专利名称：杂环化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及结晶的在本文称作Xamoneline酒石酸盐的3-(4-己氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶( )L-酒石酸氢盐、它的制备及作为治疗剂的应用。
美国专利US5,043,345公开了一类本身为蕈毒碱胆碱能兴奋药，并因此可用作有识别功能的兴奋剂(特别是在治疗阿尔茨海默症时)的化合物。
在美国专利US5,043,345实施例9中描述了式I的3-(4-己氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶的制备过程 在本说明书，式I化合物称为Xamoneline。
由于Xamoneline为碱性，因而它优选以酸加成盐的形式用作治疗剂。在美国专利US 5,043,345的实施例9中，Xamoneline以游离碱形式获得，然后转化为其草酸盐。
但是，草酸盐对病人的肾功能具有潜在的副作用，因而在药学上不宜(J.Pharm.Sci.1977，66(1)，1-19)。特别是在用于治疗老年人时尤为不宜。
另外，对于商业用途，很重要的一点是需具有一种可药用盐，该盐应具有好的生物利用率，好的处理性质和可重复的晶型。
已令人惊奇地发现在十二种可药用酸系列中，只有Xamoneline的酒石酸盐才有上述所需性质。
因此，本发明提供一种新物质形式的结晶Xamoneline酒石酸盐，特别是其可药用形式。
本发明还提供包含结晶Xamoneline酒石酸盐的药物组合物，所述组合物包含结晶Xamoneline酒石酸盐和可药用载体。
本发明的组合物通常适于口服给药，但用于非经肠给药的溶液制剂也在本发明范围之内。
本发明的组合物常以单位剂量组合物形式提供，其含有1～200mg，更常见为2～100mg，例如2～50mg，如2、4、8、10、20、25或30mg。这样的组合物一般每天服用1～6次，例如每天2、3或4次，这样服用的活性成分总量在4～400mg范围内。
优选的单位剂型包括片剂或胶囊剂。
本发明的组合物可以采用常规的混合方法配制，例如混合、填充和压制。
适用于本发明的载体包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、着色剂、调味剂和/或防腐剂。这些试剂可以以常规方式使用，例如以类似于用于治疗阿尔茨海默症的已用于临床药剂的方式使用。
本发明还提供治疗哺乳动物、包括人的阿尔茨海默症的方法，所述方法包括施用有效量的可药用结晶Xamoneline酒石酸盐。
本发明还提供用于治疗阿尔茨海默症的可药用结晶Xamoneline酒石酸盐。
Xamoneline酒石酸盐如下列实施例中所述进行合成、纯化和结晶。
实施例13-(4-己氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶( )L一酒石酸氢盐(Xamoneline酒石酸盐)在0～5℃、氮气氛下，经3小时向搅拌着的碘化3-(4-己氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶翁(1.00kg，2.47mol)(US 5,043,345)的甲醇(4升)溶液中加入硼氢化钠(113g，2.99mol)的0.1N氢氧化钠(500ml)溶液。反应混合物继续搅拌30分钟，然后用4N盐酸(800ml)中和。调PH值在7～8之间，并加入水(8升)。混合物用二氯甲烷(2×2升)萃取。合并有机相，用水洗涤，蒸发，得到游离碱态的标题化合物，产量700g。将残留物溶于2-丙醇(2.5升)中，加入富马酸(290g，2.50mol)。加热混合物至变成透明溶液，然后加入丙酮(2.5升)。搅拌该溶液并同时冷却至5-10℃，过滤收集沉淀的富马酸盐。
将沉淀(1kg，2.52mol)悬浮于二氯甲烷(4升)中，加入水(2升)和氢氧化钠溶液(560ml，27.65％，5.04mol)。搅拌反应混合物，直至得到透明溶液，然后分出二氯甲烷相，用水(2升)洗涤两次。过滤有机相，蒸发得到油状的游离碱标题化合物。将油状物溶于2-丙醇(5升)中，并加入( )L-酒石酸(416g，2.77mol)。加热混合物直至形成透明溶液。在搅拌下缓缓冷却溶液至5～10℃，过滤收集沉淀物，干燥得到980g(90％)所需产物。用加有活性碳(10g)的热(80℃)2-丙醇(5升)重结晶，过滤、冷却至5～10℃后得到标题化合物的纯晶体。过滤收集晶体，在40℃干燥，得到900g(90％)产物。
熔点95.5℃(DSC)1H-NMR(CD3OD，TMS)7.3(1H，t)，4.9(4H，s)，4.5(2H，t)，4.4(2H，s)，4.2(2H，s)，3.4(2H，t)，3.3(CH3OD)，3.0(3H，s)，2.7(2H，q)，1.9(2H，m)，1.5(2H，m)，1.4(4H，m)，0.9(3H，t).13C-NMR(DMSO-d6，TMS)δ173.8，162.0，145.6，128.1，126.7，72.0，70.9，52.8，49.5，43.7，30.7，28.1，25.0，24.3，21.9，13.8.MS281(M ).
