫能力(US 4992470)，促进人体肌肉生长(US 5028440)，降低人体脂肪，即血液中总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇以减少冠心病和心血管疾病的发生(US 5360613)。为了获得较好的口服生物利用度，目前市场上的HMB均为水溶性较好的矿物盐如HMB-Na、HMB-K、HMB-Ca。这些矿物盐在体内水解后被吸收，由于这种吸收方式限制了进入血浆的活性HMB的量，从而影响了药效。美国专利US 6031000报道了将HMB矿物盐如HMB-Na、HMB-K、HMB-Mg、HMB-Ca等，与几种L-氨基酸如L-谷氨酰胺和L-精氨酸混合给药，利用HMB与氨基酸二者功能的结合以提高药效。但是结果显示，混合口服只能促进人体肌肉生长，不能减少人体脂肪。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提出一种制备HMB氨基酸盐的方法。HMB与氨基酸以共价键结合得到HMB氨基酸盐，这种盐口服后可以完整进入血浆，具有吸收强、口服生物利用度高、效果好等优点。本发明制备方法为以双丙酮醇为原料，在水中进行卤仿反应，生成的HMB酸采用异丁醇萃取，然后将异丁醇层与氨基酸在醇水混合液中成盐。
现详细说明本发明的内容。一种3-羟基-3-甲基丁酸(HMB)氨基酸盐的制备方法，其特征在于，制备步骤第一步 NaOBr的制备100份重量的NaOH溶于400份重量的水中，冰盐浴冷却至0℃，搅拌下滴加192份重量的溴素，控制滴加温度在0～5℃，滴加完毕，得到NaOBr溶液，0～5℃保存；第二步 卤仿反应将上述NaOBr溶液滴加到46份重量的双丙酮醇与120份重量水的混合溶液中，反应4小时，加入8份重量的NaHSO3使其颜色褪去，分出下层溴仿，水层用约120份重量的2mol/L溶液调pH为2～3，再用150份重量的异丁醇萃取3～4次，合并异丁醇层；
第三步 成盐将120份重量的水加入上述异丁醇溶液中，再加入氨基酸，该氨基酸分别是28份重量的L-精氨酸、28份重量的D-精氨酸、28份重量的DL-精氨酸、37份重量的二肽L-氨基乙酰基精氨酸、37份重量的二肽D-氨基乙酰基精氨酸、37份重量的二肽DL-氨基乙酰基精氨酸、40份重量的二肽L-α-氨基丙酰基精氨酸、40份重量的二肽D-α-氨基丙酰基精氨酸、40份重量的二肽DL-α-氨基丙酰基精氨酸、33份重量的二肽L-氨基乙酰基谷氨酰胺、33份重量的二肽D-氨基乙酰基谷氨酰胺、33份重量的DL-氨基乙酰基谷氨酰胺、35份重量的二肽L-α-氨基丙酰基谷氨酰胺、35份重量的二肽D-α-氨基丙酰基谷氨酰胺、35份重量的二肽DL-α-氨基丙酰基谷氨酰胺，搅拌、室温下反应1小时，静置分层，分出水层，减压除去水，减压下烘干得产品HMB氨基酸盐，该HMB氨基酸盐分别是47份重量的HMB-L-精氨酸盐，47份重量的HMB-D-精氨酸盐、47份重量的HMB-DL-精氨酸盐、55份重量的HMB-L-氨基乙酰基精氨酸盐、55份重量的HMB-D-氨基乙酰基精氨酸盐、55份重量的HMB-DL-氨基乙酰基精氨酸盐、58份重量的HMB-L-α-氨基丙酰基精氨酸盐、58份重量的HMB-D-α-氨基丙酰基精氨酸盐、58份重量的HMB-DL-α-氨基丙酰基精氨酸盐、51份重量的HMB-L-氨基乙酰基谷氨酰胺盐、51份重量的HMB-D-氨基乙酰基谷氨酰胺盐、51份重量的HMB-DL-氨基乙酰基谷氨酰胺盐、53份重量的HMB-L-α-氨基丙酰基谷氨酰胺盐、53份重量的HMB-D-α-氨基丙酰基谷氨酰胺盐、53份重量的HMB-DL-α-氨基丙酰基谷氨酰胺盐。
与背景技术相比，本发明具有以下优点1.HMB与氨基酸以共价键结合形成的HMB氨基酸盐，其吸收方式不同于HMB的矿物盐，药物完整进入血浆被吸收，具有很高的口服生物利用度，既能增强人体肌肉，又能减少人体脂肪。
2.合成的HMB不用分离、纯化，只需用异丁醇萃取，然后与氨基酸在醇水混合液中成盐，具有工艺简单，产品纯度高和环境污染小等优点。
具体实施例方式
实施例1～7按上述制备方法制备HMB氨基酸盐，第一～二步的操作均相同第一步中NaOH和水的用量分别为100g和400g；第二步中双丙酮醇、水、NaHSO3和HCl的用量分别为46g、120g、8g和120g，异丁醇每次用量为150g；下面是各实施例的第三步操作实施例1第三步中水和L-精氨酸的用量分别为120g和28g，得产品HMB-L-精氨酸盐47g。