权利要求
1.结晶3-(4-己氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶( )L一酒石酸氢盐。
2.制备3-(4-己氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶( )L一酒石酸氢盐的方法，所述方法包括形成3-(4-己氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶的溶液，和经沉淀或重结晶由溶液中结晶所述3-(4-己氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶( )L一酒石酸氢盐。
3.药物组合物，该组合物包含与可药用载体或稀释剂结合的结晶3-(4-己氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶( )L一酒石酸氢盐。
4.用于治疗阿尔茨海默症的药物组合物，包括与可药用载体或稀释剂结合的有效量的结晶3-(4-己氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶( )L一酒石酸氢盐。
5.口服单位剂型的权利要求3或4的药物组合物，含有1～200mg 3-(4-己氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶( )L一酒石酸氢盐。
6.治疗哺乳动物的阿尔茨海默症的方法，包括施用有效量的结晶3-(4-己氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶( )L一酒石酸氢盐。
7.治疗哺乳动物的阿尔茨海默症的方法，包括施用权利要求4的药物组合物。
8. 3-(4-己氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶( )L一酒石酸氢盐在制备可用于治疗阿尔茨海默症的药物中的应用。
全文摘要
本发明提供结晶3-(4-己氧基-2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶( )L-酒石酸氢盐、它的制备及作为治疗剂的应用。
文档编号C07D417/04GK1128999SQ9419268
公开日1996年8月14日 申请日期1994年5月26日 优先权日1993年6月4日
发明者L·M·奥斯本, L·A·希普利, S·特伦彭达尔, T·G·彼得森 申请人:诺沃-诺迪斯克有限公司
技术领域：
本发明涉及结晶的在本文称作Xamoneline酒石酸盐的3-(4-己氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶( )L-酒石酸氢盐、它的制备及作为治疗剂的应用。
美国专利US5,043,345公开了一类本身为蕈毒碱胆碱能兴奋药，并因此可用作有识别功能的兴奋剂(特别是在治疗阿尔茨海默症时)的化合物。
在美国专利US5,043,345实施例9中描述了式I的3-(4-己氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶的制备过程 在本说明书，式I化合物称为Xamoneline。
由于Xamoneline为碱性，因而它优选以酸加成盐的形式用作治疗剂。在美国专利US 5,043,345的实施例9中，Xamoneline以游离碱形式获得，然后转化为其草酸盐。
但是，草酸盐对病人的肾功能具有潜在的副作用，因而在药学上不宜(J.Pharm.Sci.1977，66(1)，1-19)。特别是在用于治疗老年人时尤为不宜。
另外，对于商业用途，很重要的一点是需具有一种可药用盐，该盐应具有好的生物利用率，好的处理性质和可重复的晶型。
已令人惊奇地发现在十二种可药用酸系列中，只有Xamoneline的酒石酸盐才有上述所需性质。
因此，本发明提供一种新物质形式的结晶Xamoneline酒石酸盐，特别是其可药用形式。
本发明还提供包含结晶Xamoneline酒石酸盐的药物组合物，所述组合物包含结晶Xamoneline酒石酸盐和可药用载体。
本发明的组合物通常适于口服给药，但用于非经肠给药的溶液制剂也在本发明范围之内。
本发明的组合物常以单位剂量组合物形式提供，其含有1～200mg，更常见为2～100mg，例如2～50mg，如2、4、8、10、20、25或30mg。这样的组合物一般每天服用1～6次，例如每天2、3或4次，这样服用的活性成分总量在4～400mg范围内。
优选的单位剂型包括片剂或胶囊剂。
本发明的组合物可以采用常规的混合方法配制，例如混合、填充和压制。
适用于本发明的载体包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、着色剂、调味剂和/或防腐剂。这些试剂可以以常规方式使用，例如以类似于用于治疗阿尔茨海默症的已用于临床药剂的方式使用。
本发明还提供治疗哺乳动物、包括人的阿尔茨海默症的方法，所述方法包括施用有效量的可药用结晶Xamoneline酒石酸盐。
本发明还提供用于治疗阿尔茨海默症的可药用结晶Xamoneline酒石酸盐。