实施例2第三步中水和D-精氨酸的用量分别为120g和28g，得产品HMB-D-精氨酸盐47g。
实施例3第三步中水和DL-精氨酸的用量分别为120g和28g，得产品HMB-DL-精氨酸盐47g。
实施例4第三步中水和二肽L-氨基乙酰基精氨酸的用量分别为120g和37g，得产品HMB-L-氨基乙酰基精氨酸盐55g。
实施例5第三步中水和二肽L-α-氨基丙酰基精氨酸的用量分别为120g和40g，得产品HMB-L-α-氨基丙酰基精氨酸盐58g。
实施例6第三步中水和二肽L-氨基乙酰基谷氨酰胺的用量分别为120g和33g，得产品HMB-L-氨基乙酰基谷氨酰胺盐51g。
实施例7第三步中水和二肽L-α-氨基丙酰基谷氨酰胺的用量分别为120g和35g，得产品HMB-L-α-氨基丙酰基谷氨酰胺盐53g。
本发明用于小量制备或大批量生产HMB氨基酸盐。该产品口服后可完整进入血浆从而被人体吸收，促进人体肌肉生长，减少脂肪，增强肌体免疫功能。
权利要求
1.一种3-羟基-3-甲基丁酸(HMB)氨基酸盐的制备方法，其特征在于，制备步骤第一步 NaOBr的制备100份重量的NaOH溶于400份重量的水中，冰盐浴冷却至0℃，搅拌下滴加192份重量的溴素，控制滴加温度在0～5℃，滴加完毕，得到NaOBr溶液，0～5℃保存；第二步 卤仿反应将上述NaOBr溶液滴加到46份重量的双丙酮醇与120份重量水的混合溶液中，反应4小时，加入8份重量的NaHSO3使其颜色褪去，分出下层溴仿，水层用约120份重量的2mol/L溶液调pH为2～3，再用150份重量的异丁醇萃取3～4次，合并异丁醇层；第三步 成盐将120份重量的水加入上述异丁醇溶液中，再加入氨基酸，该氨基酸分别是28份重量的L-精氨酸、28份重量的D-精氨酸、28份重量的DL-精氨酸、37份重量的二肽L-氨基乙酰基精氨酸、37份重量的二肽D-氨基乙酰基精氨酸、37份重量的二肽DL-氨基乙酰基精氨酸、40份重量的二肽L-α-氨基丙酰基精氨酸、40份重量的二肽D-α-氨基丙酰基精氨酸、40份重量的二肽DL-α-氨基丙酰基精氨酸、33份重量的二肽L-氨基乙酰基谷氨酰胺、33份重量的二肽D-氨基乙酰基谷氨酰胺、33份重量的DL-氨基乙酰基谷氨酰胺、35份重量的二肽L-α-氨基丙酰基谷氨酰胺、35份重量的二肽D-α-氨基丙酰基谷氨酰胺、35份重量的二肽DL-α-氨基丙酰基谷氨酰胺，搅拌、室温下反应1小时，静置分层，分出水层，减压除去水，减压下烘干得产品HMB氨基酸盐，该HMB氨基酸盐分别是47份重量的HMB-L-精氨酸盐，47份重量的HMB-D-精氨酸盐、47份重量的HMB-DL-精氨酸盐、55份重量的HMB-L-氨基乙酰基精氨酸盐、55份重量的HMB-D-氨基乙酰基精氨酸盐、55份重量的HMB-DL-氨基乙酰基精氨酸盐、58份重量的HMB-L-α-氨基丙酰基精氨酸盐、58份重量的HMB-D-α-氨基丙酰基精氨酸盐、58份重量的HMB-DL-α-氨基丙酰基精氨酸盐、51份重量的HMB-L-氨基乙酰基谷氨酰胺盐、51份重量的HMB-D-氨基乙酰基谷氨酰胺盐、51份重量的HMB-DL-氨基乙酰基谷氨酰胺盐、53份重量的HMB-L-α-氨基丙酰基谷氨酰胺盐、53份重量的HMB-D-α-氨基丙酰基谷氨酰胺盐、53份重量的HMB-DL-α-氨基丙酰基谷氨酰胺盐。
全文摘要
一种3－羟基－3－甲基丁酸(HMB)氨基酸盐的制备方法，属于新有机化合物制备技术领域。以双丙酮醇为原料，在水中进行卤仿反应，生成的HMB酸采用异丁醇萃取，然后将异丁醇层与氨基酸在醇水混合液中成盐，制得产品。该方法具有以下优点产品纯度高；环境污染小；产品口服后可完整进入血浆从而被人体吸收，口服生物利用度高，效果好。该方法适于用来制备3－羟基－3－甲基丁酸(HMB)氨基酸盐，该产品可用于促进人体肌肉生长，减少脂肪，增强肌体免疫功能。
文档编号C07K5/06GK1434025SQ03115488
公开日2003年8月6日 申请日期2003年2月21日 优先权日2003年2月21日
发明者汤杰, 杨帆, 邹刚, 洪镛裕 申请人:华东师范大学
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