Xamoneline酒石酸盐如下列实施例中所述进行合成、纯化和结晶。
实施例13-(4-己氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶( )L一酒石酸氢盐(Xamoneline酒石酸盐)在0～5℃、氮气氛下，经3小时向搅拌着的碘化3-(4-己氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1-甲基吡啶翁(1.00kg，2.47mol)(US 5,043,345)的甲醇(4升)溶液中加入硼氢化钠(113g，2.99mol)的0.1N氢氧化钠(500ml)溶液。反应混合物继续搅拌30分钟，然后用4N盐酸(800ml)中和。调PH值在7～8之间，并加入水(8升)。混合物用二氯甲烷(2×2升)萃取。合并有机相，用水洗涤，蒸发，得到游离碱态的标题化合物，产量700g。将残留物溶于2-丙醇(2.5升)中，加入富马酸(290g，2.50mol)。加热混合物至变成透明溶液，然后加入丙酮(2.5升)。搅拌该溶液并同时冷却至5-10℃，过滤收集沉淀的富马酸盐。
将沉淀(1kg，2.52mol)悬浮于二氯甲烷(4升)中，加入水(2升)和氢氧化钠溶液(560ml，27.65％，5.04mol)。搅拌反应混合物，直至得到透明溶液，然后分出二氯甲烷相，用水(2升)洗涤两次。过滤有机相，蒸发得到油状的游离碱标题化合物。将油状物溶于2-丙醇(5升)中，并加入( )L-酒石酸(416g，2.77mol)。加热混合物直至形成透明溶液。在搅拌下缓缓冷却溶液至5～10℃，过滤收集沉淀物，干燥得到980g(90％)所需产物。用加有活性碳(10g)的热(80℃)2-丙醇(5升)重结晶，过滤、冷却至5～10℃后得到标题化合物的纯晶体。过滤收集晶体，在40℃干燥，得到900g(90％)产物。
熔点95.5℃(DSC)1H-NMR(CD3OD，TMS)7.3(1H，t)，4.9(4H，s)，4.5(2H，t)，4.4(2H，s)，4.2(2H，s)，3.4(2H，t)，3.3(CH3OD)，3.0(3H，s)，2.7(2H，q)，1.9(2H，m)，1.5(2H，m)，1.4(4H，m)，0.9(3H，t).13C-NMR(DMSO-d6，TMS)δ173.8，162.0，145.6，128.1，126.7，72.0，70.9，52.8，49.5，43.7，30.7，28.1，25.0，24.3，21.9，13.8.MS281(M ).
权利要求
1.结晶3-(4-己氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶( )L一酒石酸氢盐。
2.制备3-(4-己氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶( )L一酒石酸氢盐的方法，所述方法包括形成3-(4-己氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶的溶液，和经沉淀或重结晶由溶液中结晶所述3-(4-己氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶( )L一酒石酸氢盐。
3.药物组合物，该组合物包含与可药用载体或稀释剂结合的结晶3-(4-己氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶( )L一酒石酸氢盐。
4.用于治疗阿尔茨海默症的药物组合物，包括与可药用载体或稀释剂结合的有效量的结晶3-(4-己氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶( )L一酒石酸氢盐。
5.口服单位剂型的权利要求3或4的药物组合物，含有1～200mg 3-(4-己氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶( )L一酒石酸氢盐。
6.治疗哺乳动物的阿尔茨海默症的方法，包括施用有效量的结晶3-(4-己氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶( )L一酒石酸氢盐。
7.治疗哺乳动物的阿尔茨海默症的方法，包括施用权利要求4的药物组合物。
8. 3-(4-己氧基-1，2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶( )L一酒石酸氢盐在制备可用于治疗阿尔茨海默症的药物中的应用。
全文摘要
本发明提供结晶3-(4-己氧基-2，5-噻二唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶( )L-酒石酸氢盐、它的制备及作为治疗剂的应用。
文档编号C07D417/04GK1128999SQ9419268
公开日1996年8月14日 申请日期1994年5月26日 优先权日1993年6月4日
发明者L·M·奥斯本, L·A·希普利, S·特伦彭达尔, T·G·彼得森 申请人:诺沃-诺迪斯克有限公司
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